專利名稱：減少磷酸鹽吸收的方法
減少磷酸鹽吸收的方法
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不適用。
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磷是人類營養(yǎng)的必需元素并且在機體的生物化學、細胞完整性和生理 過程中起到必需的結(jié)構(gòu)和功能上的作用。在含有動物或植物物質(zhì)的食物 中，磷可作為無機磷酸鹽(Pi)存在(例如，以其五價形式與氧結(jié)合為磷
酸鹽(por")，其可以被容易地從腸胃道吸收。磷酸鹽還可以作為生物大 分子例如蛋白質(zhì)、核酸、脂類和糖類的構(gòu)成部分存在。植物材料還可能富
含植酸(C6H6[OPO(OH)2]6)，其為許多植物組織(例如麩和種子)中磷酸 鹽的主要貯存形式(植酸磷酸鹽(phytic phosphate)),占植物中磷酸鹽的 70%至80%。植酸或其鹽(植酸鹽) 一般不能被單胃動物所吸收而是隨糞 便排出。植酸Z植酸鹽可占到成年人每日膳食磷酸鹽攝入的約25%。
由于成年人體中磷酸鹽的約85%在礦化的細胞外基質(zhì)例如骨和牙齒 中，磷酸鹽是骨礦物質(zhì)的必需組分。約15%的磷酸鹽是細胞內(nèi)的(例如在 軟組織中)而大約0.1%存在于細胞外液(Tenenhouse等人，VitaminD (維 生素D)，第二版，Else窗，2005 )。細胞的磷酸鹽也可以構(gòu)成細胞膜結(jié)構(gòu) 的磷脂的形式存在。磷酸鹽還是核酸(例如DNA和RNA)以及核苦酸(例
4如腺芬三磷酸(ATP)和環(huán)腺香酸)的必需的結(jié)構(gòu)組分，腺苷三磷酸(ATP)是 重要的能量貯存和傳遞分子，環(huán)腺苷酸是重要的細胞信號分子。細胞內(nèi)磷
酸鹽的其他生理學功能包括下列各項(1)為了活化許多蛋白酶、激素和 細胞信號分子而將它們磷酸化；(2)作為生理緩沖劑維持正常的酸堿平衡； 以及(3)使紅細胞中包含含有磷酸鹽的分子2,3-二磷酸甘油酸酯 (2,3-diphosphoglycerate, 2,3-DPG )。普通人含有約700至1,000克的磷(Lau K., Phosphate Disorders (磷酸鹽病癥).Saunders; 1986:398-470 )，并且以 P〇43U式每天食用并排泄約 一 克至約三克的磷。
人類依靠至少三條途徑維持磷酸鹽的體內(nèi)平衡(phosphate homeostasis)——胃腸道、腎和骨。胃腸道作為磷酸鹽的吸收和排泄/再吸 收的器官參與磷酸鹽的體內(nèi)平衡。骨起到磷酸鹽貯庫的作用，其可響應不 同生理學信號而被動員。膳食磷酸鹽的胃腸吸收是非常高效的，吸收的主 要部位為十二指腸和空腸(Delmez JA等人，Am J Kidney Dis, 1992, 19:303-317 )。取決于飲食是植物來源(主要是不能利用的磷酸鹽)還是動 物組織來源(主要是可消化的)，不同量的膳食磷酸鹽(攝入量的10°/。至 80% );波排泄在糞便中。食物中的無機磷酸鹽以兩種方式4皮吸收，經(jīng)由刷 狀緣膜的主動跨細胞途徑和經(jīng)由細胞間緊密連接的被動細胞旁路途徑 (paracellular route X Cross等人，Miner Electrolyte Metab 1990, 16:115-124, 和Walton J等人，Clin Sci 1979， 56:407-412 )。 一些基于大鼠研究的才艮道 指出結(jié)腸的磷酸鹽運輸主要是通過細胞旁路擴散途徑介導的(Hu等人， Miner Electrolyte Metab， 1997， 23:7-12;和Peters等人，Res Exp Med (Berl)， 1988， 188:139-149 )。其他基于大鼠研究的報道提出跨細胞的主動運輸是 跨小腸的磷酸鹽吸收中的主要途徑(Eto等人，Drug Metab Pharmacokinet, 2006， 21:217-221 )。
腎作為磷酸鹽濾過、重吸收和排泄的器官參與磷酸鹽的體內(nèi)平衡。腎 是維持磷酸鹽體內(nèi)平衡的主要的調(diào)節(jié)器官。在健康的成年個體中，每天腎 的磷酸鹽排泄等于每天胃腸磷酸鹽吸收的量。然而，在磷酸鹽缺乏的狀態(tài) 下，腎將尿中的磷酸鹽排泄減少至幾乎為零(Knox F等人，Am.丄Physiol. 1977， 233:F261-F268 )。腎的磷酸鹽重吸收主要發(fā)生在近端小管。磷酸鹽的尿排泄分數(shù)可在0.1%至20%之間變化，因此代表了強有力的體內(nèi)平衡機 制。在嚴重的腎衰竭情況下(諸如作為慢性腎病的結(jié)果)，高磷酸鹽血癥
(hyperphosphatemia)產(chǎn)生自不充分的腎的磷酸鹽清除。
磷酸鹽體內(nèi)平衡的主要調(diào)控因子是血清磷酸鹽和曱狀旁腺素(PTH)。 增加的血清磷酸鹽水平增強磷酸鹽的尿排泄。PTH減少腎小管磷酸鹽重吸 收并且增加可溶性磷酸鹽向尿中的排泄。其他影響磷酸鹽體內(nèi)平衡的因子 包括，但不限于，年齡、飲食(即攝入的磷酸鹽的量和/或攝入的磷酸鹽的 化學形式)、疾病、藥劑和晝夜變化。
維生素D尤其是它的活性形式1，25-二羥基維生素D (也稱鈣三醇) 也能夠通過直接刺激磷酸鹽的腸吸收而影響磷酸鹽的體內(nèi)平衡。另外，維 生素D通過將鈣和磷酸鹽動員至血漿中來增強骨的再吸收(Albaaj F & Hutchison A， Drugs 2003， 63:577-596)。
