專利名稱：：苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物及其制備和使用的方法苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物及其制備和使用的方法相關(guān)申請本申請要求2006年10月11日提交的、申請?zhí)枮?0/869,375的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，所述臨時申請在此整體并入。聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)未應用。縮微膠片/版權(quán)參考文獻未應用。本發(fā)明的背景本發(fā)明的技術(shù)大體描述了興奮劑苯丙胺的新的前藥/組合物(如1-苯丙基-2-胺)以及苯丙胺非標準氨基酸結(jié)合物、其鹽、其另外的衍生物和它們的組合。另外，本發(fā)明描述的技術(shù)大體還涉及到制備和使用所述新的前藥/組合物的方法。本發(fā)明描述的技術(shù)在至少一方面集中在前藥形式的苯丙胺的慢/持續(xù)可控釋放組合物，其允許興奮劑在口服給藥的安全治療窗中，慢/持續(xù)/可控的遞送到人或動物的血液系統(tǒng)。至少現(xiàn)有技術(shù)的一些組合物/配方能減少反彈效應、心血管應激、成癮/濫用傾向和/或其他與苯丙胺和相似化合物相關(guān)的常用興奮劑的副作用。當被給藥時，特別是口服，所述組合物還可能提高了治療療效的持續(xù)性，使用的容易性、患者的順應性和/或這些特征的任何組合。興奮劑，包括苯丙胺(amphetamine)和其衍生物，提高交感神經(jīng)系統(tǒng)和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)的活性，并開處方用來治療一系列的疾病和失調(diào)，主要包括例如注意力缺陷多動性障礙(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)、注意力在失陷障石導(attentiondeficitdisorder,ADD)、肥胖癥、嗜眠癥、厭食癥、抑郁癥、焦慮癥和失眠癥。兒童注意力缺陷多動性障礙(ADHD)多年來一直用興奮劑來治療。但是，更近來，對成年人群中的ADHD治療處方數(shù)量的增加有時超過兒科的市場的增長。盡管目前有多種藥物用于ADHD的治療，例如哌醋甲酯(商業(yè)上可得自如諾華國際AG(位于瑞士巴塞爾)，商標為利他林(Ritalin))和非興奮劑阿托莫西汀(atomoxetine)(商業(yè)上可得自禮來公司(位于美國印第安納波利斯)為斯特瑞(Strattera)),但是苯丙胺是ADHD治療上的先驅(qū)。而且，在課堂試驗中與苯丙胺的衍生物相比，非興奮劑在改善受ADHD折磨的兒童的行為和注意力中表現(xiàn)出較差的作用。ADHD的原始藥物治療局限于興奮劑速釋制劑快速起效(如德斯汀(Dexedrine)，商業(yè)上可得自位于英國的史密斯凱琳和弗蘭特(SmithKlineandFrench)的純右旋苯丙胺硫酸鹽)，可引發(fā)一系列的潛在不可知的副作用，例如包括興奮劑活性成份治療作用的快速減弱，引起反彈癥狀，心血管緊張/紊亂(如心率增加、高血壓和心肌病)，其他副作用(如失眠癥、欣快癥、精神病發(fā)作)，成癮和濫用。當藥物減弱時，通常在下午或傍晚在大部分ADHD兒童中觀察到行為惡化(behaviordeterioration)(反彈/"崩潰(crashing)，，)。反彈的癥狀包括例如過敏性(irritability)、偏執(zhí)(crankiness)、比無藥物狀態(tài)下更壞的極度活躍(hyperactivity),傷心、哭泣和在極少病例中精神病發(fā)作。這些癥狀可能快速消退或者持續(xù)幾個小時。一些患者可能發(fā)生的如此嚴重的反彈/崩潰，以致必須停止治療。反彈/崩潰的作用也能引起成癮的行為，通過引誘患者給藥額外劑量的興奮劑，以試圖防止預想的反彈/崩潰的負面結(jié)果和副作用。興奮劑，如哌醋曱酯和苯丙胺，已顯示了去曱腎上腺素能的作用和多巴胺能的作用，其能導致心血管事件，包括例如心率增加、高血壓、心悸、心搏過速和在《瓜立的病例中心肌病、中風、心月幾梗死和猝死。因而，目前可利用的興奮劑讓先存的結(jié)構(gòu)性心臟異?；蚱渌麌乐匦呐K病征候的患者暴露在甚至更大健康危險中，興奮劑在這些人群中經(jīng)常不被使用或被謹慎地使用。但是，值得注意的是，興奮劑心血管影響，例如在心率和血壓方面的影響，依賴于給藥的劑量。因此，為了治療上有益的持續(xù)時間，維持最低有效地興奮劑血液濃度的治療被認為證明了更低的心血管危險。苯丙胺和許多其衍生物(如曱基苯丙胺、3,4-亞甲基二氧-曱基苯丙胺/"搖頭丸(Ecstacy)")，為了各種目的而被廣泛濫用，如異常欣快、延長警惕/覺醒的時間，或快速減肥等，或者被實際的養(yǎng)成了過量自我給藥習慣的ADHD患者廣泛濫用，以抑制例如焦慮或抑郁的反彈癥狀的出現(xiàn)。潛在的濫用者期望的作用是來源于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，并且促使了苯丙胺的時間窗(Schedule)II或甚至時間窗I的分類(單獨的d-苯丙胺和1-苯丙胺和任何兩者的結(jié)合都是時間窗II)，及其在1970年監(jiān)管物質(zhì)條例(ControlledSubstanceAct，CSA)通過的某些衍生物。這兩個分類是按濫用高傾向性確定的。時間窗II的藥物有一個被接受的藥物用途，但時間窗I物質(zhì)沒有遵守所述CSA。迄今為止，全部苯丙胺產(chǎn)品，包括有緩釋制劑的組合物及其前藥，有義務包括在藥物標簽上的黑框警告，以告知患者關(guān)于苯丙胺的濫用和依賴的潛在性。常規(guī)領(lǐng)域中已表明苯丙胺大多數(shù)副作用是由興奮劑血液濃度的大的起始尖峰(spike)所引起的，所述興奮劑很快破壞到低于治療療效的水平(通常在4到6小時內(nèi))。因而，右旋苯丙胺(d-苯丙胺)的高藥效隨后被一系列具有漸增地緩釋特性(profile)的新藥所調(diào)節(jié)，所述特性通過更慢地遞送苯丙胺到血管中獲得，目的創(chuàng)造更安全和更低濫用性的治療結(jié)果和用藥法。在血藥濃度中產(chǎn)生更小尖峰的方法和技術(shù)例如包括混合鹽和異構(gòu)體組合物的使用(即d-苯丙胺和低藥效的l-苯丙胺的不同鹽)；延長/可控/持續(xù)釋^t的制劑(如商業(yè)上可得自位于美國賓夕法尼亞州韋恩的西爾公司(ShireU.S.Inc)的阿德利(AdderallX));以及最近的苯丙胺前藥(如商業(yè)上可得自希爾公司的維萬斯(Vyvanse))。理想的藥物治療選擇應當在狹窄的治療窗中產(chǎn)生興奮劑血液濃度，以延長持續(xù)時間，接下來通過延長減弱時間，目的使心血管緊張和行為惡化最小化，并且還將顯示出抗濫用的特征。除了速釋制劑外，還已經(jīng)開發(fā)了更新的緩釋制劑，目的是提供治療的治療選擇，這樣單一每日用藥的方法比多次每日給藥帶來了便利。所述制劑還有傳遞或致使欣快反應的目的。緩釋制劑通常由聚合物或聚合物共混物(polymerblend)包被的藥物顆粒組成，在相對規(guī)定的時間段內(nèi)，延緩或延長通過胃腸道的有效藥物物質(zhì)吸收。所述制劑經(jīng)常將治療藥劑/活性成份/藥物包埋在親水的水狀膠體的膠凝聚合物基質(zhì)中(如羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素或支鏈淀粉)。如在人類和動物的胃中所發(fā)現(xiàn)的，所述給藥的制劑依次在進入酸性介質(zhì)中變成凝膠，隨即緩慢涌出治療藥劑/活性成份/藥物。但是，如在人類和動物的腸中所發(fā)現(xiàn)的，所述給藥的制劑在石威性介質(zhì)溶解，同時以不可控的方式更快釋放藥物。一些制劑，如丙烯酸樹脂、丙烯酸膠乳分散劑、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素，通過抗酸性環(huán)境和僅在升高pH值時以擴散-侵蝕的機制釋放出活性成份，或者通過其自身，或者與親水性聚合物混合，在腸道中提供了改進的緩釋。所述制劑可能遭受治療藥劑不穩(wěn)定的、無規(guī)律的或過早的釋放，因為聚合物材料的不足，它們通常也允許采用簡單物理方法簡易提取活性成份。由于每天單一給藥的制劑含有比速釋制劑更大量的苯丙胺，所以它們對潛在的濫用者更具吸引力，結(jié)果使得藥物物質(zhì)的提取能力成為額外意想不到的特性。至少部分原因也增加藥物轉(zhuǎn)移(diversion),特別是通過作為ADHD患者并擁有緩釋苯丙胺膠嚢的學校兒童進行藥物銷售或交易是明顯的。然后這些獲得的興奮劑被沒有失調(diào)的同學通過咽下高劑量或研^爭后吸入藥物材料而濫用。美國專利第7105486號(受讓人新河制藥公司，下文簡稱"，486專利")似乎描述了包含共價連接至苯丙胺的化學部分(即L-賴氨酸)的化合物、其組合物以及使用它們的方法。依其申述，所述化合物和它們的組合物對減少或阻止濫用和過量使用苯丙胺是有用的。'486專利還描述使用除了l-賴氨酸(表46)外的任何氨基酸的將不會產(chǎn)生與使用l-賴氨酸-d-苯丙胺(Lys-Amp，Vyvanse)證實的相同的體內(nèi)特性。另外，因為賴氨酸是天然且標準的氨基酸，所以新的前藥的崩解發(fā)生得比預想降低副作用方面更快。因而，來自所述標準氨基酸結(jié)合的組合物的苯丙胺的快速釋放可能引起發(fā)現(xiàn)于其他常規(guī)興奮劑治療的血壓和心率的提高。結(jié)果，在本領(lǐng)域中還存在對于苯丙胺更安全的劑量形式，以及治療上有效的并能緩釋和持續(xù)治療作用的治療方法的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明描述的技術(shù)部分地提供了包括至少一種結(jié)合有非標準氨基酸的苯丙胺或其鹽的組合物，其能減少或消除苯丙胺的藥理學活性，直至體內(nèi)釋放完。本發(fā)明技術(shù)的非標準氨基酸結(jié)合物是前藥形式的苯丙胺，能在體內(nèi)通過正常代謝過程轉(zhuǎn)換成其活性形式。盡管不希望束縛于任何專門理論，但是本發(fā)明技術(shù)的一個或更多非標準氨基酸的結(jié)合物被認為比其他苯丙胺緩釋形式更安全，其通過在延長的時間里提供可控血液水平，因而預防了與常規(guī)興奮劑治療選擇相關(guān)的反彈作用、心血管緊張和異常欣快。本發(fā)明描述的技術(shù)進一步提供了通過口服給藥可控治療遞送苯丙胺組合物的方法。隨本發(fā)明技術(shù)的非標準氨基酸結(jié)合物口服給藥之后，苯丙胺的釋放在持續(xù)的時間段中能逐漸發(fā)生，因而消除了人類或動物患者血流中藥物水平的意想不到的升高(例如血液的水平濃度尖峰)。