專利名稱：：含鹽酸他克林衍生物的組合的制作方法含鹽酸他克林衍生物的組合相關(guān)申請本申請涉及美國臨時申請60/825,080(提交于2006年9月8日)，并以提述方式納入，完全以其為參照依據(jù)。本申請還涉及美國臨時申請60/868,510(提交于2006年12月4日)以及美國臨時申請60/884,584(提交于2007年1月11日)，二者均以提述方式納入，完全以其為參照依據(jù)。披露領(lǐng)域本即時披露內(nèi)容涉及通過鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合使用，刺激或促進神經(jīng)發(fā)生，從而治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的合成物及方法。本披露內(nèi)容包括通過應(yīng)用此藥物組合來刺激或激活神經(jīng)細胞新生的方法。披露背景在人和動物的大腦中，神經(jīng)發(fā)生是一個極為重要的生命過程，在生物體的整個生命期內(nèi)，會不斷生成新的神經(jīng)細胞。新生細胞可以分化成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種功能細胞，并融入大腦中現(xiàn)有的神經(jīng)回路。已知在哺乳動物大腦的下列兩個區(qū)域中，神經(jīng)發(fā)生在整個成年期內(nèi)會持續(xù)進行側(cè)腦室的腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回。在這些區(qū)域中，多能性神經(jīng)祖細胞(NPC)會不斷分裂，并形成新的功能性神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞(請參閱Gage分子精神病學(xué)(MolPsychiatry),2000年5月，5(3):262-9)。研究表明，多種因素可以刺激成年海馬神經(jīng)發(fā)生，例如，腎上腺切除術(shù)、自覺鍛煉、豐富環(huán)境、海馬依賴性學(xué)習(xí)和抗抑郁藥(Yehuda.神經(jīng)化學(xué)雜志(JN函chem)，1989年7月，53(1):241-8;vanPraag.美國國家科學(xué)院院刊(ProcNatlAcadSciUSA),1999年11月9日，96(23):13427-31;Brown.歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志(JEurJNeurosci)，2003年5月，17(10):2042-6;Gould.科學(xué)(Science)，1999年10月15曰，286(5439):548-52;Malberg.神經(jīng)科學(xué)雜志(JNeurosci),2000年12月15日，20(24):9104-10;Santarelli.科學(xué)(Science)，2003年8月8日，301(5634):805-9)。其他因素(例如，腎上腺激素、壓力、年齡和濫用藥物)對神經(jīng)發(fā)生會有負面影響(Cameron.神經(jīng)科學(xué)(N畫science)，1994年7月，61(2):203-9;McEwen,神經(jīng)精神藥理學(xué)(Neuropsvchopharmacology)，1999年10月，21(4):474-84;Kuhn.神經(jīng)科學(xué)雜志(JN函sci、,19%年3月15日，16(6):2027-33;Eisch.美國精神病學(xué)雜志(AmJPsychiatry)，2004年3月，161(3):426)。美國專利5,397，785描述了一些鹽酸他克林衍生物和合成物及其在治療老年性癡呆和阿爾茨海默氏病方面的應(yīng)用。美國專利6,884,805描述了鹽酸他克林衍生物的多形晶體及其在激活功能障礙性膽堿能神經(jīng)元方面的應(yīng)用，這種功能障礙與記憶喪失障礙有關(guān)。上述文件的引用并非意圖承認，前述任何內(nèi)容都是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。關(guān)于這些文件的陳述并不表示，承認這些文件的日期或內(nèi)容的正確性。披露內(nèi)容的簡要總結(jié)本文披露內(nèi)容是通過刺激或促進神經(jīng)發(fā)生來預(yù)防和治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病癥和傷害的合成物及方法。方法的諸多方面以及合成物的活性，包括在神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)疾病、障礙或病癥的情況下促進或增強神經(jīng)發(fā)生。本披露的具體實施方式包括使用各種方法治療神經(jīng)退變性障礙、神經(jīng)創(chuàng)傷(包括大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和/或相關(guān)恢復(fù)、抑郁、焦慮、精神病、學(xué)習(xí)和記憶障礙)以及中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)缺血。在其他一些具體實施方式中，披露的方法用于改善認知結(jié)果。一方面，披露了一些調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的方法，例如，刺激或促進神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生可以在細胞或組織層面進行。細胞或組織可能在動物受試者或人體中，或者在試,/^或活沐/A環(huán)境中。在一些具體實施方式中，是在神經(jīng)細胞或組織中刺激或促進神經(jīng)發(fā)生，例如，在動物或人體中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞或組織中。對于動物或人體，這些方法的實踐可能與動物或人體受試者中所出現(xiàn)的一種或多種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、障礙或病癥有關(guān)。因此，本文披露的具體實施方式包括通過鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用來治療疾病、障礙或病癥的方法。在一些具體實施方式中，鹽酸他克林衍生物是MKC-231。(又名2-(2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(2,3-二甲基-5,6，7,8-四氫氟[2，3-b]-喹啉-4-基)乙酰胺，或N-(2,3-二甲基-5，6,7,8-四氫氟[2,3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺)。MKC-231有多形體和異構(gòu)體形式。鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用。添加的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是另一種鹽酸他克林衍生物，或作用機制與鹽酸他克林衍生物無關(guān)的一種神經(jīng)發(fā)生性藥劑。本文所述的其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是通過已知受體發(fā)揮作用的一種藥劑，或是已知用于治療某種疾病或病癥的一種藥劑。披露的具體實施方式是基于鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，這些藥劑是本文所披露的或是專業(yè)人員已知的。本文所披露的合成物包括鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的此類組合。另一方面，披露內(nèi)容包括減輕和/或緩解受試者或患者認知功能衰退或減弱的方法。在某些情況下，可能使用該方法，以維持和/或穩(wěn)定受試者或患者的認知功能。這種方法可能包含對受試者或患者施用有效數(shù)量的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以減輕或緩解認知功能的衰退或減弱。另一方面，披露的方法包括識別患有一種或多種疾病、障礙、病癥或癥狀的患者，對患者施用本文所述的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在一些具體實施方式中，方法包括，識別受試者的確需要促進神經(jīng)發(fā)生，并對受試者施用本文披露的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在其他具體實施方式中，受試者就是患者，例如病人。還有一些具體實施方式描述了一種方法，包括對受試者施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以呈現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生數(shù)量不足或程度不足的效果。在一些具體實施方式中，可能已對受試者施用藥劑，以減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生抑制劑的非限定性例子包括鴉片類受體激動劑，例如，嗎啡之類的mu受體亞型激動劑。以相關(guān)方式提供一種方法，對將要服用藥劑以減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生的受試者或患者，施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。非限定性具體實施方式包括，對受試者或患者施用嗎啡或其他鴉片類受體激動劑(如其他鴉片劑)，以減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生。非限定性例子包括，在手術(shù)過程中為受試者施用嗎啡或其他鴉片劑之前、同時或之后，對受試者施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。此外，還披露了以下方法制備適于移植的神經(jīng)干細胞群，包含在試,力培養(yǎng)神經(jīng)干細胞(NSC)群，并使培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在一些具體實施方式中，先制備干細胞，然后將其移植到受體宿主動物或人體中。制備的非限定性例子包括l)接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，直到細胞已出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象，這可以通過目視檢查或細胞計數(shù)而檢測到；或2)接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，直到細胞經(jīng)過充分刺激或催生，即將或已經(jīng)開始神經(jīng)發(fā)生為止。以這種非限定性方式制備的細胞可以移植到受試者體中，并可視需要與此同時、幾乎同時或在此之后，對受試者施用其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑。神經(jīng)干細胞可以采用試,力培養(yǎng)或細胞系形式，在其他具體實施方式中，這些細胞可以是組織的一部分，然后將此組織移植到受試者體中。然而，另一方面，披露內(nèi)容包括調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的方法，例如，通過對受試者施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以刺激或促進神經(jīng)發(fā)生。在一些具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生會與刺激血管生成結(jié)合進行，后者提供了進入循環(huán)系統(tǒng)的新細胞。此外，還包括一些合成物，其中包含與抗抑郁劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、葉酸衍生物、鴉片類抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、HMGCR抑制劑、腎上腺素激動劑、AMPA調(diào)節(jié)劑、PPARy活化剤、抗精神病藥劑、HDAC抑制劑、蕈毒堿調(diào)節(jié)劑或5HT調(diào)節(jié)劑組合使用的鹽酸他克林化合物。視需要，合成物可采用藥物學(xué)上可接受的載體來配制，并可采用單一制劑或單一單元劑型。而且，鹽酸他克林化合物可以是異構(gòu)體，也可以是多形體。此化合物最好是MKC-231與AMPA激動劑、雌二醇、他莫昔芬、甲基葉酸鹽、納曲酮、醋唑磺胺、阿托伐他汀、莫達非尼或羅格列酮組合使用。通常，當(dāng)鹽酸他克林化合物與某種神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用時，其中任一或兩種活性物的有效劑量都比其單獨使用時的有效劑量低。下面的附圖和說明中介紹了更多具體實施方式的詳細信息。通過附圖、詳細說明以及權(quán)利要求書，您可以清楚了解具體實施方式的其他特點、目標(biāo)及優(yōu)勢。附圖的簡要說明圖1是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231(膽堿能攝取抑制劑)與AMPA(a-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸)(AMPA受體激動劑)組合使用對神經(jīng)元分化產(chǎn)生的效果，并與MKC-231單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，MKC-231是在0.01pM到31.6的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。AMPA在0.316pM時，對分化無效(單獨試驗時，為EC5o31.6pM)。在組合研究中，MKC-231是在0.01pM到31.6的濃度反應(yīng)曲線(CRC)中進行試驗的，AMPA的濃度固定為0.316pM。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在MKC-231濃度為8.6pM時觀察到EC5G。如果在0.316pMAMPA存在時進行試驗，則會在MKC-231濃度為0.22時觀察到ECso，協(xié)同組合指數(shù)為0.04，表明神經(jīng)發(fā)生增強了。圖2是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和雌二醇(雌激素受體調(diào)節(jié)劑)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，MKC-231是在0.01(iM到31.6|iM的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的，雌二醇是在0.0001到1.0的反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以1:10的比率進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01MKC-231和0.001雌二醇組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在MKC-231濃度為8.6時，或雌二醇濃度估計為4.4(根據(jù)所觀察數(shù)據(jù)的外推)時，觀察到ECso。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和雌二醇濃度分別為0.2和0.02時觀察到EC5(),得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.03。圖3是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和他莫昔芬(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，每種化合物都是在0.01HM到31.6nM的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以相等的濃度進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01pMMKC-231和0.01他莫昔芬組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在試驗細胞中，在MKC-231濃度為8.6jaM時，或他莫昔芬濃度為1.5nM時，觀察到EC5o。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和他莫昔芬濃度均為0.37時觀察到EC5Q,得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.3。圖4是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑azake叩aullone(GSK3f3抑制劑)與MKC-231組合使用對神經(jīng)元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗或組合試驗時，MKC-231是在0.01到31.6的濃度反應(yīng)曲線(CRC)中進行試驗的，azake叩aullone則是在0.001|uM到3.2的CRC中進行試驗的(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01pMMKC-231和0.001azakenpaullone組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，azake叩aullone或MKC-231顯示的最大神經(jīng)元分化陽性對照百分比分別為120%或53%。當(dāng)azakenpaullone和MKC-231組合使用時，觀察到的最大神經(jīng)元分化陽性對照百分比為170%。圖5是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和納曲酮(鴉片類拮抗劑)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，每種化合物都是在0.01pM到31.6kiM的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以相等的濃度進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01nMMKC-231和0.01^M納曲酮組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在試驗細胞中，在MKC-231濃度為8.6nM時，或納曲酮濃度為4.5時，觀察到EC5o。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和納曲酮濃度均為0.93時觀察到EC5o，得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.25。圖6是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和甲基葉酸鹽(葉酸衍生物)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，每種化合物都是在0.01到31.6pM的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以相等的濃度進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01MKC-231和0.01甲基葉酸鹽組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在試驗細胞中，在MKC-231濃度為8.6pM時，或甲基葉酸鹽濃度為11.3nM時，觀察到ECso。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和甲基葉酸鹽濃度均為3.4pM時觀察到EC5o，得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.82。圖7是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和醋唑磺胺(碳酸酐酶抑制劑)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，每種化合物都是在0.01到31.6的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以相等的濃度進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01^MMKC-231和0.01醋唑磺胺組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在MKC-231濃度為8.6|uM時，或醋唑磺胺濃度估計為66pM(根據(jù)所觀察數(shù)據(jù)的外推)時，觀察到EC5()。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和醋唑磺胺濃度均為0.93pM時觀察到EC5o，得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.12。圖8是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和阿托伐他汀(HMGCR抑制劑)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，MKC-231是在0.01|iM到31.6的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的，阿托伐他汀是在0.00001nM到0.001的反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以1:1000的比率進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01pMMKC-231和0.00001pM阿托伐他汀組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在試驗細胞中，在MKC-231濃度為8.6時，或阿托伐他汀濃度為0.003pM時，觀察到EC5q。