專利名稱：：取代的異喹啉類及其作為Rho-激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)、(II)、(III)、(III’)或(IV)化合物的立體異構(gòu)形式，其包括外消旋物、外消旋混合物、純對(duì)映體和非對(duì)映體以及其混合物。本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型物存在，例如作為無(wú)定形和晶體多晶型。所有本發(fā)明化合物的多晶型物都涵蓋于本發(fā)明的框架內(nèi)并且是本發(fā)明的另一方面。如果基團(tuán)或取代基可以在式(I)化合物中出現(xiàn)一次以上，它們可以全部彼此獨(dú)立地具有所述的含義并且可以相同或不同。術(shù)語(yǔ)(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相應(yīng)的亞烷基取代基應(yīng)理解為烴基基團(tuán)，其分別可以是線性的(即，直鏈的)或是支鏈的，并且具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子。這在烷基作為另一基團(tuán)的取代基時(shí)也適用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亞烷基-O-、烷氧基羰基或芳基烷基中。烷基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有這些基團(tuán)的正-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果沒(méi)有另外說(shuō)明，則烷基或亞烷基可以被鹵代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。鹵代烷基的實(shí)例有CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。術(shù)語(yǔ)(C2-C6)-鏈烯基表示其碳鏈為直鏈或支鏈的并且包含2-6個(gè)碳原子的烴基團(tuán)，根據(jù)鏈的長(zhǎng)度其具有1、2或3個(gè)雙鍵。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。雙鍵在可能的情況下可以具有E或Z取向。雙鍵可以在中間和末端。(C2-C6)-炔基是其碳鏈為直鏈或支鏈的并且包含2-6個(gè)碳原子的烴基團(tuán)，根據(jù)鏈的長(zhǎng)度其具有1或2個(gè)叁鍵。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。叁鍵可以在中間和末端。鹵素是指氟、氯、溴或碘。(C3-C8)環(huán)烷基是含有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)狀烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)辛基，其也可以被取代和/或含有1或2個(gè)雙鍵(不飽和環(huán)烷基)，例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基可以經(jīng)由任意碳原子鍵合。(C6-C10)芳基是指芳族環(huán)或包含兩個(gè)稠合的或以其他方式連接的芳族環(huán)的環(huán)系，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮-、茚滿基-或茚滿-1-酮基。優(yōu)選的(C6-C10)芳基是苯基。(C5-C10)雜環(huán)基是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可被一個(gè)或多個(gè)雜原子如1、2或3個(gè)氮原子、1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子或不同雜原子組合所替換的單-或雙環(huán)環(huán)系。雜環(huán)基基團(tuán)可以在任意位置鍵合，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)雜環(huán)基可以是(1)芳族的[＝雜芳基]或(2)飽和的或(3)混合的芳族/飽和的雜環(huán)基。適合的(C5-C10)雜環(huán)基包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、苯并吡喃-2-酮基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、高嗎啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨?；?prolinyl)、蝶啶基、嘌呤基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。還包括這些化合物的相應(yīng)N-氧化物，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的取代可出現(xiàn)在游離碳原子上或氮原子上。(C5-C10)雜環(huán)基基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基是未取代的或者如果沒(méi)有另外指出的話，被獨(dú)立地選自以下的適合基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選一至三次鹵素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-OH、(C1-C6)亞烷基-NH2、(C1-C6)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基，NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)雜環(huán)基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、O-(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基可以被選自以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代1至3次鹵素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亞烷基-O鄰位取代，由此與氧原子所連接的碳原子一起形成5-8-元環(huán)。(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基的芳基或雜環(huán)基取代基不可以進(jìn)一步被含芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)取代。(C6-C10)芳基的優(yōu)選取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、鹵素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可進(jìn)一步被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代1至3次，優(yōu)選1次；或可被O-(C1-C4)亞烷基-O鄰位取代，由此與氧原子所連接的碳原子一起形成5-8-元環(huán)。(C6-C10)芳基的更優(yōu)選的取代基是鹵素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、尤其是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基、尤其是C(O)-CH3、(C1-C4)烷基、尤其是CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基、尤其是O-CH3、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基、尤其是SO2-CH3或SO2-CF3、或SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2、尤其是SO2-N＝CH-N[(CH3)2。在單取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，優(yōu)選3-位和4-位。如果苯基攜帶兩個(gè)取代基，它們可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在攜帶三個(gè)取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。以上涉及苯基的描述相應(yīng)地適用于衍生自苯基的二價(jià)基團(tuán)，即可以是未取代的亞苯基或取代的1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。以上描述還相應(yīng)地適用于芳基亞烷基中的芳基亞組。在芳基亞組以及亞烷基亞組中也可以是未取代的或取代的芳基亞烷基的實(shí)例是芐基、1-苯基亞乙基、2-苯基亞乙基、3-苯基亞丙基、4-苯基亞丁基、1-甲基-3-苯基-亞丙基。(C5-C10)雜環(huán)基的優(yōu)選取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亞烷基-苯基、鹵素、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以進(jìn)一步被(C1-C4)烷基、O-(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代，或可以被O-(C1-C4)亞烷基-O鄰位取代，由此與氧原子所連接的碳原子一起形成5-8-元環(huán)。(C5-C10)雜環(huán)基的更優(yōu)選的取代基是(C1-C4)烷基、鹵素或苯基，其中苯基可以進(jìn)一步被鹵素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基取代1至3次，優(yōu)選1次。(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基的一般和優(yōu)選的取代基可以與以上所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、m、L和p的一般和優(yōu)選定義相組合。