再者，不希望束縛于任何專門理論，還認為在血液水平中的所述尖峰能導致欣快癥的藥物的"高(high)"和心血管作用，例如提高了血壓和心率。另外，在有效地治療范圍內(nèi)，在比其他常規(guī)治療更長的持續(xù)時間內(nèi)達到了持續(xù)血液水平，因而預防了反彈作用。包含本發(fā)明技術(shù)的苯丙胺前藥的至少一些組合物抵抗了通過腸胃外途徑給藥的濫用，如在不正當使用期間常被使用的靜脈內(nèi)"注射(shooting)"、鼻內(nèi)"鼻息"或吸入"吸煙"。因而本發(fā)明技術(shù)提供了基于治療方式(treatmentmodality)和劑型的興奮劑，用于需要刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些失調(diào)，如ADHD、ADD、肥胖癥、嗜眠癥、厭食癥、抑郁癥、焦慮癥和失眠癥，并減少或預防濫用的可能。盡管不希望束縛于任何專門的理論，但是與現(xiàn)有的興奮劑治療方式和劑型相比，認為用本發(fā)明技術(shù)的組合物對上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療引起了濫用容易性實質(zhì)上地降低。包含本發(fā)明技術(shù)的苯丙胺前藥的至少一些組合物也能用于治療興奮劑(如可卡因和曱基苯丙胺)濫用和成癮、用于改善戰(zhàn)場警惕性和/或用于防止勞累。在第一個方面，本發(fā)明描述的技術(shù)提供了包含至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合的組合物。優(yōu)選地，所述非標準氨基酸通過C末端共價連接到苯丙胺上。非標準氨基酸的N末端或側(cè)鏈氨基可能是游離的和未保護的狀態(tài)，或者以其鹽的形式存在。非標準氨基酸部分(moiety)可來源于非標準氨基酸，或是右旋(d-)或左旋(1-)形式的氨基酸，或是外消旋氨基酸，或是它們混合物。根據(jù)一些實施方式使用非標準氨基酸。優(yōu)選的結(jié)合到苯丙胺的非標準氨基酸實例包括，但不限于，鳥氨酸、高精氨酸、硒蛋氨酸、瓜氨酸、肌氨酸、高絲氨酸和高瓜氨酸。本發(fā)明技術(shù)的至少一些實施方式中更優(yōu)選的非標準氨基酸是高精氨酸和鳥氨酸。高精氨酸是本發(fā)明技術(shù)的至少一些實施方式中最優(yōu)選的。本發(fā)明技術(shù)的組合物當通過注射或鼻內(nèi)途徑給藥時，優(yōu)選沒有藥理學活性或有實質(zhì)上降低的藥理學活性。但是，它們還有口服的生物可利用性。生物利用率可能是口服給藥后共價鍵水解的結(jié)果。水解是有時間依賴性的，因而允許苯丙胺和其他代謝物如p-羥基苯丙胺和p-羥基麻黃堿，在延長的時間里以其活性形式變得可利用。在至少一個進一步的實施方式中，在本發(fā)明技術(shù)的組合物通過腸胃外途徑遞送時，苯丙胺釋放被減少或被消除。比如在一個實施方式中，在壓碎片劑、膠嚢或其他口服劑型用來遞送治療成份(如活性成份/藥物)之后，本發(fā)明技術(shù)的組合物還保持著它的有效性和抗濫用性，因為固有的可控釋放成份作為組合物而不是制劑的特性。相反，被用來控制苯丙胺釋放的常規(guī)緩釋制劑是取決于壓碎后整個苯丙胺含量的直接釋放。當注射或鼻吸壓碎的片劑的含量時，大劑量的苯丙胺產(chǎn)生上癮者所尋找的"異?？旄?rush)"作用。在另一方面，本發(fā)明描述的技術(shù)提供了用來治療患有需要刺激患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)或疾病的人類患者或動物患者的方法，其包括對患者口服給藥的步驟，需要一種制成口服給藥制劑的組合物，其包括至少一種本發(fā)明技術(shù)的苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，所述患者機體內(nèi)苯丙胺的血液水平在整個給定的一天中能保持治療有效的水平，不會導致行為惡化或反彈作用。在另一方面，本發(fā)明描述的技術(shù)提供了用來治療患有需要刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)或疾病的人類患者或動物患者的方法，其包括對患者口服給藥的步驟，需要一種制成口服給藥制劑的組合物，其包括至少一種本發(fā)明技術(shù)的苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，所述患者機體內(nèi)苯丙胺的血液水平?jīng)]有非必要地升高(即血液水平尖峰)，因而預防由于升高血壓和/或心率的額外的心血管緊張。在另一方面，本發(fā)明描述的技術(shù)提供了用來治療患有需要刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)或疾病的人類患者或動物患者的方法，其包括對患者口服給藥，需要一種制成口服給藥制劑的組合物，其包括至少一種本發(fā)明技術(shù)的苯丙的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，所述患者機體內(nèi)苯丙胺的血液水平能保持治療作用水平，但不引起欣快癥的作用(如在苯丙胺濫用中觀察到的)。在另一方面，本發(fā)明描述的技術(shù)提供了遞送苯丙胺的方法，其包括向人類患者或動物患者提供治療上有效量的至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，當與游離的苯丙胺相比時，其能提供治療上生物等效的藥物代謝曲線下面積(AUC),但當口服時并不提供引起心率增加、血壓提高或藥物相關(guān)的欣快癥的最大濃度(Cmax)。本發(fā)明的其他目的，優(yōu)點和實施方式在下文中得到描述，并且從本發(fā)明的描述和應用中將顯現(xiàn)得明顯。圖1顯示了在實施例7中生物學口服的研究中，通過l-高精氨酸-d苯丙胺或l-賴氨酸-d苯丙胺釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線(n=5)。圖2顯示了圖1中和表2中描述的研究中賴氨酸-苯丙胺(Lys-Amp)和高精氨酸-苯丙胺(hArg-Amp)二者釋放的d-苯丙胺的相對血液水平。圖3和圖4顯示了圖2描述的研究中得到的血液水平的不同。圖5顯示了實施例7中對l-高精氨酸-d苯丙胺和l-賴氨酸-d苯丙胺的4個口服研究(每載體11=20)的其他口服研究的平均藥物動力學結(jié)果。圖6顯示了實施例8口服藥物動力學研究中通過高精氨酸-苯丙胺(hArg-Amp)或鳥氨酸-苯丙胺(Om-Amp)釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線(n=5)。圖7顯示了實施例9口服藥物動力學研究中通過高精氨酸-苯丙胺(hArg-Amp)、鳥氨酸-苯丙胺(Om-Amp)和瓜氨酸-苯丙胺(Cit-Amp)釋放d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線(n=5)。圖8顯示了實施例10鼻內(nèi)的研究中通過高精氨酸-苯丙胺或鳥氨酸-苯丙胺釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線(n=5)。圖9顯示了實施例11鼻內(nèi)的研究中通過高精氨酸-苯丙胺或鳥氨酸-苯丙胺釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線(n=5)。具體實施例方式本發(fā)明描述的技術(shù)涉及苯丙胺的新的前藥/組合物，更具體地涉及苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合。制備和使用本發(fā)明技術(shù)的前藥/組合物的方法也得到公開。正如此處所用，"非標準"氨基酸是指不是20種."標準"氨基酸的之一的氨基酸，它們可能得自天然的或合成的來源。"非標準"氨基酸是非必需的，并且不容易摻入到天然來源的蛋白質(zhì)中。它們是多種代謝途徑的代謝物或前體。除了硒蛋氨酸外，沒有人類的基因密碼子用來形成非標準氨基酸。例如，二氨基酸賴氨酸是標準的、必需的氨基酸，因而排除在本發(fā)明描述的技術(shù)范圍之外。正如此處所用，"苯丙胺，，應當意味著任何的有中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激活性的擬交感神經(jīng)苯乙胺衍生物，其包括，但不限于苯丙胺(a-曱基-苯乙胺)、甲基苯丙胺、p-曱氧苯丙胺、亞曱基二羥基苯丙胺、2，5-二曱氧基-4-曱基苯丙胺，2，4,5-三曱氧基苯丙胺，3,3-亞曱基二氧基-曱基苯丙胺和哌醋曱酯。正如此處所用，"以制造商的使用說明不一致的方式"或相似的表達意味著包括，但不限于，消費比標簽上描述更大的量，或比執(zhí)業(yè)醫(yī)師囑咐的更大的量，和/或以任何方式(壓碎、打碎、熔化、析出等)改變給藥劑型以致所述組合物可能被注射、吸入或吸煙抽進。正如此處所用，詞語如"縮短"、"減小"、"減少"或"降低"，意味著包括藥理學活性至少10%的改變，更大百分比的改變優(yōu)選偏向于濫用可能性和過量用藥可能性的減少。例如，改變也可能比25%、35%、45%、55%、65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或在此的增量更大。根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明的技術(shù)提供了前藥形式的苯丙胺。更特別的是，所述苯丙胺前藥包括至少一種共價結(jié)合或連接于苯丙胺的非標準氨基酸，所述苯丙胺包括擬交感神經(jīng)苯乙胺衍生物的不同形式或改進的形式。根據(jù)本發(fā)明所描述的技術(shù)，任何非標準氨基酸能被用來生產(chǎn)苯丙胺的氨基酸結(jié)合物。這氨基酸可以是氨基酸的右旋(d-)形式或氨基酸的左旋(l-)形式，所述氨基酸的外消:旋混合物，或它們的混合物。在一些實施方式中，非標準氨基酸被用來生產(chǎn)苯丙胺的氨基酸結(jié)合物。本發(fā)明描述的技術(shù)所適合的一組優(yōu)選非標準氨基酸能用下列通式代表NHrCH(R)-COOH其中，R是非標準氨基酸之一的側(cè)鏈。在一些優(yōu)選的實施方式中，R包含鳥氨酸的側(cè)鏈(-CH2CH2CH2NH2)或高精氨酸的側(cè)鏈(-CH2CH2CH2CH2NH-(C=NH)-NH2)。在一些可選擇的實施方式中，R能包含任何其他非標準氨基酸的側(cè)鏈。根據(jù)本發(fā)明描述的技術(shù)，非標準氨基酸連接到苯丙胺上，制備成苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物或其鹽。