專利名稱::2-芳基-6-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物、其制備和治療用途的制作方法2-芳基-6-苯基-咪唑并[1,2-oc]吡啶衍生物、其制備和治療用途本發(fā)明涉及2-芳基-6-苯基-咪唑并[1,2-oc]p比咬衍生物,涉及它們的制備,還涉及其在治療或予貞防涉及Nurr-l核受體(r6cepteursnucl6aires)有關(guān)的疾病的治療用途,該Nurr-l也被稱作NR4A2、NOT、TMUR、RNR-1和HZF3。本發(fā)明的目的在于符合式(I)的化合物式中R!代表苯基基團(tuán)或萘基基團(tuán),這兩個(gè)基團(tuán)可以任選地被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)取代鹵素、(C廣C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基、卣代(d-QO烷基、(d-QO烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-Q0亞烷基-氧基、卣代(C廣QO烷氧基、(CrO0硫代烷基、-S(O)(C廣QO烷基、-SCOWd-Q^^i^羥基、氰基、硝基、羥基(d-QO亞烷基、NRaRb(d-C6)亞烷基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6)亞烷基-氧基、NRaRb、CONRaRb、S02NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe、NRcS02Re、芳基(CVQO亞烷基、芳基或雜芳基,該芳基或雜芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(CVC6)烷基、(CVC7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C廣C3)-亞烷基、卣代(CrQO烷基、(CrC6)烷氧基、囟代(CrC6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R2和Rg互相獨(dú)立地代表氬原子,(d-Q0烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C!-C3)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(d-C6)烷基、(CVC力環(huán)烷基、(OC力環(huán)烷基(d-Cg)亞烷基、卣代(C廣C6)烷基、(CrO0烷氧基、卣代(d-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R4代表氫原子,(d-C6)烷基、(C3-C)環(huán)烷基或(CVC)環(huán)烷基(d-C0亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(d-C6)烷基、(CVC7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基、卣代(C!-Q0烷基、(d-QO烷氧基、(Cs-C)環(huán)烷氧基、((^-(^)環(huán)烷基((^-00亞烷基-氧基、卣代(d-QO烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(d-C6)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe或芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(d-QO烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基、自代(d-C6)烷基、(CrO0烷氧基、卣代(d-Q0烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);Ra和Rb互相獨(dú)立地代表氫原子或(CrC6)烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或芳基基團(tuán);或者Ra和Rb與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、高哌嗪基團(tuán),該基團(tuán)任選地被(d-QO烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)烷基(C!-C6)亞烷基、芳基或芳基(CVC6)亞烷基基團(tuán)取代;Rc和Rd互相獨(dú)立地4戈表氫原子或(CrQO烷基、(CVC7)環(huán)烷基、(QrC7)環(huán)烷基(Ci-C3)亞烷基、芳基(CrQO亞烷基、芳基基團(tuán);或Rc和Rd—起構(gòu)成(CVC5)亞烷基;Re代表(d-Q0烷基、(CVC)環(huán)烷基、((VC力環(huán)烷基(d-C》亞烷基、芳基(Cl-C6)亞烷基、芳基基團(tuán);或Rc和Re—起構(gòu)成(C2-C5)亞烷基基團(tuán);Rf代表鹵素原子、(C廣C6)烷氧基、卣代(CrQ0烷氧基、(C3-C)環(huán)烷氧基、(QrC7)環(huán)烷基(CrC6)亞烷基-氧基、羥基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcCOORe、S02NRaRb、NRcS02Re、芳基(CrQ0亞烷基、芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基、鹵代(C廣QO烷基、(d-QO烷氧基、卣代(CrQs)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子。它們因此可以以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物,其中包括外消旋混合物,也是本發(fā)明的一部分。在如下定義的不同基團(tuán)中,Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf具有前面提到的相同定義。本發(fā)明的式(I)化合物中,呈堿或與酸的加成鹽形式的第一組化合物由一些化合物構(gòu)成,其中Ri代表可以被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任選取代的萘基或苯基卣素、(d-C6)烷基、(CVC7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(CrQ;)烷基、(CVC6)烷氧基((VC6)烷基、卣代(d-C6)烷基、卣代(d-C6)烷氧基或芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代囟素、(C廣Qs)烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)烷基-(d-C3)-亞烷基、i代(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基、閨代(C廣C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán)。在本發(fā)明的目標(biāo)式(I)化合物中,呈堿或與酸的加成鹽形式的第二組化合物由一些化合物構(gòu)成,其中R2和R3互相獨(dú)立地4義表氪原子,任選地被Rf基團(tuán)取代的(CrQO烷基、(CVC7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基基團(tuán);R4代表氫原子,任選地被Rf基團(tuán)取代的(CrQO烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(CVC7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基基團(tuán),任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基基團(tuán)卣素、(CrC6)烷基、(CVC7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(CrC3)亞烷基、卣代(C!-C6)烷基、(d-Q0烷氧基、(C3-C)環(huán)烷氧基、(QrC力環(huán)烷基(CrC。亞烷基-氧基、鹵代(C!-QO烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(C廣C6)烷基(CO)畫、NRcCORd、或芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(d-Q5)烷基、(Cs-C》環(huán)烷基、(CVC)環(huán)烷基(d-QO亞烷基、鹵代(d-QO烷基、(C!-C6)烷氧基、卣代(d-QO烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán)。在本發(fā)明的目標(biāo)式(I)化合物中,呈堿或與酸的加成鹽形式的第三組化合物由一些化合物構(gòu)成,其中取代基R4-/"位于苯基間位。在本發(fā)明的目標(biāo)式(I)化合物中,呈堿或與酸的加成鹽形式的第四組化合物由一些化合物構(gòu)成,其中R4代表氫原子并且R2、R3互相獨(dú)立地代表氫原子、任選地被Rf基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(CrCg)亞烷基基團(tuán)。在本發(fā)明的目標(biāo)式(I)化合物中,呈堿或與酸的加成鹽形式的第五組化合物由一些化合物構(gòu)成,其中R^代表可以被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任選取代的萘基或苯基卣素、(C廣C6)烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-Q5)亞烷基、(C!-QO烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(C!