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和阿托伐他汀濃度分別為1.1tiM禾B0.001時觀察到EC5Q，得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.5。圖9是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和莫達非尼(腎上腺素激動劑)組合使用對人體神經(jīng)千細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，每種化合物都是在0.01nM到31.6的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以相等的濃度進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01MKC-231和0.01莫達非尼組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在MKC-231濃度為8.6時，或莫達非尼濃度估計為83(根據(jù)所觀察數(shù)據(jù)的外推)時，觀察到EC5Q。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強在組合中的MKC-231和莫達非尼濃度均為1.1時觀察到EC5Q，得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.14。圖IO是劑量反應(yīng)曲線，顯示了神經(jīng)發(fā)生性藥劑MKC-231和羅格列酮(PPARy活化劑)組合使用對人體神經(jīng)干細胞的細胞元分化產(chǎn)生的效果，并與各藥劑單獨使用時的效果進行了對比。單獨試驗時，每種化合物都是在0.01到31.6的濃度反應(yīng)曲線中進行試驗的。在組合試驗中，化合物在每個點以相等的濃度進行組合(例如，組合曲線中的第一個點，由0.01MKC-231和0.01pM羅格列酮組合進行試驗)。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比，減去基礎(chǔ)培養(yǎng)基的值。單獨使用時，在試驗細胞中，在MKC-231濃度為8.6nM時，或羅格列酮濃度為3.6時，觀察到EC5G。組合使用時，神經(jīng)發(fā)生得以大大增強-在組合中的MKC-231和羅格列酮濃度均為0.52pM時觀察到EC5o,得到的協(xié)同組合指數(shù)為0.21。實踐模式詳細說明本文中術(shù)語"神經(jīng)發(fā)生"的定義是，神經(jīng)細胞在菸沐^或試,力的增殖、分化、遷移和/或存活。在各種具體實施方式中，神經(jīng)細胞是成人、胎兒或胚胎的神經(jīng)干細胞或細胞群。在動物或人體中，這些細胞可能位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他地方。這些細胞還可能位于組織(例如，神經(jīng)組織)之中。在一些具體實施方式中，神經(jīng)細胞是成人、胎兒或胚胎的祖細胞或細胞群，或是包含干細胞和祖細胞混合物的細胞群。神經(jīng)細胞包括所有腦神經(jīng)干細胞、所有腦神經(jīng)祖細胞以及所有腦神經(jīng)前體細胞。神經(jīng)發(fā)生包括正常發(fā)育期間的神經(jīng)發(fā)生，以及在疾病、損傷或治療介入之后的神經(jīng)再生(例如，通過本文所述的治療)。術(shù)語"神經(jīng)發(fā)生性藥劑"的定義是，相對于不使用該藥劑或試劑時神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量、程度或性質(zhì)，可以在活體^、活體#或試夢^/環(huán)境中，促進、刺激或以其他方式增加神經(jīng)發(fā)生數(shù)量、程度或性質(zhì)的一種化學(xué)藥劑或試劑。在一些具體實施方式中，在使用特定方法檢測或確定神經(jīng)發(fā)生的情況下，如果與不使用藥劑時神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量、程度和/或性質(zhì)相比，使用神經(jīng)發(fā)生性藥劑進行的治療可使神經(jīng)發(fā)生增加至少約5%、10%、25%、50%、100%、500%或更高，則這種治療可以促進神經(jīng)發(fā)生。術(shù)語"astrogenic(星形膠質(zhì)細胞發(fā)生性)"的定義與"astrogenesis(星形膠質(zhì)細胞發(fā)生)"有關(guān)，是指星形膠質(zhì)細胞在活體/^或試,/^的活化、增殖、分化、遷移和/或存活。星形膠質(zhì)細胞的非限定性例子包括星形膠質(zhì)細胞、活化的小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞前體細胞和增強細胞，以及星形膠質(zhì)細胞祖細胞和衍生細胞。在一些具體實施方式中，星形膠質(zhì)細胞是成人、胎兒或胚胎的星形膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞群。在動物或人體中，這些星形膠質(zhì)細胞可能位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他地方。這些星形膠質(zhì)細胞還可能位于組織(例如，神經(jīng)組織)之中。在一些具體實施方式中，星形膠質(zhì)細胞是成人、胎兒或胚胎的祖細胞或細胞群，或是包含可發(fā)育成星形膠質(zhì)細胞的干細胞和/或祖細胞混合物的細胞群。星形膠質(zhì)細胞發(fā)生包括，星形膠質(zhì)細胞在正常發(fā)育期間的增殖和/或分化，以及在疾病、損傷或治療介入之后的星形膠質(zhì)細胞發(fā)生。本文所用的術(shù)語"干細胞"(或"神經(jīng)干細胞(NSC)")，是指能夠自我更新并分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和/或少突膠質(zhì)細胞的未分化的細胞。本文所用的術(shù)語"祖細胞"(例如，神經(jīng)祖細胞)，是指從干細胞衍生的但其自身并非干細胞的細胞。一些祖細胞可以產(chǎn)生后代，這些后代可以分化成不止一種細胞類型。術(shù)語"認知功能"是指動物或人類受試者與以下方面有關(guān)的心理過程信息收集和/或處理；信息和/或想法的理解、推理和應(yīng)用；想法和/或信息的抽象或具體化；創(chuàng)造性、解決問題以及可能直覺的行為；以及其他心理過程，例如，想法和/或信息的了解、感知和/或認識。心理過程不同于信念、愿望以及諸如此類的東西。在一些具體實施方式中，可以通過對認知功能進行一種或多種試驗或測定，評估認知功能，進而視需要對其進行定義。認知功能試驗或測定的非限定性例子包括CANTAB(請參閱例子Fray等人，"CANTAB電池神經(jīng)毒理學(xué)中的擬議用途(CANTABbattery:proposedutilityinneurotoxicology"，神經(jīng)毒理畸形學(xué)(NeurotoxicolTeratol)，1996年，18(4):499-504)、斯特魯普試驗、循跡連線試驗、韋氏數(shù)字廣度試驗或CogState計算機化認知試驗(另請參閱Dehaene等人，"用于規(guī)劃和決策的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的增強依賴性學(xué)習(xí)(Reward-dependentlearninginneuronalnetworksforplanninganddecisionmaking)"，月鹵研究進展雜志(ProgBrainRes)，2000年，126:217-29;Iverson等人，"解讀臨床樣本中WAIS-in/WMS-III的變化(InterpretingchangeontheWAIS-III/WMS-IIIinclinicalsamples)"，臨床神經(jīng)心理學(xué)檔案(ArchClinNeuropsychol)，2001，16(2):183-91;以及Weaver等人，"健康老人的輕度記憶損傷不同于正常老化(Mildmemoryimpairmentinhealthyolderadultsisdistinctfromnormalaging)"，大腦認矢卩(BrainCogn),2006，60(2):146-55)。術(shù)語"鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的神經(jīng)發(fā)生性組合"或"鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合"是指神經(jīng)發(fā)生性調(diào)節(jié)藥劑的組合。在一些具體實施方式中，根據(jù)本文提供的方法，使用神經(jīng)發(fā)生性或神經(jīng)調(diào)節(jié)性藥劑組合，與不使用此組合相比，可使靶向組織和/或細胞類型中神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)度至少增加約20%、25%、30%、40%、50%、75%、90%或更高。在另外的具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)度至少增加約95%、99%或更高。可以使用神經(jīng)調(diào)節(jié)性組合，抑制神經(jīng)細胞的增殖、分裂或其他細胞周期發(fā)育過程。或者，可以使用神經(jīng)調(diào)節(jié)性組合，刺激神經(jīng)細胞的存活和/或分化。此外，還可以使用神經(jīng)調(diào)節(jié)性組合，抑制、減少或防止星形膠質(zhì)細胞活化和/或星形膠質(zhì)細胞發(fā)生或星形膠質(zhì)細胞分化。"ICM)"和"EC50"數(shù)值是鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合中的某種藥劑的濃度，分別用于將神經(jīng)發(fā)生或其他生理活性(例如，受體的活性)降低和提高至最大水平的一半?？梢栽诙喾N環(huán)境中測定IC5o和ECso數(shù)值，包括無細胞環(huán)境、細胞環(huán)境(例如，細胞培養(yǎng)測定)、多細胞環(huán)境(例如，在組織或其他多細胞結(jié)構(gòu)中)和/或薪沐力。在一些具體實施方式中，本文所披露的組合中的一種或多種神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)藥劑或方法，其IC50或EC50數(shù)值低于10pM、1nM、0.1(大約值)或者更低。在其他具體實施方式中，組合中某種藥劑的ICso低于50nM、10nM或lnM(大約值)或者更低。在一些具體實施方式中，在鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合中，在分別測量一種或多種藥劑的選擇性時，使用的是理想效果(例如，神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié))的ICso或EC5Q數(shù)值與不理想效果的IC5o/EC5Q數(shù)值之比。在一些具體實施方式中，組合中的"選擇性"藥劑所具有的選擇性低于1:2、1:10、1:50或1:100(大約值)。在一些具體實施方式中，相對于其他器官、組織和/或細胞類型，組合中的一種或多種藥劑分別在一種或多種器官、組織和/或細胞類型中表現(xiàn)出選擇性活性。例如，在一些具體實施方式中，組合中的某種藥劑在大腦的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域(例如，海馬[例如，齒狀回]、側(cè)腦室的腦室下區(qū)和/或嗅球)選擇性地調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生。在其他具體實施方式中，通過藥劑組合進行調(diào)節(jié)的區(qū)域為含有以下神經(jīng)細胞的區(qū)域受疾病或傷害影響的神經(jīng)細胞；與疾病影響或過程有關(guān)的神經(jīng)細胞；或?qū)ι窠?jīng)細胞有其他事件傷害影響的神經(jīng)細胞。此類事件的非限定性例子包括該區(qū)域的中風(fēng)或放射治療。在更多具體實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)性組合實質(zhì)上調(diào)節(jié)了兩種或更多生理活性或靶向分子，而相對于一種或多種其他分子和/或活性來說，其實質(zhì)上是無活性的。在一些具體實施方式中，本文所用的神經(jīng)調(diào)節(jié)性組合包括本文所定義的神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)藥劑，該藥劑通過產(chǎn)生、生成、穩(wěn)定或增強中間藥劑(在與組合中的一種藥劑接觸時，可視需要使用中間藥劑，以引起神經(jīng)發(fā)生性反應(yīng))的留存，引起可觀測到的神經(jīng)發(fā)生性反應(yīng)。本文所使用的"增強留存"或此短語的變體或術(shù)語"留存"是指，降低中間藥劑的降解，或增強中間藥劑的穩(wěn)定性。在一些情況下，與分別使用神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)藥劑時(例如，劑量更高時)相比，鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用，會導(dǎo)致藥效增強、副作用減少、一種或兩種活性物中的有效劑量降低、給藥頻率降低和/或其他理想效果，原因在于，在特定的組織和/或細胞類型中，協(xié)同活性和/或分子靶向和/或活性的表達是差異化的。組合中神經(jīng)發(fā)生性藥劑的劑量，最好比單獨使用或施用時更低。披露的具體實施方式包括，通過讓一種或多種神經(jīng)細胞接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合來調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的方法?？梢赃x擇此類組合的有效數(shù)量，以便可在接受治療的受試者中產(chǎn)生改善效果，或可在試t7^檢測到神經(jīng)發(fā)生。在一些具體實施方式中，此數(shù)量也是在對受試者施用抑制劑時觀察到的臨床副作用達到最小的數(shù)量。薪沐力使用的鹽酸他克林衍生物的數(shù)量可能是受試者最大耐受劑量的50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%、1%(大約值)或更低，假定其按照本文所述在組合中使用。對于已在臨床使用或正在進行試驗(例如，在人體中)的每種鹽酸他克林衍生物，這很容易確定。打破理論約束，盡管一些鹽酸他克林衍生物被認為與乙酰膽堿酯酶(AChE)活性的抑制有關(guān)，但我們并不認為，本發(fā)明與AChE抑制有關(guān)，因為MKC-231不具有此類抑制活性。我們認為，MKC-231的神經(jīng)發(fā)生作用可能是部分通過AMPA、促智增效或敏化作用實現(xiàn)的。之所以提供這些觀點，是為了加強對本發(fā)明的理解，而不一定限制本發(fā)明。在另外的具體實施方式中，如果與認知功能降低的水平進行比較，會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法可用于增強或改善受試者或患者降低的認知功能。這種方法可能包含對受試者或患者施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)類藥劑的組合，以增強或改善認知功能的衰退或減弱。鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)類藥劑組合的施用，可在其他藥劑、病癥或治療之前、之后或與其同時進行。在一些具體實施方式中，整體組合可能是鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。本文所述的方法還可用于治療所披露受試者或患者的情緒障礙。本文描述了各種情緒障礙。在一些具體實施方式中，治療情緒障礙的方法包括對受試者或患者施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，此受試者或患者a)正在進行細胞毒性抗癌治療，或b)經(jīng)診斷，患有癲癇癥、與癲癇癥有關(guān)的病癥或與癲癇癥有關(guān)的發(fā)作。藥劑的施用數(shù)量必須足以或可以有效地改善病情。情緒障礙的非限定性例子包括抑郁、焦慮、輕度躁狂、驚恐發(fā)作、過度興奮、季節(jié)性情緒(或情感)障礙、精神分裂癥和其他精神病、無腦回畸形、焦慮綜合癥、焦慮性障礙、恐懼癥、應(yīng)激及相關(guān)綜合癥、攻擊行為、非老年癡呆癥、后疼痛抑郁癥以及上述病癥的組合。使神經(jīng)細胞接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，此方法可用于增強神經(jīng)元分化。這可能被認為是一種方法，用于通過組合中的衍生物或其他藥劑，增強神經(jīng)細胞的增殖，進而增強神經(jīng)發(fā)生。因此，披露內(nèi)容包括在細胞或組織中維持、穩(wěn)定、刺激或增強神經(jīng)元分化的方法。該方法可能包括使細胞或組織接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以便在細胞或組織中維持、穩(wěn)定、刺激或增強神經(jīng)元分化。在某些具體實施方式中，此方法可能包括使細胞或組織接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，其中的衍生物和/或其他藥劑會剌激或增強神經(jīng)細胞的增殖或細胞分裂。在神經(jīng)細胞群中，可以使用包括這種組合的方法來促進神經(jīng)發(fā)生(在這種情況下，神經(jīng)元分化和/或增殖都可以)。在某些情況下，細胞或組織位于動物受試者或病人體內(nèi)。在其他具體實施方式中，細胞或組織位于下列病人體內(nèi)接受化療和/或放療的病人；經(jīng)診斷患有癌癥的病人；或經(jīng)診斷，患有癲癇癥、與癲癇癥有關(guān)的病癥或與癲癇癥有關(guān)的發(fā)作的病人。或者，受試者或患者需要神經(jīng)發(fā)生，或經(jīng)診斷患有中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥或傷害(如本文所述)。鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的數(shù)量，還需能夠通過激活或誘使細胞分化等方式，使神經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)細胞群得以增強或敏化。若要確定神經(jīng)發(fā)生的增強或敏化程度，可以使用任何適當(dāng)神經(jīng)發(fā)生測定中的組合，包括但不限于，本文所述的神經(jīng)元分化測定。在一些具體實施方式中，鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的數(shù)量，以組合中一種藥劑的最高數(shù)量為基礎(chǔ)，此數(shù)量不會在試籮力產(chǎn)生任何可檢測的神經(jīng)元增殖，但在組合中使用時，卻會在試t7^7產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生，或在促進神經(jīng)發(fā)生方面產(chǎn)生明顯的療效變化。在其他具體實施方式中，^伴力使用的組合中的鹽酸他克林衍生物和/或其他藥劑的數(shù)量，可能是受試者最大耐受劑量的50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%、1%(大約值)或更低。受試者的非限定性例子包括，與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的行為測定中的人類和動物。典型的的動物測定是此領(lǐng)域的專業(yè)人員已知的?；蛘?，鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的劑量可能是選定的某個劑量，該劑量可以有效地使接受治療的受試者可檢測到的神經(jīng)發(fā)生(試,力)有所改善(如上所述)。在一些具體實施方式中，例如，在披露的組合中神經(jīng)發(fā)生性藥劑已知的情況下，此數(shù)量是對受試者施用該藥劑后所看到的臨床副作用達到最小的數(shù)量。就受試者可接受的副作用而言，話體力使用的藥劑的數(shù)量可能是受試者最大耐受劑量的50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%、1%(大約值)或更低。對于本文所披露的以及已在臨床使用或正在進行試驗(例如，在人體中)的組合中的每種鹽酸他克林衍生物或其他藥劑，這很容易確定。在其他具體實施方式中，所披露組合中的其他神經(jīng)發(fā)生性敏化藥劑的數(shù)量是最高數(shù)量，此數(shù)量不會在試,力(包括在用于觀測與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的行為的動物[或非人類]模型中)產(chǎn)生任何可檢測的神經(jīng)發(fā)生，但在與鹽酸他克林衍生物組合使用時，卻會在試,力測定中產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生，或在促進神經(jīng)發(fā)生方面產(chǎn)生明顯的療效變化。替代性具體實施方式包括這樣的數(shù)量，其產(chǎn)生的神經(jīng)發(fā)生約為，在試,/^測定中使用可產(chǎn)生最高程度的神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量時所看到的神經(jīng)發(fā)生的1°/。