優(yōu)選地，所述非標準氨基酸通過氨基酸C末端共價連接苯丙胺。N末端或當其存在時，氨基酸側(cè)鏈的氨基基團可能處于游離的和未保護的狀態(tài)，或其鹽的形式?？蛇x擇地，在一些實施方式中，非標準氨基酸能通過N末端連接到苯丙胺上。依據(jù)本發(fā)明描述的技術(shù)，苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物的鹽能形成并給藥至患者的例子包括，但不限于曱磺酸鹽(mesylate)、鹽酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、三氟曱基磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽和苯曱酸鹽，以及它們的混合物。本發(fā)明技術(shù)的一些苯丙胺的優(yōu)選非標準氨基酸結(jié)合物可以通過下面的通式來代表其中R—壬何非標準氨基酸的側(cè)鏈。更優(yōu)選的是，R是高精氨酸或鳥氨酸，因為它們在人類和動物中低毒的特性。本發(fā)明描述的技術(shù)仔細考慮的非標準氨基酸例子包括,但不限于鳥氨酸、高精氨酸、吡咯賴氨酸、羊毛硫氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、B-丙氨酸、高曱硫氨酸、高絲氨酸、2-含氧精氨酸(2-oxoarginine)、？氨基丁酸(GABA)、4-氨基丁酸、全部磷酸化的標準氨基酸、全部羥基化的標準氨基酸、全部乙?；臉藴拾被帷⑷跨牾；臉藴拾被帷⑷繒趸臉藴拾被帷L-2，6-二氨基庚二酸、6-氨基己酸、L-2-氨基己二酸、6-半醛、2-哌啶酸(pipecolicacid)、D-蘇型國2，4-二氨基戊酸(D-threo-2,4-diaminopentanoate)、2-氨基隱4-氧代戊酸、L-赤型-3，5-二氨基己酸、(S)-5-氨基-3-氧代己酸、N6-羥基-L-賴氨酸、N6-?；?L-賴氨酸、L-酵母氨酸、5-氨基戊酸、N6-曱基-L-賴氨酸、N6，N6-二曱基-L-賴氨酸、N6，N6,N6-三曱基-L-賴氨酸、3-羥基-N6,N6，N6-三曱基-L-賴氨酸、4畫三甲基4妄丁酸(4-trimethylammoniobutanoicacid)、5隱輕基-L陽賴氨酸、L-瓜氨酸、2-氧代-4-輕基-5氨基戊酸(2-oxo-4-hydroxy-5-aminovalerate)、吡咯-2-羧酸(pyrrole-2-carboxylate)、L-赤型-4-羥基谷氨酸、反式-4-羥基-L-脯氨酸、4-氧代脯氨酸(4-oxoproline)、N-曱基甘氨酸(肌氨酸)、3-亞磺基-L國丙氨酸、03-乙?；?L-絲氨酸、竭蛋氨酸、硒半胱氨酸(selenocysteine)、硒-曱基硒蛋氨酸、硒-曱基硒半胱氨酸、硒胱硫醚、硒半胱氨酸硒酸鹽(selenocysteineselenate)和胱硫醚。一些非標準氨基酸的結(jié)構(gòu)例子如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>肌氨酸本技術(shù)的優(yōu)選非標準氨基酸包括，但不限于酸、瓜氨酸、肌氨酸、高絲氨酸和高瓜氨酸。對于至少一些實施方式，高精氨酸和鳥氨酸是更優(yōu)選的。高精氨酸是本技術(shù)的至少一些實施方式中最優(yōu)選的。所述苯丙胺可以是d-形式、1-形式或外消旋形式，或者可以是它們的混合物。例如，當使用1-鳥氨酸時(l-2，5-二氨基戊酸)，其化學上可以結(jié)合到d-苯丙胺或l-苯丙胺上，產(chǎn)生苯丙胺的新的前藥(如2，5-二氨基-N(l-苯丙-2-基)戊酰胺(2,5-diamino-N(l-phenylpropan-2-yl)pentanamide))。為了使非標準氨基酸與苯丙胺結(jié)合，在所述氨基酸與苯丙胺反應之前優(yōu)選把一個或更多的氨基基團保護起來。氨基基團得到保護的非標準氨基酸能稱為氨基保護的氨基酸。在本領(lǐng)域中為保護反應物中氨基基團的試劑和方法是已知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以反應前保護氨基基團，或者直接使用商業(yè)上可供的氨基保護的氨基酸。優(yōu)選的是，氨基保護的氨基酸中的羧酸基團通過酸激活劑被激活，以有助于氨基保護的氨基酸與苯丙胺反應。關(guān)于氨基酸形成肽鍵反應的一般信息能被找到，如G.C.Barett，D.T.Elmare，氨基酸和肽，第151-156頁，英國劍橋大學出版社，1998年第一版；Jones,J.，氨基酸與肽合成，第25-41頁，英國牛津大學出版社，2002年第二版(G.c.Barett,D.T.Elmare,AminoAcidsandPeptides,page151-156,CambridgeUniversityPressUK(1stedition,1998》Jones,J.,AminoAcidandPeptideSynthesis,pages25-41,OxfordUniversityPress,UK(2ndedition,2002))，所述參考文獻在此整體并入作為參考。在本領(lǐng)域中公知的一類酸激活劑是碳二亞胺。碳二亞胺酸激活劑的例子包括，但不限于雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-乙烷基-3-(3，-二曱基氨丙基)-碳二亞胺(EDCI)和二異丙基碳二亞胺(DIPCDI)。由氨基保護的氨基酸與苯丙胺反應產(chǎn)生苯丙胺的氨基保護的氨基酸結(jié)合物，然后可以用強酸去保護或不保護，以產(chǎn)生苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物相應的最終鹽形式。當鳥氨酸被用作非標準氨基酸時，下面方案1中表明了總體的合成方案。l.氨基保護NH22.激活2，5-二氨基戊酸i-笨丙基-2-胺=$護2，5_二氨基御_苯丙-2-基)戊酰胺方案1根據(jù)本發(fā)明描述的技術(shù)的一些實施方式，d-苯丙胺(右旋苯丙胺)是優(yōu)選使用的，1-鳥氨酸是優(yōu)選的非標準氨基酸。依據(jù)一些其他的實施方式，d-苯丙胺的前藥能與1-苯丙胺的前藥或1-苯丙胺本身聯(lián)合使用。依據(jù)一些其他優(yōu)選的實施方式，鳥氨酸-苯丙胺(Orn-Amp)即1-鳥氨酸國d-苯丙胺的合成，可以采用下面反應方案2顯示的兩步法來完成。第一步是使用EDCI將叔丁氧羰-鳥氨酸(叔丁氧羰)-OH(Boc-Om(Boc)-OH)和d-苯丙胺偶聯(lián)。N-輕基琥珀酰亞胺(NHS)能添加進入和用作共同基質(zhì)(co-base)的二異丙基乙胺(DIPEA)形成原位的活化酯。然后所得產(chǎn)物可以經(jīng)受使用曱基磺酸的去保護，曱磺酸也形成相應的二曱磺酸鹽。除了乙酸乙酯外，本發(fā)明描述的技術(shù)中能夠使用的其他溶劑的實例包括，但不限于，醋酸異丙酯(IPAC)、丙酮和二氯曱烷(DCM)。也可以使用不同溶劑的混合物。當需要極性溶劑時，水、二曱基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)能夠使用。共同基質(zhì)如叔胺可以或不可以添加到偶聯(lián)反應中，適合的共同基質(zhì)的實施例包括1-曱基嗎啉(NMM)、三乙胺(TEA)等。關(guān)鍵值得注意的是鳥氨酸-苯丙胺制備與現(xiàn)有技術(shù)相比需要另外的實驗。已驚奇地發(fā)現(xiàn)在起始材料Boc-Orn(Boc)-OH的可溶性的重大改變需要使用DMF，而不是先前敘述的極性較小的溶劑。另外，與賴氨酸-苯丙胺2鹽酸鹽(lys-Amp2HCl)或賴氨酸-苯丙胺2曱磺酸鹽(lys-Amp2MsOH)相比較，由于鳥氨酸-苯丙胺2曱磺酸鹽(Orn-Amp2MsOH)的獨特溶解性不同，沒有關(guān)鍵的實驗方法，常規(guī)技術(shù)的步驟就不會產(chǎn)生Om-Amp2MsOH。苯丙胺游離石咸的形成也是在原位進行的并且沒有被分離?；罨サ男纬稍谠贿M行在同一反應器中接著加成反應。相當吃驚的是，對溶解性和反應條件的改變從以前^Hf的操作上或從總體結(jié)構(gòu)本身上不是顯而易見的，并且是不可預見的和沒有想到的，而導致了本發(fā)明描述技術(shù)的發(fā)現(xiàn)。依據(jù)一些其他優(yōu)選的實施方式，l-高精氨酸-d-苯丙胺二鹽酸鹽(hArg-Amp)的合成，可以釆用下面方案3顯示的三步法來完成。第一步中人義方案2使用EDCI將N端保護的hArg(如Boc-hArg(N02))和d-苯丙胺偶聯(lián)，加入NHS以和用作共同基質(zhì)(co-base)的DIPEA形成原位的活化酯。所得產(chǎn)物然后經(jīng)受在酸性條件下的氬化，接著用鹽酸去保護，以形成相應的二鹽酸鹽。HN、N02NHHNYR、N02NH1.H2/Pd，MeOH-HCI2.二。悉烷中的HClHN丫NH2HCIHClH2N方案3hArg-Amp的制備需要對以前公開的方法和合成進行廣泛的調(diào)整。第一，Boc-hArg(N02)-OH需要在反應前使用DMF以溶解所述物質(zhì)。第二，苯丙胺游離堿的形成是在原位進行的并且未被分離?；罨サ男纬梢苍谠贿M行在同一反應器中接著加成反應。高精氨酸不同于其他標準和非標準氨基酸在于其需要去保護的單獨的步驟以從側(cè)鏈上除去硝基基團。沒有正確地這樣做能導致不希望的產(chǎn)物，對于本發(fā)明中討論希望的治療結(jié)果，該產(chǎn)物在體內(nèi)不會起作用。在本技術(shù)其他一些優(yōu)選的實施方式中，l-瓜氨酸-d-苯丙胺二鹽酸鹽(Cit-Amp)的合成，可以象下面反應方案4所示一樣，采用的三個總體步驟來合成。第一步涉及到使用DCC和NHS將Boc-Cit-OH活化以形成活化酯，接下來加入d-苯丙胺以產(chǎn)生保護的Boc-Cit-Amp。在二。,l.烷中用4N鹽酸去保護得到相應的鹽酸鹽。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本技術(shù)的至少一些化合物當通過改變的給藥途徑遞送時，例如通過鼻內(nèi)或靜脈給藥，沒有藥理學活性或者有實質(zhì)上降低的藥理學活性。但是，它們保持著比其他可控釋放形式相似的或略低水平的口服生物利用度。生物利用度可以是口服給藥后共價鍵水解的結(jié)果。水解作用是時間依賴的，因此允許苯丙胺在一個非?？煽氐姆绞街性谘娱L的時間內(nèi)以活化的形式可利用。因而，本技術(shù)的化合物能在延長的時間里釋放苯丙胺，并提供治療生物等效的曲線下面積(AUC),當與其他苯丙胺的可控釋放形式比較時(AdderallX或Vyvanse),本發(fā)明的化合物最大濃度(Cmax)或相當?shù)腃謹幾乎沒有或沒有尖峰。