異常的磷酸鹽體內(nèi)平衡的一個實例是高磷酸鹽血癥，其可通過以下三 種機制中的一種或多種發(fā)生。第一種機制是過度的磷酸鹽吸收。第二種機 制是磷酸鹽排泄減少。第三種機制是將磷酸鹽從細胞內(nèi)間隙轉(zhuǎn)移至細胞外 間隙。嚴重的高磷酸鹽血癥可導致癱瘓、驚厥和心臟驟停。高磷酸鹽血癥 發(fā)生在血清磷酸鹽濃度高于5 mg/dl的情況下，其與升高的死亡危險相關(guān) (Block G等人，J. Am. Soc. Nephrol. 2004， 15:2208-2218)。正常的生理學血 清磷酸鹽濃度通常被認為是約2.4 mg/dl至約4.5 mg/dl之間的血清磷酸鹽 濃度(Block G & Pott F, Am.丄Kidney Dis. 2000, 35:1226-1237 )。
腎功能受損的患者可能由于腎的磷酸鹽的排泄降低而發(fā)展高磷酸鹽 血癥。在到腎的維管聯(lián)結(jié)(vascular supply)變少或者腎小球受損并停止從血 液過濾磷酸鹽時高磷酸鹽血癥接著發(fā)生。因此，高磷酸鹽血癥是腎病的一 種可預見的結(jié)果，并且大多數(shù)的腎病患者患有或者將會發(fā)展高磷酸鹽血 癥。這種腎病的例子包括但不限于終末期腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 多囊腎病、慢性腎病、急性腎小管壞死(例如腎動脈狹窄)、使腎功能衰 退的感染(例如敗血癥或者腎感染例如急性腎盂腎炎)、腎移植排斥和尿 路梗阻。
與慢性腎病相關(guān)的高磷酸鹽血癥導致了4丐和磷酸鹽體內(nèi)平衡的嚴重的病理生理學，特別是其如果在以后的時間里一直存在。這種病理生理學 包括但不限于甲狀旁腺功能亢進、骨疾病(例如腎性骨營養(yǎng)不良)和關(guān)節(jié)、 肺、眼和脈管系統(tǒng)的4丐化。患有慢性腎病的患者的高磷酸鹽血癥與死亡風 險是獨立相關(guān)的，并且高磷酸鹽血癥增加死亡風險的確切機制是未知的。 對于表現(xiàn)出腎功能不全的個體，血清磷酸鹽在正常范圍內(nèi)的升高已與腎衰 竭進展和增加的心血管事件的風險相關(guān)。美國國家腎臟基金會的腎病結(jié)果
質(zhì)量初步調(diào)查臨床實踐指南(The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines )針對骨代謝 和慢性腎病疾病建議，維持血清磷酸鹽低于5.5 mg/dl，鈣-磷酸鹽(CaXP) 產(chǎn)物少于55 mg2/dl2,以及全段甲狀旁腺素(iPTH )在150 pg/ml和300 pg/ml 之間。盡管病因還沒有被完全證明，高的鈣-磷酸鹽產(chǎn)物已經(jīng)被認為是軟組 織4丐化和心血管疾病的原因。心血管疾病是所有透析患者的幾乎一半死亡 的原因。
許多腎病患者需要服用活性形式的維生素D例如la,25-二羥基維生素 D3來維持鈣的體內(nèi)平衡和/或治療或預防低血鈣和/或繼發(fā)性曱狀旁腺功能 亢進，因為這些患者缺乏活性維生素D。維生素D3首先在肝中代謝為25-羥基維生素D3(也稱為鈣二醇)，之后在腎中代謝為la,25-二羥基維生素 D3。 la,25-二輕基維生素D3遠比25-羥基維生素D3更有活性。功能受損的 腎不能將25-羥基維生素D3轉(zhuǎn)化為la,25-二羥基維生素D3。低的la,25-二 羥基維生素D3水平激發(fā)甲狀旁腺分泌更多的PTH并且接著發(fā)生甲狀旁腺 增生和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。在患有慢性腎病的個體中繼發(fā)性甲狀旁 腺功能亢進的標準治療包括活性維生素D或其類似物。同樣地，約70%的 患有終末期腎病或衰竭的個體接受某種形式的維生素D。如之前所討論過 的，維生素D激發(fā)磷酸鹽的腸吸收。因此，服用維生素D例如la,25-二羥
基維生素D3的腎病患者更易患高磷酸鹽血癥，并且由于增加的磷酸鹽吸收
和伴隨的磷酸鹽排泄減少相結(jié)合，也可使他們現(xiàn)有的高磷酸鹽血癥惡化。
減少血清磷酸鹽水平的治療上的嘗試包括，但不限于，透析、減少膳 食磷酸鹽攝入，施用煙酰胺以及口服施用不溶性磷酸鹽結(jié)合劑。不溶性磷 酸鹽結(jié)合劑的實例包括，但不限于，鋁化合物(例如Amphojel⑧氫氧化鋁凝膠)、鈣化合物(例如碳酸鈣、乙酸鹽諸如PhosLo⑧乙酸鈣片劑、檸檬 酸鹽、藻酸鹽和酮酸鹽)、陰離子交換聚合物(例如第5,985,938、 5,980,881、 6,180,094、 6,423,754號美國專利和PCT公開WO 95/05184中描述的胺官 能聚合物、氯化物形式的Dowex⑧陰離子交換樹脂、RenaGel⑧以及結(jié)合鹽 酸胍的聚合物)、無機化合物例如四水合碳酸鑭(FosrenalTM)、檸檬酸和乙 酸的鐵鹽和基于鑭的多孔陶瓷材料(RenaZorb )。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明涉及一種用于在人類或非人類動物受治療者中減少磷 酸鹽吸收的方法，其中所述受治療者食用含有植酸或植酸鹽的飲食并且患 有高磷酸鹽血癥或處于發(fā)展高磷酸鹽血癥的風險。所述方法包括以有效減 少或維持受治療者中血清磷酸鹽濃度的量對所述受治療者口服施用抗植 酸(C6H6[OPO(OH)2]6)抗體或抗植酸鹽抗體的步驟。所述方法可進一步包 括觀察血清磷酸鹽濃度減少或穩(wěn)定的步驟。例如，可測量并比較抗體處理 之前和之后的血清磷酸鹽濃度。
此處公開的所述方法可被用于減弱或預防高磷酸鹽血癥。在某些實施 方案中，血清磷酸鹽濃度被減小至或維持在下述水平或者低于下述水平 在可接受的正常范圍內(nèi)的最大生理學血清磷酸鹽濃度的約150%、 125°/。、 120%、 115%、 110%或105%。在某些實施方案中，血清磷酸鹽濃度被減 少至或維持在正常范圍內(nèi)的水平。對于人類受治療者來說，最大的高-正常 血清磷酸鹽濃度是5.0 mg/dl。在一個優(yōu)選的實施方案中，人類受治療者中 的血清磷酸鹽濃度,皮減少至或維持在5.5 mg/dl或更低或者5.0 mg/dl或更 低。