、2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%或更高。如本文所述，披露的具體實施方式包括，在一定的神經(jīng)發(fā)生水平上，使用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的方法。鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的數(shù)量，可以是可有效產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生的任何數(shù)量，視需要可減少星形膠質(zhì)細胞發(fā)生的數(shù)量或使其數(shù)量減至最少。在一些具體實施方式中，此數(shù)量可能是產(chǎn)生理想或最低水平的可檢測神經(jīng)發(fā)生或有利影響所需要的最低數(shù)量。在通過使細胞接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合來增強神經(jīng)發(fā)生的方法中，細胞可以在試,力，也可以在活沐力。在一些具體實施方式中，這些細胞在受試動物或人體的組織或器官中。這些細胞是能夠進行神經(jīng)發(fā)生的細胞，例如，通過直接分化或是增殖和分化，形成分化的神經(jīng)元細胞或膠質(zhì)細胞。在應(yīng)用到動物或人體時，具體實施方式涉及一種方法，此方法是使細胞接觸有效數(shù)量的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以便與不使用此組合時相比，使神經(jīng)發(fā)生得以增強。一個非限定性例子是，對動物或人類施用此組合。這種接觸或施用還可能被描述為，將此組合以外源方式供應(yīng)給細胞或組織。在一些具體實施方式中，術(shù)語"動物"或"動物受試者"是指非人類的哺乳動物，例如，靈長類動物、犬科或貓科動物。在其他具體實施方式中，這些術(shù)語是指被馴養(yǎng)的動物(例如，家畜)，或以其他方式接受人類照護和/或撫養(yǎng)的動物(例如，動物園的動物或其他用于展示的動物)。在其他非限定性例子中，這些術(shù)語是指反芻動物或食肉動物，例如，狗、貓、鳥禽、馬、牛、綿羊、山羊、海洋動物和哺乳動物、企鵝、鹿、麋鹿以及狐貍。披露的具體實施方式還涉及一些方法，這些用于通過施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)(分別稱為CNS和PNS)的疾病、障礙以及病癥。正如本文所使用的那樣，"治療"包括針對所治疾病、障礙或病癥，或所治疾病、障礙或病癥的一種或多項癥狀，采取的預(yù)防、改善、緩解和/或消除措施，以及患者整體健康情況的改善(采用客觀和/或主觀標(biāo)準進行衡量)。在一些具體實施方式中，治療用于逆轉(zhuǎn)、減輕、盡量減少、抑制或終止中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、障礙或病癥的不良或有害影響，或由病情發(fā)展而帶來的影響。在其他具體實施方式中，如果需要促進神經(jīng)發(fā)生，以取代、補充或增加因傷害或疾病(非限定性例子)而失去的細胞數(shù)目，則使用本文所述的治療方法可能會有所幫助。鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的數(shù)量，只要能使如本文所述的疾病癥狀得到明顯的緩解，可以是任何值。作為一個非限定性例子，漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)抑郁評分的改善，可用于確定(例如，定量)或檢測(例如，定性)受試者的抑郁情況是否得以明顯的改善。可使用本文所述的方法進行治療的癥狀的非限定性例子包括，異常行為、異?；顒印⒒顒舆^度、幻覺、急性妄想、好斗、敵意、違拗癥、退縮、孤僻、記憶缺損、感官缺陷、認知缺陷以及緊張。異常行為的非限定性例子包括易怒、缺乏沖動控制力、注意力分散以及具有攻擊性。使用披露的方法進行治療后的結(jié)果包括，與未進行治療時相比，認知功能或能力有所改善。在一些具體實施方式中，披露的方法包括使細胞接觸鹽酸他克林衍生物，或?qū)κ茉囌呤┯么祟愌苌?，以促使神?jīng)發(fā)生。一些具體實施方式包括使用一種衍生物(例如，MKC-231)和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在其他具體實施方式中，會組合使用兩種或更多衍生物(例如，MKC-231和其他衍生物)和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在一些具體實施方式中，本文所述的方法中所使用的鹽酸他克林衍生物，相對于其他受體(非限定性例子包括，蕈毒堿受體、煙堿型受體、多巴胺受體以及鴉片類受體)來說，實質(zhì)上是無活性的。在一些具體實施方式中，對動物或人類受試者施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以促使神經(jīng)發(fā)生。進而可使用一種組合，治療本文所述的疾病、障礙或病癥。在其他具體實施方式中，可使用此組合在試蘿/^/增強神經(jīng)發(fā)生。本發(fā)明的具體實施方式中使用的鹽酸他克林衍生物包括MKC-231(如上所述)。MKC-231由如下結(jié)構(gòu)表示在一些具體實施方式中，鹽酸他克林衍生物是美國專利5,536,728和5,397,785中披露的衍生物；或是美國專利6,884,805中披露的多形晶體形式。本文披露了此類化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑。物質(zhì)以多種晶體結(jié)構(gòu)形成結(jié)晶體的這種能力即稱為"多形性"，而特定的晶體形式則稱為"多形體"。同一化合物的不同多形體可具有完全不同的物理性質(zhì)，例如保存期限和溶解度。物理性質(zhì)方面的一些差異可導(dǎo)致療效的不同。MKC-231的兩種晶體形式已被確定，如美國專利編號6,884,805中所示。本發(fā)明提供的任一晶體形式基本上純凈。術(shù)語"基本上純凈"是指，任一形式所含的其他多形體形式不到10%(重量)，最好是不到5%(重量)。這些百分數(shù)是指，除了已確定的兩種多形體以外，可能存在的任何其他多形體形式。評估活沐力和試,力神經(jīng)發(fā)生的性質(zhì)和/或程度的方法、檢測神經(jīng)發(fā)生的性質(zhì)和/或程度變化的方法、確定神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)藥劑的方法、分離和培養(yǎng)神經(jīng)干細胞的方法，以及出于移植或其他目的而制備神經(jīng)干細胞的方法，均披露在此，例如，美國發(fā)表的申請編號2007/0015138以及美國發(fā)表申請編號2005/0009742、2005/0009847、2005/0032702、2005/0031538、2005/0004046、2004/0254152、2004/0229291以及2004/0185429，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。如本文所披露的那樣，神經(jīng)發(fā)生包括神經(jīng)細胞沿不同的潛在譜系進行分化。在一些具體實施方式中，神經(jīng)干細胞或祖細胞的分化是沿神經(jīng)元細胞和/或膠質(zhì)細胞譜系進行的，視需要可排除沿星形膠質(zhì)細胞譜系進行的分化。本文所述的鹽酸他克林衍生物包括藥物學(xué)上可接受的衍生物的鹽類、衍生物、藥物前體以及代謝物。制備和施用各種衍生物的鹽類、異構(gòu)體、多形體、衍生物、藥物前體以及代謝物的方法都是此項技術(shù)中已知的方法。本文所述的含有手性中心的化合物包括此化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，其包括兩類合成物，一類包含兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物，另一類分別包含各個對映異構(gòu)體(實質(zhì)上不含其他對映異構(gòu)體)。因此，本文所考慮的合成物，或者只包含化合物的S對映異構(gòu)體(實質(zhì)上不含R對映異構(gòu)體)，或者只包含R對映異構(gòu)體(實質(zhì)上不含S對映異構(gòu)體)。如果指定的化合物包含多個手性中心，則當(dāng)前披露范圍還包括以下兩類合成物一類包含非對映異構(gòu)體間比例各異的混合物，另一類包含一種或多種非對映異構(gòu)體(實質(zhì)上不含一種或多種其他非對映異構(gòu)體)。"實質(zhì)上不含"是指，在合成物中，次要對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的含量不到25%、15%、10%、8%、5%、3%或1%。合成、分離、制備以及施用各種立體異構(gòu)體的方法都是此項技術(shù)中已知的方法?？偧П疚乃龅姆椒捎糜谥委熑魏我韵录膊』虿“Y促進神經(jīng)發(fā)生或以其他方式刺激或增強神經(jīng)發(fā)生將對其有益的疾病或病癥。本文所述的這些方法的一個重點是，通過增強神經(jīng)發(fā)生來達到治療效果。因此，無論何種疾病或病癥，只要其對通過增強神經(jīng)發(fā)生進行的治療敏感，即可使用本文所述的某些方法。在一些具體實施方式中，披露的方法適用于調(diào)節(jié)活體^、試^/^或活體#的神經(jīng)發(fā)生。在^沐力的具體實施方式中，這些細胞可能在受試動物或人體的組織或器官中。這些細胞的非限定性例子包括能夠進行神經(jīng)發(fā)生的細胞，例如，通過分化或是通過分化和增殖的組合，形成分化的神經(jīng)細胞。如本文所述，神經(jīng)發(fā)生包括神經(jīng)細胞沿不同的潛在譜系進行分化。在一些具體實施方式中，神經(jīng)千細胞或祖細胞沿神經(jīng)元細胞譜系進行分化，以產(chǎn)生神經(jīng)元。在其他具體實施方式中，分化是沿神經(jīng)元細胞和膠質(zhì)細胞兩個譜系進行的。還有一些具體實施方式，其中披露的內(nèi)容還包括沿神經(jīng)元細胞譜系進行的分化，而排除膠質(zhì)細胞譜系中的一種或多種細胞類型。膠質(zhì)細胞類型的非限定性例子包括少突膠質(zhì)細胞、放射狀膠質(zhì)細胞以及星形膠質(zhì)細胞，這些細胞都屬于"星形膠質(zhì)細胞譜系"。因此，披露的具體實施方式包括沿神經(jīng)元細胞譜系進行的分化，而排除從少突膠質(zhì)細胞、放射狀膠質(zhì)細胞以及星形膠質(zhì)細胞中選擇的一種或多種細胞類型。在其他具體實施方式中，要治療的疾病或病癥與疼痛和/或成癮有關(guān)，但與已知方法相反，披露的治療實質(zhì)上是通過增強神經(jīng)發(fā)生來間接實現(xiàn)的。例如，在一些具體實施方式中，本文所述的方法涉及增強患者的^沐//神經(jīng)發(fā)生，因此，后續(xù)可以對患者施用含有神經(jīng)干細胞、神經(jīng)祖細胞和/或分化的神經(jīng)細胞的合成物，以治療疾病或病癥。在一些具體實施方式中，本文所述的方法可以治療以疼痛、成癮和/或抑郁為特征的疾病，這些疾病是通過直接補充、更換和/或增補神經(jīng)元和/或膠質(zhì)細胞來治療的。在另外的具體實施方式中，本文所述的方法可增強神經(jīng)退變性病癥中現(xiàn)有神經(jīng)細胞的生長和/或存活，和/或延緩或逆轉(zhuǎn)此類細胞的損失?？赏ㄟ^本文所述的方法治療的疾病和病癥的例子包括，但不限于，神經(jīng)退變性障礙和神經(jīng)疾病，例如癡呆(如，老年性癡呆、記憶障礙/記憶喪失、由神經(jīng)退變性障礙引起的癡呆[如，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥/亨廷頓氏舞蹈病)、路葛雷克氏癥、多發(fā)性硬化、匹克氏病、帕金森氏癡呆綜合癥]、進行性皮層下膠質(zhì)細胞增生癥、進行性核上性麻痹、丘腦豆?fàn)詈送俗兙C合癥、遺傳性失語癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、Shy-Drager綜合癥以及路易體癡呆病)；血管病癥(例如，梗塞、出血、心臟病)；混合血管和阿爾茨海默氏癥；細菌性腦膜炎；克-雅氏病；和庫欣氏病。披露的具體實施方式還提供了用于治療涉及以下神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法神經(jīng)損傷、細胞退變、精神病癥、細胞(神經(jīng)性)創(chuàng)傷和/或損傷(例如，硬腦膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、有毒化學(xué)物質(zhì)(例如，重金屬、酒精、一些藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧或其他神經(jīng)相關(guān)病癥。在實踐中，披露的合成物和方法可用于，患有或經(jīng)診斷患有一種或多種中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)障礙或其任何組合的受試者或患者?？捎蛇m用領(lǐng)域的專業(yè)人員使用已知和常規(guī)的方法來執(zhí)行診斷，以識別這些神經(jīng)系統(tǒng)障礙和/或?qū)⑵渑c其他病癥區(qū)分開來。涉及細胞退變的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的非限定性例子包括，神經(jīng)退變性障礙、神經(jīng)干細胞障礙、神經(jīng)祖細胞障礙、視網(wǎng)膜退變性疾病以及缺血性障礙。在一些具體實施方式中，缺血性障礙包括氧或血管生成不足或缺乏，非限定性例子包括脊髓缺血、缺血性中風(fēng)、腦梗塞、多發(fā)梗塞性癡呆。盡管這些病癥在受試者或患者體內(nèi)可能單獨出現(xiàn)，但披露的方法還是為患有或經(jīng)診斷患有上述多種病癥(任何組合)的受試者或患者提供了治療方法。在其他具體實施方式中，披露內(nèi)容包括通過刺激受試者或患者的血管生成而刺激或增強其神經(jīng)發(fā)生的方法。這種協(xié)同刺激方法可用于為正在分化和/或增殖的細胞提供更多進入循環(huán)系統(tǒng)的機會。通過本文所述的鹽酸他克林化合物(視需要可與一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用)，可產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生。血管生成的增加可通過專業(yè)人員已知的手段間接實現(xiàn)，包括施用血管生成因子，或通過血管生成療法進行治療。血管生成因子或條件的非限定性例子包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素1或2、紅細胞生成素、鍛煉或其組合。因此，在一些具體實施方式中，披露內(nèi)容包括一種方法，此方法包含對受試者或患者施用以下藥物i)鹽酸他克林(視需要可與一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用)以及ii)一種或多種血管生成因子。在其他具體實施方式中，披露內(nèi)容包括一種方法，此方法包含i)對受試者或患者施用鹽酸他克林(視需要可與一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用)；ii)使用一種或多種血管生成條件來治療所述的受試者或患者。受試者或患者可以是本文所述的任何一種。對受試者或患者進行的聯(lián)合治療包括同時治療或順序治療(非限定性例子)。在順序治療的情況下，施用鹽酸他克林(視需要可與一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用)可在施用血管生成因子或條件之前或之后進行。涉及精神病癥的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的非限定性具體實施方式包括神經(jīng)性精神障礙和情感障礙。正如本文所使用的那樣，情感障礙是指一種情緒障礙，包括但不限于，抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、輕度躁狂、驚恐發(fā)作、過度興奮、兩極型抑郁癥、兩極型障礙(躁郁癥)，以及季節(jié)性情緒(或情感)障礙。其他非限定性具體實施方式包括精神分裂癥和其他精神病、無腦回畸形、焦慮綜合癥、焦慮性障礙、恐懼癥、應(yīng)激及相關(guān)綜合癥(例如，驚恐性障礙、恐懼癥、適應(yīng)性障礙、偏頭痛)、認知功能障礙、攻擊行為、濫用藥物和酒精、藥物成癮、藥物誘導(dǎo)性神經(jīng)損傷、強迫行為綜合癥、邊緣性人格障礙、非老年癡呆癥、后疼痛抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥和大腦性麻痹。在其他具體實施方式中，如果與認知功能降低的水平進行比較，會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法可用于增強或改善受試者或患者降低的認知功能。這種方法可能包含對受試者或患者施用鹽酸他克林藥劑(視需要可與一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合使用)，以增強或改善認知功能的衰退或減弱(這種認知功能的降低是由治療和/或病癥造成的)。披露的其他方法包括用于影響或維持受試者或患者認知功能的治療。在一些具體實施方式中，認知功能可維持或穩(wěn)定在一定水平或其附近，此水平是受試者或患者在沒有接受這種降低認知功能的治療和/或沒有出現(xiàn)此類病癥時可達到的。在替代性具體實施方式中，認知功能可維持或穩(wěn)定在一定水平或其附近，此水平是受試者或患者在接受這種降低認知功能的治療和/或出現(xiàn)此類病癥后所達到的。在另外的具體實施方式中，如果與認知功能降低的水平(這種認知功能的降低是由治療和/或病癥造成的)進行比較，會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法可用于增強或改善受試者或患者降低的認知功能。這種方法可能包含對受試者或患者施用鹽酸他克林藥劑，或其和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以增強或改善認知功能的衰退或減弱(這種認知功能的降低是由治療或病癥造成的)。藥劑的施用可以結(jié)合治療或病癥進行。這些方法視需要可包括，在進行藥劑施用處理之前、期間和/或之后，評估或測定受試者或患者的認知功能，以檢測或確定其對認知功能的效果。因此，在一個具體實施方式中，一種方法可以包含i)治療先前已評估過其認知功能的受試者或患者；ii)在治療期間或之后，重新評估受試者或患者的認知功能。評估時，可能要測定受試者或患者的認知功能，以便與其在沒有使用鹽酸他克林藥劑(或其與一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合)時的某個控制值或標(biāo)準值(或范圍)進行比較。這可用于評估鹽酸他克林藥劑在單獨使用或組合使用時對緩解認知功能降低的療效。涉及細胞或組織創(chuàng)傷和/或損傷的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的例子包括，但不限于，神經(jīng)創(chuàng)傷和損傷、與手術(shù)有關(guān)的創(chuàng)傷和/或損傷、視網(wǎng)膜創(chuàng)傷和損傷、與癲癇癥有關(guān)的損傷、髓損傷、脊髓損傷、腦損傷、與腦外科手術(shù)、創(chuàng)傷有關(guān)的腦損傷、與脊髓損傷有關(guān)的創(chuàng)傷、與癌癥治療有關(guān)的腦損傷、與癌癥治療有關(guān)的脊髓損傷、與感染有關(guān)的腦損傷、與炎癥有關(guān)的腦損傷、與感染有關(guān)的脊髓損傷、與炎癥有關(guān)的脊髓損傷、與環(huán)境毒素有關(guān)的腦損傷，以及與環(huán)境毒素有關(guān)的脊髓損傷。涉及其他神經(jīng)相關(guān)病癥的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的非限定性例子包括，學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、與年齡有關(guān)的記憶損傷(AAMI)或與年齡有關(guān)的記憶喪失、孤獨癥、學(xué)習(xí)或注意力缺失癥(ADD或注意力不集中和多動癥，ADHD)、嗜睡癥、睡眠障礙和睡眠剝奪(例如，失眠、慢性疲勞綜合癥)、認知障礙、癲癇癥、與癲癇癥有關(guān)的損傷以及顳葉癲癇。通過本文所述的方法可治療的疾病和病癥的其他非限定性例子包括，但不限于，激素變化(例如，與青春期、懷孕期或衰老[例如，更年期]有關(guān)的抑郁和其他情緒障礙；缺乏鍛煉(例如，年老、癱瘓或身體傷殘患者的抑郁或其他精神障礙)；感染(例如，HIV);遺傳異常(唐氏綜合癥)；代謝異常(例如，維生素B12或葉酸缺乏)；腦水腫；非癡呆癥的記憶喪失，包括輕度認知障礙(MCI)、與年齡相關(guān)的認知功能衰退，以及因使用一般麻醉劑、化療、放療、術(shù)后創(chuàng)傷或治療介入而導(dǎo)致的記憶喪失；以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的疾病，包括但不限于，PNS神經(jīng)病變(例如，血管神經(jīng)病變、糖尿病神經(jīng)病變、淀粉樣病變等)、神經(jīng)痛、腫瘤、髓鞘相關(guān)疾病等。此外，披露的方法還包括應(yīng)用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，治療受試者或患者在使用鴉片劑或鴉片類鎮(zhèn)痛劑后，因這些鎮(zhèn)痛劑具有抗神經(jīng)發(fā)生效果而出現(xiàn)的病癥。在一些具體實施方式中，對受試者或患者施用鴉片劑或鴉片類鎮(zhèn)痛劑(例如，嗎啡等鴉片劑或其他鴉片類受體激動劑)，會減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生。