不希望束縛于任何專門的理論，被認可的是因為非標準氨基酸被用來生產(chǎn)前藥，所述前藥經(jīng)酶的體內(nèi)崩解以更低的速率發(fā)生，例如比當使用標準氨基酸結(jié)合苯丙胺時更低的速率發(fā)生。這就允許了前藥緩慢釋放苯丙胺，優(yōu)選的是僅在體內(nèi)條件下。作為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會理解，藥物產(chǎn)物如果含有同樣的活性成份，屬于同樣的劑型和給藥途徑，并且在強度或濃度上是同樣的，則被認為是具有藥物等效性。藥物學上等效的藥物產(chǎn)物制備成含有在相同劑型中相同數(shù)量的活性成份，并滿足相同或藥典的(compedial)或其他可應用的標準(強度、質(zhì)量、純度和同一性)，但是它們可能在特征上有所不同，例如在形狀、檢測構(gòu)造(scoringconfiguration)、釋放機制、包裝、賦形劑(包括顏色、香料和防腐劑)、有效期和帶有某些限制的標志。如果藥物產(chǎn)物是藥物等效的，并且如果當在標簽上指定條件下給患者用藥時能預期具有相同的臨床療效和安全特征，那么它們就被認為是治療等效的。另一方面，術(shù)語"生物等效"描述了藥物等效或藥物可選擇的產(chǎn)品，當在相似實驗條件時其展現(xiàn)出可比較的生物利用度。標準氨基酸如賴氨酸不是本發(fā)明描述的技術(shù)所預期的，因為賴氨酸是全部飲食需要的必需部分，將被預期結(jié)合有賴氨酸的前藥以更快的速度釋放。通過使用非標準氨基酸，苯丙胺的釋放速度將被減小，因為苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物對如賴氨酸-苯丙胺結(jié)合物的苯丙胺的標準氨基酸結(jié)合物的總體消化速率的不同。水解速率的減小將減少心臟副作用的發(fā)生率，所述副作用包括更高血壓、快速心率和/或與常規(guī)苯丙胺治療相關(guān)的其他相應的副作用。依據(jù)本發(fā)明描述的技術(shù)，本發(fā)明描述的技術(shù)的前藥口服給藥后，苯丙胺的釋放將在期望的生理狀態(tài)下發(fā)生。優(yōu)選的是，給藥的其他途徑(如鼻內(nèi)或靜脈)不會破壞前藥到任何相當可觀的程度。還優(yōu)選的是，外在的手段(化學、酶或其他)也不會破壞前藥到任何相當可觀的程度，通過外在的手段能達到的前藥崩解速率優(yōu)選的比大約50°/。更低，可選擇地比大約25%更低，可選擇地比大約20%更低，可選擇地比大約10%更低。本發(fā)明描述的技術(shù)通過非標準氨基酸，利用苯丙胺共價修飾以降低能引起行為惡化或反彈作用的可能。相信因為苯丙胺共價修飾形成本技術(shù)的非標準氨基酸結(jié)合物，并在整個一天里緩慢釋放，幾乎沒有或沒有反彈作用能發(fā)生，由于活性成份/藥物/治療成份的緩慢連續(xù)的釋放。本發(fā)明技術(shù)描述的化合物、組合物和方法也被認為提供了降低反彈的可能性，降低了濫用或成癮的可能性和/或改善了苯丙胺的興奮劑的有關(guān)毒性。經(jīng)限制血液水平尖峰，劑量是保持在臨床顯著作用所需要的水平上，無需不必要的用其他治療的給藥水平。在血液水平中廣泛地抑制了這些尖峰，所述尖峰除了能導致在藥物濫用中遇到的異常欣快外，能以如更高血壓和快速心率的形式導致心血管毒性。隨著全天的治療，重新給藥(re-dosing)的危險也被降低，從而預防了另外的毒性或藥物濫用問題。本發(fā)明技術(shù)所描述的苯丙胺前藥能用來治療任何需要刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，這些疾病包括，例如注意力缺陷多動性障礙、注意力缺陷性障礙、肥胖癥、嗜眠癥、厭食癥、抑郁癥、焦慮癥和失眠癥。苯丙胺興奮劑也證明在治療興奮劑(可卡因和曱基苯丙胺)濫用和成癮方面有用。苯丙胺興奮劑也被廣泛用來提高戰(zhàn)場警覺性和抵抗勞累。因而，根據(jù)一些實施方式，本發(fā)明描述的技術(shù)提供了含有本技術(shù)的至少一種苯丙胺前藥的苯丙胺組合物。一個實施方式是能預防苯丙胺給藥的行為惡化的組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物。另一個實施方式是安全遞送苯丙胺的組合物，其包括治療上有效量的至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，當與遞送未結(jié)合的苯丙胺或結(jié)合標準氨基酸的苯丙胺相比時，非標準氨基酸部分能降低苯丙胺吸收速率。本技術(shù)的另一個實施方式是能減小苯丙胺的毒性的組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，非標準氨基酸部分能在一天的整個過程中釋放苯丙胺，提供有限的行為惡化作用。本技術(shù)的另一個實施方式是能減小苯丙胺的毒性的組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，非標準氨基酸部分能提供血清釋放曲線，其不提高上述苯丙胺的治療水平，并且不引起血液水平的尖峰。本技術(shù)的另一個實施方式是能減小苯丙胺的生物利用度或預防在患者中毒性釋放特征的組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中，所述苯丙胺的非標準氨基酸的結(jié)合物能保持恒定狀態(tài)的血清釋放曲線，與未結(jié)合的苯丙胺或結(jié)合有標準氨基酸的苯丙胺相比，其能提供治療上有效的生物利用度，但防止尖峰或升高的血清濃度。本技術(shù)的另一個實施方式是組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其能防止對苯丙胺的最大濃度C薩或相當?shù)腃麗的尖峰。本技術(shù)的另一個實施方式是組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，當除了口服外通過其他方法給藥，能防止對苯丙胺的最大濃度C隱或相當?shù)腝^的尖峰，若口服給藥，還能提供治療上的有效生物利用度曲線。在一個或更多實施方式中，本技術(shù)的苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物可以進一步包含聚合物共混物，其包括親水性聚合物和/或水不溶性聚合物。聚合物可以根據(jù)工業(yè)標準用來進一步提高本技術(shù)的苯丙胺前藥的緩釋/抗濫用特性，不降低抗濫用作用。例如，組合物可能包括重量比大約70%到大約100%的本技術(shù)苯丙胺前藥；大約0.01%到大約10%的親水性聚合物(如羥丙基曱基纖維素)；大約0.01%到大約2.5%的水不溶性聚合物(如丙烯酸樹脂)；大約0.01%到大約1.5%的添加劑(如硬脂酸鎂)；重量比大約0.01%到大約1%的著色劑。在緩釋制劑中適宜使用的親水性聚合物包括一種或多種天然親水性膠體或部分合成親水性膠體或完全合成親水性膠體，如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠或刺梧桐樹膠；修飾的纖維素物質(zhì)，如曱基纖維素、羥基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素、羥乙基纖維素和羧曱基化纖維素；蛋白質(zhì)類物質(zhì)，如瓊脂、月M、角叉菜和藻酸鹽；以及其他親水性聚合物，如羧基聚亞曱基、白明膠、酪蛋白、玉米蛋白、膨潤土、4美鋁硅酸鹽、多糖、改良的淀粉衍生物和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的親水性聚合物，或所述聚合物的組合。這些親水性聚合物凝膠將在含水酸性基質(zhì)中慢慢溶解，從而允許了苯丙胺結(jié)合物在胃部從凝膠中擴散出來。當所述凝膠到達腸道時，其在更高pH基質(zhì)中以控制的數(shù)量溶解，從而允許進一步緩釋。優(yōu)選的親水性聚合物是羥丙基曱基纖維素，如道氏化學公司(DowChemicalCompany)生產(chǎn)的羥丙基甲基纖維素，和已知的甲基纖維素醚，如曱基纖維素E10M。根據(jù)本技術(shù)的一個或多個實施方式，其他制劑可能進一步包含藥物的添加劑，包括但不限于，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、粉劑硬脂酸、氫化植物油、滑石、聚乙二醇和礦物油；著色劑，如鮮綠色色淀(EmeraldGreenLake)、FD&C紅40號、FD&C黃6號、FD&C黃10號或FD&C藍1號以及其他多種合乎標準的顏料添加劑(參見21美國聯(lián)邦法規(guī)，第74部分(21CFR，Part74));粘合劑，如蔗糖、乳糖、明膠、淀粉糊、阿拉伯樹膠、黃芪膠、聚乙烯吡啶酮聚乙二醇、支鏈淀粉和玉米糖漿；助流劑，如膠體二氧化^圭和滑石；表面活性劑，如月桂基磺酸鈉、磺琥辛酯鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨聚糖(polyoxyethylenesorbitan)、聚羥亞烴(poloxalkol)和季銨鹽；保存劑和穩(wěn)定劑；賦形劑，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨糖醇、鉀、納和鎂的氯化物(chloride)、鉀、納和鎂的硫酸鹽以及鉀、納和鎂的磷酸鹽；和/或任何其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的藥物添加劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，本技術(shù)的緩釋制劑進一步包括硬脂酸鎂和鮮綠色色淀。本技術(shù)的苯丙胺組合物包含至少一種本技術(shù)的苯丙胺前藥，所述組合物能進一步使用賦形劑制備，可以根據(jù)藥物生產(chǎn)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適合的方法進行生產(chǎn)。例如，苯丙胺前藥和親水性聚合物可以在有部分水的混合器中混合以形成濕的顆粒。所述顆?？梢赃M行干燥以得到苯丙胺前藥親水性聚合物微嚢化的顆粒。所得這些顆?？梢匝心?、過篩，然后與不同藥物添加劑混合，所述藥物添加劑例如水不溶性聚合物和/或追加親水性聚合物。所述制劑然后可以被制成片劑，并可以進一步制成用保護膜(protectivecoating)包膜的膜劑，能在胃液中快速溶解或擴散。應當注意的是上述添加劑不是本技術(shù)的苯丙胺組合物具有體內(nèi)緩釋特性所必需的。本技術(shù)的非標準氨基酸結(jié)合物對體內(nèi)氨基鍵水解是化學上穩(wěn)定的，防止了口服攝取前損害或除去苯丙胺。