在某些實施方案中，所述受治療者(例如人類受治療者)患有腎病、 接受維生素D化合物(例如la,25-二羥基維生素D3)，或二者，其中維生 素D化合物使飲食中的植酸磷酸鹽可被吸收。在某些實施方案中，所述受 治療者是服用維生素D化合物(例如la, 25-二羥基維生素D.0并且具有 高于5.0 mg/dl或5.5 mg/dl的血清磷酸鹽水平的人類腎病患者。腎病的實 例包括終末期腎病、急性腎衰竭、多囊腎病、慢性腎病、急性腎小管壞死、
8使腎功能衰退的感染(例如敗血癥或者腎感染例如急性腎盂腎炎)、腎移 植排斥或尿路梗阻。
在某些實施方案中，用于所述方法的抗體是IgY抗體。在某些實施方 案中，所述抗體來源于卵(例如卵黃)并且特別地來源于禽類的卵例如雞 卵。
在某些實施方案中，將所述抗植酸抗體或抗植酸鹽抗體與磷酸鹽結(jié)合 劑同時施用。在某些實施方案中，將所述抗植酸抗體或抗植酸鹽抗體與食 物一起施用或接近含有膳食植酸磷酸鹽的食物的食用時間(即在之前或之 后約一小時內(nèi))施用。
附圖
簡述
不適用。
發(fā)明詳述
本發(fā)明部分地基于發(fā)明者的下述觀察抗植酸抗體可通過減少被吸收 至動物血池中的植酸磷的量使血液磷酸鹽水平降低。具體地說，在其中當 用含有植酸磷酸鹽但缺乏易吸收的無機磷酸鹽的飲食喂養(yǎng)時動物具有降 低的血液磷酸鹽水平、并且用維生素D補充飲食提高了降低的血液磷酸鹽 水平的動物模型中，發(fā)明者觀察到對所述動物施用抗植酸抗體減少了由維 生素D導致的血液磷酸鹽水平升高。本發(fā)明提供了用于在人類和非人類動 物受治療者例如腎病患者中減少磷酸鹽吸收的新的手段(tool),所述受治 療者食用含有植酸或植酸鹽的飲食并為了維持鈣的體內(nèi)平衡或其他目的 而需要服用維生素D化合物(例如la, 25-二羥基維生素D3 )，其中維生素 D化合物使飲食中的植酸磷酸鹽可被吸收。盡管現(xiàn)有技術(shù)有口服施用的抗 體可被胃腸細菌降解并且還可在胃的酸性環(huán)境下失活的證據(jù)，但是此處發(fā) 明者已展示口服施用的抗植酸抗體在減少由維生素D增加的血液磷酸鹽水 平上是有效的。
除非另外定義，否則此處所用的所有技術(shù)術(shù)語和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬的領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。盡管可將與此處 描述的方法和材料相似或同等的任何方法和材料用于本發(fā)明的實踐或試 驗，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。
在描述實施方案和要求保護本發(fā)明中，依照以下闡明的定義使用以下 術(shù)語。
如此處所用，"抗體"包括與特定抗原免疫反應性的免疫球蛋白分子， 并包括多克隆和單克隆抗體。所述術(shù)語還包括遺傳改造的形式例如嵌合抗
體(諸如人源化鼠抗體)和異源偶聯(lián)抗體(heteroconjugate antibody)(諸如 雙特異性抗體)。所述術(shù)語還包括二價分子或雙特異性分子、雙抗體 (diabody)、三鏈抗體(triabody)和四鏈抗體(tetrabody)。 二價分子和雙特異性 分子被描述于例如Kostelny等人，J Immunol 1992, 148:1547; Pack和 Pluckthun， Biochemistry 1992， 31: 1579; Zhu等人，Protein Sci 1997, 6:781; Hu等人，Cancer Res. 1996， 56: 3055; Adams等人，Cancer Res. 1993， 53:4026;和McCartney等人，Protein Eng. 1995, 8:301。術(shù)語"抗體，'還 包括抗體的抗原結(jié)合形式例如具有抗原結(jié)合能力的片段(例如Fab'、F(ab')2、 Fab、 Fv和rlgG )。所述術(shù)語還指重組單鏈Fv片段(scFv )。此外，術(shù)語"抗 體"包括具有與抗體共價連接以使所述抗體更穩(wěn)定的穩(wěn)定基團的抗體。本 發(fā)明中可使用具有1(r"M或更小的親和力Kd的抗體。優(yōu)選地，使用具有 ^10—5 M或^1(T6 M的親和力Kd的抗體。更優(yōu)選地，使用具有S10—7 M、 SlO—8 M或^10—9 M的親和力Kd的抗體。
如此處所用，術(shù)語"高磷酸鹽血癥"被廣義地用于描述受治療者中的 病況，其中血清磷酸鹽以高于醫(yī)學上可接受的正常范圍的濃度存在。
如此處所用，術(shù)語"減弱"或"預防"意為獲得治療性益處或預防性 益處。對于治療性益處，我們意指改善或根除被治療的潛在病癥。例如， 在患有高磷酸鹽血癥的受治療者中，治療性益處包括潛在高磷酸鹽血癥的 改善或根除。治療性益處還包括與潛在病癥相關(guān)的一種或多種病理生理學 癥狀的改善或根除，以致在所述受治療者中觀察到改善，盡管所述受治療 者可能仍舊被所述潛在病癥折磨。例如，在患有腎功能不全和/或高磷酸鹽 血癥的患者中，治療性益處不僅是指所述患者的血清磷酸鹽水平的降低還指在所述患者中其他病癥(例如異位鈣化和腎性骨營養(yǎng)不良)方面的改善， 所述其他病癥伴隨腎衰竭和/或高磷酸鹽血癥。對于預防性益處，依據(jù)本發(fā) 明的抗體被施用于處于發(fā)展高磷酸鹽血癥風險的患者或被施用于即使未 作出高磷酸鹽血癥的診斷但報告了一種或多種高磚酸鹽血癥的病理生理 學癥狀的患者。例如，依據(jù)本發(fā)明的抗體可被施用于患有慢性腎病但沒有 被診斷為高磷酸鹽血癥的患者。預防性益處包括高磷酸鹽血癥的預防或延 緩。