在施用鴉片劑或鴉片類鎮(zhèn)痛劑時，如果施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，則會減弱這些鎮(zhèn)痛劑的抗神經(jīng)發(fā)生效果。一個非限定性例子是，術(shù)后一起施用此類組合及鴉片類受體激動劑(例如，用于治療術(shù)后疼痛)。因此，披露的具體實施方式包括如下方法通過組合施用鴉片劑或鴉片類鎮(zhèn)痛劑與鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，治療受試者或患者的術(shù)后疼痛?？稍谑┯迷摻M合之前、與之同時或之后施用鎮(zhèn)痛劑。在一些情況下，鎮(zhèn)痛劑或鴉片類受體激動劑是嗎啡或其他鴉片劑。披露的其他具體實施方式包括如下方法在涉及使用鴉片類受體激動劑的其他情況下，治療或預(yù)防神經(jīng)發(fā)生的減緩或抑制。本文所述的方法包含施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。非限定性例子包括涉及鴉片類受體激動劑(會減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生)、藥物成癮、藥癮康復(fù)和/或防止藥癮復(fù)發(fā)的情況。在一些具體實施方式中，鴉片類受體激動劑是嗎啡、鴉片或其他鴉片劑。本文披露的組合和合成物還可用于治療周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的疾病，包括但不限于，PNS神經(jīng)病變(例如，血管神經(jīng)病變、糖尿病神經(jīng)病變、淀粉樣病變等)、神經(jīng)痛、腫瘤、髓鞘相關(guān)疾病等。通過增強神經(jīng)發(fā)生而有益于治療的其他病癥是此項技術(shù)中已知的(請參閱，美國發(fā)表編號2002/0106731、2005/0009742、2005/0009847、2005/0032702、2005/0031538、2005/0004046、2004/0254152、2004/0229291以及2004/0185429)。在一些具體實施方式中，本文所述的方法所使用的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，采用的是合成物的形式，該合成物至少包括一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。如本文所使用的那樣，術(shù)語"藥物學(xué)上可接受的賦形劑"包括該領(lǐng)域內(nèi)已知適合用于制藥應(yīng)用的任何賦形劑。適用的制藥賦形劑和制劑是此項技術(shù)中已知的，并在以下文獻中有所描述《雷明頓制藥科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences)(第19版)(Genarro編輯(1995)MackPublishingCo.，出版，美國賓夕法尼亞州伊斯頓市)。在選擇制藥載體時，最好是根據(jù)鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的預(yù)期施用模式來選擇。藥物學(xué)上可接受的載體可能包括，例如，崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、軟化劑、保濕劑、增稠劑、硅樹脂、增味劑和水。鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合可加入賦形劑，以如下形式施用可吸收片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、速崩片或制藥技術(shù)中已知的任何其他形式。藥物學(xué)合成物還可采用緩釋形式進行配制。緩釋合成物、腸溶衣等都是此項技術(shù)中已知的?；蛘?，合成物也可以是速釋制劑。在一些具體實施方式中，本文披露的治療方法包含如下步驟對哺乳動物施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，施用時間和濃度必須足以治療該療法所針對的病癥。披露的方法可以應(yīng)用于以下患者患有或可能患上與神經(jīng)退變、神經(jīng)損傷和/或神經(jīng)髓鞘脫失有關(guān)的障礙。在一些具體實施方式中，一種方法包含選擇患者群或亞群，或者選擇個別患者，在選擇時，要選擇與患有相同疾病或病癥的其他患者相比，更適合治療和/或?qū)Ω弊饔幂^不敏感的患者。例如，在一些具體實施方式中，要識別哪個患者亞群更適合通過施用鹽酸他可林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合進行神經(jīng)發(fā)生治療，可采用以下方式從候選患者體中采集細胞或組織樣本，從樣本中分離并培養(yǎng)神經(jīng)細胞，確定藥劑組合對神經(jīng)發(fā)生的程度或性質(zhì)產(chǎn)生的效果，從而可以選擇那些藥劑組合對神經(jīng)發(fā)生有實質(zhì)性效果的患者。有利的是，與使用相同或相似化合物的已知方法相比，通過這些選擇步驟，可使對疾病或病癥的治療更有效。在其他具體實施方式中，本文所述的方法涉及通過鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合來調(diào)節(jié)^沐/Z的神經(jīng)發(fā)生，這樣，隨后即可對個別患者施用含有神經(jīng)干細胞、神經(jīng)祖細胞和/或分化神經(jīng)細胞的合成物，以治療疾病或病癥。在一些具體實施方式中，治療的方法包含如下步驟使神經(jīng)干細胞或祖細胞接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生，并將這些細胞移植到需要治療的患者體內(nèi)。移植干細胞和祖細胞的方法是此項技術(shù)中已知的方法，見述于美國專利編號5,928,947■，5,817,773;5，800，539;以及PCT發(fā)表編號WO01/176507和WO01/170243，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在一些具體實施方式中，本文所述的方法可以通過直接補充、更換和/或增補受損或功能失調(diào)的神經(jīng)元來治療疾病或病癥。在另外的具體實施方式中，本文所述的方法可增強神經(jīng)退變性病癥或其他病癥中現(xiàn)有神經(jīng)細胞的生長和/或存活，和/或延緩或逆轉(zhuǎn)此類細胞的損失。在替代性具體實施方式中，治療的方法包含識別、生成和/或繁殖與鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合相接觸的活體^神經(jīng)細胞，并將這些細胞移植到受試者體內(nèi)。在另一種具體實施方式中，治療的方法包含如下步驟使神經(jīng)干細胞或祖細胞接觸鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以刺激神經(jīng)發(fā)生，并將這些細胞移植到需要治療的患者體內(nèi)。此外，還披露了以下方法制備適于移植的神經(jīng)干細胞群，包含#試,/^培養(yǎng)神經(jīng)干細胞(NSC)群，并使培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞接觸本文所述的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。披露內(nèi)容還包括以下方法通過將此類細胞移植到受試者或患者體內(nèi)，治療本文所述的疾病、障礙以及病癥。本文所述的方法可能包含，對受試者施用有效數(shù)量的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，或者包含這種組合的藥物學(xué)合成物。通常情況下，所披露方法中這種組合的有效數(shù)量需滿足以下條件當(dāng)按照本文所述使用時，與不使用該組合時相比，足以使接受治療的受試者的神經(jīng)發(fā)生得以刺激或增強。組合的有效數(shù)量可能因多種因素而異，包括但不限于，活性化合物的活性、受試者的生理特征、要治療的病癥的性質(zhì)，以及施用途徑和/或方法。本文和引用的參考文獻中，提供了根據(jù)CNS疾病和病癥的動物模型得出的某些化合物的一般劑量范圍。用于根據(jù)動物劑量確定人用等效劑量的各種轉(zhuǎn)換因子、公式和方法是此項技術(shù)中已知的，見述于Freireich等人，《癌癥化療報告》(CancerChemotherRepts)50(4):219(1966);Monro等人，《毒理病理學(xué)》(ToxicologyPathology),23:187-98(1995);Boxenbaum和Dilea，《臨床藥理學(xué)雜志》CJ.Clin.Pharmacol.)35:957-966(1995)以及Voisin等人，《管理毒理學(xué)與藥理學(xué)》(Reg.Toxicol.Pharmacol.),12(2):107-116(1990)，這些文獻均以提述方式納入本文。披露的方法通常涉及施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，劑量范圍為0.001到500/天或0.05到200/天。然而，正如那些所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的那樣，鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合在用于治療特定病癥時，其確切劑量在實踐中因多種因素而異。相應(yīng)地，本文提供的劑量準則并非意在包括實際的劑量范圍，而只是為專業(yè)醫(yī)師提供劑量選擇指導(dǎo)，在醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗確定適合個別患者的劑量時，這些指導(dǎo)會很有用。有利的是，本文所述的方法可以治療一種或多種病癥，而且能夠減少副作用、劑量水平、劑量頻率、治療持續(xù)時間、安全性、耐受性和/或其他因素。在一些具體實施方式中，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑組合的有效數(shù)量需滿足以下條件使用特定的施用模式，組合中每種藥劑在靶向組織內(nèi)達到的濃度，要等于或高于靶向分子或生理過程活性的IC5Q或EC5o。在一些情況下，以一定方式和劑量施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合時，得到的峰值濃度與組合中一種或多種藥劑的IC5Q或ECso濃度相比，前者是后者的1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍、20倍(大約值)或更多倍。本文所述的鹽酸他克林衍生物和其他藥劑的IC5o和EC5o值和生物利用度數(shù)據(jù)都是此項技術(shù)中已知的，并在本文所引用的參考文獻中有所描述，或者可以使用既定方法隨時進行確定。此外，用于確定血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)細胞外液中游離化合物濃度以及藥代動力學(xué)特性的方法，都是此項技術(shù)中已知的方法，并在以下文獻中有所描述deLange等人，AAPS期干ij(AAPSJournal),7(3):532-543(2005)。在一些具體實施方式中，施用本文所述的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合時，無論是作為組合還是一起使用的單獨藥劑，用藥頻率至少為一天一次、兩次、三次(大約值)或更多次，持續(xù)時間至少為3天、5天、7天、10天、14天、21天、4周(大約值)或更久。在其他具體實施方式中，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的有效數(shù)量需滿足以下條件鹽酸他克林衍生物和/或組合中其他藥劑在器官、組織、細胞和/或其他感興趣區(qū)域中產(chǎn)生的濃度，要包括ED5o(藥理學(xué)上在50%的受試者中有效的劑量)，并且?guī)缀趸蛲耆珱]有毒性。要確定用于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的ICso和EC5Q值，可以使用美國發(fā)表的申請編號2007/0015138(以提述方式納入)中描述的方法或此項技術(shù)中已知的其他方法。在一些具體實施方式中，對于非靶向分子和/或生理過程，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的ICso或ECso濃度實質(zhì)上低于鹽酸他克林衍生物和/或組合中其他藥劑活性的IC50或EC50濃度。在本文所述的一些方法中，和現(xiàn)有的治療手段相比較，應(yīng)用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，可以進行有效的治療，并可大大減少副作用和/或降低其嚴重程度。在一些具體實施方式中，鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合療法，在施用此藥劑組合時，其劑量將比單獨施用時更低，或與其他治療相比更低。例如，組合中所使用的劑量可比單獨使用時的劑量低50%甚至90%。在其他具體實施方式中，藥劑組合中每種藥劑的使用劑量所產(chǎn)生的副作用，應(yīng)比使用更大劑量時出現(xiàn)的副作用更少和/或嚴重程度更低。因此，神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合效果將提供一種理想的神經(jīng)發(fā)生活性，同時整體表現(xiàn)出的副作用更少和/或嚴重程度更低。在另外的具體實施方式中，對由于劑量限制性副作用、毒性和/或其他因素，通過已知方法，使用相同或類似化合物治療無效的某些病癥，可使用本文所述的方法進行治療。根據(jù)所需的臨床結(jié)果，在施用披露的藥劑組合或藥物學(xué)合成物時，只要能達到所需的效果，可采用任何合適的手段來進行。各種施用方法都是此項技術(shù)中己知的方法，并且可用于對受試者或?qū)Ω信d趣組織內(nèi)的NSC或祖細胞施用藥劑。施用方法將取決于各種因素，例如，感興趣的組織、化合物的性質(zhì)(例如，其穩(wěn)定性和穿過血腦屏障的能力)、實驗或治療的持續(xù)時間，以及其他因素。例如，可以將滲透性微泵埋置到神經(jīng)發(fā)生區(qū)域(例如，側(cè)腦室)。或者，可以將化合物直接注射到大腦的腦脊髓液、脊柱或眼中。也可通過靜脈或皮下注射或口服給藥等方式施用化合物，使其進入神經(jīng)末梢，隨后再穿過血腦屏障。在各種具體實施方式中，在施用披露的藥劑或藥物學(xué)合成物時，所采用的方式都是使藥物能夠接觸到側(cè)腦室的腦室下區(qū)(SVZ)和/或海馬齒狀回。給藥途徑的例子包括腸胃外(例如，靜脈注射、皮內(nèi)注射和皮下注射)、口服(例如，吸入)、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜以及直腸給藥。鼻內(nèi)給藥通常包括，但不限于，吸入氣溶膠混懸劑，以將合成物送達鼻粘膜、氣管和細支氣管。在一些具體實施方式中，施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以便穿過或繞過血腦屏障?？勺屢蜃哟┻^血腦屏障的方法是此項技術(shù)中已知的方法，這些方法包括盡量減小因子的大小、提供便于穿過的疏水因子，以及結(jié)合實質(zhì)上可滲透穿過血腦屏障的載體分子。在一些實例中，在施用化合物的組合時，可以通過植入導(dǎo)管(此導(dǎo)管連接了泵裝置)的手術(shù)程序進行。也可以植入泵裝置，或?qū)⑵渲糜隗w外。在施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合時，可以使用間歇脈滴注或連續(xù)輸注方式。大腦離散區(qū)域的注射裝置是此項技術(shù)中己知的。在某些具體實施方式中，可通過注射等方式，將藥劑組合局部施用到大腦的腦室、黑質(zhì)、紋狀體、藍斑、Meynert基底核、腳橋核、大腦皮層和/或脊髓。療法(包括治療CNS和PNS疾病和病癥的療法)所需的方法、合成物以及裝置都是此項技術(shù)中已知的。在一些具體實施方式中，組合中的鹽酸他克林衍生物和/或其他藥劑經(jīng)過改良，更利于穿過腸上皮。例如，在一些具體實施方式中，衍生物或其他藥劑是一種藥物前體，這種藥物前體會主動穿過腸上皮，并在體循環(huán)和/或CNS中被代謝成活性藥劑。在一些具體實施方式中，將鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合輸送或靶向至神經(jīng)發(fā)生區(qū)域(例如，齒狀回或腦室下區(qū))，與涉及施用相同或相似化合物的已知方法相比，可增強療效，并減少副作用。在其他具體實施方式中，將鹽酸他克林衍生物和/或組合中的其他藥劑結(jié)合至靶區(qū)，以形成一種嵌合療法，在此療法中，靶區(qū)有利于穿過血腦屏障(如上所述)，和/或在CNS中結(jié)合一種或多種分子靶標(biāo)。在一些具體實施方式中，靶區(qū)所結(jié)合的耙標(biāo)是感興趣的組織、器官和/或細胞上差異表達、顯示或與其非常接近的靶標(biāo)。在一些情況下，靶標(biāo)最好分布在大腦的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域，例如，齒狀回和/或腦室下區(qū)(SVZ)。例如，在一些具體實施方式中，鹽酸他克林衍生物和/或組合中的其他藥劑與脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)進行結(jié)合或復(fù)合，這樣就能很容易地穿過血腦屏障并進入CNS的細胞。在治療受試者和患者的具體實施方式中，方法包括識別患有一種或多種疾病、障礙、病癥或其癥狀的患者，并對受試者或患者施用本文所述的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在識別受試者或患者是否患有一種或多種疾病、障礙、病癥或其癥狀時，可由專業(yè)醫(yī)師使用該領(lǐng)域已知的任何適用手段來完成。在一些具體實施方式中，識別需要進行神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)的患者包含，識別己接觸或?qū)⒔佑|到抑制神經(jīng)發(fā)生的因素或狀況的患者，這些因素和狀況包括但不限于，應(yīng)激、衰老、睡眠剝奪、激素變化(例如，與青春期、懷孕期或衰老[例如，更年期]有關(guān)的激素變化)、缺乏鍛煉、缺少環(huán)境刺激(例如，與世隔絕)、糖尿病和濫用藥物(例如，酒精，尤其是長期使用；鴉片劑和鴉片類藥物；精神興奮劑)。在一些具體實施方式中，患者已被識別為對專門治療某種病癥的主要藥物沒有反應(yīng)(例如，對治療抑郁癥的抗抑郁藥沒有反應(yīng))，則可采用某種方法施用含有組合的鹽酸他克林衍生物，以增強患者對共存或已存治療方案的反應(yīng)性。在其他具體實施方式中，方法或治療包含施用以下兩類藥物的組合，一類是專門治療某種病癥的主要藥物，一類是鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。例如，在治療抑郁癥或相關(guān)神經(jīng)性精神障礙的過程中，在施用藥物組合時，可結(jié)合使用或輔以電休克治療、單胺氧化酶調(diào)節(jié)劑和/或血清素和/或去甲腎上腺素的選擇性再攝取調(diào)節(jié)劑。在其他具體實施方式中，需要進行神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)的患者患有經(jīng)期前綜合癥、產(chǎn)后抑郁癥或與懷孕相關(guān)的疲勞和/或抑郁，對此類患者的治療包含施用有效數(shù)量的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。打破任何特定理論的約束，深入理解本發(fā)明，我們認為雌激素等類固醇激素的水平在月經(jīng)周期以及懷孕期間和懷孕后會升高，并且此類激素可對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)影響。在一些具體實施方式中，患者是消遣性藥物(包括但不限于酒精、安非他明、PCP、可卡因和鴉片)的使用者。打破任何特定理論的約束，深入理解本發(fā)明，我們認為濫用某些藥物會對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)影響，這涉及抑郁、焦慮和其他情緒障礙，以及認知、學(xué)習(xí)和記憶方面的缺陷。此外，情緒障礙是藥物濫用的引發(fā)因素或風(fēng)險因素，而藥物濫用是情緒障礙的一種常見行為癥狀(例如，自我藥物治療)。因此，藥物濫用和情緒障礙可相互增強，致使患有這兩種病癥的患者對治療沒有反應(yīng)。于是，在一些具體實施方式中，使用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，來治療患有藥物濫用和/或情緒障礙的患者。在各種具體實施方式中，添加的一種或多種藥劑可以是抗抑郁劑、抗精神病藥劑、情緒鎮(zhèn)定劑或任何其他已知藥劑，以治療患者表現(xiàn)的一種或多種癥狀。在一些具體實施方式中，在治療患有藥物濫用和/或情緒障礙這兩種病癥的患者時，使用神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)藥劑輔以一種或多種附加藥劑，可產(chǎn)生協(xié)同作用。在另外的具體實施方式中，患者所接受的共存和/或己存治療方案，涉及施用會對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)影響的一種或多種處方藥。例如，在一些具體實施方式中，給患有慢性疼痛的患者開一種或多種鴉片劑/鴉片類藥物；給患有ADD、ADHD或相關(guān)障礙的患者開一種精神興奮劑，例如，利他林、右旋苯丙胺、苯丙胺鹽或抑制神經(jīng)發(fā)生的類似藥物。打破任何特定理論的約束，深入理解本發(fā)明，我們認為此類藥物可對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)影響，導(dǎo)致抑郁、焦慮和其他情緒障礙，以及認知、學(xué)習(xí)和記憶方面的缺陷。