再者，通過本技術(shù)的非標準氨基酸結(jié)合物口服給藥，苯丙胺的可控釋放是分子固有的特性，與制備無關(guān)。放在另一方面，本技術(shù)的苯丙胺前藥自身能控制在延長的時間段中苯丙胺釋放到消化道中，當與速釋結(jié)合物相比時引起了改善的特征，并且防止了無上述添加劑的加入時的濫用。因而，本技術(shù)的前藥能容易地生產(chǎn)成不同劑型。在本技術(shù)的一個或多個的實施方式中，當口服給藥時，不需要進一步緩釋添加劑以達到鈍化或減小藥物動力學曲線(如減少欣快癥)，且達到苯丙胺釋放的治療有效量。本發(fā)明技術(shù)描述的化合物和組合物能被制備成不同劑型，并可以通過任何遞送的口服途徑以不同劑型給藥。一旦給藥，前藥將在消化條件下釋放苯丙胺。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的任何生物學上可接受的劑型，以及它們的組合，是可以預期的。優(yōu)選劑型的實例包括，不限制于，咀嚼藥片、快速溶解藥片、泡騰片劑、可復水的粉劑(reconstitutablepowders)、酏劑、液體、溶液、懸液、乳劑、片劑、多層片劑、雙層片劑、膠嚢、軟明膠膠嚢、硬明膠膠嚢、嚢片(caplet)、錠劑、咀嚼錠劑、珠劑(beads)、粉劑、粒劑、粉粒、微粉粒、分散粒劑、扁嚢劑、口服膜劑(如快速溶解的口腔薄貼片劑型(thinstrip))，以及它們的組合。優(yōu)選的劑型包括膠嚢、溶液制劑和快速溶解的口服膜劑。本技術(shù)適合口服給藥的制劑能作為分立的單元存在，如膠嚢、嚢片、片劑或口服膜劑。這些口服制劑也能包括含水液體或不含水液體的溶液或懸液。所述制劑可以是乳劑，如水包油性液體乳劑或油包水性乳劑。所述油能通過加入純化的和無菌的液體到制備好的腸內(nèi)配方中給藥，其然后被置于不能吞咽的患者的喂食管中。例如若選擇了膠囊形式，在膠嚢制劑中使用的賦形劑可以分成四個獨立的組合填充劑/粘合劑、崩解劑、潤滑劑和載體。優(yōu)選的膠嚢制劑包括重量比大約50%到大約90%的填充劑，如多種類型的微晶纖維素；重量比大約1%到大約5%的崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉；大約0.5%到大約2.5%的潤滑劑，如^t美鹽或其他脂肪酸鹽。載體也可以是硬明膠膠嚢，并優(yōu)選使用更小尺寸的載體，如#3或#4的硬明膠膠嚢。軟凝膠或軟明膠膠嚢可以例如通過在合適的媒介物(通常使用植物油)中分散本技術(shù)的制劑以形成高黏性的混合物來制備。這種混合物然后可以采用軟凝膠工業(yè)熟知的技術(shù)和機器，用基于明膠膜劑裝入膠嚢。咀嚼藥片例如可以通過將設(shè)計的賦形劑與本技術(shù)的制劑混合制備，以形成相對軟的、風味的、針對咀嚼的而不是吞咽的片劑劑型?？梢岳贸Ｒ?guī)片劑的機器和操作，其直接壓片和成顆粒，即或壓片前預壓。由于咀嚼劑型在制藥工業(yè)中是非常普遍使用的劑型，涉及藥物固體劑型的生產(chǎn)的個體使用工序和機器上很精通。例如，膜劑包被的片劑可以通過使用以下技術(shù)包被片劑制備成，如轉(zhuǎn)盤式包被方法(airsuspensionmethod)或空氣懸掛方法(airsuspensionmethod)在片劑上沉淀連續(xù)的膜層。例如，壓制片可以通過賦形劑與本技術(shù)的制劑混合制備而成，目的是對分散的品質(zhì)增加結(jié)合的品質(zhì)。采用工業(yè)上已知的方法和機器能對混合物直接壓片或成顆粒后壓片。然后所得的壓制片的給藥單位根據(jù)市場需要包裝，即單位劑量、巻、散裝瓶(bulkbottle)、泡罩包裝等。非標準氨基酸優(yōu)選的一種制劑是快速溶解的口服膜劑或薄片(thinstrip)。制備口服膜劑或薄片所需要的方法和其他成份本領(lǐng)域公知。潛在的膜劑形成劑包括支鏈淀粉、羥丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、淀粉酶、淀粉、糊精、膠質(zhì)、角素、殼聚糖(chitosin)、杲聚糖、愛生蘭(elsinan)、膠原蛋白、白明膠、玉米蛋白、谷膠、大豆蛋白分離物、乳清蛋白質(zhì)分離物、酪蛋白，以及它們的混合物。唾液促進劑、增塑劑、冷卻劑、表面活性劑、乳化劑、增稠劑、結(jié)合劑糖漿、風味劑、著色劑、保護劑或味道掩蔽樹脂也能應用在口服膜劑或薄片上。優(yōu)選的藥劑包括支鏈淀粉、三乙醇胺硬脂酸脂、曱基纖維素、淀粉、三乙酸甘油酯、聚山梨醇酯80、黃原膠、麥芽糖醇(maltitol)、山梨糖醇和甘油。本發(fā)明描述的技術(shù)也仔細考慮了生物學上可接受的載體的使用，其可以從廣泛的物質(zhì)中制備得到。此外沒有限制，例如所述物質(zhì)包括稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、潤滑劑、增塑劑、分散劑、著色劑、填充物質(zhì)、風味劑、甜味劑以及諸如緩沖液和吸附劑的雜化材料(miscellaneousmaterial)，以制備專門的藥物組合物。粘合劑可以從廣泛的材料中選擇出，如羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素或其他合適纖維素衍生物，聚乙烯吡咬酮，丙烯酸和曱基丙烯酸的共聚合物，藥用釉料(pharmaceuticalglaze,)，樹膠，乳衍生物，如乳清、淀粉和衍生物，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他常規(guī)粘合劑。非限制性的溶劑實例是水、乙醇、異丙醇、二氯曱烷或混合物和它們的組合，非限制的填充物質(zhì)實例包括糖、乳糖、白明膠、淀粉和二氧化硅。非限制的優(yōu)選的增塑劑可以由下面物質(zhì)所組成的組中選擇出鄰苯二曱酸二乙酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、巴豆酸、丙二醇、丁基鄰苯二曱酸酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油以及它們的混合物。顯然地，增塑劑可以是自然界中疏水性物質(zhì)和親水性物質(zhì)。水不溶性的疏水物質(zhì)，如鄰苯二曱酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油可用來延緩諸如維生素B6和維生素C的水溶性維生素的釋放。相反，當利用水不溶性維生素時，使用親水性增塑劑，幫助溶解微嚢化的膜劑，在其表面上形成通道，以輔助營養(yǎng)組合物的釋;^文。應該理解，除了上述專門提及的成份外，本技術(shù)的制劑可包括其他適宜的藥劑，如風味劑、保護劑和抗氧化劑。所述抗氧化劑是食品上可接受的，能包括，例如維生素E、胡蘿卜素、二叔丁基羥基曱苯(BHT)或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的抗氧化劑。其他可以包括的化合物有，例如，藥物上惰性成份，諸如固態(tài)和液態(tài)稀釋劑，如用于片劑或膠嚢的乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、淀粉或磷酸鈣；用于軟膠嚢的橄欖油或油酸乙酯；以及用于懸液或乳劑的水和植物油；潤滑劑，如硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或4丐和/或聚乙二醇；凝膠劑，如膠質(zhì)粘土；增稠劑，如黃蓍膠和海藻酸鈉；黏合劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、白明膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；分散劑，如淀粉、褐藻酸、藻酸鹽或羧曱基淀粉鈉(sodiumstarchglycolate);起泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，如卵磷脂、聚山梨醇酯或十二烷醇硫酸鹽；以及其他治療上可接受的輔助成份，如保濕劑、防腐劑、緩沖液和抗氧化劑，它們?yōu)樗鲋苿┮阎奶砑觿?。為了口服給藥，含有稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑的細粉劑或顆?？梢源嬖谟?，如飲劑(draught)中、水中或糖漿中、干燥狀態(tài)的膠嚢或嚢劑(sachet)中，非水性的懸液中，其中可以包括懸浮藥劑，水中或糖漿的懸液中。理想的或必需地，能包括風味劑、保存劑、懸浮劑、增稠劑或乳化劑。口服給藥的液態(tài)分散劑可以是糖漿、乳化劑或懸液。糖漿可以包含作為載體，例如蔗糖或含甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖。乳化劑或懸液可以含有栽體，如天然樹膠、瓊脂、海藻酸鈉、膠質(zhì)、曱基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯醇。成年人類的劑量范圍將取決于許多因素，包括年齡、體重和患者狀態(tài)。本發(fā)明技術(shù)描述的合適的前藥口服劑量可以與苯丙胺治療中通常發(fā)現(xiàn)的劑量等效。苯丙胺鹽通常的劑量范圍可以從大約lmg到大約100mg，雖然可能在更近時期批準了更高的劑量。使用本技術(shù)的前藥的分子量，苯丙胺從前藥中釋放百分比(％釋放)和需要的苯丙胺的理想劑型，可從下面的公式中產(chǎn)生所需的前藥的克數(shù)=(劑量/苯丙胺的分子量)(釋放％)(前藥分子量)在分立的單位中所提供的片劑、膠嚢、口服膜劑和其他制劑形式通常包含每天劑量、或本發(fā)明中一種或多種化合物的其合適的分數(shù)。例如，單位中可以含有大約lmg到大約500mg的本發(fā)明技術(shù)描述的一種或多種化合物，可選擇地大約5mg到大約250mg,可選褲，地大約10mg到大約100mg。本技術(shù)的劑型結(jié)合本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的任何釋放形式也是可能的。這些常規(guī)的釋放形式包括速釋、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、可控釋放、定時釋放、緩釋、延時釋放、長效，以及它們的組合。對速釋、持續(xù)釋放、脈沖釋放、可變釋放、可控釋放、定時釋放、緩釋、延時釋放、長效特征和其組合的能力在本領(lǐng)域是已知的。本技術(shù)的組合物可以部分劑量即分劑量給藥，24小時內(nèi)一次或多次，24小時內(nèi)單一劑量，24小時內(nèi)雙劑量，或者24小時內(nèi)更多雙劑量。分級的、雙次或其他多次劑量可以在24小時內(nèi)同時給藥或不同時間給藥。在不同的給藥時間上依據(jù)互相的或依據(jù)各自的成份，劑量可以是不均勻。