如此處所用，抗體的有效量是使患有高磷酸鹽血癥的受治療者中的血 清磷酸鹽降低，預防患有高磷酸鹽血癥或處于患有高磷酸鹽血癥風險的受 治療者的血清磷酸鹽升高，或者減少源自食物的磷酸鹽的吸收(其可例如 通過增加的糞便磷酸鹽或通過降低或穩(wěn)定的血清磷酸鹽水平來測量)的量。
如此處所用，"腎病"是指影響腎功能的任何疾病或病癥，包括那些 導致差的磷酸鹽濾過的腎疾病，并且包括影響腎供血的疾病以及腎的功能 和結(jié)構(gòu)上的缺陷。腎病的實例包括，但不限于，終末期腎病、急性腎衰竭、 慢性腎衰竭、多嚢腎病、慢性腎病(例如，如按美國國家腎臟基金會的腎
病結(jié)果質(zhì)量初步調(diào)查臨床實踐指南所分類的T、 II、 III、 IV或V期慢性腎 病，其表現(xiàn)為腎功能不全和處于晚期腎衰竭)、急性腎小管壞死(例如腎 動脈狹窄)、使腎功能衰退的感染(例如敗血癥或者腎感染例如急性腎盂 腎炎)、腎移植排斥和尿路梗阻。
如此處所用的，術(shù)語"維生素D"廣義地指命名為維生素D2、維生素 D3、維生素D4等的有機化合物，并指它們影響鈣和磷酸鹽體內(nèi)平衡的代 謝物和激素形式。維生素D化合物的實例包括，但不限于，維生素D2(麥 角鈣化醇)、25-羥基維生素D2、 1a, 25-二羥基維生素D2、維生素D3 (膽 鈣化醇)、25-輕基維生素D3、 la，25-二羥基維生素D3、任何上述化合物的 類似物或可充分占用細胞內(nèi)維生素D受體的類似物、以及描述于Bouillon 等人，Endocrine Reviews (內(nèi)分泌綜述)1995, 16: 200-257中的那些化合物， 其通過引用全文并入本文。維生素D化合物還包括那些目前可商業(yè)獲得或 處于臨床試驗的化合物，包括但不限于，19-去甲-la, 25-二羥基維生素D2(帕立骨化醇，Paricalcitol ) 、 la-羥基維生素D2 (多西骨化醇， Doxercalciferol )、 la-羥基維生素D3 (阿法骨化醇，Alfacalcidol )、來自Leo Pharmaceutical的研究藥物包括EB 1089 (西奧骨化醇，Seocaldtol)、 KH 1060 (20-表-22-氧雜-24a,26a,27a-三同型-la,25- 二羥基 -D3(20-epi-22-oxa-24a,26a,27a-trihomo-la,25-dihydroxy-D3))、 MC 1288和 MC 903 (4丐泊三醇，Calcipotriol)、羅氏制藥(Roche Pharmaceutical)藥物 包括1,25-二羥基-16-烯-D3、 1,25-二羥基-16-烯-23-炔-D3和25-二羥基-16-烯-23-炔-D3、 Chugai Pharmaceuticals的22-氧雜鈣三醇(22-氧雜-la,25-二 羥基~03)、來自University of Illinois (伊利諾伊大學)的la羥基Ds、來自 Institute of Medical Chemistry-Schering AG (醫(yī)學化學研究所-先靈制藥)的 藥物包括ZK 161422和ZK 157202。
一方面，本發(fā)明涉及用于在人類或非人類動物受治療者中減少磷酸鹽 吸收的方法，其中所述受治療者食用含有植酸或植酸鹽的飲食并已經(jīng)發(fā)展 高磷酸鹽血癥或處于發(fā)展高磷酸鹽血癥的風險。所述方法包括以有效減少 或維持受治療者中血清磷酸鹽濃度的量對受治療者口服施用抗植酸抗體 或抗植酸鹽抗體的步驟。所述方法可進一步包括觀察血清磷酸鹽濃度減少 或穩(wěn)定的步驟。例如，可測量并比較抗體處理之前和之后的血清磷酸鹽濃 度。
此處公開的所述方法可被用于減弱或預防高磷酸鹽血癥。在某些實施
可接受的正常范圍內(nèi)的最大生理學血清磷酸鹽濃度的約150%、 125%、 120%、 115%、 110%或105%。在某些實施方案中，血清磷酸鹽濃度^皮減 少至或維持在正常范圍內(nèi)的水平。對于人類受治療者來說，最大的高-正常 血清磷酸鹽濃度是5.0mg/dl。在一個優(yōu)選的實施方案中，人類受治療者中 的血清磷酸鹽濃度被減少至或維持在5.5 mg/dl或更低或者5.0 mg/dl或更 低。
處于發(fā)展高磷酸鹽血癥風險或已經(jīng)發(fā)展高磷酸鹽血癥的患者包括但 不限于，具有以下情況的患者由于維生素D化合物的過量攝入的維生素 D中毒；過量磷酸鹽攝入例如含有磷酸鹽的緩瀉藥或灌腸劑的過量使用；腎病或腎功能不全例如此處所描述的急性或者慢性的腎衰竭；原發(fā)性曱狀
旁腺機能減退；PTH抵抗狀況例如腎小管抵抗PTH的綜合癥，包括不同 類型的假甲狀旁腺機能減退(la、 lb、 lc和2)或嚴重的低鎂血癥，其損 害PTH分泌并導致外周的PTH抵抗；和/或其中細胞內(nèi)磷酸鹽轉(zhuǎn)移至細胞 外間隙的狀態(tài)，例如橫紋肌溶解、腫瘤溶解、胰鳥素缺乏或急性酸中毒。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法被應用于在患有腎病、接受維生素 D化合物(例如la, 25-二羥基維生素D3)或兩者的人類或非人類受治療者 中減少-粦酸鹽吸收。