因此，在一些優(yōu)選的具體實施方式中，如果患者當(dāng)前在服用或近期服用過對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)影響的藥物，則可對其施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以治療抑郁、焦慮和/或其他情緒障礙和/或提高認知水平。在其他具體實施方式中，患者患有慢性疲勞綜合癥；睡眠障礙；缺乏鍛煉(例如，年老、體弱或身體傷殘的患者)；和/或缺少環(huán)境刺激(例如，與世隔絕)；對此類患者的治療包含施用有效數(shù)量的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合。在更多具體實施方式中，患者患有或可能患上與神經(jīng)退變、神經(jīng)損傷和/或神經(jīng)髓鞘脫失有關(guān)的障礙。在其他具體實施方式中，識別需要進行神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)的患者包含，選擇患者群或亞群，或者選擇個別患者，在選擇時，要選擇與患有相同疾病或病癥的其他患者相比，更適合治療和/或?qū)Ω弊饔幂^不敏感的患者。在一些具體實施方式中，要識別患者是否適合通過施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合來治療，首先要識別患者是否接觸過會增強神經(jīng)發(fā)生的已知因素(包括但不限于，鍛煉、激素或其他內(nèi)源性因素)，以及是否根據(jù)已存治療方案服用過相關(guān)藥物。在一些具體實施方式中，要識別哪個患者亞群更適合通過施用鹽酸他可林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合進行神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)，可采用以下方式從候選患者體中采集細胞或組織樣本，從樣本中分離并培養(yǎng)神經(jīng)細胞，確定藥劑組合對細胞神經(jīng)發(fā)生的程度或性質(zhì)產(chǎn)生的效果，從而可以選擇那些治療藥劑對神經(jīng)發(fā)生有實質(zhì)性效果的患者。有利的是，與使用相同或相似化合物的已知方法相比，通過選擇需要或適合通過披露的組合進行治療的患者或患者群，可使對疾病或病癥的治療更有效。在一些具體實施方式中，患者受到CNS損害，例如CNS機能障礙、發(fā)作(例如電休克癲癇治療；癲癇發(fā)作)、放療、化療和/或中風(fēng)或其他缺血性損傷。打破任何特定理論的約束，深入理解本發(fā)明，我們認為一些CNS損害/損傷會導(dǎo)致神經(jīng)干細胞的增殖得以增強，但得到的神經(jīng)細胞會形成異常連接，這會導(dǎo)致CNS功能受損和/或各種疾病，例如顳葉癲癇。在其他具體實施方式中，對已經(jīng)或可能受到CNS損害或損傷的患者，施用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以刺激神經(jīng)發(fā)生。有利的是，通過鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合來刺激神經(jīng)干細胞的分化，可激活祖細胞所必需的信號傳遞途徑，以便有效遷移并納入現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，或阻斷異常增殖。在另外的具體實施方式中，這些方法可用于治療神經(jīng)發(fā)生減緩或神經(jīng)退變增強的細胞、組織或受試者。在某些情況下，細胞、組織或受試者正在或已經(jīng)接受或接觸到一種會減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥劑。一個非限定性例子是一個人類受試者，其已被施用嗎啡或其他會減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥劑。其他藥劑的非限定性例子包括鴉片劑和鴉片類受體激動劑(比如，mu受體亞型激動劑)，這些藥劑會抑制或減緩神經(jīng)發(fā)生。因此，在其他具體實施方式中，這些方法可用于治療患有或經(jīng)診斷患有因停用嗎啡或其他減緩或抑制神經(jīng)發(fā)生的藥劑而出現(xiàn)抑郁癥或其他戒斷癥狀的受試者。這不同于治療患有或經(jīng)診斷患有非鴉片依賴性抑郁癥(如精神病性質(zhì)的抑郁癥)的受試者(如本文所述)。在另外的具體實施方式中，這些方法可用于治療對一種或多種化學(xué)制品(例如，嗎啡或其他鴉片劑)有癮或有依賴性的受試者，這種癮或依賴性可通過增強神經(jīng)發(fā)生得以改善或緩解。在一些具體實施方式中，例如，用于治療抑郁癥和其他神經(jīng)性疾病和病癥，這些方法可能包含使用鹽酸他克林衍生物和一種或多種藥劑(報告為抗抑郁藥劑)的組合。因此，一種方法可能包含通過鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和專業(yè)人員已知的一種或多種報告的抗抑郁藥劑進行治療。此類藥劑的非限定性例子包括SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑)，例如，氟西汀(Prozac;見述于美國專利4,314,081和4,194,009)、西酞普蘭(Celexa;見述于美國專利4,136,193)、依地普侖(Lexapro;見述于美國專利4,136,193)、氟伏沙明(見述于美國專利4,085,225)或馬來酸氟伏沙明(CAS登記編號61718-82-9)和L扁x⑧、帕羅西汀(Paxil;見述于美國專利3,912,743和4,007,196)或舍曲林(Zoloft;見述于美國專利4,536,518)或阿拉丙酯；奈法唑酮化合物(Serozone;見述于美國專利4,338,317);選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，例如，瑞波西汀(Edronax)、阿托莫西汀(Strattera)、米那普倫(見述于美國專利4,478,836)、西布曲明或其伯胺代謝物(BTS54505)、阿莫沙平或馬普替林；選擇性血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，例如，文拉法辛(Effexor;見述于美國專利4,761,501)及其報告的代謝物去甲文拉法辛，或度洛西汀(Cymbalta;見述于美國專利4,956,388);血清素、去甲腎上腺素和多巴胺"三重攝取抑制劑"，例如，DOV102,677(請參閱Popik等人，"三重單胺神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑DOV102,677的藥理學(xué)概況"(PharmacologicalProfileofthe"Triple"MonoamineNeurotransmitterUptakeInhibitor,DOV102,677)，細胞分子神經(jīng)生物學(xué)(CellMolNeurobiol)，2006年4月25日；印刷前的電子出版物)；DOV216,303(請參閱Beer等人，"三重再攝取抑制劑DOV216,303:安全性、耐受性及藥代動力學(xué)概況"(DOV216,303,a"triple"reuptakeinhibitor:safety,tolerability,andpharmacokineticprofile),臨床藥理學(xué)雜志(JClinPharmacol),200444(12):1360-7);DOV21,947((+)-l-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)-(3丄0)己烷鹽酸鹽)，請參閱Skolnick等人，"DOV21,947的抗抑郁劑類作用三重再攝取抑制劑，，(Antidepressant-likeactionsofDOV21,947:a"triple"reuptakeinhibitor),歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),2003461(2陽3):99陽104);NS-2330或特索芬辛(CAS登記編號:402856-42-2)或NS2359(CAS登記編號843660-54-8);以及如下藥劑，如脫氫表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸鹽(DHEAS)、CP-122,721(CAS登記編號145742-28-5)。此類藥劑的其他非限定性例子包括三環(huán)化合物，例如，氯米帕明、二苯噻庚英或度琉平、洛非帕明(見述于美國專利4,172,074)、三甲丙咪嗪、普羅替林、阿米替林、去甲丙咪嗪(見述于美國專利3,454,554)、多塞平、丙咪嗉或去甲替林；精神興奮劑，例如，右旋安非他明和哌醋甲酯；單胺氧化酶抑制劑，例如，司立吉林(Emsam);ampakine，例如，CX516(或，安帕來斯，CAS登記編號154235-83-3)、CX546(或l-(l,4-苯并二惡烷-6-羰基)哌啶)以及CX614(CAS登記編號191744-13-5)，由CortexPharmaceuticals制造；Vlb拮抗劑，例如，SSR149415((2S,4R)-l-[5-氯-l-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-4-羥基-N,N-二甲基-2-吡咯酰胺)，精氨酸血管加壓素(d(CH2)s[Tyr(Et2)]VAVP(WK1-1)，9-脫甘氨酸[l-(P-巰基-P,l3-環(huán)五亞甲基二氯硅垸丙酸)，2-0-乙基酪氨酸，4-纈氨酸〗精氨酸血管加壓素(脫甘9d(CH2)5[Tyr(Et2)]VAVP(WK3-6)，或9-脫甘氨酸[l-(P-巰基-l3,卩-環(huán)五亞甲基二氯硅垸丙酸),2-D-(0-乙基)酪氨酸，4-纈氨酸]精氨酸血管加壓素脫甘9d(CH2)5[D-Tyr(Et2)]VAVP(AO3-21);促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)R拮抗劑，例如CP-154,526(結(jié)構(gòu)見述于Schulz等人，"CP-154,526:促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子受體的增效及選擇性非肽拮抗劑"(CP-154,526:apotentandselectivenonpeptideantagonistofcorticotropinreleasingfactorreceptors.),美國國家科學(xué)院院刊(ProcNatlAcadSciUSA.)，19%93(1外104"-82);NBI30775(又名R121919或2,5-二甲基-3-(6-二甲基-4-甲基吡啶-3-基)-7-二丙基氨吡唑并[l,5-a]嘧啶)、astressin(CAS登記編號170809-51-5)，或其熒光標(biāo)記類似物，見述于Bonk等人，"新型促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)高親和性光敏拮抗齊U"(Novelhigh-affinityphotoactivatableantagonistsofcorticotropin-releasingfactor(CRF))，歐洲生物化學(xué)雜志(Eur.J.Biochem.)，267:3017-3024(2000);或AAG561(Novartis公司生產(chǎn))；黑色素濃集激素(MCH)拮抗劑，例如，3,5-二甲氧基->^-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺或(11)-3，5-二甲氧基^-(1_(萘-2-基甲基)-吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(請參閱Kim等人，"取代4-氨基哌啶和3-氨基吡咯烷作為肥胖癥治療用增效MCH-R1拮抗劑之確定"(Identificationofsubstituted4-aminopiperidinesand3-aminopyrrolidinesaspotentMCH-Rlantagonistsforthetreatmentofobesity),牛物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.)，2006年7月29日；兩者均為[印刷前的電子出版物])，或任何MCH拮抗劑，見述于美國專利7,045,636或發(fā)表的美國專利申請US2005/0171098。此類藥劑的進一步非限定性例子包括四環(huán)化合物，例如，米氮平(見述于美國專利4'062，848;請參閱CAS登記編號61337-67-5;又名瑞美隆，或CAS登記編號85650-52-8)，米安舍林(見述于美國專利3,534,041)，或司普替林。此類藥劑的進一步非限定性例子包括阿戈美拉汀(CAS登記編號138112-76-2)、心得靜(CAS登記編號13523-86-9)、antalarmin(CAS登記編號157284-96-3)、米非司酮(CAS登記編號84371-65-3)、奈米非肽(CAS登記編號173240-15-8)或奈米非肽雙三氟甲烷磺酸酯(CAS登記編號204992-09-6)、YKP-10A或R228060(CAS登記編號561069-23-6)、曲唑酮(CAS登記編號19794-93-5)、安非他酮(CAS登記編號:34841-39-9或34911-55-2)或鹽酸安非他酮(或威博雋，CAS登記編號31677-93-7)及其己報告的代謝物radafaxine(CAS登記編號192374-14-4)、NS2359(CAS登記編號843660-54-8)、Org34517(CAS登記編號189035-07-2)、Org34850(CAS登記編號162607-84-3)、維拉佐酮(CAS登記編號163521-12-8)、CP-122,721(CAS登記編號145742-28-5)、吉哌隆(CAS登記編號83928-76-1)、SR58611(請參閱Mizuno等人，"P(3)-腎上腺素受體的刺激通過3T3-L1脂肪細胞的G(s)依賴途徑而不是G(i)依賴途徑，引起細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2的磷酸化'，(Thestimulationofbeta(3)-adrenoceptorcausesphosphorylationofextracellularsignal-regulatedkinases1and2throughaG(s)-butnotG(i)-dependentpathwayin3T3-L1adipocytes),歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),2000404(l-2):63-8);沙瑞度坦或SR48968(CAS登記編號:142001-63-6),PRX-00023(N-(3-[4-(4-環(huán)己基甲基磺酰氨基丁基)哌嗪-1-基]苯基}乙酰胺，請參閱Becker等人，"用于治療焦慮和抑郁的新型增效及選擇性氨基磺胺5-HT1A拮抗劑(PRX-00023)的集成計算機模擬3D模型發(fā)現(xiàn)"(Anintegratedinsilico3Dmodel-drivendiscoveryofanovel,potent,andselectiveamidosulfonamide5-HT1Aagonist(PRX-00023)forthetreatmentofanxietyanddepression),醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，200649(ll):3116-35);維替匹坦(或GW597599,CAS登記編號334476-46-9)、OPC-14523或VPI-013(請參閱Bermack等人，"潛在抗抑郁劑OPC-14523[l-[3-[4-(3-氯苯基)-卜哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3,4-二氫-2-喹啉酮甲磺酸鹽]、一種組合型西格瑪和5-HT1A配體的效力中縫背核中神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)"(EffectsofthepotentialantidepressantOPC-14523[l-[3-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2-quinolinonemonomethanesulfonate]acombinedsigmaand5-HT1Aligand:modulationofneuronalactivityinthedorsalraphenucleus)，藥理禾卩實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExtTher.)，2004310(2):578-83);卡索匹坦或GW679769(CAS登記編號852393-14-7)、百憂解或CP-448,187(CAS登記編號361343-19-3)、GW823296(請參閱發(fā)表的美國專利申請US2005/0119248)、Delucemine或NPS1506(CAS登記編號186495-49-8)或奧西普隆(CAS登記編號96604-21-6)。此類藥劑的其他非限定性例子包括CortexPharmaceuticals生產(chǎn)的CX717、Fabre-KramerPharmaceuticals,Inc.生產(chǎn)的TGBAOIAD(血清素再攝取抑制劑、5-HT2激動劑、5-HT1A激動劑以及5-HT1D激動劑)、Organon公司生產(chǎn)的ORG4420(NaSSA，去甲腎上腺素能/特定血清素抗抑郁劑)、輝瑞公司生產(chǎn)的CP-316,311(CRF1拮抗劑)、百時美施貴寶公司生產(chǎn)的BMS-562086(CRF1拮抗劑)、Neurocrine公司/葛蘭素史克公司生產(chǎn)的GW876008(CRF1拮抗劑)、OnoPharmaceuticalCo.，Ltd.公司生產(chǎn)的ONO-2333Ms(CRF1拮抗劑)、強生(Johnson&Johnson)和大正生產(chǎn)的JNJ-19567470或TS-041(CRF1拮抗劑)、賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)的SSR125543或SSR126374(CRF1拮抗劑)、LuAA21004和LuAA24530(兩者都由H.LundbeckA/S生產(chǎn))、SepracorInc.生產(chǎn)的SEP-225289、Neuro3d生產(chǎn)的ND7001(PDE2抑制劑)、賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)的SSR411298或SSR101010(—種脂肪酸酰胺水解酶，或FAAH，抑制劑)、葛蘭素史克公司生產(chǎn)的163090(混合型血清素受體抑制劑)、賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)的SSR241586(NK2和NK3受體拮抗劑)、賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)的SAR102279(NK2受體拮抗劑)、SKPharmaceuticals(Johnson&Johnson)生產(chǎn)的YKP581、羅氏公司生產(chǎn)的R1576(GPCR調(diào)節(jié)劑)，或Neuro3d公司生產(chǎn)的ND1251(PDE4抑制劑)。在披露的其他具體實施方式中，報告的抗精神病藥劑可以與鹽酸他克林衍生物(例如MKC-231)組合使用。作為組合成分之一，報告的抗精神病藥劑的非限定性例子包括奧氮平、喹硫平(思瑞康)、氯氮平(CAS登記編號5786-21-0)或其代謝物ACP-104(N-去甲氯氮平或氯氮平，CAS登記編號6104-71-8)、利血平、阿立哌唑、利培酮、齊拉西酮、舍吲哚、曲唑酮、帕利哌酮(CAS登記編號144598-75-4)、米非司酮(CAS登記編號:84371-65-3)、bifep畫x或DU-127090(CAS登記編號:350992-10-8)、阿塞那平或ORG5222(CAS登記編號65576-45-6)、伊潘立酮(CAS登記編號133454-47-4)、奧卡哌酮(CAS登記編號:129029-23-8)、SLV308(CAS登記編號:269718-83-4)、利卡西平或GP47779(CAS登記編號29331-92-8)、Org34517(CAS登記編號189035-07-2)、ORG34850(CAS登記編號162607-84-3)、Org24448(CAS登記編號211735-76-1)、魯拉西酮(CAS登記編號367514-87-2)、布南色林或Lonasen(CAS登記編號132810-10-7)、他奈坦或SB-223412(CAS登記編號174636-32-9)、分泌素(CAS登記編號1393-25-5)或人胰泌素(CAS登記編號108153-74-8)(這些都是內(nèi)源性胰激素)、ABT089(CAS登記編號161417-03-4)、SSR504734(請參閱Hashimoto的"精神分裂癥治療藥劑甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑"(GlycineTransporterInhibitorsasTherapeuticAgentsforSchizophrenia)中的化合物13，關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物發(fā)現(xiàn)的最新專利(RecentPatentsonCNSDrugDiscovery),20061:43-53)、MEM3454(請參閱Mazurov等人，"選擇性a7煙堿型乙酰膽堿受體配體"(Sdectivealpha7nicotinicacetylcholinereceptorligands),當(dāng)4t醫(yī)藥4七學(xué)雜志(CurrMedChem.)，32200613(13):1567-84);磷酸二酯酶10A(PDE10A)抑制劑，例如，帕帕菲林(CAS登記編號58-74-2)或鹽酸帕帕菲林(CAS登記編號61-25-6)、帕利哌酮(CAS登記編號144598-75-4)、三氟拉嗪(CAS登記編號117-89-5)或鹽酸三氟拉嗪(CAS登記編號440-17-5)。