同樣地，本技術(shù)的組合物可以泡罩包裝或其他這類藥物包裝提供。進一步地。本技術(shù)的組合物還可以包括或附有標記，允許個人鑒別組合物作為藥方治療的產(chǎn)品。另外地，所述標記可以包括組合物給藥的上述專門時間的指示。例如，所述標記可以是時間標記，表明了組合物一天給藥的專門時間或一般時間，或者所述標記可以是天數(shù)標記，表明了組合物給藥一周的天數(shù)。泡罩包裝或其他組合包裝也可以包括第二個藥物產(chǎn)品?？梢岳斫獾氖?，本技術(shù)的組合物的藥理學活性可以使用本領(lǐng)域已知的標準藥物學模型證明。更進一步地，可以理解的是，本技術(shù)的組合物能用適宜地聚合物基質(zhì)或膜合并或裝入膠嚢中，為特定位置遞送，或者能用具有實現(xiàn)特定位置遞送功能的特有靶向劑功能化。這些技術(shù)和其他藥物遞送技術(shù)，在本領(lǐng)域中是公知的。在本技術(shù)一個或多個的實施方式中，組合物的溶解性和溶解速率能在遇到的不同生理條件下實質(zhì)性地改變，例如，在腸道中、在粘膜表面上或在血流中。在本技術(shù)一個或更多的實施方式中，組合物的溶解性和溶解速率能實質(zhì)性地降低苯丙胺的生物利用度，特別是降低超過所期望治療的劑量的生物利用度。在本技術(shù)的實施方式中，生物利用度的降低發(fā)生在鼻內(nèi)給藥。在另一個實施方式中，生物利用度的降低發(fā)生在靜脈給藥。對于本技術(shù)描述的每一個實施方式，可以實現(xiàn)下面一個或更多的特征比未結(jié)合的苯丙胺和結(jié)合了標準氨基酸的苯丙胺，本發(fā)明苯丙胺前藥的心血管毒性實質(zhì)性地更低。共價結(jié)合的非標準氨基酸部分減少了或消失了行為惡化或反彈作用的可能性。共價結(jié)合的非標準氨基酸部分減少了通過注射濫用的可能性。本發(fā)明描述的技術(shù)進一步提供了以能降低苯丙胺濫用的可能性的方式改變和/或遞送苯丙胺的方法。本技術(shù)的方法提供了通過用非標準氨基酸結(jié)合苯丙胺來調(diào)整藥物給藥的不同方式。一個實施方式提供了防止行為惡化或反彈作用的方法，該方法通過對需要本技術(shù)苯丙胺前藥組合物的患者給藥，所述組合物包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物。另一個實施方式提供了安全遞送苯丙胺的方法，其包含提供治療上有效量的至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中當與遞送未結(jié)合的苯丙胺和結(jié)合了標準氨基酸的苯丙胺相比，非標準氨基酸部分能降低苯丙胺吸收的速率。另一個實施方式提供了減少苯丙胺心血管毒性的方法，其包含提供至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物給患者，其中氨基酸部分在給藥的最初幾個小時內(nèi)減小苯丙胺釋放速率。另一個實施方式提供了減少苯丙胺心血管毒性的方法，其包含提供至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物給患者，其中氨基酸部分能提供血清釋放曲線，沒有增加超過苯丙胺心血管毒性水平。釋放特性的方法，其包含提供至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其中與結(jié)合有標準氨基酸的苯丙胺相比，結(jié)合非標準氨基酸的苯丙胺能維持穩(wěn)定狀態(tài)的血清釋放曲線，提供治療上的生物利用度，但防止尖峰形成或防止提高血清濃度。另一個實施方式提供了防止對苯丙胺的最高濃度(Cmax)或相當?shù)淖罡邼舛?Cmax)尖峰的方法，同時仍提供了治療上有效的生物利用度曲線，其包括對患者給藥至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物的步驟。本技術(shù)的另一個實施方式是用于減少或防止苯丙胺濫用的方法，其包含對需要其的患者提供、給藥、消費或開藥該組合物，其中所述的組合物包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，以致當組合物以一種與制造商說明書不一致的方式被使用時，苯丙胺的藥理學活性被降低。丙胺或興奮劑治療的行為惡化或反彈作用的方法，其包含對需要其的患者提供、給藥、消費或開藥本發(fā)明技術(shù)描述的苯丙胺組合物，其中所述的組合物包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其能減少苯丙胺或興奮劑治療的行為惡化或反彈作用的可能性。本技術(shù)的另一個實施方式是減小或防止苯丙胺的欣快癥作用的方法，其包含對需要其的人提供、給藥或開藥，或消費包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物的組合物，當組合物以一種與制造商說明書不一致的方式被使用時，苯丙胺的藥理學活性被降低。本技術(shù)的另一個實施方式是任何在前的方法，其中所用的苯丙胺組合物采用口服給藥，以及其中當組合物腸胃外給藥時，如鼻內(nèi)給藥時或靜脈給藥時，苯丙胺前藥抵抗苯丙胺從非標準氨基酸部分中釋放出來。優(yōu)選的是，苯丙胺可以從存在于腸道中的非標準氨基酸部分中被釋放出來。可選擇地，所用的苯丙胺組合物可以是片劑、膠嚢、口服膜劑、口服溶劑、口服懸液或其他本文討論到的口服劑型。對于所列舉方法的一種或更多，所用的本技術(shù)組合物可以產(chǎn)生治療療效，而無實質(zhì)性的欣快癥。優(yōu)選的是，當與其他可控釋;^文的苯丙胺組合物相比，本技術(shù)的苯丙胺組合物能提供治療上生物等效的藥物代謝曲線下面積(AUC)，但不提供導致欣快癥的C隨或相當?shù)腃max。對于本技術(shù)中所列舉的一種或多種的方法，下面的特性可以通過將苯丙胺結(jié)合到非標準氨基酸而實現(xiàn)。在一種實施方式中，本技術(shù)的苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物的心血管毒性或心血管緊張可能比當苯丙胺以未結(jié)合狀態(tài)遞送時更低，與其結(jié)合到標準氨基酸的化合物或其鹽一樣。在另一個實施方式中，行為惡化的可能性減少了或消失了。在另一個實施方式中，通過鼻內(nèi)給藥的濫用的可能性減少了或消除了。在另一個實施方式中，通過靜脈給藥的濫用的可能性減少了或消除了。'本技術(shù)的另一個實施方式提供了治療多種需中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激的病癥或疾病的方法，其包括給藥本技術(shù)的化合物或組合物，可選擇地，進一步通常包括給不同的病患或疾病開活性劑。例如，本發(fā)明的一個實施方式包括治療注意力缺陷多動性障礙(ADHD)的方法，其包含對患者給藥至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物的組合物。另一種實施方式提供治療注意力缺陷障礙(ADD)的方法，其包含對患者給藥本發(fā)明的化合物或組合物。本發(fā)明的另一個實施方式提供治療嗜眠癥的方法，其包含對患者給藥本發(fā)明技術(shù)所描述的化合物或組合物。本發(fā)明描述的技術(shù)和它的優(yōu)點將根據(jù)下面的實施例更好的理解，提供的這些實施例描述了本技術(shù)的具體的實施方式。申請人不通過提供這些具體的實施例來限制本技術(shù)的范圍和精髓。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解，本發(fā)明描述的技術(shù)全部范圍包括說明書后附的權(quán)利要求限定的主題，和所述權(quán)利要求的任何改變、調(diào)整或等效體。實施例1:非標準氨基酸結(jié)合物(hArg-Amp)和標準氨基酸結(jié)合物(Vyvanse,Lys-Amp)給藥后，釋放d-苯丙胺藥物動力學參數(shù)的對比研究本技術(shù)的非標準氨基酸結(jié)合物和從美國韋恩的西爾公司商購的標準氨基酸結(jié)合物，Vyvanse(Lys-Amp)，口服給藥后d-苯丙胺藥物動力學參數(shù)在本實施例中得到研究。在本實施例中使用的非標準氨基酸結(jié)合物是hArg-Amp的鹽酸鹽。結(jié)果記錄在下表中表1<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>4目對于Vyvanse釋放的苯丙胺百分比(非標準氨基酸前藥中含有的苯丙胺與Vyvanse中含有的總苯丙胺相比的等摩爾濃度)2相對于50mgVyvanse劑量的苯丙胺百分比本研究表明預定技術(shù)的前藥的C隱值顯著低于Vyvanse(d-苯丙胺的標準氨基酸結(jié)合物)的C隨值，這能導致較小的心血管作用(血壓、心率)。苯丙胺的快速釋放(更高的Cm狀值)已經(jīng)證明顯著提高血壓和心率。在某些患者群中這些心血管副作用能是劑量限制的，或能引起興奮劑治療的停止。hArg-Amp和d-苯丙胺腸胃外給藥后，d-苯丙胺藥物動力學參數(shù)也得到了研究。所述研究中顯示，當hArg-Amp通過腸胃外給藥(鼻內(nèi)、靜脈)時，苯丙胺釋放很少發(fā)生(小于50%),因為在腸道中與其他途徑遇到的酶不同。當AdderallX⑧或苯丙胺其他可控釋放制劑被注射或吸入時，苯丙胺藥物動力學參數(shù)顯著改變，個體可以使用這些變化產(chǎn)生欣快癥。實施例2:Boc-Orn(Boc)-Amp的制備Boc-Orn(Boc)-OH(1.5g，4.518mmo1)溶解于(15ml)DMF。然后依次加入EDCI(1.299g，6.777mmo1)、NHS(0.572g,4.969mmo1)、d-苯丙胺(0.732g,5.422mmo1)和DIEA(0.87ml，4.969mmo1)。澄清的反應混合物在室溫下攪拌16小時(hr)，用pH3的水(40ml)將反應混合物淬滅，所得產(chǎn)物使用乙酸乙酯(EtOAc)提取(3x70ml)?；旌系奶崛∥镉胮H3的水洗滌，水洗滌后用飽和NaHC03洗滌。EtOAc層在無水Na2S04上干燥。除去溶劑后得到1.82g的白色固體保護的酰胺。白色固體通過'H核磁共振(CDC13)S分析。結(jié)果顯示1.1-1.2(m，3H,Ampa-CH3)、1.3-1.5(m，18H,BocCH3)、1.6-1.8(m,4H,Orn卩，yCH2)、2.75(m,2H,AmPpCH2)、3.05-3.1(m，2H，OrnSCH2)、3.2(m，1H，AmpaCH)、4.1(m,1H，OrnaCH)、7.1-7.4(m，5H,AmpAr-H)。這些核f茲共振位移與Orn-Amp的結(jié)構(gòu)相一致。