制造抗植酸抗體或抗植酸鹽抗體完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力內(nèi)。 在某些實施方案中，用于所述方法的抗體來源于卵(例如卵黃)，尤其來 源于禽類的卵例如雞卵。通過引用全文并入本文的Poison, A.， M. B. von ^Vecllmar禾口 M.H. van Regenmortel, "Isolation of Viral IgY Antibodies from Yolks of Immunized Hens (來自于免疫母雞卵黃的病毒IgY抗體的分離)，" Immunological Communications 9:475-493 (1980)中的方法可被用于卵黃抗 體制品的生產(chǎn)?？捎门悸?lián)植酸/植酸鹽的載體蛋白接種產(chǎn)卵母雞。優(yōu)選地， 可連同接種物(inoculation)—同施用適合的佐劑以增強免疫接種?？捎糜谶@ 一目的的佐劑是油包水乳劑佐劑例如完全弗氏佐劑。植酸/植酸鹽-載體蛋 白偶聯(lián)物使母雞產(chǎn)生抗植酸和抗植酸鹽抗體，該抗體被被動轉(zhuǎn)運至所述母 雞所產(chǎn)的卵的卵黃中。含有所述抗體的卵黃或完整的卵可被收集并勻漿以 形成乳劑。所得到的乳劑可被千燥以形成含有所述抗體的粉末。接著將這 一粉末以適宜口服施用的方式配制并且之后對人類或非人類動物受治療 者口服施用。制品可作為飲食或食品補充劑而被口服施用。
預期任何同種型類或亞類的抗體(例如IgY、 IgG、 IgM、 IgD、 IgA、 IgE、 IgGl、 IgG2、 TgG3、 IgG4、 TgAl和TgA2 )還有其片段(不管通過這 些抗體的酶促還是化學消化產(chǎn)生)以及通過合成方式或者通過編碼這些抗 體或其片段的基因序列的表達制備這些抗體。在一個IgY的實施方案中， 禽類動物(例如雞、雉、鴨、火雞、鵝及類似動物)的卵黃中的抗體被用 于實踐本發(fā)明(參見例如第5,080,895、 5,989,584和6,213,930號美國專利， 其每一個都通過引用全文并入本文)。商業(yè)上可獲得的卵抗體純化試劑盒，
13例如EGGstract⑧IgY純化系統(tǒng)(Promega; Madison, WI)或Eggcellent 雞TgY純化(Pierce Biotechnology, Inc.; Rockford, TL)，可被用于純化所述 抗體。也可基于抗體對肽或蛋白質(zhì)片段的親和力使用親和純化的標準方法 純化抗體?？商娲兀兴隹贵w的卵、卵黃、或干燥的卵黃粉末可直 接與食物混合以便口服食用或便于引入丸劑、片劑或膠囊中。使用這些抗 體通過完善的分子克隆或噬菌體展示技術(shù)還可鑒定編碼這些抗體的基因， 以產(chǎn)生這些抗體的完整或者部分單克隆形式，其可單獨或聯(lián)合使用。
含有依照本發(fā)明的抗植酸或抗才直酸鹽抗體的組合物可例如一天一次、 兩次或三次給藥。任選地，可將給藥以一種方式細分，其中處方劑量的一 部分在食用食物或飲料前攝入，另一部分與食物或飲料一起攝入，而其他 部分在接近攝入食物或飲料后的時間攝入?；钚猿煞挚赏ㄟ^口服途徑以顆 粒或粉末施用，所述顆?；蚍勰┤鲈诨蛏⒉荚谑澄锷匣蚴澄镏?；或者溶解 或懸浮在々欠料中；或者以藥物的固體劑型(例如片劑、膠嚢和粉末)或液 體劑型(例如酏劑、糖漿劑和混懸劑)提供。在某些實施方案中，所述抗 體與食物一起施用或接近食用含有膳食磷酸鹽的食物的時間(即之前或之 后約一小時內(nèi))施用。在某些實施方案中，所述抗體與磷酸鹽結(jié)合劑同時 施用。
依照本發(fā)明的示例性藥物組合物含有IgY和任選的卵組分，或IgY和 任選的卵黃組分，任選地帶有其它的穩(wěn)定劑或藥學上可接受的載體?？扇?化完整的卵，或卵黃，或脂類被部分或大部分除去的卵黃，任選地與包嚢 化合物或凍千保護劑(lyoprotectant)混合，并經(jīng)受噴霧干燥或冷凍千燥形成粉末。
可部分地純化卵黃抗體，例如除去大量的脂類。參見CamemschC等 人，F(xiàn)ASEB J. 1999， 13:81-88; AkitaE& Nakai S, J. Immunol. Methods 1993， 160:207-214,其每一篇都通過引用并入本文，如同以其全文4C出一樣，以 及美國專利公開第2004/0087522號，其通過引用并入本文，如同以其全文 提出一樣。
膠囊或片劑可包含控釋制劑，所述控釋制劑可以于羥丙基甲基纖維素提供。可使用已知的制藥技術(shù)將固體劑型制造為緩釋產(chǎn)品以提供數(shù)小時內(nèi) 藥物的連續(xù)釋放。壓制片劑可以經(jīng)糖包衣或者薄膜包衣以掩蓋任何令人不 快的味道并且保護所述片劑不受空氣影響，或者包腸溶衣以便在胃腸道內(nèi) 選擇性的崩解。固體和液體口服劑型都可含有著色劑和調(diào)味劑以提高患者 的接受度。
穩(wěn)定劑是維持抗體在變性條件例如熱或酸下的結(jié)合活性的保護劑。穩(wěn) 定劑不抑制抗體與靶抗原的相互作用，因此也保持了所需的生物學作用。 示例性的穩(wěn)定劑包括卵白、清蛋白或糖類化合物。優(yōu)選地，所述糖類化合
物以完整卵液體的約5%至30% (按重量)存在，并且更優(yōu)選地以完整卵 液體的10%至20% (按重量)的量存在。將所述抗體與糖類化合物混合于 液態(tài)混懸劑中，之后千燥所述混懸劑以產(chǎn)生含有蛋白質(zhì)和糖類的固體。用 作穩(wěn)定劑的糖類化合物包括單糖、二糖、多糖、烷化單糖、烷化二糖、烷 化多糖、單糖醇和烷化單糖醇。優(yōu)選地，這些糖類化合物主要由5或6碳 的單糖單元組成或以其為基礎(chǔ)。單糖是具有式(CH20)n的單個糖殘基，其 中n為3或者更大。單糖的實例包括但不限于葡萄糖、核糖、果糖、半乳 糖、塔羅糖、阿拉伯糖、巖藻糖、甘露糖、木糖和赤蘚糖。以所有異構(gòu)形 式例如a-異構(gòu)體、(3-異構(gòu)體、D-異構(gòu)體和L-異構(gòu)體存在的單糖都具有活性。 二糖是具有通過糖苷鍵連接在一起的兩個單糖殘基的分子。