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物(或藥劑)的式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽和/或它們的前藥，涉及式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽和/或它們的前藥在制備治療和/或預(yù)防與Rho-激酶和/或Rho-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酶的磷酸化相關(guān)疾病的藥物中的用途，即，治療和/或預(yù)防高血壓、肺動(dòng)脈高壓、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病、青光眼、周圍循環(huán)障礙、周圍動(dòng)脈閉塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、包括高血壓誘導(dǎo)的、非高血壓誘導(dǎo)的和糖尿病性腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成性病癥、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛例如神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起功能障礙、內(nèi)分泌功能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨質(zhì)疏松、消化道細(xì)菌感染、膿毒病、癌癥發(fā)展和進(jìn)展，例如乳房、結(jié)腸、前列腺、卵巢、腦和肺的癌癥及其轉(zhuǎn)移。本發(fā)明還涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其含有有效量的至少一種式(I)化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用的載體，即一種或多種可藥用的載體物質(zhì)(或介質(zhì))和/或添加劑(或賦形劑)。藥物可以口服施用，例如以丸劑、片劑、噴涂片(lacqueredtablets)、包衣片、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳劑、混懸劑或氣霧混合物形式。但是，施用也可以如下進(jìn)行經(jīng)直腸給藥，例如以栓劑形式；或胃腸外給藥，例如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下以注射溶液或輸注溶液、微囊、植入劑或植入棒的形式；或經(jīng)皮或局部給藥，例如以軟膏劑、溶液或酊劑形式；或以其他途徑給藥、例如以氣霧劑或鼻噴霧劑形式。本發(fā)明的藥物制劑以本身已知并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方式制備，除了式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽和/或它們的前藥外，使用可藥用的惰性無(wú)機(jī)和/或有機(jī)載體物質(zhì)和/或添加劑。對(duì)于丸劑、片劑、包衣片和硬明膠膠囊的制備而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊和栓劑的載體物質(zhì)有例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。適合于制備溶液、例如注射溶液或乳劑或糖漿劑的載體物質(zhì)有例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。適合用于微囊、植入劑或植入棒的載體物質(zhì)有例如羥乙酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5至約90％重量的式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽和/或它們的前藥。藥物制劑中的活性成分式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽和/或它們的前藥的量通常約0.5至約1000mg、優(yōu)選約1至約500mg。除了式(I)的活性成分和/或它們的可藥用鹽以及載體物質(zhì)外，藥物制劑可含有一種或多種添加劑，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、獲得儲(chǔ)庫(kù)效果的試劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也可以含有兩種或多種式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽。在藥物組合物含有兩種或更多種式(I)化合物時(shí)，對(duì)個(gè)別化合物的選擇可依據(jù)藥物制劑的特定總體藥理學(xué)性質(zhì)。例如，作用持續(xù)時(shí)間較短的高度強(qiáng)效化合物可以與功效較低的長(zhǎng)效化合物組合。就式(I)化合物中取代基選擇而言所允許的靈活性使得能夠?qū)衔锏纳飳W(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行眾多控制，由此能夠選擇這類所需化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物和/或其可藥用鹽外，藥物制劑還可含有一種或多種其他治療性或預(yù)防性的活性成分。當(dāng)使用式(I)化合物時(shí)，劑量可在寬限度內(nèi)并且按照常規(guī)的和醫(yī)生已知的而變化，劑量應(yīng)適合于每種個(gè)例的個(gè)體情況。其取決于例如所應(yīng)用的具體化合物、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、施用方式和方案或所治療的是急性還是慢性病癥或是否進(jìn)行預(yù)防。適合的劑量可利用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的臨床方法建立。一般而言，在重約75kg的成人中獲得所需結(jié)果的日劑量是約0.01至約100mg/kg、優(yōu)選約0.1至約50mg/kg、特別約0.1至約10mg/kg(在每種情況下以mg/kg體重計(jì))。特別在施用相對(duì)大量的情況下，日劑量可以分為若干部分、例如2、3或4部分施用。通常，根據(jù)個(gè)體行為，可能有必要向上或向下偏離所述的日劑量。此外，式(I)化合物可用作制備其他化合物、特別是其他藥物活性成分的合成中間體，其可由式I化合物例如通過(guò)引入取代基或修飾官能團(tuán)獲得。一般而言，仍然存在于偶聯(lián)反應(yīng)所得產(chǎn)物中的保護(hù)基隨后可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法除去。例如，作為氨基保護(hù)形式的叔丁基保護(hù)基、特別是叔丁氧羰基可通過(guò)用三氟乙酸處理而脫保護(hù)，即轉(zhuǎn)化為氨基。如已經(jīng)解釋的，偶聯(lián)反應(yīng)后還可能由合適的前體基團(tuán)生成官能團(tuán)。此外，隨后可通過(guò)已知方法進(jìn)行向式(I)化合物的可藥用鹽或前體藥物的轉(zhuǎn)化。一般而言，對(duì)含有式(I)的最終化合物或中間體的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，如果需要，將產(chǎn)物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法純化。例如，所合成的化合物可利用熟知的方法如結(jié)晶、色譜或反相高效液相色譜法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、電荷或疏水性的其他分離方法進(jìn)行純化。類似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和質(zhì)譜法(MS)可以用于表征本發(fā)明化合物。因此，以下實(shí)施例是本發(fā)明的一部分，用于闡明但非限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，未實(shí)質(zhì)性影響本發(fā)明各種實(shí)施方案活性的修飾包括在本文所公開(kāi)的本發(fā)明范圍內(nèi)。方法A固定相ColYMCJsphere33x2梯度ACN+0,05％TFA∶水+0.05％TFA5:95(0分鐘)至95:5(3.4分鐘)至95:5(4.4分鐘)流速1mL/分方法B固定相ColYMCJsphere33x2梯度ACN+0,05％TFA∶水+0.05％TFA5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3.0分鐘)流速1mL/分方法C固定相ColYMCJsphereODSH8020x2梯度ACN∶水+0.05％TFA4:96(0分鐘)至95:5(2.0分鐘)至95:5(2.4分鐘)流速1mL/分方法D固定相ColYMCJsphere33x2.1梯度GradACN+0.08％FA∶水+0.1％FA(甲酸)5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3分鐘)流速1.3mL/分方法E固定相ColYMCJsphere33x2梯度ACN+0,05％TFA∶水+0.05％TFA5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3.2分鐘)流速1.3mL/分方法F固定相ColYMC-PackProC18RS33x2.1梯度GradACN+0.1％FA∶水+0.1％FA(甲酸)5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3分鐘)流速1.3mL/分方法G固定相ColWatersXBridge4梯度Grad水+0.1％FA∶ACN+0.08％FA(甲酸)97:3(0分鐘)至40:60(3.5分鐘)至2:98(5分鐘)流速1.3mL/分(4-溴-芐基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)將50g(270.2mmol)4-溴苯甲醛溶于200ml甲苯中，加入28.4g(270.2mmol)氨基乙醛縮二甲醇。加入5.1g(27.0mmol)對(duì)甲苯磺酸一水合物后，反應(yīng)混合物在迪安-斯塔克裝置中加熱回流，4小時(shí)后冷卻至室溫，用飽和NaHCO3-溶液(2x)和水洗滌。