實施例3:Orn-Amp的制備Boc-Orn(Boc)-Amp(L35g,3mmo1)溶解于EtOAc(200ml)，向此輕微混濁溶液中滴入曱磺酸(MsOH)(0.43，6.6mmo1)。反應混合物變澄清溶液，在室溫下攪拌大約20小時。除去溶劑，并且殘余物在己烷中磨碎。真空下過濾并用己烷洗滌，形成白色固體產(chǎn)物。所得固體在真空爐中干燥20小時，得到0.88g的Orn-Amp.2MsOH(l-鳥氨酸-d-苯丙胺二曱磺酸鹽)。獲得的產(chǎn)物通過'H核磁共振(DMSO-d6)S檢測。結(jié)果顯示1.1(m，3H,Ampa-CH3)、1.4-1.6(m，4H,Orn卩，yCH2)、2.35(s,6H,CH3S03HCH3)、2.6-2.8(m，4H，Amp卩和OrnS)、3.75(m，1H,Ampa)、4.05(m，1H，Orna)、7.1-7.3(m，5H,AmpAr-H)、7.6-8.5(brpeaks,氨基化合物和胺)；13C核磁共振(DMSO-d6)S18.45(Orny)、21.49(Orn(3)、27.30(Amp卩)、37.38(AmpCH3)、37.77(Ampa)、41.20(OrnS)、51.54(Orna)、125.29(p-Ar)、127.27(m-Ar)、129.17(o-Ar)、137(Ar)、166.58(C=0);M+l=250.7。這些結(jié)果與期望的結(jié)構(gòu)相一致。實施例4:Boc-hArg(N02)-Amp的制備Boc-hArg(N02)-OH(2.667g,8mmo1)DMF溶解于(25ml)。然后依次加入EDCI(2.30g,12mmol)、NHS(1.012g，8.8mmol)、d-苯丙胺(L269g,9.6mmol)和DIEA(1.138ml,8.8mmol)。澄清的反應混合物在室溫下攪拌16小時，用pH3的水(150ml)將反應混合物淬滅，所得產(chǎn)物用EtOAc提取(3x50ml)?；旌系奶崛∥镉胮H3的水洗滌,接著用飽和NaCl洗滌。EtOAc層在無水MgS04上干燥。產(chǎn)物兩次從EtOAc-己烷中重結(jié)晶，得到2.36g期望的保護產(chǎn)物。所述產(chǎn)物通過^核磁共振(DMSO-d6)5分析。結(jié)果顯示0.9-1.1(m,3H，Ampa-CH3)、U隱1.2(m,2H,hArgyCH2)、1.2-1.5(m,13H，BocCH3,hArg卩，5CH2)、2.55-2.75(m，2H，Amp(3CH2)、3.1(m,2H，hArgeCH2)、3.75(m，1H,AmpaCH)、3.95(m，1H,hArgaCH)、6.65(m,1H，hArg胍基麗)、7.1-7.3(m，5H，AmpAr畫H)、7.6-8.2(brm,2H，hArg胍基NH和氨基化合物NH)、8.5(brs，1H，hArgNH-N02)。這些結(jié)果與預想的結(jié)構(gòu)相一致。實施例5:hArg-Amp-2HCl的制備(l-高精氨酸-d-苯丙胺二鹽酸鹽)Boc-hArg(N02)-Amp(1.5g)溶解于高效液相色譜(HPLC)級的MeOH(120ml)，向此澄清溶液中加入Pd-C催化劑(10%，奧爾德里奇(Aldrich))。小的攪拌棒放在瓶中，加入2-丙醇溶液中的5-6N鹽酸(1.5ml)后，反應混合物在慢氣流的氫氣下攪拌過夜。過夜反應之后，過濾溶液并蒸發(fā)溶劑。白色結(jié)晶產(chǎn)物真空中干燥，得到1.61g的Boc-hArg-Amp中間產(chǎn)物。1.6g產(chǎn)物溶解于80mlHPLC級的MeOH,2-丙醇的中5-6N鹽酸(3.2ml)加入到溶液中。所得反應混合物攪拌過夜，除去溶劑并用最小量的MeOH再次溶解。最終產(chǎn)物用MTBE析出，并在30。C真空下干燥大約20小時，得到U2g的白色粉末。白色粉末通過&核磁共振(DMSO-d6)5分析。結(jié)果顯示0.9-1.1(m，3H,AmpCH3)、1.1-1.2(m,2H,hArgyCH2)、1.35(s,2H，hArg卩CH2)、1.55(m，2H，hArgSCH2)、2.75(d,2H,Amp卩CH2)、3.0(m,2H，hArgsCH2)、3.75(m，1H，AmpaCH)、4.05(m,1H,AmpaCH)、7.1-7.2(m，5H，AmpAr-H)、7.2-7.8(brm,氨基化合物NH,HC1)、8.0(t，1H，hArg胍基NH)、8.2(brs，2H，胍基或氨基化合物NH)、8.75(d，1H，氨基化合物NH);13(:核-茲共振(DMSO-d6)521.08(AmpCH3)、21.36(hArgy)、28,23(hArg5)、32.28(hArg|3)、40.18(Amp(3)、42.19(hArgs)、46.88(Ampa)、52.23(hArga)、126.54(p-Ar)、128,52(w-Ar)、129.60(o-Ar)、139.34(Ar)、157.61(C=0)、167.95(胍基C);M+l=306。這些結(jié)果與期望的結(jié)構(gòu)相一致。實施例6:Cit-Amp.HCl的制備(l-瓜氨酸-d-苯丙胺鹽酸)Boc-Cit-OH(0.500g,1.82mmol)溶解于無水THF。向溶液中加入NHS(0.209g，1.82mmol)接著加入DCC(0.376g,1.82mmol)。所得漿體在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在單獨的瓶中，d-苯丙胺硫酸鹽(0.306g,0.83mmol)用重懸于THF(10ml),并加入NMM(0.34ml,3.64mmol)?；罨ブ苯舆^濾到苯丙胺懸液中，所得懸液攪拌過夜。所述反應用5。/。NaHC03和IPAC淬滅45分鐘。然后除去有機溶劑。水層然后用IPAC抽提三次，混合的有機物用5%醋酸、5%NaHC03和5%NaCl洗滌。有機層然后在NaS04上干燥并除去溶劑。粗產(chǎn)物使用IPAC/庚烷中重結(jié)晶，得到200mg的白色固體。10ml二嗜'烷中4N鹽酸加入到200mg(0.200g)Boc-Cit-Amp中。所得混合物在室溫攪拌6小時，并除去溶劑。實施例7:Lys-Amp和hArg-Amp對比生物學研究雄性斯普拉-道來大鼠(Sprague-Dawleyrat)空腹(fasted)過夜并用口服灌胃法給藥l-高精氨酸-d-苯丙胺(hArg-Amp)或l-賴氨酸-d-苯丙胺(Vyvanse,Lys-Amp)。水隨意提供。以相當于d-苯丙胺的1.5mg/kg游離堿計算劑量。d-苯丙胺血漿濃度使用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA，美國肯塔基州列克星敦勒根7>司(NeogenCorp.Lexington,KY))4企測。由l-高精氨酸-d-苯丙胺或l-賴氨酸-d-苯丙胺釋放的平均血漿濃度曲線(n=5)在圖1中顯示。研究的藥物動力學(PK)參數(shù)在表2中列出。表2hArg-Amp和Lys-Amp的藥物動力學性質(zhì)載體%AUCTimax%T/o^maxLys國Amp100%3h44ng/ml100%100%hArg畫Amp99%4h44ng/ml133%100%與標準氨基酸(Lys-Amp)相比較，對于非標準氨基酸(hArg-Amp)藥物動力學(PK)研究清楚地證明了在Tmax中位移。這種位移可能因為與標準氨基酸連接的苯丙胺相比，非標準氨基酸連接的苯丙胺的酰胺鍵(amidebond)的酶水解速率降低。圖2-4代表了檢查圖1和表2中反映的數(shù)據(jù)的不同方式。正如下面討論的一樣，這些圖突出了在最初幾個小時中hArg-Amp對Lys-Amp的不同點。圖2指示了從賴氨酸-苯丙胺和高精氨酸-苯丙胺釋放的d-苯丙胺的相對血液水平。圖上表示相當?shù)难核街钡胶髞淼臅r間點都沒有發(fā)生，血液水平?jīng)]有出現(xiàn)尖峰或沒有比Lys-Amp更大的C隨。從hArg-Amp釋放的d-苯丙胺的量是逐漸的，并且在研究期間維持比Lys-Amp更為穩(wěn)定的濃度。相反，釋放苯丙胺的Lys-Amp血液水平在3小時"形成尖峰"，消失的比從hArg-Amp獲得的血液水平更快。圖3和圖4顯示了圖2描述的研究中得到的血液水平的不同。正如顯示的一樣，兩種結(jié)合物(hArg-Amp和hArg-Amp)的起始血液水平是非常不同的，hArg-Amp以更為緩慢增長的速率釋放苯丙胺。在興奮劑治療起作用的更關(guān)鍵的持續(xù)期間，血液水平中的這些不同變得很小。更重要的是，所述不同在后來時間點變得更大，表明與lys-Amp相比較時，hArg-Amp保持著更為一致的苯率二'，，."，、，、'—'.，其他口服研究采用相似的方式進行，下面表3中給予總結(jié)。4個口服研究(n-每化合物20個)的平均藥物動力學結(jié)果在圖5中得到記錄。表3.4個口服研究(11=每化合物20個)的平均結(jié)果載體%AUCTimax0/T/Q1max%r%AUC(MhLys-Amp100%lh100%100%訓％hArg-Amp94%4h400%76%77%實施例8:hArg-Amp和Orn-Amp生物學研究為了比較不同的非標準氨基酸中d-苯丙胺釋放的量，在另外的口服藥物動力學研究中l(wèi)-鳥氨S臾-d-苯丙胺(Orn-Amp)代替在實施例7中的Lys-Amp給藥。hArg-Amp或Orn-Amp釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線在圖6中得到顯示(11=5)。表4中列出了這個研究的藥物動力學參數(shù)。表4.hArg-Amp和Orn-Amp的藥物動力學性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例9:Lys-Amp、hArg-Amp、Orn-Amp和Cit-Amp的比較生物學研究為了比較不同非標準氨基酸中d-苯丙胺釋放的量，在另外的口服藥物動力學研究中，l-鳥氨酸-d-苯丙胺(Orn-Amp)、hArg-Amp和l-瓜氨酸-d-苯丙胺(Cit-Amp)與Lys國Amp給藥。hArg-Amp、Orn-Amp和Cit-Amp釋ii的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線在圖7中得到顯示(!1=5)。表5中列出了這個研究的藥物動力學參數(shù)。苯丙胺的3種非標準氨基酸結(jié)合物的直接對比(Cit、Orn和hArg)證明了位移或改變標準氨基酸的藥物動力學特性的重大能力。研究的全部非標準氨基酸釋放大于50%的量的苯丙胺。鳥氨酸和高精氨酸都表明了遠低于賴氨酸的C隨水平，高精氨酸和瓜氨酸與賴氨酸-苯丙胺對比，顯著地位移了T畫。當結(jié)合到非標準氨基酸上時，苯丙胺的藥物動力學特性的這些變化代表著臨床上重大改變，是賴氨酸-苯丙胺和其他標準氨基酸未描述的或未證明的。