-Q0烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C!-C6)烷基、(d-C6)烷氧基(CrQ0烷基、囟代(CrQO烷基、卣代(d-C6)烷氧基或芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(C廣C6)烷基、(C3-C》環(huán)烷基、(C3-C)環(huán)烷基-(d-C3)-亞烷基、囟代(C廣C6)烷基、(d-QO烷氧基、卣代(C廣C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R2和R3互相獨(dú)立地代表氳原子,(d-QO烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(CVC。環(huán)烷基(CrC。亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(d-C6)烷基、(CrC7)環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基、卣代(C廣Qs)烷基、(C!-C6)烷氧基、卣代(CVC6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R4代表氫原子,(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C力環(huán)烷基(d-Cg)亞烷基,該基團(tuán)任選地一皮Rf基團(tuán)取代,芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(d-QO烷基、(Cs-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基、囟代(d-C6)烷基、硝基、氰基、(d-C6)烷基(C0)-、NRcCORd基團(tuán)。在本發(fā)明的目標(biāo)式(I)化合物中,呈堿或與酸的加成鹽形式的第六組化合物由一些化合物構(gòu)成,其中R^代表可以被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任選取代的萘基或苯基囟素、(C!-Qs)烷基、(C3-C力環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、(C廣C6)烷氧基、(CVC7)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(CrC6)烷基、(CrQ0烷氧基(CrC6)烷基、鹵代(d-C6)烷基、卣代(d-C6)烷氧基,R2和R3互相獨(dú)立地代表氬原子,(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C!-C3)亞烷基,該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(C廣C6)烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(CrC3)亞烷基、囟代(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、鹵代(d-QO烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基;R4代表氳原子,(d-C6)烷基、(QrC)環(huán)烷基或(QrC)環(huán)烷基(CVCg)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代,芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(C廣C6)烷基、(Cs-C)環(huán)烷基、(Q-C力環(huán)烷基(C廣Cg)亞烷基、卣代(C廣C6)烷基、硝基、氰基、(C!-C6)烷基(C0)-、NRcCORd基團(tuán)。如上所定義的1-6組的組合也是本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以;咸或與酸的加成鹽形式存在。這樣一些加成鹽是本發(fā)明的一部分。使用在藥學(xué)上可接受的酸可以制備這些鹽,但有用的其他酸的鹽,例如純化或分離式(I)化合物時(shí)使用的酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。式(I)化合物還能以水合物或溶劑化物形式,即以與一個(gè)或多個(gè)水分子或〉容劑結(jié)合(associations)或纟且合(combinaisons)的形式存在。這樣一些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的范圍內(nèi),應(yīng)該理解-面素原子氟、氯、溴或碘;-(d-QO烷基基團(tuán)直鏈或支鏈的飽和的l-6個(gè)碳脂族基團(tuán)。作為實(shí)例,可以列舉曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等;-(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)3-7個(gè)碳的環(huán)狀含碳基團(tuán)。作為實(shí)例,可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等;-亞烷基直鏈或支鏈的飽和二價(jià)烷基基團(tuán),例如(d-C6)亞烷基基團(tuán)表示直鏈或支鏈的l-6個(gè)碳原子二價(jià)含碳鏈,更特別地亞曱基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基;-(CrQO烷氧基-O-烷基,其中烷基基團(tuán)是如前面所定義的;-(。3《7)環(huán)烷氧基基團(tuán)-O-環(huán)烷基,其中環(huán)烷基是如前面所定義的;-卣代(d-QO烷基基團(tuán)直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和的l-6個(gè)碳脂族基團(tuán),它被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的卣素原子取代。作為實(shí)例,可以列舉CF3、CH2CF3、CHF2、CCl3基團(tuán)。-卣代(CrQO烷氧基基團(tuán)-O-烷基,其中烷基基團(tuán)是如前面所定義的,并且被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的卣素原子取代。作為實(shí)例,可以列舉0CF3、OCHF2、OCCl3基團(tuán)。-硫代烷基基團(tuán)S-烷基或者其中烷基基團(tuán)是如前面所定義的-硫和氮原子可以呈氧化態(tài)(N-氧化物、亞砜、砜)-芳基含6-10個(gè)碳原子環(huán)狀芳族基團(tuán)。作為芳基基團(tuán)的實(shí)例,可以列舉苯基或萘基;-雜芳基含有l(wèi)-4個(gè)選自0、S或N的雜原子的5-10節(jié)鏈芳族環(huán)基團(tuán)。作為非限制性實(shí)例,可以列舉咪唑基、噻唑基、嗜唑基、呋喃基、噻吩基、噹二唑基、四唑基、吡啶基、吡。秦基、嘧啶基、噠參基、^咮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嚅唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、異苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基。在本發(fā)明的式(I)化合物中,可以特別地列舉下述化合物吡啶-6-基)苯基]曱醇[3-(2-苯基咪唑并[1,2-a]口比啶-6-基)苯基]甲醇{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]笨基}曱醇[4-(2-聯(lián)苯基-4-基咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基)苯基]曱醇3-[6-(4-羥基甲基苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]節(jié)腈3-[6-(3-羥基曱基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]千腈3-(6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]咪唑并[l,2-a]p比啶-2-基》節(jié)腈4-[6-(3-羥基甲基苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]千腈[3_[2-(萘-2-基)咪唑并[1,2-a]p比啶-6-基]苯基]曱醇[3-(2-p-甲苯基咪唑并[l,2-a]p比啶-6-基)苯基]甲醇(3-[2-(4-吡咯烷-l-基苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)甲醇{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]他啶-6-基]苯基}曱醇{3-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-oc]他啶-6-基]苯基}曱醇{4-[2-(4-二乙氨基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}曱醇3-(2-萘-1-基咪唑并[1,2《]吡啶_6_基)苯基]曱醇{3-[2-(2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-萘-2-基咪唑并[l,2-oc]口比啶{3-[2-(4-曱氧基苯基)咪哇并[1,2-a]魂啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2_(3-曱氧基苯基)咪唑并[1,2-cx]"比啶-6-基]苯基}曱醇(3-[2-(2-曱氧基苯基)咪唑并[l,2-cx]p比啶-6-基]苯基)曱醇{3-[2-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