合并的水層用甲苯萃取，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于200ml乙醇中，分批加入5.11g(135.1mmol)硼氫化鈉。室溫下攪拌2小時(shí)并靜置過(guò)夜后，加入5.0ml乙酸，真空除去溶劑。將殘余物用二氯甲烷溶解，用水洗滌(2x)。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，獲得60.5g標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。Rt＝0.80min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜274.1/276.1(M+H+)。N-(4-溴-芐基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)將60.5g(4-溴-芐基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1，粗產(chǎn)物)溶于270ml二氯甲烷/吡啶(8∶1)中。在0℃下加入76.0g(386.4mmol)對(duì)甲苯磺酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌該溶液。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用2N的HCl和飽和的NaHCO3-溶液洗滌2次。有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。最后硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到59.9g標(biāo)題化合物。Rt＝1.82min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜396.1/398.1(M-OMe-)。6-溴-異喹啉(3)向機(jī)械攪拌的95.2g(699.5mmol)AlCl3的400ml二氯甲烷混懸液中加入59.9g(139.8mmol)N-(4-溴-芐基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)在400ml二氯甲烷中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。靜置過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物傾至冰上，分離有機(jī)層，將水相用二氯甲烷萃取兩次，合并的二氯甲烷溶液用1NNaOH(2x)和飽和的NaHCO3-溶液(2x)洗滌。經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到17.5g標(biāo)題化合物。Rt＝0.68min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜208.1/210.1(M+H+)。(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4)將145mg的6-羥基異喹啉和311mg(2R，4S)-4-羥基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯以及341mg三苯基膦混懸于3.5mlTHF中，加入171μlDIPEA。在0℃下緩慢加入261mg的DEAD，混合物加溫至室溫，攪拌直到監(jiān)測(cè)不到產(chǎn)物增加。蒸發(fā)后，混合物經(jīng)硅膠純化(50-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)，獲得無(wú)色油狀的(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯。(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(5)用10ml2NNaOH處理6.9g粗的(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4)的100ml甲醇溶液，攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)后混合物用制備型HPLC處理。凍干后獲得白色固體狀的(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(6)從6-羥基異喹啉和(2S，4R)-4-羥基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯開(kāi)始，使用與(5)的合成類似的方法，可獲得(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(7)從6-羥基異喹啉和(2R，4S)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯開(kāi)始，可獲得(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-2-鄰-甲苯基氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8)將28mg的2-甲基苯胺和98mg(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯三氟乙酸鹽(5)溶于0.5mlDMF中，加入32mgHOBT和88.0μlN-甲基嗎啉，隨后加入44mgEDC(游離堿)在2mol二氯甲烷中的溶液。攪拌過(guò)夜后除去所有的揮發(fā)物，混合物用制備型HPLC純化。凍干獲得(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-2-鄰-甲苯基氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸鄰-甲苯基酰胺(9)將(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-2-鄰-甲苯基氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽(8)溶于在二噁烷中的4NHCl，室溫下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)獲得(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸鄰-甲苯基酰胺的鹽酸鹽。Rt＝0.77min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜362.2(M+H+)。下表中所述的化合物分別通過(guò)與化合物8和9類似的方式獲得。所有的化合物均采用方法A測(cè)定(表1)。(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(32)將124mg的6-溴異喹啉(3)、488mg碳酸銫和202mg(2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯鹽酸鹽溶于6mlDMF中并脫氣。加入46mg乙酸鈀和132mgXanthphos，在100℃攪拌混合物5h。冷卻到室溫后，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)，殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液到100％乙酸乙酯)。獲得無(wú)色油狀的(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯。(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(33)將1.4g(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(32)溶于15ml甲醇中，室溫下用3.4ml2NNaOH處理直到皂化反應(yīng)完全。蒸發(fā)后將殘余物通過(guò)制備型HPLC并凍干，獲得(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(2S，4R)-2-(4-乙基-苯基氨甲?；?-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34)將94mg(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(33)和32mg的4-乙基苯胺溶于0.5mlDMF中，加入33mgHOAT在0.5mlDMF中的溶液和100μlDIPEA，接著加入112mgPyBroP在2ml二氯甲烷中的溶液。攪拌過(guò)夜后，所有的揮發(fā)物均被蒸發(fā)，混合物通過(guò)制備型HPLC純化，獲得(2S，4R)-2-(4-乙基-苯基氨甲?；?-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺(35)將(2S，4R)-2-(4-乙基-苯基氨甲?；?-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽溶于4NHCl在二噁烷中的溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)獲得(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺的鹽酸鹽。Rt＝1.05min(方法A)。檢測(cè)質(zhì)譜361.2(M+H+)。(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(36)類似于(33)的制備，從6-溴異喹啉(3)和(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯鹽酸鹽制備(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯的三氟乙酸鹽。(3S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(37)類似于(33)的制備，從6-溴異喹啉和(3S，4R)-4-氨基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯制備(3S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯的三氟乙酸鹽。