此類藥劑的其他非限定性例子包括三氟拉嗪、氟奮乃靜、氯丙嗪、奮乃靜、甲硫達嗪、氟哌啶醇、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、pimoxide或替沃噻噸、SSR146977(請參閱Emonds-Alt等人，"新型增效非肽速激肽NK3受體拮抗劑SSR146977的生化及藥理活性"(BiochemicalandpharmacologicalactivitiesofSSR146977,anewpotentnonpeptidetachykininNK3receptorantagonist),力口拿大生理學(xué)與藥理學(xué)雜志(CanJPhvsiolPharmacol.),200280(5):482-8);SSR181507((3-外)-8-苯甲酰-N-[[(2s)7-氯-2，3-二氫-l，4-苯并二喔星-l-基]甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸-3-甲烷胺單鹽酸鹽)，或SLV313(l-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧芑-5-基)-4-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基卜哌嗪)。此類藥劑的進一步非限定性例子包括Lundbeck公司的Lu-35-138(D4/5-HT拮抗劑)、賽諾菲安萬特公司的AVE1625(CB1拮抗劑)、Solvay公司的SLV310,313(5-HT2A拮抗劑)、賽諾菲安萬特公司的SSR181507(D2/5-HT2拮抗劑)、葛蘭素史克公司的GW07034(5-HT6拮抗劑)或GW773812(D2、5-HT拮抗劑)、SKPharmaceuticals公司的YKP1538、賽諾菲安萬特公司的SSR125047(C5受體拮抗劑)、MemoryPharmaceuticals公司的MEM1003(L型鈣通道調(diào)節(jié)劑)、強生公司的JNJ-17305600(GLYT1抑制劑)、Xytis公司的XY2401(甘氨酸位點特異性NMDA調(diào)節(jié)劑)、輝瑞公司的PNU170413、Forrest公司的RGH-188(D2、D3拮抗劑)、賽諾菲安萬特公司的SSR180711(a7煙堿型乙酰膽堿受體部分激動劑)或SSR103800(GLYT1[1型甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白]抑制劑)或SSR241586(NK3拮抗劑)。在披露的其他具體實施方式中，報告的抗精神病藥劑可能是用于治療精神分裂癥的一種藥劑。作為與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的成分之一，報告的抗精神分裂癥藥劑的非限定性例子包括，鹽酸嗎茚酮(MOBAN)和TC-1827(請參閱Bohme等人，"具有唯識活性的新型大腦42煙堿型受體激動劑TC-1827的試管內(nèi)和活體內(nèi)特征"(InvitroandinvivocharacterizationofTC-1827,anovelbrain42nicotinicreceptoragonistwithpro-cognitiveactivity),藥物開發(fā)研究(DrugDevelopmentResearch),200462(l):26-40)。根據(jù)與替代性藥劑所構(gòu)成的藥劑組合(用于治療本文所披露的病癥)的正面列舉(上文和下文)，披露內(nèi)容包括明確排除一種或多種替代性藥劑的具體實施方式。正如專業(yè)人員所知，多種替代性藥劑的整體描述必然包括并描述可能的替代物子集，或排除一種或多種替代物后剩余的部分。組合治療可能是上述藥劑與本文所述的鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)構(gòu)成的藥劑組合之一，以改善受試者或患者的病癥。組合治療的非限定性例子包括使用更低劑量的上述藥劑，以減少抗抑郁藥劑在單獨使用時的副作用。例如，如果與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)或其他鹽酸他克林衍生物組合使用，施用抗抑郁藥劑(如，氟西汀、帕羅西汀或舍曲林)時，可以減少或限制劑量，也可以減少施用頻率。劑量或頻率的減少，可間接減弱抗抑郁效果，從而減少或消除抗抑郁藥劑單獨使用時的副作用。在其他具體實施方式中，例如，但不限于，在治療體重增加、代謝綜合癥或肥胖癥和/或誘導(dǎo)減肥時，可組合使用鹽酸他克林衍生物(例如MKC-231)。另一種藥劑的非限定性例子包括，已報告的用于治療體重增加或代謝綜合癥和/或誘導(dǎo)減肥的那些藥物，例如，市售或臨床可用的各種減肥藥丸。在一些具體實施方式中，已報告的用于治療體重增加、代謝綜合癥、肥胖癥或用于誘導(dǎo)減肥的藥劑是奧利司他(CAS登記編號96829-58-2)、西布曲明(CAS登記編號106650-56-0)或鹽酸西布曲明(CAS登記編號84485-00-7)、苯丁胺(CAS登記編號122-09-8)或鹽酸苯丁胺(CAS登記編號1197-21-3)、二乙胺苯丙酮或安非潑拉酮(CAS登記編號90-84-6)或鹽酸二乙胺苯丙酮、芐非他明(CAS登記編號156-08-1)或鹽酸芐非他明、苯甲曲秦(CAS登記編號634-03-7或21784-30-5)或鹽酸苯甲曲秦(CAS登記編號17140-98-6)或酒石酸苯甲曲秦、利莫那班(CAS登記編號168273-06-1)、鹽酸安非他酮(CAS登記編號31677-93-7)、托吡酯(CAS登記編號97240-79-4)、唑尼沙胺(CAS登記編號68291-97-4)或APD-356(CAS登記編號:846589-98-8)。在其他非限定性具體實施方式中，藥劑可以是芬氟拉明或惠氏芬氟拉明(CAS登記編號458-24-2)、右芬氟拉明或瑞達(CAS登記編號3239-44-9)或左芬氟拉明(CAS登記編號37577-24-5);或上述藥劑的組合或與苯丁胺的組合。非限定性例子包括，芬氟拉明和苯丁胺(或"芬-苯")的組合，及右芬氟拉明和苯丁胺(或"右芬-苯")的組合。組合治療可能是上述藥劑與本文所述的鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑構(gòu)成的藥劑組合之一，以改善受試者或患者的病癥。組合治療的非限定性例子包括，使用更低劑量的上述其他藥劑或其組合，以減少該藥劑或組合在單獨使用時的副作用。例如，如果與鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合結(jié)合使用，施用芬氟拉明和苯丁胺的組合或苯丁胺和右芬氟拉明的組合時，可以減少或限制劑量，也可以減少施用頻率。劑量或頻率的減少可減少或消除組合的副作用。如本文所述，披露內(nèi)容包括組合治療，其中使用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，以促進神經(jīng)發(fā)生。在作為組合施用時，治療用化合物可以配制成不同的合成物，以同時施用或在不同的時間依序施用，也可以將這些治療用化合物作為一種合成物施用。披露的方法在施用順序方面沒有限制。相反，披露內(nèi)容包括一些方法，其中施用鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和另一種神經(jīng)發(fā)生性藥劑進行的治療，持續(xù)期超過48小時、72小時、96小時、120小時、144小時、7天、9天、11天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、63天、70天、77天、12周、16周、20周、24周(大約值)或更長。在一些具體實施方式中，施用鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)進行的治療，在施用另一種神經(jīng)發(fā)生性藥劑之前，會持續(xù)至少約12小時，例如，至少約24小時或36小時。在披露的一些具體實施方式中，在施用鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)之后，進一步施用的可能只是其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑。在其他具體實施方式中，進一步施用的可能只是鹽酸他克林衍生物。在一些非限定性具體實施方式中，施用鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和一種或多種其他藥劑進行的組合治療，會使療效、安全性、治療指數(shù)和/或耐受性增強，和/或副作用(頻率、嚴重程度或其他方面)、劑量水平、劑量頻率和/或治療時間減少。本文所提供的組合中有用的化合物的例子將在下文提供，其結(jié)構(gòu)、合成過程、安全概況、生物活性數(shù)據(jù)、確定生物活性的方法、藥物制備以及施用方法都是此項技術(shù)中已知的，和/或在引用的參考文獻中提供，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合施用的化合物的劑量，可以在既定人用藥理劑量的范圍內(nèi)，或是既定人用劑量的一小部分，例如，是既定人用劑量的70%、50%、30%、10%或更低。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的鴉片類或非鴉片類(其作用不依賴鴉片類受體)藥劑。在一些具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生性藥劑是一種報告為拮抗一種或多種鴉片類受體的藥劑，或是至少一種鴉片類受體的反向激動劑。對鴉片類受體亞型而言，鴉片類受體拮抗劑或反向激動劑可能具有特異性或選擇性(或非特異性或非選擇性)。因此，拮抗劑可能具有非特異性或非選擇性，以便可以拮抗OP!、OP2及OP3(又分別稱為delta或、kappa或和mu或)這三種已知鴉片類受體亞型中的不止一種。因而，拮抗這三種亞型或其中任何兩種亞型的鴉片類物質(zhì)，或?qū)@三種亞型或其中任何兩種亞型具有特異性或選擇性的鴉片類物質(zhì)，都可以在實踐中用作神經(jīng)發(fā)生性藥劑?；蛘?，拮抗劑或反向激動劑可對這三種亞型之一(例如，kappa亞型，此為非限定性例子)具有特異性或選擇性。報告的鴉片類拮抗劑的非限定性例子包括，naltrindol、納洛酮、naloxene、納曲酮、JDTic(登記編號:785835-79-2;又名3-異喹啉甲酰胺、1，2,3,4-四氫-7-羥基-N-[(lS)-l-[[(3R，4R)-4-(3-羥苯基)-3,4-二甲基-l-哌啶基]甲基]-2-異丁基]-二鹽酸化物、(3R)-(9CI))、nor-binaltorphimine以及丁丙諾啡。在一些具體實施方式中，可能使用報告的選擇性kappa鴉片類受體拮抗劑化合物，如US2002/0132828、美國專利6,559,159禾卩/或WO2002/053533中所述。所有這三種文檔均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。此類報告的拮抗劑的進一步非限定性例子是，美國專利6,900,228(以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù))中披露的一種化合物，arodyn(Ac[苯丙氨酸(l,2,3)，精氨酸(4),d-丙氨酸(8)]DynA-(1-11)NH(2)，見述于Bennett等人，(2002)，度,眾學(xué)7夯,吉f7.C/7em.入45:5617-5619);以及arodyn的活性類似物，見述于Bennett等人，(2005)肽研究雜志(JPeptRes.)，65(3):322-32;愛維莫潘。在一些具體實施方式中，就針對一種或多種其他鴉片類受體亞型的活性程度和/或性質(zhì)而言，本文所述的方法中使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑針對一種或多種鴉片類受體亞型，在某些條件下具有"選擇性"活性(例如，拮抗劑或反向激動劑)。例如，在一些具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生性藥劑針對一種或多種亞型具有拮抗劑效果，而針對其他亞型，則效果會弱很多或幾乎完全沒有效果。作為另一個例子，本文所述的方法中使用的其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑，可以充當(dāng)一種或多種鴉片類受體亞型的激動劑，也可充當(dāng)一種或多種其他鴉片類受體亞型的拮抗劑。在一些具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生性藥劑針對kappa鴉片類受體具有活性，而對ddta和mu受體亞型之一或兩者，其活性實質(zhì)上較低。在其他具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生性藥劑針對兩種鴉片類受體亞型(例如，kappa和delta亞型)具有活性。作為非限定性例子，藥劑納洛酮和納曲酮針對不止一種鴉片類受體亞型具有非選擇性拮抗劑活性。在某些具體實施方式中，一種或多種鴉片類拮抗劑的選擇性活性會導(dǎo)致療效增強、副作用減少、有效劑量降低、給藥頻率降低或其他理想屬性。鴉片類受體拮抗劑一種能夠抑制鴉片類受體或受體亞型的一種或多種特征反應(yīng)的藥劑。作為一個非限定性例子，拮抗劑可以競爭或非競爭方式，與鴉片類受體、受體的激動劑或部分激動劑(或其他配體)和/或下游信號傳遞分子相結(jié)合，以抑制受體的功能。還可以使用能夠阻斷或抑制鴉片類受體的固有活性的反向激動劑。反向激動劑可以競爭或非競爭方式，與鴉片類受體和/或下游信號傳遞分子相結(jié)合，以抑制受體的功能。在披露的方法中使用的反向激動劑的非限定性例子包括，ICI-174864(N,N-烯丙基-酪氨酸-氨基異丁酸-氨基異丁酸-苯丙氨酸-亮氨酸)、R丁I-5989-1、RTI-5989-23以及RTI-5989-25(請參閱Zaki等人，藥—潘學(xué)與試驗治/f學(xué)染,志^戶/2ar附oco/.777era;入298(3):1015-1020,2001)。披露的其他具體實施方式包括，鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和其他藥劑(例如，乙酰膽堿)或報告的雄激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。非限定性例子包括，雄激素受體激動劑脫氫表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸鹽(DHEAS)。或者，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是酶抑制劑，例如，報告的HMGCoA還原酶抑制劑。此類抑制劑的非限定性例子包括，阿托伐他汀(CAS登記編號134523-00-5)、西立伐他汀(CAS登記編號145599-86-6)、克伐他汀(CAS登記編號120551-59-9)、氟伐他汀(CAS登記編號93957-54-1)和氟伐他丁鈉(CAS登記編號93957-55-2)、辛伐他汀(CAS登記編號79902-63-9)、洛伐他汀(CAS登記編號75330-75-5)、普伐他汀(CAS登記編號81093-37-0)或普伐他汀鈉、羅蘇伐他汀(CAS登記編號287714-41-4)以及辛伐他汀(CAS登記編號79902-63-9)。組合中也可使用包含一種或多種此類抑制劑的制劑。非限定性例子包括包含洛伐他汀的制劑，例如，Advicor(控釋型、含煙酸的制劑)或Altocor(控釋型制劑)；和包含辛伐他汀的制劑，例如，Vytorin(辛伐他汀和依澤替米貝的組合)。在其他非限定性具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的Rho激酶抑制劑。此類抑制劑的非限定性例子包括，法舒地爾(CAS登記編號103745-39-7);鹽酸法舒地爾(CAS登記編號105628-07-7);法舒地爾的代謝物羥基法舒地爾(請參閱Shimokawa等人，"豬冠狀動脈痙攣模型的Rho激酶介導(dǎo)途徑誘導(dǎo)增強的肌凝蛋白輕鏈磷酸化"(Rho-kinase-mediatedpathwayinducesenhancedmyosinlightchainphosphorylationsinaswinemodelofcoronaryarteryspasm),心血管研究雜志(CardiovascRes,),199943:1029—1039);Y27632(CAS登記編號138381-45-0);其法舒地爾類似物，例如，(S)-六氫-l-(4-乙烯基異喹啉-5-磺酰基)-2-甲基-lH-l,4-二氮雜卓、(S)-六氫-4-甘氨酰-2-甲基-l-(4-甲基異喹啉-5-磺酰基)-lH-l,4-二氮雜卓、或(S)-(+)-2-甲基-l-[(4-甲基-5-異喹啉)磺?；鵠-高哌嗪(又名H-1152P;請參閱Sasaki等人，"針對涉及Rho激酶的途徑作為探測分子的新型特定Rho激酶抑制劑(S)-(+)-2-甲基-l-[(4-甲基-5-異喹啉)磺?；鵠-高哌嗪"(ThenovelandspecificRho-kinaseinhibitor(S)-(+)-2-methyl-l-[(4-methyl-5-isoquinoline)sulfonyl]-homopiperazineasaprobingmoleculeforRho-kinase國involvedpathway),藥理治療學(xué)雜志(PharmacolTher.),200293(2-3):225-32);或如美國專利6，卯6，061所披露的取代異喹啉磺胺化合物。此外，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的GSK-3抑制劑或調(diào)節(jié)劑。在一些非限定性具體實施方式中，報告的GSK3-p調(diào)節(jié)劑是paullone，例如，alsterpaullone、kenpaullone(9-溴-7，12-二氫吲哚[3,2-d][l]苯并氮雜卓-6(5H)-酮)、gwennpaullone(請參閱Knockaert等人'"Paullone的細胞內(nèi)耙標(biāo)。親和性純化之后的固定化抑制劑確定"(IntracellularTargetsofPaullones.Identificationfollowingaffinitypurificationonimmobilizedinhibitor)，生物化學(xué)雜志(JBiolChem.)，2002277(28):25493-501);azakenpaullone(請參閱Kunick等人，"1-Azakenpaullone是選擇性的糖原合酶激酶-3|3抑制齊!j"(l-Azakenpaulloneisaselectiveinhibitorofglycogensynthasekinase-3beta),生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),200414(2):413-6);或一些化合物，見述于美國發(fā)表編號2003/0181439;國際發(fā)表編號WO01/60374;Leost等人，歐洲生物化學(xué)雜志(Eur.J.Biochem.)，267:5983-5994(2000);Kunick等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem),47(l):22-36(2004);或Shultz等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem)，42:2909-2919(1999);抗痙攣藥，例如，鋰或其衍生物(例如，美國專利編號1,873,732、3,814,812和4,301,176中所述的化合物)；丙戊酸或其衍生物(例如，丙戊酸鈉或一些化合物，見述于Werstuck等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),14(22):5465-7(2004));拉莫三嗪；SL76002(普羅加比)，加巴噴?。秽缂淤e；或氨己烯酸；馬來酰亞胺或相關(guān)的化合物，例如，Ro31-8220、SB-216763、SB-410111、SB-495052或SB-415286，或一種化合物，見述于美國專利編號6,719,520;美國發(fā)表編號2004/0010031;國際發(fā)表編號WO-2004072062;WO-03082859;WO-03104222;WO-03103663，WO-03095452,WO-2005000836;WO0021927;WO-03076398;WO-00021927;WO-00038675;或WO-03076442;或Coghlan等人，化學(xué)與生物學(xué)(Chemistry&Biology),7:793(2000);吡啶或啼啶衍生物，或相關(guān)的化合物(例如，5-碘殺結(jié)核菌素、GI179186X、GW784752X和GW784775X,以及一些化合物，見述于美國專利編號6489344;6417185;和6153618;美國發(fā)表編號2005/0171094;和2003/0130289;歐洲專利編號EP-01454908、EP-01454910、EP陽01295884、EP-01295885;和EP-01460076;EP-01454900;國際發(fā)表編號WO01/70683;WO01/70729;WO01/70728;WO01/70727;WO01/70726;WO01/70725;WO-00218385;WO隱00218386;WO-03072579;WO-03072580;WO-03027115;WO-03027116;WO-2004078760;WO-2005037800，WO-2004026881，WO-03076437，WO-03029223;WO-2004098607;WO-2005026155;WO-2005026159;WO-2005025567;WO-03070730;WO-03070729;WO-2005019218;WO-2005019219;WO-2004013140;WO-2004080977;WO-2004026229，WO-2004022561;WO-03080616;WO-03080609;WO-03051847;WO-2004009602;WO-2004009596;WO-2004009597;WO-03045949;WO-03068773;WO-03080617;WO99/65897;WO00/18758;WO0307073;WO-00220495;WO-2004043953，WO-2004056368，WO-2005012298,WO-2005012262，WO-2005042525，WO-2005005438，WO-2004009562，WO-03037877;WO-03037869;WO-03037891;WO-05012307;WO-05012304和WO98/16528;以及Massillon等人，生物化學(xué)雜志(BiochemJ)，299:123-8(1994));吡嗪衍生物，例如，AloisineA(7-n-丁基-6-(4-羥苯基)[5H]吡咯[2，3-b]吡嗪)或一種化合物，見述于國際發(fā)表編號WO-00144206;WO0144246;或WO-2005035532;噻重氮或噻唑，例如，TDZD-8(苯甲基-2-甲基-l，2,4-噻重氮-3，5-二酮)；OTDZT(4-聯(lián)節(jié)基-5-氧代噻重氮-3-硫酮)；或相關(guān)的化合物，見述于美國專利編號6645990或6762179;美國發(fā)表編號2001/0039275;國際發(fā)表編號WO01/56567、WO-03011843、WO-03004478或WO-03089419;或Mettey,Y.