[l,2-oc]他啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}曱醇{3-[2_(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3-氟-5-三氟曱基苯基)咪唑并[1,2-(1]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]他啶-6-基]苯基}曱醇(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-oc]p比啶-6-基]苯基)甲醇鹽酸鹽(l:l)P-[2-(3-氯苯基)咪唑并[l,2-a]口比啶-6-基]苯基〉甲醇{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-cc]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}曱醇{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[l,2-cx]p比啶N-{4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)千基氧基]苯基}乙酰胺(ac6tamide)6-[3-(3-硝基苯氧基曱基)苯基]-2-p-甲苯基咪哇并[l,2-cx]p比啶6-[3-(4-甲基苯氧基甲基)苯基]-2-/7-甲苯基咪唑并[1,2-a]外匕啶4-[3-(2-p-甲苯基咪哇并[l,2-cx]吡啶-6-基)千基氧基]千腈1-(4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)芐基氧基]苯基)乙酮6-[3-(4-三氟甲基苯氧基曱基)苯基]-2-p-曱苯基咪唑并[l,2-a]吡啶{3-[2-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}曱醇(2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)曱醇鹽酸鹽(l:l)外消旋l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)乙醇{3-[2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-cc]p比啶-6-基]苯基)甲醇{3-[2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2《]吡啶-6_基]苯基}曱醇{3-[2_(3,4_二氟苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6_基]苯基}甲醇{3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1:1){3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1>a]他啶-6-基]苯基}甲醇{3_[2_(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基)甲醇P-[2-(4-(二氟曱基)苯基)咪唑并[l,2-cc]他啶-6-基]苯基)曱醇外消旋1-{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[l,2-oc]口比啶2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[l,2-a]口比啶鹽酸鹽(l:l)2-(4-氯苯基)-6-(4-曱氧基曱基苯基)咪哇并[l,2-a]p比啶外消旋H3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-ocp比啶-6-基]苯基〉丙-l-醇外消旋-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-P]p比啶-6-基]苯基)戊-l-醇外消旋l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]p比啶-6-基]苯基〉庚-l-醇外消旋l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基^3-甲基丁畫l-醇外消旋(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]p比啶-6-基]苯基)環(huán)戊基曱醇外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-oc]p比啶-6-基]苯基〉苯基甲醇171_{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-"]吡啶-6-基]苯基}乙醇右旋對(duì)映異構(gòu)體1-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-ct]吡啶-6-基]苯基)乙醇左旋對(duì)映異構(gòu)體2-(4-氯苯基)-6-(3-曱氧基曱基苯基)咪哇并[l,2-a]p比啶外消旋l-H-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)乙醇外消旋l-(3-[2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基〉乙醇外消旋l-(3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基〉乙醇外消旋l-(3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯在〉乙醇外消旋l-(3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)乙醇外消旋1-{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-"]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋l-(3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基]苯基)乙醇4-[6-(3-羥基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯酚。根據(jù)本發(fā)明,可以根據(jù)流程圖1描述的方法制備式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>流程圖l通式(II)的2-芳基咪唑并吡啶(式中Rl是如前面所定義的并且Hal代表卣素原子)與通式(III)的衍生物(式中X代表硼或錫的衍生物并且R5R3嚴(yán)代表R4-Z"基團(tuán)),通過使用金屬(如釔)催化的偶合反應(yīng)得到通式(I)化合物,可以根據(jù)流程圖1制備本發(fā)明的這些化合物。例如根據(jù)A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta2001,84,3610-3615中描述的方法,通式(II)的2-芳基咪唑并吡啶(其中R1是如前面所定義的并且Hal代表卣素原子)與通式(III)衍生物(其中X代表硼或錫的衍生物并且R5代表羰基衍生物R2COR3,其中R2和R3是如前面所定義的),通過金屬(如鈀)催化的偶合反應(yīng)得到通式(IV)化合物,可以根據(jù)流程圖l制備本發(fā)明的這些化合物。然后,通過有機(jī)金屬衍生物(有機(jī)鎂化合物)的作用,或者借助金屬氳化物(例如硼氬化鈉或其中一種衍生物)的羰基基團(tuán)還原,或者采用本
技術(shù)領(lǐng)域:
的技術(shù)人員已知的任何其它方法,可以將通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化成通式(I)化合物。如果需要并且必要,可以讓式(I)產(chǎn)品按照任意的順序進(jìn)行本
技術(shù)領(lǐng)域:
的技術(shù)人員已知的所有反應(yīng),轉(zhuǎn)化成式(I)的其它產(chǎn)品。作為反應(yīng)實(shí)例,可以列舉酸官能的酯化或酰胺化反應(yīng)、甲氨酰化反應(yīng)、酯官能水解反應(yīng)、羥基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)、用過渡金屬催化的偶合反應(yīng)、反應(yīng)性官能的保護(hù)反應(yīng)、可以帶有保護(hù)反應(yīng)官能的保護(hù)基團(tuán)除去反應(yīng)、用無機(jī)酸或有機(jī)酸或用堿的成鹽反應(yīng),得到這些相應(yīng)鹽、外消旋形態(tài)分離成對(duì)映異構(gòu)體的反應(yīng),如有必要,這樣得到的所述式(I)產(chǎn)品呈外消旋、對(duì)映異體體和非對(duì)映異構(gòu)體的所有可能異構(gòu)體形太心o在流程圖l中,沒有描述其制備方式時(shí),這些起始化合物和這些反應(yīng)物是可從市場(chǎng)上購(gòu)買到的或者是在文獻(xiàn)中描述的,或者可以根據(jù)描述的或本
技術(shù)領(lǐng)域:
的技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。下述實(shí)施例描述了本發(fā)明某些化合物的制備方法。這些實(shí)施例不是限制性的,并且只是用于說明本發(fā)明。舉例說明化合物的號(hào)碼是下表中列出的號(hào)碼,這些表說明本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。用Autonom軟件確定這些化合物命名。實(shí)施例1:[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]曱醇(該表的化合物l)1.16-溴-厶苯基咪唑并[l,2-a]吡啶在圓底燒瓶中,把1.99g2-溴-l-苯基乙酮、1.73g2-氨基-5-溴吡啶和lg碳酸氫鈉加到20ml乙醇與5ml水的混合物中。在80。C下加熱4h,使其冷卻并添加40ml水。該混合物攪拌15mn,然后采用過濾回收沉淀;該沉淀用水洗滌,再用二異丙醚洗滌,然后在干燥箱中進(jìn)行干燥。得到1.8g化合物。F=192-194°C。1.2[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇把150mg6-溴-2-苯基咪唑并[l,2-oc]吡啶、125mg4-(羥基曱基)苯基硼酸、19mg四(三苯基膦)釔和2ml乙腈放入微波管中。在氮?dú)饬飨?,添?ml用氮?dú)饷摎獾臅醣?,然后添?ml2M碳酸鈉溶液。該管》文在擺i波爐中,并在150。C下照射15mn?;厥沼衒幾相,干燥,然后進(jìn)4亍減壓濃縮。殘留物溶于二異丙醚中,其沉淀采用過濾進(jìn)行回收,再進(jìn)行洗滌,干燥。用正丁醇再結(jié)晶進(jìn)4亍純化。得到52mg化合物。F=238-240°C。1HNMR(DMS0-d6,5(ppm)):4.54(d,J=5.5Hz,2H);5.2(t,J=5.6Hz,lH);7.24-7.73(m,9H);7.96(m,2H);8.36(s,lH);8.84(t,J=1.3Hz,lH)。M+H=301。實(shí)施例2:[3-(2-(萘-2_基)咪唑并[1,2-"]吡啶-6-基)苯基]甲醇(該表的化合物9)2.16-溴-2-(萘-2-基)咪唑并[l,2-a]吡啶如實(shí)施例l一樣進(jìn)行,但使用0.5g2-溴-l-(萘-2-基)乙酮、0.72g2-氨基-5-溴吡啶和0.29g碳酸氫鈉,得到0.83g6-溴-2-(萘-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。F=226-228°C。2.2[3-(2-(萘-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]曱醇在氮?dú)饬飨?,?00mg6-溴-2-(萘-2-基)咪唑并[l,2-oc]吡啶、235mg3-(羥基甲基)苯基硼酸和90mg四(三苯基膦)釔放在微波管中,微波管裝有預(yù)先用氮?dú)饬髅摎獾?ml甲苯5ml乙腈和6ml0.5M碳酸鈉溶液。該管放在微波爐中,在15(TC下照射15mn。分離有才幾相,干燥,其濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于5ml二氯曱烷中。生成沉淀,其沉淀進(jìn)行過濾回收,用二氯甲烷洗滌,再用二異丙醚洗滌,然后減壓干燥。該試驗(yàn)重復(fù)多次(6),合并固體。得到2.2g化合物,它在正丙醇/水的l/l混合物中進(jìn)行再結(jié)晶。其沉淀進(jìn)行脫水,用二異丙醚洗滌,再進(jìn)行減壓干燥。得到1.96g化合物。F=161-163°C。1HNMR(DMSO-d6,5(ppm)):4.58(d,J=5.5Hz,2H);5.24(t,J=5.7Hz,lH);7.29-7.73(m,8H);7.86-8.13(m,4H);8.52(m,2H);8.84(m,lH)。M+H=351。實(shí)施例3:[3-(2-p-曱苯基咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇(該表的化合物IO)3.16-溴-2-p-曱苯基咪唑并[l,2-a]吡啶如實(shí)施例l一樣進(jìn)行,但使用150mg2-溴-l-p-甲苯基乙酮、185mg2-氨基-5-溴吡啶和87mg碳酸氫鈉,得到200mg6-溴-2-p-曱苯基咪唑并[1,2-ap比咬。該化合物采用硅膠色譜法進(jìn)行純化,用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物洗脫。得到60mg化合物。F=226-228°C。3.2[3-(2-p-曱苯基咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基)苯基]甲醇在氮?dú)饬飨拢?00mg6-溴-2叩-曱苯基咪唑并[1,2-P]吡啶、160mg3-(羥基曱基)苯基硼酸和24mg四(三苯基膦)4巴放在微波管中,該微波管裝有2ml預(yù)先用氮?dú)饬髅摎獾臅醣健?ml乙腈和2ml2M碳酸鈉溶液。該管放在微波爐中,在150。C下照射15mn。有機(jī)相經(jīng)分離,干燥,其濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于6ml二氯甲烷中。其沉淀進(jìn)行過濾回收,用二氯甲烷洗滌,再在干燥箱中進(jìn)行減壓干燥。得到100mg化合物。F=171-173°C。1H麗R(DMSO陽d6,5(ppm)):2.32(s,3H);4.57(d,J=5.6Hz,2H);5.23(t,J=5.7Hz,lH);7.19-7.67(m,8H);7.84(d,J=8Hz,2H);8.32(s,lH);8.82(m,lH)。M+H=315。實(shí)施例4:6-[3-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-2-(萘-2-基)咪唑并[1,2-oc]口比咬(該表的4b合物17)在壓力管中,將100mg卩-O萘J-基咪唑并[l,la]吡啶-6-基)苯基]甲醇(實(shí)施例2)和120mg2-溴乙醇曱醚溶于5ml甲醇/二曱基甲酰胺的1/1混合物中,然后添加lg在氧化鋁上的氟化鉀。蓋上該管,然后在80。C下加熱16h。冷卻后,過濾除去無機(jī)物,它用二氯曱烷進(jìn)行洗滌。其濾液進(jìn)行減壓濃縮,采用硅膠色譜法進(jìn)行純化,用二氯曱烷/甲醇的99/l混合物洗脫。得到的油在5ml二異丙醚中進(jìn)行結(jié)晶。其沉淀進(jìn)行過濾回收,用二異丙醚洗滌,再減壓干燥。得到44mg化合物。F=80-82°C。1HNMR(DMSO-d6,5(ppm)):3.25(m,3H);3.55(m,4H);4.57(s,2H);7.27-7.80(m周;7.82-8.16(m,4H);8.52(m,2H);8.89(m,lH)。M+H=409。實(shí)施例5:(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基]苯基〉曱醇(該表的化合物25)5.16-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶如實(shí)施例1一樣進(jìn)行,但使用675mg2-溴-l-(4-氯苯基)乙酮、500mg2-氨基-5-溴吡啶和290mg碳酸氬鈉,得到680mg6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]p比t定。該化合物采用硅膠色譜法進(jìn)行純化,用二氯曱烷/甲醇的98/2混合物洗脫。得到60mg化合物。F=210-211°C。5.2{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇在氮?dú)饬飨拢?10mg6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶、155mg3-(羥基甲基)苯基硼酸和24mg四(三苯基膦)釔放在微波管中,該管裝有3ml預(yù)先用氮?dú)饬髅摎獾臅醣健?ml乙腈和3ml2M碳酸鈉溶液。該管放在微波爐中,在150。C下照射15mn。有機(jī)相經(jīng)分離,干燥,然后濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于二氯曱烷中。其沉淀進(jìn)行過濾回收,用二氯甲烷洗滌,再在干燥箱中進(jìn)行減壓干燥。得到175mg化合物。F-181-182°C。1H麗R(DMS0-d6,5(ppm)):4.57(d,J=5.5Hz,2H);5.23(t,J=5.6Hz,lH);7.28-7.71(m,8H);7.97(m,J=8.5Hz,2H);8.41(s,lH);8.84(m,lH)。M+H=335。實(shí)施例6:(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基]苯基》甲醇鹽酸鹽(1:1)(該表的化合物26)將2.37g(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基》曱醇懸浮于80ml二氯甲烷中;在攪拌下滴加4.26ml5N鹽酸在2-丙醇中的溶液,在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后進(jìn)行減壓濃縮。殘留固體溶于二異丙醚中,其沉淀進(jìn)行過濾回收,用二氯曱烷洗滌,再用乙酸乙酯洗滌,然后脫水。該固體在室溫下用最少量的甲醇溶解,然后用二異丙醚進(jìn)行沉淀。其沉淀進(jìn)行過濾回收,在烘箱中在60。C下進(jìn)行減壓干燥。得到2.23g淺黃色固體。F=244-246°C。1HNMR(DMSO畫d6,5(ppm)):4.59(s,2H);7.36匿7.55(m,2H);7.58-7.74(m,4H);7.96(d,J=9.4Hz,lH);8.05(m,J=8.7Hz,2H);8.14(dd,J=9.3Hz和1.7Hz,lH);8.70(s,lH);9.15(m,lH)。M+H=335。實(shí)施例7:6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-p-曱苯基咪唑并[l,2-oc]他啶(該表的化合物31)將2001^^[3-(2卞-甲苯基咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基)苯基]曱醇(實(shí)施例3)溶于20ml干四氫吹喃中,添加123mgp-氯酉分、193mg三丁基膦和210mgi,r-偶氮二羰基二哌啶,該混合物在室溫下攪拌]6h。減壓蒸去其溶劑。該殘留物溶于10ml乙酸乙酯中,除去沉淀,濾液進(jìn)行濃縮,其殘留物采用色語法進(jìn)行純化。得到的固體溶于石油醚中,其沉淀進(jìn)行過濾回收,再減壓干燥。得到52mg化合物。F=182-184°C。1HNMR(DMSO-d6,5(ppm)):2.32(s,3H);5.17(s,2H);7.06(d,J=7Hz,2H);7.23(d,J=7.2Hz,2H);7.32(d,J=7.3Hz,2H);7.40匿7.80(m,6H);7.84(m,J=7.8Hz,2H);8.32(s,lH);8.86(m,lH)。M+H=425。