下表2中所述的化合物通過(guò)與化合物34和35類似的方式獲得。所有的化合物均采用方法A測(cè)定。6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-異喹啉(52)將625mg三苯基膦溶于20mL無(wú)水二氯甲烷中，加入0.095mL偶氮二甲酸二乙酯，振蕩溶液20分鐘。加入69μL三乙胺、72.6mg6-羥基異喹啉和67,1mg托品，混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷充分洗滌剩余物，合并的有機(jī)層分別用lN氫氧化鈉和水萃取2次。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC純化。將產(chǎn)物溶于2NHCl中，凍干獲得23mg的6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-異喹啉(52)的鹽酸鹽。Rt＝0.52min(方法A)。檢測(cè)質(zhì)譜269.2(M+H+)。6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(53)將8mL無(wú)水二氯甲烷加入到814mg(1.73mmol)聚苯乙烯結(jié)合的三苯基膦中。在0℃下加入234μL(1.48mmol)偶氮二甲酸二乙酯。加入200mg(1.24mmol)6-羥基-2H-異喹啉酮(66)、210mg(1.49mmol)托品和261μL三乙胺，反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌過(guò)夜。再次加入279mgPS-三苯基膦、43mg托品、26μL偶氮二甲酸二乙酯和2mL無(wú)水二氯甲烷，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾固體，用THF洗滌。蒸發(fā)混合物并通過(guò)快速色譜純化，獲得158mg的6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(53)。Rt＝0.79min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜279.2(M+H+)。3-氯-4-氟-芐基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(54)將100g(0.63mol)3-氯-4-氟-苯甲醛溶于300ml甲苯中，室溫下加入66.3g(0.63mol)氨基乙醛縮二甲醇。加入12.0g(0.06mol)對(duì)甲苯磺酸一水合物后，反應(yīng)物在迪安-斯塔克裝置中加熱3h。隨后冷卻溶液至室溫，用飽和的NaHCO3-溶液和水洗滌2次。水溶液用甲苯萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將獲得的亞胺中間體直接溶于300mL乙醇中，分批加入11.93g(0.32mol)硼氫化鈉。攪拌過(guò)夜后，加入10mL乙酸，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌2次。MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑后，獲得147.0g黃色油狀的粗產(chǎn)物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化即使用。Rt＝0.81min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜248.2(M+H+)。N-(3-氯-4-氟-芐基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(55)將147.0g的(3-氯-4-氟-芐基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(54，粗產(chǎn)物)溶于540ml二氯甲烷/吡啶(8∶1)中。在0℃下加入145.8g(1.04mol)對(duì)甲苯磺酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液。5h后在室溫下另加入20ml吡啶、29.16g(0.15mol)對(duì)甲苯磺酰氯和催化量的DMAP。室溫下攪拌溶液7h，隨后繼續(xù)回流4h。再次加入29.16g(0.15mol)對(duì)甲苯磺酰氯和催化量的DMAP，混合物攪拌過(guò)夜。對(duì)于后處理，所述溶液用2N的HCl和飽和的NaHCO3-溶液各洗滌2次。有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。最終通過(guò)硅膠色譜(庚烷/乙酸乙酯4∶1)獲得155g黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rt＝1.80min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜370.2(M-OMe-)。7-氯-6-氟-異喹啉(56)將343.6(2.54mol)AlCl3混懸于1.1L二氯甲烷中，用機(jī)械攪拌子攪拌30分鐘。向該懸液中加入204g(0.51mol)(N-(3-氯-4-氟-芐基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(55)溶液，混合物在室溫下攪拌5h。靜置過(guò)夜后，將反應(yīng)混懸液傾至冰上，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)層用1NNaOH和飽和的NaHCO3-溶液洗滌2次，MgSO4干燥并蒸發(fā)。獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到61.3g標(biāo)題化合物。Rt＝0.73min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜182.1(M+H+)。7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(57)將25g(137.7mmol)的7-氯-6-氟-異喹啉(56)溶于500ml二氯甲烷中。室溫下加入50.9g(206.5mmol)3-氯-過(guò)氧苯甲酸(70％)，室溫下攪拌混合物直到完全轉(zhuǎn)化。對(duì)于后處理，過(guò)濾沉淀，用二氯甲烷洗滌。濾液用NaHCO3-溶液洗滌2次。分層，水相用二氯甲烷萃取2次。有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。由此獲得的固體產(chǎn)物(18.4g)不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化即使用。Rt＝0.87min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜198.1/200.1(M+H+)。6-甲氧基-異喹啉2-氧化物(58)6-甲氧基-異喹啉2-氧化物(58)按照與7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(57)類似的途徑從4-甲氧基-苯甲醛開(kāi)始制備。Rt＝0.70min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜176.1(M+H+)。1，7-二氯-6-氟-異喹啉(59)將2.6g(12.0mmol)的7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(57)在40mlPOCl3中回流加熱4h?；旌衔锢鋮s至室溫后傾至冰上。水溶液用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到2.91g標(biāo)題化合物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化即使用。Rt＝2.34min(方法A)。檢測(cè)質(zhì)譜216.0/218.0(M+H+)。7-氯-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(60)將41.1g的1，7-二氯-6-氟-異喹啉(59)溶于670ml乙酸中。加入148.8g乙酸銨后，在100℃下攪拌溶液。3小時(shí)后，減壓除去溶劑，將殘余物傾至水中。水相用二氯甲烷萃取3次，合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯庚烷中結(jié)晶獲得14.85g所需的產(chǎn)物。另外4.5g產(chǎn)物可通過(guò)母液的蒸發(fā)和硅膠色譜獲得。過(guò)濾沉淀并干燥，獲得9.91g(83％)標(biāo)題化合物。Rt＝1.33min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜198.0(M+H+)。1-芐氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(61)將14.74g(74.6mmol)7-氯-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(60)溶于150ml甲苯中。加入30.86g(111.9mmol)碳酸銀和15.31g(89.5mmol)芐基溴后，混合物在80℃下攪拌3h。冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。最后通過(guò)MPLC純化獲得11.63g標(biāo)題化合物。Rt＝2.51min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜288.1/290.1(M+H+)。7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-芐基)-2H-異喹啉-1-酮(62)將10g的7-氯-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(60)混懸于100mLDMF中。先后加入19.75g碳酸銫和7.55mL對(duì)甲氧基芐基氯，攪拌混合物2h。將混合物傾至冰/水上，過(guò)濾形成的沉淀，用水洗滌，真空干燥獲得13.67g標(biāo)題化合物。Rt＝1.96min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜318.1(M+H+)。