表5:Lys-Amp、hArg-Amp、Orn-Amp和Cit-Amp的口服特性研究<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例10:Amp、hArg-Amp和Orn-Amp鼻內(nèi)研究雄性SD鼠空腹過夜并用hArg-Amp、Orn-Amp或d-Amp鼻內(nèi)給藥。劑量是以相當于1.5mg/kg的d-苯丙胺的游離堿當量計算。d-苯丙胺血漿濃度使用ELISA檢測。hArg-Amp或Orn-Amp釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線在圖8中得到顯示(n=5)。表6中列出了這個研究的藥物動力學參數(shù)。在hArg-Amp或Orn-Amp中均未觀察到顯著釋放(小于25%)。表6.d-Amp、hArg陽Amp和Orn-Amp的鼻內(nèi)特性<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例11:Amp、hArg-Amp和Orn-Amp的靜力永研究雄性SD鼠空腹過夜并用hArg-Amp、Orn-Amp或d-Amp靜脈給藥。劑量是以相當于1.5mg/kg的d-苯丙胺的游離堿當量計算。d-苯丙胺血漿濃度使用ELISA檢測。hArg-Amp或Orn-Amp釋放的d-苯丙胺的平均血漿濃度曲線在圖9中得到顯示(n=5)。表7中列出了這個研究的藥物動力學參數(shù)。在hArg-Amp或Orn-Amp中均未觀察到顯著釋放(小于35%)。像在鼻內(nèi)研究一樣，hArg-Amp中釋放的d-苯丙胺中起始尖峰快速消失，Orn-Amp在2小時點上有略微的升高。表7.d-Amp、hArg-Amp和Orn-Amp的靜脈特性<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例7-11中研究結(jié)果明顯地表明，通過使用非標準氨基酸相對標準氨基酸，在口服藥物動力學特性中有意想不到的改變。通過改變非標準氨基酸結(jié)合的苯丙胺，所述結(jié)合物能位移U更早或更晚)，調(diào)整曲線形狀，降低C,和提高Cn^。另外，hArg-Amp的Tmax位移在許多心血管副作用中可能是臨床上關(guān)鍵的，毒性與T隱和C腿相關(guān)。結(jié)果證實了通過使用非標準氨基酸在T隨的位移，更低C隨發(fā)生，卻沒有重大改變AUC。此外，hArg-Amp對Lys-Amp的吸收斜率表現(xiàn)出更為漸增，因而導致了更低的開始，能進一步緩解副作用。本技術(shù)的苯丙胺結(jié)合物，hArg-Amp證明了通過使用非標準氨基酸在Tmax位移的發(fā)生，同時還保持著AUC和潛在的臨床作用。通過使用非標準氨基酸，我們能證實hArg-Amp和Om-Amp都顯示了經(jīng)鼻內(nèi)和靜脈途徑的少量釋放，而還保持著相似的AUC。本發(fā)明描述的技術(shù)全面地描述，清楚、簡潔和正確術(shù)語能使任何本領(lǐng)域技術(shù)人員實施該技術(shù)?？梢岳斫獾街懊枋龅膬?yōu)選發(fā)明的實施方式和與附加的權(quán)利要求中詳盡地解釋的一樣，不背離本發(fā)明的精髓或范圍，在此可能做出的調(diào)整。權(quán)利要求1.一種用來治療患有需要刺激患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)或疾病的人類患者或動物患者的組合物，其包括至少一種結(jié)合有鳥氨酸或高精氨酸的苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，至少一種苯丙胺的結(jié)合物是1-鳥氨酸-d-苯丙胺。'3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，至少一種苯丙胺的結(jié)合物是1-高精氨酸-d-苯丙胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，當所述組合物通過腸外途徑給藥時，其具有降低的或抑制的藥理學活性。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述苯丙胺結(jié)合物的鹽是甲磺酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、三氟曱基磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯曱酸鹽或它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物是片劑、膠嚢、嚢片、含片、錠劑、口服粉劑、溶液、口服膜劑、口腔薄貼片劑型或懸液的形式。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述片劑、含片或錠劑是可咀嚼的。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合以大約lmg到大約500mg的數(shù)量存在。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合以大約5mg到大約250mg的數(shù)量存在。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合以大約10mg到大約100mg的數(shù)量提供。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，當與單獨的苯丙胺比較時，至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合在數(shù)量上足夠提供治療上生物等效的藥物代謝曲線下面積，但不提供最高濃度尖峰。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，當與單獨的苯丙胺比較時，至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合在數(shù)量上足夠提供治療上生物等效的藥物代謝曲線下面積，但不提供相當?shù)淖罡邼舛取?3.用來治療患有需要刺激患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)或疾病的患者的方法，其包括對患者口服給藥藥物學上有效量的至少一種結(jié)合有鳥氨酸或高精氨酸的苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，至少一種苯丙胺的結(jié)合物是l-鳥氨酸-d-苯丙胺。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，至少一種苯丙胺的結(jié)合物是l-高精氨酸-d-苯丙胺。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述口服給藥的步驟包括給予片劑、膠嚢、嚢片、含片、錠劑、口服粉劑、口服溶液、口服膜劑、口腔薄貼片劑型或口服懸液。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述苯丙胺的結(jié)合物是以鹽形式給藥。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述鹽是曱磺酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、灘酸鹽、苯曱酸鹽或它們的混合物。19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其包括給藥包含大約lmg到大約500mg的至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合的劑型。20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其包括給藥包含大約5mg到大約250mg的至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合的劑型。21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其包括給藥包含大約10mg到大約100mg的至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合的劑型。22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，當與單獨的苯丙胺比較時，至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合在數(shù)量上提供足夠治療上生物等效的藥物代謝曲線下面積，但不提供最高濃度尖峰。23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，當與單獨的苯丙胺比較時，至少一種苯丙胺的結(jié)合物、其鹽、其衍生物或它們的組合對提供足夠治療上生物等效的藥物代謝曲線下面積，但不提供相當?shù)淖罡邼舛取?4.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是注意力缺陷多動性障礙、注意力缺陷性障礙、肥胖癥、嗜眠癥、厭食癥、抑郁癥、焦慮癥、失眠癥或其它們的組合。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是注意力缺陷多動性障礙。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是注意力缺陷性障礙。27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是肥胖癥。28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是厭食癥。29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是抑郁癥。30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述失調(diào)或疾病是嗜眠癥。全文摘要本發(fā)明公開了苯丙胺前藥組合物，其包括至少一種苯丙胺的非標準氨基酸結(jié)合物，其鹽、其衍生物，或者它們的組合。本發(fā)明還公開了所述組合物的制備方法和使用方法。文檔編號A61K31/135GK101594778SQ200780045880公開日2009年12月2日申請日期2007年12月10日優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日發(fā)明者特拉維斯·C.·米克爾申請人:凱姆制藥公司