實(shí)施例8:2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇(該表的化合物39)8.1l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)乙酮300mg6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶(如5.1中描述的那樣制備)、240mg3-乙?;鹚?、34mg四(三苯基膦)釔在裝有4.5ml乙腈、4.5ml甲苯和4.5ml2M碳酸氳鈉溶液的微波管中進(jìn)行混合。該管放在微波爐中,在150。C下照射15mn。有機(jī)相經(jīng)分離,干燥并減壓濃縮。得到固體殘留物在3ml二氯甲烷和3ml二異丙醚的混合物中研磨30mn。其沉淀進(jìn)行過濾回收,用二異丙醚洗滌,再在干燥箱中進(jìn)行減壓干燥。得到209mg化合物。F=173-175°C。8.22-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇在氮?dú)饬飨拢巡襟E8.1得到的150mg化合物放在圓底燒瓶中,并溶于20ml乙醚和10ml干四氬吹喃的混合物中。用水浴冷卻,滴加1.3ml1M溴化曱基鎂在丁醚中的溶液。該混合物在水浴中攪拌l小時(shí),然后添加5ml飽和氯化銨水溶液。有機(jī)相經(jīng)分離,用硫酸鈉干燥,再減壓濃縮。其殘留物采用硅膠色譜法進(jìn)行純化,用二氯曱烷/甲醇的99/1混合物洗脫。得到的固體在二異丙醚中進(jìn)行研磨,過濾回收,再在減壓下用干燥箱進(jìn)4亍干燥。得到65mg化合物。F=166-168°C。1HNMR(DMS0-d6,5(ppm)):1.47(s,6H);5.06(s,lH);7.33-7.69(m,7H);7.78(m,lH);7.97(m,J-8.5Hz,2H);8.42(s,lH);8.83(m,lH)。M+H=363。實(shí)施例9:{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇(該表的化合物40)在氮?dú)饬飨拢?00mg6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶(如5.1描述的一樣制備)、148mg2-(羥基甲基)苯基硼酸、22.5mg四(三苯基膦)鈀放在裝有3ml乙腈、3ml曱苯和3ml2M碳酸氫鈉溶液混合物的微波管中。該管放在微波爐中,在150。C下照射15mn。有機(jī)相經(jīng)分離,干燥,然后減壓濃縮。其殘留物采用硅膠色鐠法進(jìn)行純化,用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物洗脫。得到的固體在二異丙醚中進(jìn)行研磨,過濾回收,然后在減壓下用干燥箱進(jìn)行干燥。得到127mg化合物。F=164-166°C。1H2麗R(DMSO-d6,5(ppm)):4.44(d,J=5.6Hz,2H);5.19(t,J=5.4Hz,lH);7.25-7.64(m,8H);7.98(m,J=8.3Hz,2H);8.41(s,lH);8.54(m,lH)。M+H=335。實(shí)施例10:{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1:1)(該表的化合物41)將40mg(2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-oc]p比啶-6-基]苯基〉甲醇懸浮于1.5ml乙醇中;在攪拌下往其中滴加1.79ml0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液,在室溫下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物然后進(jìn)行減壓濃縮。殘留的固體溶于乙醇中,其沉淀進(jìn)4亍過濾回收,用乙醇洗滌,再用乙醚洗滌,然后脫水。該產(chǎn)物在60。C烘箱中在減壓下進(jìn)行干燥。得到17mg白色固體。F=238-239°C。1HNMR(DMSO-d6,5(ppm)):4.50(s,2H);7.36-7.54(m,3H);7.60-7.70(m,3H);7.77(m,lH);7.86(d,J=7.7Hz,lH);8.14(d.l5J=9.2Hz,2H);8.73(s,lH);8.86(s,lH)。M+H=335。實(shí)施例11:外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-cx]吡啶-6-基]苯基}乙醇(該表的化合物42)往溶于20ml甲醇中的150mg1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基]苯基}乙酮(8.1中得到的化合物)中,分份添加164mg硼氫化鈉。隨后該混合物在室溫下攪拌l小時(shí),然后減壓蒸去其溶劑。其殘留物溶于水和二氯甲烷中,該有機(jī)相進(jìn)行傾析,用硫酸鈉干燥,然后減壓蒸去其溶劑。該殘留物在二異丙醚中進(jìn)行研磨,過濾回收,隨后在減壓下用干燥箱進(jìn)行干燥。得到124mg化合物。F=174-176°C。1HNMR(DMSO-d6,5(ppm)):1.37(d,J=6.5Hz,3H);4.79(m,lH);5.19(d,J=4.2Hz,lH);7.31-7.69(m,8H);7.97(m,J=8.6Hz,2H);8.41(s,lH);8.84(m,lH)。M+H=349。實(shí)施例12:l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)乙醇右旋對(duì)映異構(gòu)體(該表的化合物60)263mg夕卜消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基〉乙醇(化合物n。42,實(shí)施例11)加到手性PAKADDAICEL20|um50x250mm柱上。用正庚烷與2-丙醇的80/20混合物洗脫。用二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶后,得到保留最少的11511^化合物。?=168-170°(:。[(1]0=+14.3°(c=0.4;MeOH)。lHNMR(DMSO-d6,5(ppm)):1.36(d,J=6.2Hz,3H);4.79(m,lH);5.20(d,J=4.3Hz,lH);7.31隱7.69(m,8H);7.97(m,J=8.6Hz,2H);8.41(s,lH);8.84(m,lH)。M+H=349。實(shí)施例13:l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-cx]吡啶-6-基]苯基)乙醇左如實(shí)施例12所述的一樣進(jìn)行,使用263mg夕卜消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)乙醇,得到保留更多的112mg化合物。F=168-170°C。[a]D=-13.6°(c=0.41;MeOH)。1HNMR(DMSO-d6,5(ppm)):1.37(d,J=6.6Hz,3H);4.79(m,lH);5.19(d,J=4.3Hz,lH);7.31-7.69(m,8H);7.97(m,J=8.7Hz,2H);8.41(s,lH);8.84(m,lH)。M+H=349。代表性實(shí)施例在這個(gè)表中-欄《o/m/p》表示R4-0基團(tuán)在苯核上的取代位置《鄰/間/對(duì)》;Ph表示苯基;CsH9表示環(huán)戊基;CfH8N表示吡咯烷-l-基。-欄《PF》表示以攝氏度(。C)表示的產(chǎn)品熔點(diǎn),或者這些產(chǎn)物以無定形固體或油形式分離時(shí),以其質(zhì)量[M+H]進(jìn)行表征;-在欄《鹽/堿》中,《-表示呈游離堿形式的化合物,而《HC1表示呈鹽酸鹽形式的化合物,括號(hào)中的比例是(酸堿)比。表lo/m/pR2R3R4PF或IM+H1Ph對(duì)HHH-238-2402Ph間HHH-163-16425<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>產(chǎn)物60和61是外消旋產(chǎn)品42的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物構(gòu)成能夠確定它們對(duì)Nurr-l/NOT具有調(diào)節(jié)作用的藥理學(xué)試驗(yàn)的主題。對(duì)N2A細(xì)胞的活體外活性的評(píng)定這些試驗(yàn)在于測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)胞系(N2A)的活體外活性,該細(xì)胞系(N2A)內(nèi)生地表達(dá)了小鼠Nurrl受體,并穩(wěn)定地用與熒光酶指示器基因偶合的NOT連接反應(yīng)元件(NBRE)轉(zhuǎn)染。EC5o是0.01-1000nM。根據(jù)下述操作方式進(jìn)行這些試驗(yàn)。細(xì)胞系Neuro-2A來自于標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)來源(ATCC)。RJKlebe及同事由來自A白化體小鼠A祖先的自生腫瘤得到Neuro-2A細(xì)胞克隆。隨后,用8NBRE-焚光酶穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染這個(gè)Neuro-2A系。這些N2A-8NBRE細(xì)胞在裝有補(bǔ)充了10%牛胎血清、4.5g/L葡萄糖和0.4mg/mlG6n6ticme的DMEM的75cn^培養(yǎng)瓶中進(jìn)行培養(yǎng)直到融合。培養(yǎng)一周后,這些細(xì)胞用0.25%胰蛋白酶回收30秒,然后懸浮于沒有酚紅的DMEM中,它含有4.5g/L葡萄糖和10%Hyclone去脂化血清,并放在96孔底部透明的白板上。在添加產(chǎn)品之前,這些細(xì)胞按照每個(gè)75iuL孔60000放24小時(shí)。使用25juL這些產(chǎn)品,再補(bǔ)充培養(yǎng)24小時(shí)。測(cè)定當(dāng)天,每個(gè)孔添加一當(dāng)量體積(IOOjuL)Steadylite,再等候30分鐘,以便使細(xì)胞完全溶解,并產(chǎn)生最大的信號(hào)。這些板用粘合膜密封后再用微板熒光計(jì)數(shù)器進(jìn)行測(cè)定。