6-氟-2-(4-甲氧基-芐基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮(63)標(biāo)題化合物按照與7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-芐基)-2H-異喹啉-1-酮(62)類似的順序從3-甲基-4-氟苯甲醛制備。Rt＝1.83min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜298.1(M+H+)。6-氟-2-(4-甲氧基-芐基)-2H-異喹啉-1-酮(64)標(biāo)題化合物按照與7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-芐基)-2H-異喹啉-1-酮(62)類似的順序從4-氟苯甲醛制備。Rt＝1.72min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜284.1(M+H+)。6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(65)在100℃下，將5.2g的6-甲氧基-異喹啉2-氧化物(58)在120mL醋酸酐中加熱3h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用2MNaOH溶解，在100℃再加熱1小時(shí)。冷卻混合物，加入2N的HCl將pH調(diào)節(jié)至6。水層用甲基叔丁基醚萃取數(shù)次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化獲得3.26g需要的產(chǎn)物。Rt＝0.93min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜176.1(M+H+)。6-羥基-2H-異喹啉-1-酮(66)將2.54g的6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(65)溶于50mL無(wú)水二氯甲烷中，在0℃下小心加入2.74mL三溴化硼?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8h，隨后傾至冰/水上。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化獲得1.96g需要的產(chǎn)物。Rt＝0.64min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜162.2(M+H+)。1-芐基-4-苯基-哌啶-4-醇(67)在-10℃下向1-芐基哌啶酮(10g，溶于THF)的溶液中加入苯基氯化鎂在THF中的溶液(25％，33mL)?；旌衔锛訙刂潦覝兀瑪嚢?h，加入20％氯化銨溶液猝滅反應(yīng)?；旌衔镉眉谆宥』演腿?次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化獲得14.3g橙色油狀的需要的產(chǎn)品。Rt＝1.09min(方法B)。檢測(cè)質(zhì)譜268.1(M+H+)。1-芐氧基-6-(1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基氧基)-7-氯-異喹啉(68)將566mg的1-芐基-4-苯基-哌啶-4-醇(67)溶于6ml無(wú)水二甲基乙酰胺中。加入48mg氫化鈉(95％)，攪拌1h后，加入580mg的1-芐氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(61)溶于6ml無(wú)水二甲基乙酰胺的溶液。通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，數(shù)次加入50mg氫化鈉直至觀察不到更多的轉(zhuǎn)化。加入10mL水。所得的沉淀通過(guò)硅膠色譜純化獲得930mg需要的產(chǎn)物，其純度足夠進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。Rt＝1.62min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜536.2(M+H+)。6-(1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(69)將920mg的1-芐氧基-6-(1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基氧基)-7-氯-異喹啉(68)混懸于1MHCl中，通過(guò)加入甲醇溶解。攪拌過(guò)夜后，用水稀釋溶液，用甲基叔丁基醚萃取，凍干水層。產(chǎn)物通過(guò)結(jié)晶純化獲得98mg白色固體狀的所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。Rt＝1.46min(方法A)。檢測(cè)質(zhì)譜445.3(M+H+)。3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(70)向0℃冷卻的2.00gN-叔丁氧羰基-去甲托品酮在50mL甲醇中的溶液中分批加入672mg硼氫化鈉。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液處理。分層，水相用二氯甲烷萃取2次。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥，濃縮獲得3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(70)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。Rt＝1.11min，1.17min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜128.0(M-Boc+H+)。3-[7-氯-2-(4-甲氧基-芐基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基氧基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(71)將528mg氫化鈉(60％)混懸于8mL二甲基乙酰胺中，滴加1.00g的3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(70)在4mL二甲基乙酰胺中的溶液。1小時(shí)后，加入1.40g的7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-芐基)-2H-異喹啉-1-酮(62)在另外8mL二甲基乙酰胺中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到反應(yīng)完全。加入30mL水，所得懸液用二氯甲烷和2-丙醇的混合物(3∶1)萃取3次，蒸發(fā)合并的有機(jī)層。加入水，凍干粗產(chǎn)物以除去殘留的二甲基乙酰胺。獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化產(chǎn)生1.85g標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(71)。Rt＝1.95min，2.03min(方法C)。檢測(cè)質(zhì)譜525.0(M+H+)。6-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(72，73)將1.70g的3-[7-氯-2-(4-甲氧基-芐基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基氧基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(71)溶于6mLTFA中，在微波爐中于150℃下加熱1h。加入甲醇，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過(guò)制備型HPLC分離混合物，分別從2NHCl和水中凍干殘余物，獲得純的非對(duì)映體的鹽酸鹽。立體異構(gòu)體1(72)Rt＝0.81min(方法A)。檢測(cè)質(zhì)譜305.2(M+H+)。立體異構(gòu)體2(73)Rt＝0.88min(方法A)。檢測(cè)質(zhì)譜305.2(M+H+)，346.2(M-NH3+H+)。以下產(chǎn)物通過(guò)與合成72/73類似的方式采用指定的異喹啉酮原料和作為氨基醇組分的托品酮進(jìn)行合成。這些化合物的鹽酸鹽可制備如下將蒸發(fā)的粗產(chǎn)物或色譜純化的產(chǎn)物溶于1M的HCl中，用二氯甲烷洗滌水相，隨后凍干，接著用水溶解并再次凍干2次，最后從異丙醇中重結(jié)晶。N6-(4-氨基-4-苯基-環(huán)己基)-異喹啉-1，6-二胺(77)將100mg(0.278mmol)(6-氨基-異喹啉-1-基)-二-氨基甲酸叔丁基酯溶于0.5ml甲醇中。加入分子篩4后，加入56.3mg(0.57mmol)三乙胺、167mg(2.78mmol)乙酸和241mg(0.835mmol)(4-氧代-1-苯基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯，攪拌混合物1h。隨后滴加52.4mg(0.835mmol)氰基硼氫化鈉溶液，在70℃下攪拌混合物直至無(wú)法觀察到進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。過(guò)濾溶液，減壓除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷中，用1NNaOH和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在4NHCl/二噁烷中攪拌，蒸發(fā)，溶于水并凍干，獲得2.7mg所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。Rt＝2.22min(方法G)。檢測(cè)質(zhì)譜333.3(M+H+)。Rho-激酶活性測(cè)定為測(cè)定Rho-激酶的抑制，按照下述方案測(cè)定IC50值?；钚缘娜酥亟MROCKII(N-末端His6-標(biāo)記的重組人ROCK-II殘基11-552)購(gòu)自Upstate公司，Dundee，UK。