可被用于本發(fā) 明的二糖的實例包括但不限于海藻糖、麥芽糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖和乳 酮糖。多糖是具有以線性的不分支的鏈或支鏈連接在一起的三個或更多單 糖的分子。淀粉、糖原和纖維素是具有成百或甚至成千單糖殘基的多糖的 實例。淀粉可包括線性的、不分支的鏈(直鏈淀粉)或高度支鏈(支鏈淀 粉)。糖原包括支鏈而纖維素包括線性的不分支的鏈。烷化單糖、烷化二 糖和烷化多糖是有至少 一個氫基團被烷基基團取代的單糖、二糖和多糖。 單糖醇是含有三個或更多羥基基團的無環(huán)多元醇。它們可通過將單糖的酮 或醛基團轉(zhuǎn)化為羥基基團來形成。單糖醇的實例包括但不限于丙三醇、甘 露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇(isomalt)、麥芽糖醇和 氬化淀粉水解物。烷化單糖醇是有至少 一個氫基團被烷基基團取代的單糖 醇。為增強抗體的效力或穩(wěn)定性的目的，也可將所迷抗體連接于基質(zhì)(聚 合的或非聚合的)底物，之后施用。
考慮下列非限制性實施例后，將更充分地理解本發(fā)明。
實施例1
降低被la-幾基維生素D3增加的血清磷酸鹽水平 才才并牛和方法
^f在雄^,W動參z單冠白來航雞(Single Comb White Leghorn) 產(chǎn)卵母雞用于抗體生產(chǎn)(3只母雞)。植酸鹽抗原通過使用標準的戊二醛程 序?qū)⒅菜崤c牛y球蛋白偶聯(lián)來制備。
盡管用于抗原與載體蛋白的偶聯(lián)的程序(可從Pierce Scientific獲得許多用于偶聯(lián)的試劑盒)和載體蛋白的性質(zhì)可有顯著差異， 這一實施例中描述的研究中所用的方法包括用于將植酸偶聯(lián)至載體蛋白 牛y球蛋白(BgG )的戊二醛程序的使用。將溶于0.8 ml的0.1M醋酸鈉 緩沖液(pH=7 )的BgG ( 4 mg)與4 mg植酸(Sigma Chemical)混合。 將0.52 ml的0.02 M戊二醛(溶于0.1 M醋酸鈉緩沖液中)滴加(以防止 形成泡沫)至植酸鹽/載體蛋白混合物。攪拌所述混合物2小時。之后加入 20 mg甘氨酸終止反應。將混合物放置1小時之后經(jīng)磷酸鹽緩沖鹽水 (pH=7)透析過夜(MW=6000-8000 )。之后將已透析的偶聯(lián)物于-80"C冷 凍直至使用。
^,教備斧逆^:為給每只母雞制備疫苗，0.5 mg的偶聯(lián)物用0.5 ml PBS稀釋至終濃度并與0.5 ml的弗氏完全佐劑(首次注射)或不完全佐劑 (強化接種)混合以形成能夠在滴在冰水上時保持珠狀的油包水乳化液 (emuisification )。之后給所述母雞于四個部位(每條腿和每側(cè)胸)肌內(nèi)注 射0.25 ml的疫苗乳劑。不完全佐劑情況下，強化注射發(fā)生于7天之后。 給三只產(chǎn)卵母雞注射植酸鹽/載體疫苗。
在謬存品賴備.'峰值的抗體在21天時獲得，因此從第21天至第110 天收集卵。在大約30天組中，將來自每只母雞的卵黃從整個卵中分離，
16混合并冷凍千燥。含有所述抗體的干燥的卵黃粉末被貯存于室溫直至用于
動物喂養(yǎng)研究。還可收集來自每只母雞的卵，分離印黃并用Poison等人， Immunol. Commun. 1980, 9:475-493中描述的程序聚乙烯純化IgY。
動參^Tf;無機磷酸鹽(Pi)的膳食來源主要是礦物磷酸鹽或來自動 物組織和產(chǎn)物(乳和卯)的磷酸鹽。這些Pi來源可被單胃動物容易地吸收。 在磷的攝入需要干預的疾病中，患者通常被要求避免這些食物并服用Pi 結(jié)合劑。盡管這是在減少Pi的吸收中一種有效的策略，但在疾病例如終末 期腎衰竭的治療期間吃替代食物(例如植物基礎(chǔ)的食物)的患者面臨著可 作為用于吸收的Pi庫的另一種磷酸鹽來源。在植物基礎(chǔ)的食物中植酸磷 (PP)代表了所有磷的70%-80%。在單胃動物中，食用PP時，其通常不 可一皮吸收并隨著糞便廢物被排出。
本實施例中所用的動物模型是雞模型，其中用導致低血清磷酸鹽水平 的Pi缺乏飲食喂養(yǎng)雞。對用Pi缺乏飲食喂養(yǎng)的雞提供la-羥基維生素D3 升高了血清磷酸鹽水平。因此，這一模型可被用于試驗抗植酸抗體是否能 有效地降低由la-羥基維生素Di;引起的來自植酸來源的血清磷酸鹽水平升高。
除了植酸抗體之外，這一研究中所用的模型描述于Biehl和 Baker, J. Nutr. 1997, 127:2054-2059。這一研究中所用的陰性對照是Pi缺乏 飲食(P^無機磷酸鹽，其主要為礦物磷酸鹽或來自動物組織和產(chǎn)物例如乳 和卵的磷酸鹽)，其中使用的膳食磷為植酸磷酸鹽。如下文的結(jié)果中所示， 這一膳食處理導致了低的血漿磷。陽性對照是同陰性對照一樣的飲食，但 補充了 la-羥基維生素D.; (20昭/kg飲食，Sigma)。如下文的結(jié)果中所示， 與陰性對照相比，這一膳食處理通過植酸磷的釋出升高血液磷水平。其余 的膳食處理是陽性對照加植酸抗體(如上文所述產(chǎn)生的lg千燥的卵黃粉 末)。給所述陰性和陽性對照喂食1 g/kg飲食的來源于注射了佐劑的母雞 的千燥的卵黃粉末。這些卵黃粉末不具備特異性的抗體。
使用了共三組處理(陰性對照、陽性對照、陽性對照加才直酸抗體)。 給每組膳食處理分配6只一天大的雄性單冠白來航雞雛雞。以所述膳食處 理喂養(yǎng)雛雞10天，稱重，并血液取樣以便使用羅氏/日立分析儀(Roche/Hitachi analyzer)確定血漿磷濃度(基于磷酸鹽和鉬酸銨無還原地形 成磷鉬酸銨的反應)。在每組6只雛雞的情況下收集排泄物(n=l )用于礦 物質(zhì)分析。將雛雞安樂死并收集每只雛雞的右脛跗骨、干燥、醚提取，并 灰化以便確定無脂的干燥的骨的骨礦物質(zhì)含量。