這些產(chǎn)品制備成10—zm備用液形式,然后用100。/qDMSO稀幹。在用如此含有最終0.625%DMSO的細(xì)胞培養(yǎng)之前,每個(gè)產(chǎn)品濃度都預(yù)先用培養(yǎng)介質(zhì)進(jìn)行稀釋。例如,表明該表的化合物n。17、31、39和40的EC5o分別為3.6nM、HnM、0.7nM和0.7nM。與NOT人類受體結(jié)合的評(píng)定的直接結(jié)合。在該試馬:中,讓、該蛋白質(zhì)以共價(jià)方式與基質(zhì)固定,再把這種待研究分子注入到裝有芯片傳感器(生物傳感器或反應(yīng)表面)的室中。信號(hào)與固定在蛋白質(zhì)上的產(chǎn)品質(zhì)量成正比。這些連4^試馬全是用BIACORES51儀器(Bmcorelnc.,PiscatawayN.J.)進(jìn)行的。Invitrogen(PV3265)提供GST-NOT(NOT-FL)整個(gè)蛋白。如《自然》(Nature)423,555-560所描述的,已表達(dá)和純化與NOT配位體連接區(qū)(His-Thr-NOT329-598)。根據(jù)Biacore推薦的規(guī)程,用HBS-N緩沖液(10mMHEPES,0.15MNaCl,3mMEDTA,pH7.4)洗脫,通過胺偶合將這兩種蛋白固定在羧甲基5'葡聚糖表面(CM5芯片傳感器,BmcoreInc.)上,這些蛋白已用含有5mMDTT的pH5.0乙酸酯緩沖液稀釋到濃度20jug/ml。在CM5芯片傳感器表面捕捉到約10000-15000單位的蛋白共振(RU)。1.5mM待研究化合物DMSO備用溶液使用洗脫緩沖液(50mMHEPESpH8;150mMNaCl;10mMMgCl2;2%DMSO;lmMDTT)按照濃度3.75-0.1juM進(jìn)行系列稀釋。在4。C下,在1分鐘內(nèi)以30n1/min注入每個(gè)產(chǎn)品濃度。這種分解記錄5分鐘而表面無其它再生過程。這些得到的信號(hào)通過檢測(cè)在未改性葡聚糖(空白)表面上的每個(gè)產(chǎn)品濃度進(jìn)行校正。從總信號(hào)以及DMSO的作用中減去遷移緩沖液的信號(hào)("雙參考,,)。借助于BiacoreS51分析軟件(1.2.1版)進(jìn)行信號(hào)分析。然后,這些化合物根據(jù)其最大固定水平和與固定蛋白的連接動(dòng)力參數(shù)進(jìn)行分類。作為實(shí)例,化合物n。9具有很強(qiáng)的親和性,而化合物n。IO具有中等的親和性。因此,很顯然本發(fā)明化合物具有NOT調(diào)節(jié)作用。疾病中有治療用途的藥品。因此,根據(jù)它的其它方面,本發(fā)明的目的是藥品,它們含有式(I)化合物,或這些化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽。這些藥品可以用于治療,特別地治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病,例如4象帕金森病、阿爾茨海默病、Tau蛋白病(Tau叩athies)(例如進(jìn)行性核上性麻痹、額顳癡呆、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)退化、Pick病)、多發(fā)性硬化;腦傷,如局部缺血、顱腦損傷和癲癇;精神疾病,如精神分裂癥、抑郁、物質(zhì)依賴;注意力缺失障礙和多動(dòng)癥(lestroublesdud6ficitdel,attentionetde1,hyperactivity);炎癥性疾病,如血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過敏性炎癥疾病,如哞喘,最后,治療骨質(zhì)疏*>癥和癌癥。因此,這些化合物可以用于與干細(xì)胞移植和/或接枝有關(guān)的治療。根據(jù)它的另一方面,本發(fā)明涉及一些藥物組合物,它們含有本發(fā)明化合物作為活性組分。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物,或者所述的化合物在藥物上可接受的鹽,以及至少一種在藥物上可一妻受的賦形劑。這些所述的賦形劑按照期望的藥物形式與給藥方式,選自本
技術(shù)領(lǐng)域:
的技術(shù)人員已知的常見賦形劑。在口、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中,上式(I)活性組分或其鹽,與通常藥物賦形劑混合,能夠以單位給藥(形式formesumtairesd,administrations)給動(dòng)物與人用藥,預(yù)防或治療上述障礙或疾病。30合適的單位給形式型包括口服形式,例如片劑、軟或硬膠嚢、粉劑、顆粒劑,口服液或懸劑、舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)或吸入給藥形式、外用、經(jīng)皮、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式,直腸給藥形式和植入物。對(duì)于外用,可以以霜?jiǎng)?、凝膠、香膏劑或洗劑形式使用本發(fā)明的化合物。作為實(shí)例,本發(fā)明化合物單位給藥形式可以含有下述組分本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交^:甲象纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥基丙基-甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg可能有或高或低劑量都合適的情況;這樣一些劑量沒有超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常實(shí)踐,每個(gè)病人的合適劑量是醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人體重和反應(yīng)確定的。才艮據(jù)另一方面,本發(fā)明還涉及治療上述疾病的方法,該方法包括給病人有效劑量的本發(fā)明化合物,或其中一種在藥物上可接受的鹽。權(quán)利要求1.符合式(I)的化合物式中R1代表苯基基團(tuán)或萘基基團(tuán),這兩個(gè)基團(tuán)可以任選地被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基-氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基,-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6-烷基)、羥基、氰基、硝基、羥基(C1-C6)亞烷基、NRaRb(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C6)亞烷基、芳基或雜芳基,該芳基或雜芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)-亞烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R2和R3互相獨(dú)立地代表氫原子,(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R4代表氫原子,(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基基團(tuán),該該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基-氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe或芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);Ra和Rb互相獨(dú)立地代表氫原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或芳基基團(tuán);或者Ra和Rb與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、吖庚因、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、高哌嗪基團(tuán),該基團(tuán)任選地被(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基或芳基(C1-C6)亞烷基基團(tuán)取代;Rc和Rd互相獨(dú)立地代表氫原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基、芳基基團(tuán);或Rc和Rd一起構(gòu)成(C2-C5)亞烷基;Re代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基、芳基基團(tuán);或Rc和Re一起構(gòu)成(C2-C5)亞烷基基團(tuán);Rf代表鹵素原子、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基-氧基、羥基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C6)亞烷基、芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物,其特征在于Ri代表可以被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任選取代的萘基或苯基卣素、(d-Qs)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-QO亞烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(CrC6)烷基、(C!