熒光素-AKRRRLSSLRA-COOH作為肽底物，得自JPTPeptideTechnologies，柏林，德國(guó)。腺苷-5′-三磷酸酯(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲亞砜(DMSO)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35和二硫蘇糖醇(DTT)購(gòu)自Sigma-Aldrich，Munich，德國(guó)。三(羥基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1MHCl和EDTA得自MerckBiosciences，Darmstadt，德國(guó)。“完全的”蛋白酶抑制劑來(lái)自RocheDiagnostics，Mannheim，德國(guó)。試驗(yàn)化合物在緩沖液1(25mMTris-HCl，pH7.4，5mMMgCl2，2mMDTT，0.02％(w/v)BSA和3％DMSO)中稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛?。ROCKII酶在緩沖液2(25mMTris-HCl，pH7.4，5mMMgCl2，2mMDTT和0.02％(w/v)BSA)中稀釋至100ng/ml的濃度。肽底物和ATP在緩沖液2中分別稀釋至3μM和120μM的濃度。將2μl的化合物溶液和2μl稀釋的酶于384孔微量滴定板(Greiner，Bio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國(guó))中混合，加入2μl含有肽底物和ATP的溶液?jiǎn)?dòng)激酶反應(yīng)。在32℃溫育60分鐘后，加入20μl含100mMHepes-NaOH，pH7.4，0.015％(v/v)Brij-35，45mMEDTA和0.227％芯片涂層劑1(CaliperLifescienceInc，Hopkinton，MA)的溶液來(lái)終止反應(yīng)。隨后基本上按照Pommereau等人所述(J.Biomol.Screening9(5)，409-416，2004)在Caliper3000儀器上檢測(cè)底物肽的磷酸化。分離條件如下壓力-1.3psi，上游電壓-1562V，下游電壓-500V，取樣時(shí)間200ms。陽(yáng)性對(duì)照(緩沖液1代替化合物)和陰性對(duì)照(緩沖液1代替化合物并且緩沖液2代替ROCKII)試驗(yàn)在各自的板上平行進(jìn)行。下列產(chǎn)物/化合物以上述實(shí)施例中獲得的各自的形式(鹽或游離堿)在所述試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，測(cè)定了以下活性。給出的活性表示為IC50的以10為底的負(fù)對(duì)數(shù)(pIC50)，如下+pIC50≤3.0++3.0≤pIC50＜4.0+++4.0≤pIC50＜5.0++++5.0≤pIC50＜6.0+++++6.0≤pIC50權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是H、OH或NH2；R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)亞烷基-O-R’、(C1-C6)亞烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C2-C6)鏈烯基、C(O)-NH(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亞烷基-R’；或R2是(C1-C6)烷基，條件是所述烷基中的至少一個(gè)氫被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C4)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與所述環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”，R4是H、鹵素、羥基、CN、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C6)亞烷基-R’；R5是H、鹵素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞鏈烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；R6是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-R’、(C1-C6)亞烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亞烷基-R’或C(O)O(C1-C6)亞烷基-R’；R7是H、鹵素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、(C1-C6)亞鏈烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-R’、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；R8是H、鹵素或(C1-C6)烷基；n是1、2、3或4；m是1、2、3、4或5；且L是O(CH2)p、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)環(huán)烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亞烷基-R’]-(CH2)p；p是0、1、2、3或4；其中R’是(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基或(C6-C10)芳基；R”是(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-R’或(C1-C6)亞烷基-NRxRy；且其中Rx和Ry彼此獨(dú)立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亞烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亞烷基-N[(C5-C10)雜環(huán)基]2；其中在基團(tuán)R2、R4、R5、R6、R7和R8中，烷基、亞烷基或環(huán)烷基可以任選地被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2，、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次；其中在R2至R8中，烷基或亞烷基可以任選地被鹵素取代一次或多次；其中在基團(tuán)R2至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)雜環(huán)基是未取代的或被獨(dú)立地選自以下的適當(dāng)基團(tuán)取代一次或多次鹵素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-OH、(C1-C6)亞烷基-NH2、(C1-C6)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)雜環(huán)基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基或O-(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基可被獨(dú)立的選自鹵素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基的基團(tuán)取代1-3次；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亞烷基-O基團(tuán)在鄰位取代，從而與氧原子所鍵合的碳原子一起形成5-8元環(huán)；且其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基的芳基或雜環(huán)取代基不能被含有芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)進(jìn)一步取代；和或它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)形式和/或它們的可藥用鹽。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是H，從而該化合物以式(II)表示3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是OH，從而該化合物以式(III)表示4.權(quán)利要求1或3的式(I)化合物，其中R1是OH，從而該化合物以式(III′)表示5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NH2。6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是H、鹵素、(C1-C4)亞烷基-R’、O-R”或NHR”。7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是H或NHR”。8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是H、NH-(C5-C6)雜環(huán)基或NH-苯基。9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是H。10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8是H、鹵素或(C1-C4)烷基。11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8是H、Cl、F、甲基或乙基。12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，其中R8是H。13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4是H、鹵素或(C1-C6)烷基。14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4是H、鹵素或(C1-C4)烷基。15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4是H。16.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亞烷基-R’。