t-檢驗比較法用于確定是否(1) la-羥基維生素D3的加入相對于陰性 對照飲食改變了端點并且(2)對la-羥基維生素D3飲食(陽性對照)加 入植酸鹽抗體降低了血漿磷酸鹽水平。P值在下文顯示的結(jié)果中給出。
結(jié)果
向磷以植酸形式存在的飲食(Pi缺乏的陰性對照飲食)加入la-輕基 維生素D3將血漿磷增加了 71% (表1 )，將骨灰增加了 8% (Pi缺乏飲食的 陰性對照組和維生素D陽性對照組的骨灰分別為34.65%和37.4%),將排 泄物磷減少了 22%( Pi缺乏飲食的陰性對照組和維生素D飲食陽性對照組 的排泄物磷分別為0.64%和0.5%)，將體重增益增加了 25% (表2)。向補 充了 la-鞋基維生素D3的Pi缺乏飲食加入植酸抗體將血漿磷減少了 36°/。 (表1 )，將骨灰增加了 4% (維生素D飲食的陽性對照組和增加了抗體的 維生素D組的骨灰分別為37.4%和39%)，將排泄物磷增加了 16°/。(維生 素D陽性對照組和增加了抗體的維生素D組的排泄物磷分別為0.5%和 0.58%),將體重增益減少了 21% (表2)。因此，所述抗植酸抗體減少了血 液磷水平而對骨礦化沒有不利影響。
本實施例中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明植酸或植酸鹽抗體可用于減少已增加的 流向動物血池中的植酸磷。相應地，這些抗體可用于減少服用維生素D化 合物的患者例如腎病患者中的磷酸鹽吸收，其中維生素D化合物使植酸磷 酸鹽可,皮吸收。
表1.用植酸抗體喂養(yǎng)對以添加有l(wèi)a-羥基維生素D;的植酸磷基礎(chǔ)飲 食為食的雛雞的血漿磷水平的影響、
18血漿褲酸鹽
膳食處理 ， v _( mg/dL )_標準誤差_
Pi缺乏 3.92 0.35
la-羥基維生素D32 6.70 0.51
抗才直酸抗體* 4.28 0.29
'以含有植酸磷的植酸鹽磷(pi缺乏)飲食喂養(yǎng)一天大的來^i雞雛雞(n=6),所述飲食 僅加入了 la-羥基維生素D3 ( 20嗎/kg飲食)或加入了 la-羥基維生素D3加上植酸卵抗 體(1 g/kg飲食的干燥的卯黃抗體粉末)。用所述飲食喂養(yǎng)10天后測量血漿磷。
2相對于Pi缺乏飲食喂養(yǎng)的雛雞，維生素D飲食(la-羥基維生素D3)喂養(yǎng)的雛雞具有 增加了的血漿磷(p=0.0004 )。
*在存在膳食維生素D的情況下以植酸抗體喂養(yǎng)的雛雞相對于僅維生素D處理具有下 降了的血漿磷水平(p=0.001 )。
表2.用植酸抗體喂養(yǎng)對以添加有l(wèi)a-羥基維生素D3的植酸磷基礎(chǔ)飲食為 食的雛雞的體重增益的影響、
膳食處理_平均增益(g)_標準誤差_
Pi缺乏 39.8 4.32
la-羥基維生素D.,2 49.7 7.06
抗4直酸抗體* 39.0 4.61
1以含有植酸磷酸鹽的植酸鹽磷(pi缺乏)飲食喂養(yǎng)一天大的來航雞雛雞(n=6 ),所述 飲食僅加入了 la-羥基維生素D3 ( 20昭/kg飲食)或加入了 la-羥基維生素D:,加上植酸 卵抗體(1 g/kg飲食的干燥的印黃抗體粉末)。用所述飲食喂養(yǎng)第一天和10天后測量體 重。增益是重量之間的差異。
2相對于Pi缺乏飲食喂養(yǎng)的雛雞，維生素D飲食(la-羥基維生素D:,)喂養(yǎng)的雛雞具有 增加了的體重增益(p=0.0587 )。
*在存在膳食維生素D的情況下以植酸抗體喂養(yǎng)的雛雞相對于僅維生素D處理具有下 降了的體重增益(p=0.12)。降低腺噪呤誘導的尿毒癥動物中血清磷酸鹽水平 用于這一實施例的動物模型是腺。票呤誘導的尿毒癥大鼠;漢型(參見例
i口 Yokazawa等人，Nephron 1986， 44:230-234; Katsumata等人，Kid Intl 2003, 64:441-450;和LeviR等人，J Am Soc Nephrol 2006 ， 17:107-112,
其中的每一篇都通過引用全文并入本文)。
以對照飲食或含有無機磷酸鹽和植酸磷酸鹽的誘導尿毒癥的腺嘌呤 飲食(例如含有0.75%腺嘌呤)喂養(yǎng)大鼠(例如約175-250 g的雄性Sprague Dawley大鼠，每組至多IO只大鼠)幾周的時間(例如3至5周或更長)。 所述腺嘌呤飲食喂養(yǎng)的大鼠將發(fā)展具有高于4.4 mmol/L的血清磷酸鹽水平 的高磷酸鹽血癥。這些大鼠還將發(fā)展維生素D3( la-羥基維生素D3和la, 25-二羥基維生素D3)缺乏。以增加量的抗植酸或抗植酸鹽抗體每日口服處理 這些腺噤呤飲食喂養(yǎng)的大鼠，將會導致血清磷酸鹽水平的劑量依賴性下 降。如果在腺。票呤處理的最初四周內(nèi)及之后供給所述抗體，那么這些抗植 酸或抗植酸鹽抗體將會預防、延緩或逆轉(zhuǎn)這些大鼠中高磷酸鹽血癥的發(fā) 展。
在其它組中，向含有植酸磷酸鹽或無機磷酸鹽和植酸磷酸鹽兩者的腺 嘌呤飲食喂養(yǎng)的大鼠提供某種形式的維生素D (例如25-羥基維生素D或 其衍生物，或者活性維生素D藥劑例如la, 25-二羥基維生素D3)以預防 或醫(yī)治活性維生素D缺乏。維生素D處理將使大鼠更易患高磷酸鹽血癥， 并且一旦發(fā)展將使這些大鼠中的高磷酸鹽血癥更加惡化。用增加劑量的抗 植酸或抗植酸鹽抗體口服處理這些正在接受維生素D (例如la, 25-二羥基 維生素D3)的大鼠，將以劑量依賴的方式降低這些大鼠中的血清磷酸鹽水 平。如果所述抗體在腺。票呤處理的最初四周內(nèi)以及之后供給，這些抗植酸 或抗植酸鹽抗體將預防或延緩高磷酸鹽血癥的發(fā)展或惡化。
可使用其他腺噤呤誘導的尿毒癥動物例如犬、豬和猴進行相似的實驗。實施例3
減少5/6腎切除的大鼠中血清磷酸鹽水平