等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，46,222(2003);TWSU9或相關(guān)化合物，例如一種化合物，見述于Ding等人，美國國家科學(xué)院院刊(ProcNatlAeadSciUSA)，100(13):7632-7(2003);吲哚衍生物，例如一種化合物，見述于國際發(fā)表編號WO-03053330、WO-03053444、WO-03055877、WO-03055492、WO-03082853或WO-2005027823;吡嗪或吡唑衍生物，例如一種化合物，見述于美國專利編號6727251、6696452、6664247、6660773、6656939、6653301、6653300、6638926、6613776或6610677;或國際發(fā)表編號WO-2005002552、WO-2005002576或WO-2005012256;—種化合物，見述于美國專利編號6719520;6498176;6800632;或6872737;美國發(fā)表編號2005/0137201;2005/0176713;2005/0004125;2004/0010031;2003/0105075;2003/0008866;2001/0044436;2004/0138273;或2004/0214928;國際發(fā)表編號WO99/21859;WO-00210158;WO-05051919;WO-00232896;WO-2004046117;WO-2004106343;WO-00210141;WO-00218346;WO00/21927;WO01/81345;WO01/74771;WO05/028475;WO01/09106;WO00/21927;WO01/41768;WO00/17184;WO04/037791;WO掘65370;WO01/37819;WO01/42224;WO01/85685;WO04/072063;WO-2004085439;WO-2005000303;WO-2005000304;或WO99/47522;或Naerum,L.等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),12,1525(2002);CP-79049、GI179186X、GW784752X、GW784775X、AZD-1080、AR-014418、SN-8914、SN-3728、OTDZT、AloisineA、TWS119、CHIR98023、CHIR99021、CHIR98014、CHIR98023、5-碘殺結(jié)核菌素、Ro31-8220、SB-216763、SB-410111、SB-495052、SB-415286、alsterpaullone、kenpaullone、gwe皿paullone、LY294002、渥曼青霉素、西地那非、CT98014、CT-99025、flavoperidol或L803-mts。在另外的具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑，可能是報告的谷氨酸調(diào)節(jié)劑或代謝性谷氨酸(mGlu)受體調(diào)節(jié)劑。在一些具體實施方式中，報告的mGlu受體調(diào)節(jié)劑是組II調(diào)節(jié)劑，針對一種或多種組II受體(mGlu2和/或mGlu3)具有活性。具體實施方式包括其中組II調(diào)節(jié)劑是組II激動劑的具體實施方式。組II激動劑的非限定性例子包括(i)(lS，3R)-l-氨基環(huán)戊烷-l，3-二羧酸(ACPD),這是一種廣譜mGlu激動劑，針對組I和組II受體具有顯著活性；(ii)(-)-2-硫-4-氨基雙環(huán)正己垸-4，6-二羧酸鹽(LY389795),見述于Monn等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，42(6):1027-40(1999);(iii)一些化合物，見述于美國申請編號20040102521和Pdlicciari等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),39,2259-2269(1996);以及(iv)如下所述的組II特異性調(diào)節(jié)劑。報告的組II拮抗劑的非限定性例子包括(i)苯甘氨酸類似物，例如(RS)-a-甲基-4-磺酸基苯基甘氨酸(MSPG)、(RS)-a-甲基-4-磷酰基苯基甘氨酸(MPPG)以及(RS)-a-甲基-4-四唑基苯基甘氨酸(MTPG)，見述于Jane等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),34:851-856(1995);(ii)LY366457，見述于O'Neill等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),45(5):565-74(2003);(iii)—些化合物，見述于美國申請編號20050049243、20050119345和20030157647;以及(iv)如下所述的組II特異性調(diào)節(jié)劑。在一些非限定性具體實施方式中，報告的組n調(diào)節(jié)劑是組n選擇性調(diào)節(jié)劑，能夠在對其他mGlu亞型(組I和組m)實質(zhì)上無活性的條件下調(diào)節(jié)mGlu2和/或mGlu3。組II選擇性調(diào)節(jié)劑的例子包括一些化合物，見述于Monn等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，40，528-537(1997);Schoepp等人，神經(jīng)藥理學(xué)fN函pha賺coU，36,1-11(1997)(例如，1S，2S,5R，6S-2-雙環(huán)氨基己烷-2，6-二羧酸鹽)；和Schoepp，國際神經(jīng)化學(xué)(Neurochem.Int)，24,439(1994)。報告的組II選擇性激動劑的非限定性例子包括(i)(+)-2-雙環(huán)氨基己烷-2,6-二羧酸(LY354740)，見述于Johnson等人，藥物代謝與處置(DrugMetab.Disposition)，30(1):27-33(2002)禾卩Bond等人，神經(jīng)學(xué)報告(N,Retort)，8:1463-1466(1997);而且在口服后具有全身活性(例如，Grillon等人，精神藥理學(xué)(Psychophmacol.)，(Berl)，168:446-454(2003));(ii)(-)-2-氧雜-4-雙環(huán)氨基己垸-4,6-二羧酸(LY379268)，見述于Mo皿等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.ChenU，42:1027-1040(1999)和美國專利編號5,688,826。LY379268很容易滲透穿過血腦屏障，并且針對試管內(nèi)的人體mGki2和mGlu3受體，其EC5Q值在較低的納摩爾范圍內(nèi)(例如，低于10nM或5nM[大約值]);(iii)(2R,4R)-4-氨基吡咯垸-2,4-二羧酸鹽((2R,4R)-APDC),見述于Monn等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，39:29卯(1996)禾口Schoepp等人，神經(jīng)藥理學(xué)(N函pha麵cologv)，38:1431(1999);(iv)(lS,3S)-l-氨基環(huán)戊烷-l，3-二羧酸((1S,3S)-ACPD)，見述于Schoepp，國際神經(jīng)化學(xué)rNeurochem.Int.)，24:439(1994);(v)(2凡4i)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸((2i,4i)-APDC)，見述于Howson和Jane,英國藥理學(xué)雜志(BritishJournalofPharmacology),139,147—155(2003);(vi)(2S，l'S，2'S)-2-(羧基環(huán)丙基)-甘氨酸(L-CCG-I)，見述于Brabet等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),37:1043-1051(1998);(vii)(2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基環(huán)丙基)甘氨酸(DCG-IV)，見述于Hayashi等人'自然(Nature),366,687-690(1993);(viii)lS,2S，5R,6S-2-氨基雙環(huán)己烷基-2,6-二羧酸鹽，見述于Monn等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，40,528(1997)和Schoepp等人，神經(jīng)藥理學(xué)雜志rN函pha腿col.)，36,I(1997);和(vii)—些化合物，見述于美國申請編號20040002478;美國專利編號6,204,292、6,333,428、5,750,566和6,498,180;和Bond等人，神經(jīng)學(xué)報告(Neuroreport),8:1463—l楊(1997)。本文提供的方法中有用的報告的組II選擇性拮抗劑，其非限定性例子包括競爭性拮抗劑(2S)-2-氨基-2-(lS,2S-2-羧基環(huán)丙基-1-基)-3-(磺-9-基)丙酸(LY341495)，見述于Kingston等人，神經(jīng)藥理學(xué)rNeuro油armacology)，37:1-12(1998)禾卩Monn等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem)，42:1027-1040(1999)。LY341495很容易滲透穿過血腦屏障，并且針對克隆人體mGlu2和mGlu3受體，其IC5o值在較低的納摩爾范圍內(nèi)(例如，低于10nM或5nM[大約值])。在低濃度時(例如，納摩爾范圍)，相對于組I和組III受體而言，LY341495針對組II受體具有高度的選擇性；而在較高濃度時(例如，高于lpM)，除mGhi2/3之外，LY341495還對mGlu7和mGlu8具有拮抗劑活性。對KA、AMPA以及NMDAiGlu受體而言，LY341495實質(zhì)上是無活性的。報告的組II選擇性拮抗劑的其他非限定性例子包括下列化合物，以化學(xué)名稱表示和/或見述于引用的參考文獻中(i)K-甲基-L-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸(CCG);(ii)(2S,3S,4S)-2-甲基-2-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸(MCCG);(iii)(lR,2R，3R,5R,6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯節(jié)氧基)-6氟雙環(huán)己烷-2,6-二羧酸(MGS0039)，見述于Nakazato等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(7.Med.Chem.)，47(18):4570-87(2004);(iv)MGS0039的n-己基、n-庚基、n-辛基、5-甲丁基或6-甲丁基酯藥物前體；(v)MGS0210(3-(3,4-二氯芐氧基)-2-氨基-6-氟雙環(huán)己垸-2,6-二羧酸n-庚酯)；(vi)(RS)-l-氨基-5-膦酰茚-l-羧酸(APICA),見述于Ma等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，7:1195(1997);(vii)(25)-乙基谷氨酸(EGLU)，見述于Thomas等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.),117:70P(1996);(viii)(2S,l'S,2'S,3'R)-2-(2'-羧基-3'-苯基環(huán)丙基)甘氨酸(PCCG-IV);以及(ix)—些化合物，見述于美國專利編號6,107,342和美國申請編號20040006114。對于mGluR2和mGluR3，APICA的IC5o值約為30pM，在亞毫摩爾濃度時，對組I或組III組受體不具有顯著活性。在一些非限定性具體實施方式中，報告的組II選擇性調(diào)節(jié)劑是亞型選擇性調(diào)節(jié)劑，在對mGlu3實質(zhì)上無活性(mGlu2選擇性)的條件下能夠調(diào)節(jié)mGlu2的活性，反之亦然(mGlu3選擇性)。亞型選擇性調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括一些化合物，見述于美國專利編號6,376,532(mGlu2選擇性激動劑)和美國申請編號20040002478(mGlu3選擇性激動劑)。亞型選擇性調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括變構(gòu)mGlu受體調(diào)節(jié)劑(mGki2和mGlu3)和NAAG相關(guān)化合物(mGlu3)，例如，如下所述的那些例子。在其他非限定性具體實施方式中，報告的組II調(diào)節(jié)劑是除了對組II受體之外，還對組I和/或組III受體具有活性的一種化合物，同時還對一種或多種mGlu受體亞型具有選擇性。此類化合物的非限定性例子包括(i)(2&3&4S)-2-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸(L-CCG-1)(組I/組II激動劑)，見述于Nicoletti等人'神經(jīng)科學(xué)趨勢(TrendsNe畫cU，19:267-271(1996);Nakagawa等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),184,205(1990);Hayashi等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.),107,539(1992)以及Schoepp等人，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.),63，第769-772頁(1994);(ii)(S)-4-羧基-3-對羥基苯基甘氨酸(4C3HPG)(組II激動劑/組I競爭性拮抗劑)；(iii)羧基-L-谷氨酸(GLA)(組II拮抗劑/組III部分激動劑/拮抗劑)；(iv)(2S,2'R,3'R)-2-(2，3-二羧基環(huán)丙基)甘氨酸(DCG-IV)(組II激動劑/組III拮抗劑)，見述于Ohfiine等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.),3:15(1993);(v)(RS)-a-甲基-4-羧基苯甘氨酸(MCPG)(組1/組II競爭性拮抗劑)，見述于Eaton等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),244:195(1993)，Collingridge和Watkins，TiPS，15:333(1994)以及Joly等人，#經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)，15:3970(1995);和(vi)組II/III調(diào)節(jié)劑，見述于美國專利編號5，916,920、5,688,826、5,945,417、5,958,960、6,143,783、6,268,507、6,284,785。在一些非限定性具體實施方式中，報告的mGlu受體調(diào)節(jié)劑包含(S)-MCPG(組I/組II競爭性拮抗劑(RS)-MCPG的活性異構(gòu)體)，實質(zhì)上不含(R)-MCPG。(S)-MCPG見述于Sekiyama等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.),117:1493(1996)及Collingridge和Watkins，IiES，15:333(1994)。本文披露的方法中有用的報告的mGlu調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括一些化合物，見述于美國專利編號6,956,049、6,825,211、5,473,077、5,912,248、6,054,448以及5,500,420;美國申請編號20040077599、20040147482、20040102521、20030199533和20050234048;及國際發(fā)表/申請編號WO97/19049、WO98/00391以及EP0870760。在一些非限定性具體實施方式中，報告的mGlu受體調(diào)節(jié)劑是N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)的一種藥物前體、代謝物或其他衍生物，NAAG是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的一種肽類神經(jīng)遞質(zhì)，是對mGluR3受體具有高度選擇性的激動劑，見述于Wroblewska等人，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)，69(1):174-181(1997)。在其他具體實施方式中，mGlu調(diào)節(jié)劑是一種調(diào)節(jié)內(nèi)源性NAAG水平的化合物，例如，N-乙酰-a-連接酸性二肽酶(NAALADase)的抑制劑，用于催化NAAG到N-乙酰天門冬氨酸和谷氨酸的水解。NAALADase抑制劑的非限定性例子包括2-PMPA(2-(磷酰甲基)戊二酸)，見述于Slusher等人，自然醫(yī)學(xué)(Nat.Med.),5(12):1396-402(1999);和一些化合物，見述于醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，39:619(1996);美國發(fā)表編號20040002478以及美國專利編號6,313,159、6,479,470以及6,528,499。在一些具體實施方式中，mGlu調(diào)節(jié)劑是mGlu3選擇性拮抗劑(3-NAAG。報告的谷氨酸調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括美金剛(CAS登記編號19982-08-2)、鹽酸美金剛(CAS登記編號41100-52-1)和利魯唑(CAS登記編號1744-22-5)。42在一些非限定性具體實施方式中，報告的組II調(diào)節(jié)劑是與一種或多種其他化合物(據(jù)報告，這些化合物對組I和/或組IIImGlu受體具有活性)組合施用的。例如，在某些情況下，這些方法包含，調(diào)節(jié)至少一種組I受體和至少一種組IImGlu受體的活性(例如，用本文所述的化合物)。在調(diào)節(jié)組I受體的活性時，有用的化合物的例子包括組I選擇性激動劑，例如，(i)反式-吖丁啶-2,4,-二羧酸(tADA)，見述于Kozikowski等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(7.Med.Chem.)，36:2706(1993)禾口Manahan-Vaughan等人，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience),72:999(1996);(ii)(RS)-3，5-二羥基苯基甘氨酸(DHPG)，見述于Ito等人，神經(jīng)學(xué)報告(NeuroReport)，3:1013(1992);或包含(S)-DHPG的合成物，實質(zhì)上不含(R)-DHPG，見述于Baker等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem丄ett.)，5:223(1995);(ii)(RS)-3-對羥基苯基甘氨酸，見述于Birse等人，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience),52:481(1993);或包含(S)-3-對羥基苯基甘氨酸的合成物，實質(zhì)上不含(R)-3-對羥基苯基甘氨酸，見述于Hayashi等人，神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)，14:3370(1994);(iv)(S)-Homoquisqualate，見述于Porter等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.),106:509(1992)。