17.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亞烷基-R’。18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜芳基。19.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜芳基。20.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、鹵素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。21.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H、鹵素、甲基或乙基。22.權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是H。23.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、R’或(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基。24.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是H、鹵素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、苯基、環(huán)丙基或(C5-C6)雜芳基。25.權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、環(huán)丙基、噻吩基或乙烯基。26.權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。27.權(quán)利要求1-26中任意一項(xiàng)的化合物，其中R7是H。28.權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中m是2、3或4。29.權(quán)利要求1-28中任意一項(xiàng)的化合物，其中m是3。30.權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C2-C6)鏈烯基、C(O)-NH(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亞烷基-R’；或R2是(C1-C6)烷基，條件是所述烷基中至少一個(gè)氫被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2所取代；或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C4)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與所述環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)。31.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是R’、(C1-C6)亞烷基-R’、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C2-C6)鏈烯基、C(O)-NH(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’，或R2是(C1-C3)烷基，條件是所述烷基中至少一個(gè)氫被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2所取代；或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C4)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與所述環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)。32.權(quán)利要求1-31中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是R’、(C1-C6)亞烷基-R’、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’，或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C2)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與所述環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)。33.權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)的化合物，其中n是1、2或3。34.權(quán)利要求1-33中任意一項(xiàng)的化合物，其中n是1或2。35.權(quán)利要求1-34中任意一項(xiàng)的化合物，其中n是1。36.權(quán)利要求1-35中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亞烷基-C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亞烷基-R’。37.權(quán)利要求1-36中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-C5-C10)雜環(huán)基或C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基。38.權(quán)利要求1-37中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基或C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基。39.權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基、(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亞烷基-O-(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基或C(O)(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基。40.權(quán)利要求1-39中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；(C1-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是未取代的或被鹵素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基或SO2-N[(C1-C6)烷基]2取代一次或多次。41.權(quán)利要求1-40中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。42.權(quán)利要求1-41中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基。43.權(quán)利要求1-42中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是H。44.權(quán)利要求1-43中任意一項(xiàng)的化合物，其中m是3，L連接于哌啶環(huán)的3位或4位。45.權(quán)利要求1-44中任意一項(xiàng)的化合物，其中m是3，L連接于哌啶環(huán)的4位。46.權(quán)利要求1-45中任意一項(xiàng)的化合物，其中L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。47.權(quán)利要求1-45中任意一項(xiàng)的化合物，其中L是NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p。48.權(quán)利要求1-45中任意一項(xiàng)的化合物，其中L是O(CH2)p。49.權(quán)利要求1-48中任意一項(xiàng)的化合物，其中p是0。50.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或OH；R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1-C6)鏈烯基、C(O)-NH(C1-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亞烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亞烷基-R’；或R2是(C1-C6)烷基，條件是所述烷基中至少一個(gè)氫被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2所取代；或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C4)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與所述環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)。R3是H、鹵素、(C1-C4)亞烷基-R’、O-R”或NHR”；R4是H、鹵素或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、鹵素、CN、(C2-C6)鏈烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜環(huán)基或(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基；R6是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亞烷基-R’、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-O-R’、(C1-C6)亞烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亞烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-C5-C10)雜環(huán)基或C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基；R7是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或R’；R8是H、鹵素或(C1-C6)烷基；m是2、3或4n是1、2或3，L是O(CH2)p、S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p，并且p是0、1或2。