-C6)烷氧基(d-C6)烷基、卣代(CrQO烷基、卣代(CrQO烷氧基或芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(d-QO烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C力環(huán)烷基-(C廣C3)-亞烷基、囟代(C廣QO烷基、(C廣C6)烷氧基、卣代(d-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物,其特征在于R2、R3互相獨(dú)立地^戈表氫原子,任選地被Rf基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基基團(tuán);R4代表氪原子,任選地被Rf基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基基團(tuán),任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基基團(tuán)卣素、(CVQO烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C]-C3)亞烷基、卣代(d-C6)烷基、(d-Qs)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基-氧基、卣代(d-QO烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(d-C6)烷基(CO)-、NRcCORd、或芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(d-Q0烷基、(CrC)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基、卣代(d-Qs)烷基、(C廣C6)烷氧基、卣代(C廣C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物,其特征在于取代基R4-?!肝挥诒交g位;該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的式(I)化合物,其特征在于R4代表氬原子并且R2和R3互相獨(dú)立地代表氫原子、任選地被Rf基團(tuán)取代的(C,-Q)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(tVC7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基基團(tuán);該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I:)化合物,其特征在于R,代表可以被互相獨(dú)立地選自下述原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任選取代的萘基或苯基鹵素、(d-C6)烷基、(CrC7)環(huán)烷基、(QrC7)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、(〔VC6)烷氧基、(CVC7)環(huán)烷基(C,-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基(CrC6)烷基、鹵代(CVQs)烷基、卣代(d-C6)烷氧基或芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代囟素、(d-Q)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)垸基-(d-C3)-亞烷基、卣代(C廣C6)烷基、(CVQs)烷氧基、卣代(C,-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R2、R3互相獨(dú)立地代表氫原子,(d-C6)烷基、(CrC7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、(CVC:6)烷基、(C;rC7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C-C3)亞烷基、囟代(C]-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、卣代(d-C6)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán),該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式;R《代表氫原子,(C廣C6)烷基、(C3-C.7)環(huán)烷基或(CrC7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代,芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代閨素、(Ci-C.6)烷基、(C3-C7:)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基、卣代(d-C6)烷基、硝基、氰基、(C廣C6)烷基(CO)-、NRcCORd基團(tuán);該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于&代表可以-故互相獨(dú)立地選自下述.原子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任選取代的萘基或苯基卣素、(d-C6)烷基、(C3-C》環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C廣Q;)亞烷基、(d-Qi)烷氧基、(CVC)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(CrQO烷基、(d-C6)烷氧基(CrQ0烷基、鹵代(d-QO烷基、囟代(d-C6)烷氧基,R2和Rg互相獨(dú)立地4戈表氬原子,(C廣QO烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C!-C3)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代;芳基,該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代囟素、(C廣QO烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基、囟代(C!-Qs)烷基、(Q-C6)烷氧基、卣代(CrQO烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團(tuán);R4代表氬原子,(C廣C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(CrC3)亞烷基基團(tuán),該基團(tuán)任選地被Rf基團(tuán)取代,芳基基團(tuán),該芳基任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代卣素、(C-QO烷基、(C3-C)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基、齒代(C廣QO烷基、硝基、氰基、(C廣QO烷基(CO)-、NRcCORd基團(tuán)該化合物呈;咸或與酸的加成鹽形式。8.化合物[4-(2-苯基咪唑并[1,2-cx]p比啶-6-基)苯基]甲醇[3-(2-苯基咪唑并[1,2-a]。比啶-6-基)苯基]曱醇{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-咪唑并[1,2-"]吡啶-6-基]苯基}甲醇[4-(2-聯(lián)苯基-4-基咪唑并[1,2-cc]他啶-6-基)苯基]甲醇3-[6-(4-羥基甲基苯基)咪唑并[l,2-a]p比啶-2-基]節(jié)腈3-[6-(3-羥基曱基苯基)咪唑并[1,2-a]他啶-2-基]芐腈3-{6-[3-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]咪唑并[l,2-cx]"比啶-2-基}節(jié)腈4-[6-(3-羥基甲基苯基)咪唑并[l,2-oc]p比啶-2-基],腈[3-[2-(萘-2-基)咪唑并[1,2-ap比啶-6-基]苯基]甲醇[3-(2-p-曱苯基咪唑并[1,2-a]他啶-6-基)苯基]甲醇(3-[2-(4-吡咯烷-l-基苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)甲醇{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑并[l,2-oc]口比啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{4-[2-(4-二乙氨基苯基)咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基]苯基}甲醇3-(2-萘-1-基咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基)苯基]甲醇{3-[2-(2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-cc]吡啶-6-基]苯基}甲醇6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-萘-2-基咪唑并[l,2-cc]吡啶{3-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]他啶-6-基]苯基}曱醇{3-[2-(3-曱氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}曱醇{3-[2-(2-曱氧基苯基)咪唑并[1,2-cc]他啶-6-基]苯基}甲醇(3-[2-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[l,2-oc]p比啶-6-基]苯基)甲醇{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2_oc]吡啶_6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,5_二氟苯基)咪唑并[1,2-a]p比啶-6-基]苯基)甲醇(3-[2-(3-氟-5-三氟甲基笨基)咪唑并[1,2-oc]吡啶-6_基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]處啶-6-基]苯基}甲醇(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-cx]p比啶-6-基]苯基)甲醇鹽酸鹽(l:l){3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]敗啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氯-3-曱基苯基)咪唑并[1,2-(1]。比啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]他啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-p-甲苯基咪峻并[l,2-oc]處啶N-(4-[3-(2-p-曱苯基咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基)節(jié)基氧基]苯基)乙酰6-[3-(3-硝基苯氧基甲基)苯基]-2,甲苯基咪唑并[1,2-a]外匕啶6-[3-(4-曱基苯氧基曱基)苯基]-2-p-甲苯基咪哇并[l,2-a]卩比啶4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[l,2-cc〗p比啶-6-基)節(jié)基氧基]節(jié)腈1-(4-[3-(2-p-甲苯基咪唑并[l,2-oc]他啶-6-基)千基氧基]苯基)乙酮6-[3-(4-三氟甲基苯氧基曱基)苯基]-2-p-甲苯基咪唑并[l,2-a]吡啶(3-卩-0氟-4-曱基苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基〗苯基)曱醇2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-P]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]處啶-6-基]苯基}甲醇(2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]p比啶-6-基]苯基)曱醇鹽酸鹽(l:l)外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇(3-[2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[l,2-a]口比啶-6-基]苯基)曱醇{3-[2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-00吡啶-6_基]苯基}甲醇{3_[2_(3,4_二氟苯基)咪唑并[1,2_]吡啶_6_基]苯基}曱醇{3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶A-基]苯基)甲醇鹽酸鹽(1:1){3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3_[2_(4-三氟曱基苯基)咪唑并[l,2-a]。比啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-(二氟甲基)苯基)咪唑并[U-a]p比啶-6-基]苯基)曱醇外消旋1-{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唾并[l,2-cx]他啶2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基曱基苯基)咪唑并[l,2-oc]p比啶鹽酸鹽(l:l)2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基曱基苯基)咪唑并[1,2-a]晚啶外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基]苯基}丙-l-醇外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-(1]吡啶-6-基]苯基}戊-1-醇外消旋l-P-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基)庚-l-醇外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}-3-曱基丁隱l-醇外消旋(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]p比啶-6-基]苯基)環(huán)戊基曱醇外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]口比啶-6-基]苯基}苯基甲醇l-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-a]p比啶-6-基]苯基)乙醇右旋對(duì)映異構(gòu)體1-(3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-cx]吡啶-6-基]苯基)乙醇左旋對(duì)映異構(gòu)體2-(4-氯苯基)-6-(3-甲氧基曱基苯基)咪唑并[l,2-oc]口比啶外消旋l-(4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l,2-oc]吡啶-6-基]苯基)乙醇外消旋l-P-[2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基]苯基》乙醇外消旋1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[l,2-cx]吡啶-6-基]苯基)乙醇外消旋l-P-[2-(2-氯苯基)咪唑并[l,2-cc]口比啶-6-基]苯基)乙醇外消旋1-{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-"]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-oc]吡啶-6-基]苯基}乙醇4-[6-(3-羥基曱基苯基)咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]苯酚該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式。9.藥品,其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物,或該化合物與藥物上可接受的酸的加成鹽。10.藥物組合物,其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物,或該化合物在藥物上可接受的鹽,以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病的藥品中的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防腦傷和癲癇的藥品中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防精神疾病的藥品中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防炎癥性疾病的藥品中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏^>和癌癥的藥品中的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于與干細(xì)胞移植和/或接枝有關(guān)的治療的藥品中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防帕金森病、阿爾茨海默病、Tau蛋白病和多發(fā)性石更化的藥品中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防精神分裂癥、抑郁、物質(zhì)依賴、注意力缺失障礙和過動(dòng)癥的藥品中的用途。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法,其特征在于它是通過用金屬催化的通式(II)2-芳基咪唑并吡啶與通式(III)衍生物的偶合反應(yīng)得到的,通式(n)中的Hai代表卣素原子,通式(m)中的x代表硼或錫的衍生物并且R5代表R4—O基團(tuán)。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)衍生物,其中R<sub>1</sub>代表苯基基團(tuán)或萘基基團(tuán),這兩個(gè)基團(tuán)可以任選地被取代;R<sub>2</sub>,R<sub>3</sub>互相獨(dú)立地代表氫原子、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)環(huán)烷基或(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)環(huán)烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基基團(tuán),它們?nèi)芜x地被取代;任選取代的芳基基團(tuán);R<sub>4</sub>代表氫原子、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)環(huán)烷基或r(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)環(huán)烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基基團(tuán),它任選地被取代;芳基基團(tuán),任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代;呈堿或與酸的加成鹽形式。文檔編號(hào)A61P19/10GK101516881SQ200780035240公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者A·奧里維爾,A·艾馬里奧加西亞,P·拉德諾伊斯申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特