對于5/6腎切除術(shù)(參見例如Cozzolino M等人，Kidney Int. 2003,64:1653-61 ),左腎動脈的幾個分支被結(jié)扎而右腎切除。對5/6腎切除的大鼠(例如約175-250 g的雄性Sprague Dawley大鼠，每組至多10只大鼠)喂食含有無機磷酸鹽和植酸磷酸鹽的高磷酸鹽飲食(例如0.9%磷酸鹽)。在術(shù)后幾周(例如4至8周)這些大鼠將患有尿毒癥并發(fā)展腎衰竭、高磷酸鹽血癥和活性維生素D3 ( la-羥基維生素"和la, 25-二幾基維生素D3)缺乏。用增加量的抗植酸或抗植酸鹽抗體每日口服處理這些高磷酸鹽^:食喂養(yǎng)的5/6腎切除的大鼠，將以劑量依賴的方式減少這些大鼠中的血清磷酸鹽水平。如果所述抗體在手術(shù)之后的最初幾周內(nèi)以及之后供給，他們將預防或延緩這些大鼠中高磷酸鹽血癥的發(fā)展。
在其它組中，向含有植酸磷酸鹽或無機磷酸鹽和植酸磷酸鹽兩者的高
磷酸鹽飲食喂養(yǎng)的5/6腎切除的大鼠提供某種形式的維生素D (例如25-
羥基維生素D或其衍生物，或者活性維生素D藥劑例如la, 25-二羥基維
生素D3)以預防或醫(yī)治活性維生素D缺乏。然而，這一處理將使大鼠更
易患高磷酸鹽血癥，并且一旦發(fā)展將使這些大鼠中的高磷酸鹽血癥惡化。用增加劑量的抗植酸或抗植酸鹽抗體口服處理這些接受維生素D(例如la,
25-二羥基維生素D3)的大鼠，將降低血清磷酸鹽水平。如果所迷抗體在手術(shù)的最初幾周內(nèi)以及之后供給，這些抗植酸或抗植酸鹽抗體將預防或延緩這些大鼠中高磷酸鹽血癥的發(fā)展或惡化。
本發(fā)明不意為限制于前述的實施例而是包含如在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)的所有這些修改和變化。
2權(quán)利要求
1.一種在人類或非人類動物受治療者中減少磷酸鹽吸收的方法，其中所述受治療者食用含有植酸或植酸鹽的飲食并患有高磷酸鹽血癥或處于發(fā)展高磷酸鹽血癥的風險，所述方法包括如下步驟以有效減少或維持所述受治療者中血清磷酸鹽濃度的量對所述受治療者口服施用抗植酸抗體或抗植酸鹽抗體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受治療者患有腎病。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述腎病選自終末期腎病、急 性腎衰竭、慢性腎衰竭、多嚢腎病、慢性腎病、急性腎小管壞死、使腎功 能衰退的感染和尿路梗阻。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受治療者正在接受維生素D 化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗體是JgY抗體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗體從禽類的卵獲得。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗體與磷酸鹽結(jié)合劑一起施用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受治療者是人類受治療者。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進一步包括在施用所述抗體之后 測量所述血清磷酸鹽濃度并將所述濃度與施用所述抗體之前的血清磷酸 鹽濃度比較的步驟。
10. —種在患有腎病、接受維生素D化合物并食用含有植酸或植酸鹽 的飲食的人類受治療者中減少磷酸鹽吸收的方法，其中所述維生素D化合 物使所述飲食中的植酸磷酸鹽可被吸收，所述方法包括如下步驟以有效減少或維持所述受治療者中血清磷酸鹽濃度的量對所述人類 受治療者口服施用抗^f直酸抗體或抗^t酸鹽抗體。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述腎病選自終末期腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、多嚢腎病、慢性腎病、急性腎小管壞死、使腎功 能衰退的感染和尿路梗阻。
12. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述抗體是IgY抗體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗體從禽類的卵獲得。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗體與磷酸鹽結(jié)合劑一起施用。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其進一步包括在施用所述抗體之 后測量所述血清磷酸鹽濃度并將所迷濃度與施用所述抗體之前的血清磷 酸鹽濃度比較的步驟。
全文摘要
此處公開了一種用于在人類或非人類動物受治療者中減少磷酸鹽吸收的方法，其中所述受治療者食用含有植酸或植酸鹽的飲食并且患有高磷酸鹽血癥或處于發(fā)展高磷酸鹽血癥的風險。所述方法包括以有效減少或維持受治療者中血清磷酸鹽濃度的量對受治療者口服施用抗植酸(C₆H₆[OPO(OH)₂]_O)抗體或抗植酸鹽抗體的步驟。
文檔編號A61P3/12GK101583627SQ200780048219
公開日2009年11月18日 申請日期2007年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者埃里卡·希爾斯坦, 馬丁·佩特科維奇, 馬克·庫克 申請人:威斯康星大學校友研究基金會;奧瓦科技公司