51.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或OH；R2是R’、(C1-C6)亞烷基-R’、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、C(O)-NH(C2-C6)炔基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’，或R2是(C1-C3)烷基，條件是所述烷基中至少一個(gè)氫被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2所取代；或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C4)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)；R3是H、鹵素或NHR”，其中R”如上文所定義；R4是H、鹵素或(C1-C4)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、鹵素、(C2-C4)鏈烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)雜環(huán)基；R6是H、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亞烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)(C1-C6)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基或C(O)(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基；R7是H、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或R’；R8是H、鹵素或(C1-C6)烷基；m是2、3或4n是1、2或3，L是O(CH2)p、S(CH2)p或NH(CH2)p，并且p是0或1。52.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或OH；R2是R’、(C1-C6)亞烷基-R’、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亞烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亞烷基-R’，或R2是與環(huán)胺連接的(C1-C2)亞烷基，其中(C1-C4)亞烷基與環(huán)胺環(huán)上的不同碳原子形成第二鍵，并與環(huán)胺上的碳原子一起形成第二個(gè)4-8元環(huán)；R3是H、NH-(C5-C6)雜芳基或NH-苯基；R4是H、鹵素或(C1-C4)烷基；R5是H、(C1-C4)烷基、鹵素、(C1-C4)鏈烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)雜芳基；R6是H、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亞烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)環(huán)烷基、C(O)-(C5-C10)雜環(huán)基、C(O)(C1-C3)亞烷基-(C5-C10)雜環(huán)基或C(O)(C1-C3)亞烷基-(C6-C10)芳基；R7是H、鹵素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、苯基、環(huán)丙基、(C5-C6)雜芳基；R8是H、鹵素或(C1-C4)烷基；m是3；n是1；并且L是O、NH或S。53.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-2-鄰-甲苯基氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸鄰-甲苯基酰胺，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸異丁基-酰胺，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸3-甲氧基-芐基酰胺(11)，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸2-氯-芐基酰胺(12)，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，(2R，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸丙-2-炔基酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸2-氯-芐基酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氧基)-哌啶-2-甲酸異丁基-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸丙-2-炔基酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯，(2S，4R)-2-(4-乙基-苯基氨甲酰基)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，(2S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-苯基)-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸2-氯-芐基酰胺，(2S，4S)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-2-甲酸異丁基-酰胺，(3S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-3-甲酸3-甲氧基-芐基酰胺，(3S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，(3S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-3-甲酸鄰-甲苯基酰胺，(3S，4R)-4-(異喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-3-甲酸異丁基-酰胺，6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-異喹啉或6-(1-芐基-4-苯基-哌啶-4-基氧基)-7-氯-異喹啉，或它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)形式和/或它們的可藥用鹽。54.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，6-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氯-6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-甲基-6-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，或N6-(4-氨基-4-苯基-環(huán)己基)-異喹啉-1，6-二胺，或它們的立體異構(gòu)和/或互變異構(gòu)形式和/或它們的可藥用鹽。55.權(quán)利要求1-54中任意一項(xiàng)所述的至少一種式(I)化合物和/或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。56.權(quán)利要求1-54中任意一項(xiàng)所述的至少一種式(I)化合物和/或其可藥用鹽在制備治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途高血壓、肺動(dòng)脈高壓、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病、青光眼、周圍循環(huán)障礙、周圍動(dòng)脈閉塞疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維化肺、纖維化肝、肝衰竭、腎病、腎衰竭、纖維化腎、腎小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成性病癥、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦缺血、疼痛、神經(jīng)元變性、脊髓損傷、阿爾茨海默病、早產(chǎn)、勃起功能障礙、內(nèi)分泌功能障礙、動(dòng)脈硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道細(xì)菌感染、膿毒病、或癌癥發(fā)展和進(jìn)展。57.藥物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-54中任意一項(xiàng)所述的化合物和/或其可藥用鹽、生理學(xué)耐受的賦形劑和載體，以及在適當(dāng)時(shí)還有其他添加劑和/或其他活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的6-取代的異喹啉和異喹啉酮衍生物，其可用于治療和/或預(yù)防與Rho-激酶和/或Rho-激酶介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸酶的磷酸化有關(guān)的疾病，以及含有所述化合物的組合物。文檔編號(hào)A61P25/00GK101573354SQ200780048335公開(kāi)日2009年11月4日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月27日發(fā)明者O·普來(lái)登伯格,K·洛倫茨,J·格利策,M·勒恩申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司