報告的組I調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括(i)組I激動劑，例如(RS)-3,5-二羥基苯基甘氨酸，見述于Brabet等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),34,895-903,1995;和一些化合物，見述于美國專利編號6,399,641和6,589,978;和美國發(fā)表編號20030212066;(ii)組I拮抗劑，例如，(S)-4-羧基-3-對羥基苯基甘氨酸；7-(肟基)環(huán)丙浣-P-色烯-la-甲酸乙酯；(RS)-l-氨基茚滿-l，5-二羧酸(AIDA);2-甲基-6(苯乙炔基)吡啶(MPEP);2-甲基-6-(2-苯乙炔基)P比啶(SIB-1893);6-甲基-2-(苯偶氮基)-3-吡啶酚(SIB-1757);(801-氨基-4-羧基-2-甲基苯乙酸；和一些化合物，見述于美國專利編號6,586,422、5,783,575、5,843,988、5,536,721、6,429,207、5,696,148和6,218,385;以及美國發(fā)表編號20030109504、20030013715、20050154027、20050004130、20050209273、20050197361以及20040082592;(iii)mGlu5選擇性激動劑，例如，(RS)-2-氯-5-對羥基苯基甘氨酸(CHPG);和(iv)mGliis選擇性拮抗劑，例如，2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶(MPEP);和一些化合物，見述于美國專利編號6,660,753;及美國發(fā)表編號20030195139、20040229917、20050153986、20050085514、20050065340、20050026963、20050020585以及20040259917。報告的用于調(diào)節(jié)組III受體的化合物的非限定性例子包括(i)組III選擇性激動劑(L)-2-氨基-4-磷酰丁酸(L-AP4),見述于Knopfd等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.MedChem.)，38,1417-1426(1995);及(S)-2-氨基-2-甲基-4-磷?；∷?；(ii)組III選擇性拮抗劑(RS)-a-環(huán)丙基-4-磷酰基苯基甘氨酸；(RS)-a-甲基絲氨酸-氧-磷酸鹽(MSOP);及一些化合物，見述于美國申請編號20030109504;及(iii)(l&3i，4S)-l-氨基環(huán)戊烷-l,2,4-三羧酸(ACPT-I)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的AMPA調(diào)節(jié)劑。非限定性例子包括CX-516或安帕來斯(CAS登記編號:154235-83-3)、Org-24448(CAS登記編號:211735-76-1)、LY451395(2-丙基磺酰胺、N-[(2R)-2-[4'-[2-[甲磺酰基)氨基]乙基][l，l'-聯(lián)苯基]-4-基]丙基]-)、LY-450108(請參閱Jhee等人，"LY450108和LY451395(AMPA受體增強劑)多劑量血槳藥代動力學(xué)和安全性研究及其在健康人受試者的腦脊髓液中的濃度"(Multiple-doseplasmapharmacokineticandsafetystudyofLY450108andLY451395(AMPAreceptorpotentiators)andtheirconcentrationincerebrospinalfluidinhealthyhumansubjects)，臨床藥理學(xué)雜志(JClinPharmacol.)，200646(4):424-32)以及CX717。報告的拮抗劑的其他例子包括伊侖帕奈(CAS登記編號:206260-33-5)和E-2007。對于組合中使用的報告的AMPA受體拮抗劑，其另外的非限定性例子包括YM卯K(CAS登記編號:154164-30-4)、YM872或唑南帕奈(CAS登記編號:210245-80-0)、NBQX(或2,3-二氧-6-氮-7-氨磺酰苯并(f)喹喔啉;CAS登記編號118876-58-7)、PNQX(1，4,7,8,9,10-六氫-9-甲基-6-石肖基吡啶基[3,4-f]喹喔啉-2,3-二酮)以及ZK200775([1,2,3,4-四氫-7-嗎啉基-2,3-二氧-6-(氟甲基)喹喔啉-l-基]膦酸甲酯)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的蕈毒堿藥劑。報告的蕈毒堿藥劑的非限定性例子包括，蕈毒堿激動劑米拉美林(CI-979)，或是結(jié)構(gòu)上或功能上與米拉美林有關(guān)的化合物。米拉美林及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號4,786,648、5,362,860、5,424,301、5,650,174、4,710,508、5,314,901、5,356,914以及5,356,912，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿激動劑是卩占諾美林，或是結(jié)構(gòu)上或功能上與咕諾美林有關(guān)的化合物?？谡贾Z美林及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號5,041,455、5,043,345以及5,260,314，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在另外的具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是阿伐美林(LU25-109),或是結(jié)構(gòu)上或功能上與阿伐美林有關(guān)的化合物。阿伐美林及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號6,297,262、4,866,077、RE36,374、4,925,858;PCT發(fā)表編號WO97/17074;以及Moltzen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，1994年11月25日，37(24):4085-99;所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是2,8-二甲基-3-亞甲基-1-氧雜-8-咪唑硫[4.5]癸烷(YM-796)或YM-954，或是在功能上或結(jié)構(gòu)上有關(guān)的化合物。YM-796、YM-954及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號4,940,795、RE34，653、4,996,210、5,041,549、5,403,931和5,412,096;以及Wanibuchi等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),187,479-486(19卯)，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在另外的具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是西維美林(AF102B)，或是結(jié)構(gòu)上或功能上與西維美林有關(guān)的化合物。西維美林經(jīng)FDA批準，可用于治療干燥綜合癥(Sjorgren'sSyndrome)患者的口干癥狀。西維美林及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號4,855,290、5,340,821、5,580,880(美國家用產(chǎn)品)以及4,981,858(AF102B的光學(xué)異構(gòu)體)，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是沙可美林(SB202026)，或是結(jié)構(gòu)上或功能上與沙可美林有關(guān)的化合物。沙可美林及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，見述于美國專利編號5,278,170、RE35,593、6,468,560、5,773,619、5,808,075、5,545,740、5,534,522及6,596,869;美國專利發(fā)表編號2002/0127271、2003/0129246、2002/0150618、2001/0018074、2003/0157169及2001/0003588;Bromidge等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，19;40(26):4265-80(1997)以及Harries等人，英國藥理學(xué)雜志(BritishJ.Pharm.)，124,409-415(1998),所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是他沙利定(WAL2014FU)，或結(jié)構(gòu)上或功能上與他沙利定有關(guān)的化合物。他沙利定及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號5,451,587、5,286,864、5,508,405、5,451,587、5,286,864、5,508,405和5,137,895;以及藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志(Pharmacol.Toxicol.),78,59-68(1996);所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在一些具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是l-甲基-l，2，5,6-四氫吡啶基-l,2,5-噻重氮衍生物，例如，四(乙二醇)(4-甲氧基-l,2，5-噻重氮-3-基)[3-(l-甲基-l,2，5，6-四氫吡啶-3-基)-l,2，5-噻重氮-4-基]醚，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與l-甲基-l,2,5,6-四氫吡啶基-l,2,5-噻重氮衍生物有關(guān)的化合物。在將這些衍生物和相關(guān)化合物用作藥物制劑時，其結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法以及其他信息，見述于Cao等人，("作為蕈毒堿激動劑用于治療神經(jīng)性障礙的l-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶基-1,2,5-噻重氮衍生物的合成和生物學(xué)特征"(Synthesisandbiologicalcharacterizationofl陽methyl-l，2，5,6-tetrahydropyridyl-l,2，5-thiadiazolederivativesasmuscarinicagonistsforthetreatmentofneurologicaldisorders),醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，46(20):4273-4286，2003)，并以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在進一步的具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是聯(lián)吡啶、SR-46559、L-689，660、S-9977-2、AF-102或是硫代匹羅卡平。這些藥劑及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑都是此項技術(shù)中已知的，且/或見述于本文參照的出版物中。在更進一步的具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是氯氮平的類似物，或是藥物學(xué)上可接受的鹽類、酯、氨基化合物或其藥物前體形式。在一些具體實施方式中，類似物是二芳基[a,d]環(huán)庚烯，例如，其氨基取代的形式。在本發(fā)明的實踐中，也可使用功能上或結(jié)構(gòu)上與氯氮平的這種類似物有關(guān)的化合物。在一些具體實施方式中，這種化合物是N-去甲氯氮平，據(jù)報告，其為氯氮平的一種代謝物，而且研究發(fā)現(xiàn)，在本文披露的測定中，其表現(xiàn)出了高度的神經(jīng)發(fā)生性。這些類似物及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于US2005/0192268和WO05/63254，兩者均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是從55-LH-3B、55-LH-25A、55-LH-30B、55-LH-4-lA、40-LH-67、55-LH-15A、55-LH-16B、55-LH-llC、55-LH-31A、55-LH-46、55-LH-47、55-LH-4-3A中選擇的一種m,受體激動劑，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與這些激動劑中的一種或多種有關(guān)的化合物。這些激動劑及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于US2005/0130961和WO04/087158，兩者均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是苯并咪唑酮衍生物，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與苯并咪唑酮衍生物有關(guān)的化合物。該衍生物或相關(guān)化合物可能對和/或m4受體亞型具有選擇性。這些衍生物及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利6,951,849、US2003/0100545、WO04/089942以及WO03/028650，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是螺氮雜環(huán)化合物，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與螺氮雜環(huán)化合物有關(guān)的化合物。在一些具體實施方式中，該化合物是l-氧雜-3,8-二氮雜-螺旋[4,5]癸烷-2-酮。這些螺氮雜環(huán)化合物及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利6,911,452和WO03/057698，兩者均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。46在其他具體實施方式中，蕈毒堿藥劑是四氫喹啉類似物，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與四氫喹啉類似物有關(guān)的化合物。這些四氫喹啉類似物及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于US2003/0176418、US2005/0209226和WO03/057672，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在進一步的具體實施方式中，該藥劑是蕈毒堿激動劑，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與此類激動劑有關(guān)的化合物。這些激動劑及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利6,627,645、US2005/0113357以及WO01/83472，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在更進一步的具體實施方式中，該藥劑是蕈毒堿激動劑，或是功能上或結(jié)構(gòu)上與此類激動劑有關(guān)的化合物。這些激動劑及相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利6,528,529、US2003/0144285、WO01/05763以及WO99/50247，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。其他蕈毒堿藥劑的結(jié)構(gòu)、生物活性數(shù)據(jù)、取得生物活性數(shù)據(jù)的方法、合成方法、給藥模式和藥物制劑，披露于美國專利編號5,675,007、5,902,814、6,051,581、5，384，408、5,468,875、5,773,458、5,512,574、5,407,938、5,668,174、4,870,081、4,968,691、4,971,975、5,110,828、5，166，357、5,124,460、5,132,316、5,262,427、5,324,724、5,534,520、5,541，194、5,599,937、5,852,029、5,981,545、5,527,813、5,571,826、5,574,043、5,578,602、5,605,908、5,641,791、5,646,289、5,665,745、5,672,709、6,911,477、5,834,458、5,756,501、5,510,478、5,093,333、5,571,819、4,992,457以及5,362,739;國際發(fā)表編號EP384288、WO9917771、JP61280497、WO9700894、WO9847900、WO9314089、EP805153、WO9422861、WO9603377、EP429344、EP647642、WO9626196、WO9800412、WO9531457、JP61280497、JP6298732、JP6305967、WO9640687、EP311313、EP370415、EP709381、EP723781、EP727208、EP727209、WO9740044和EP384285;Ward等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med,Chem.)，38,3469(1995);Wermuth等人，F(xiàn)armaco.，48(2):253-74(1993)，生物有機藥物化學(xué)通訊(Biorg.Med.Chem.Let.),2;833-838(1992)以及Nordvall等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，35,1541(1992)，所有這些均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。本文提供的是蕈毒堿藥劑，例如，AchE抑制劑，如美曲磷酯或乙膦硫膽堿。美曲磷酯又名metriphonate或三氯磷酸酯或其活性代謝物2，2-二甲基二氯乙烯基磷酸酯(或敵敵畏或DDVP)。美曲磷酯的化學(xué)式如下(CH30)2-PO-CHOH-OCl3。美曲磷酯已經(jīng)用于治療阿爾茨海默氏病(請參閱Cummings等人的研究，"美曲磷酯在改善阿爾茨海默氏病患者行為障礙方面的療效"(TheefficacyofMetrifonateinimprovingthebehavioraldisturbanceofAlzheimer'sdiseasepatients),神經(jīng)學(xué)(Neurology),1998;50:A251)。乙膦硫膽堿又名二乙氧磷酸硫膽堿、依可碘酯、二乙氧磷酰硫膽堿碘化物、(2-巰基乙酯)三甲胺S酯(帶有O,O'-二乙基硫代磷酸酯)、BRN1794025、ecothiopatum或二乙氧磷酰硫膽堿。乙膦硫膽堿可參見CAS登記編號6736-03-4。在其他具體實施方式中，AChE抑制劑是一種氨基吖啶，例如，他克林或伊匹達克林(非限定性例子)。他克林又名四氫氨基吖啶或THA。他克林可參見CAS登記編號321-64-2。伊匹達克林又名阿米瑞丁。在其他具體實施方式中，AChE抑制劑是一種氨基甲酸鹽，例如，毒扁豆堿、新斯的明或利凡斯的明(非限定性例子)。毒扁豆堿，又名1,2,3,3a,8，8a-六氫-l,3a，8-三甲基-,甲基氨基甲酸鹽(酯)或(3aS，8aR)-吡咯(2,3-b)吲哚-5-醇，可參見CAS登記編號57-47-6。它是一種叔胺，能夠穿過血腦屏障。新斯的明，或m-羥苯基)三甲基-二甲基氨基甲酸鹽(酯)銨，可參見CAS登記編號59-99-4。利凡斯的明又名酒石酸卡巴拉汀或(3)->^乙基-^甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯氫-(2R，3R)-酒石酸鹽或SDZENA713或ENA713。利凡斯的明可參見CAS登記編號123441-03-2。在另外的具體實施方式中，AChE抑制劑是氨基甲酸酯菲衍生物，例如，加蘭他敏或其溴化氫形式(非限定性例子)。加蘭他敏又名(4aS，6R,8aS)-4a,5，9,10,ll，12-六氫-3-甲氧基-ll-甲基-6H-苯并呋喃(3a,3,2-ef)(2)苯并氮雜卓-6-醇，而且常常以其溴化氫形式使用。加蘭他敏可參見CAS登記編號357-70-0。AChE抑制劑還可能是哌啶衍生物，例如，多奈哌齊(非限定性例子)。多奈哌齊又名2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-((1-(苯甲基)-4-哌啶基)甲基)-lH-茚-l-酮，可參見CAS登記編號120014-06-4。在本文披露的具體實施方式中，依托必利也可用作AChE抑制劑。鹽酸依托必利可參見CAS登記編號122898-67-3。在一個具體實施方式中，鹽酸依托必利的每日總劑量范圍約為25毫克到1000毫克，或介于大約100毫克和300毫克之間。在一些具體實施方式中，AChE抑制劑或神經(jīng)發(fā)生性藥劑是依托必利的琴氧化物衍生物，它是鹽酸依托必利的人體初級代謝物。在披露的具體實施方式中所使用的另一種AChE抑制劑是(-)-石杉堿A，也稱為HupA和1-氨基-13-亞乙基-11-甲基-6-氮雜-三環(huán)[7.3.1.02,7]十三烷-2(7),3,10-三亞乙基四胺-5-酮?？蓞⒁奀AS登記編號102518-79-6。AChE抑制劑的其他具體實施方式是苯羥基丙氨酸，其結(jié)構(gòu)和合成見述于美國專利6,495,700，此專利以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑是報告的HDAC抑制劑。術(shù)語"HDAC"是指一個酶家族的任意一種，它們從組蛋白N末端賴氨酸殘基的s-氨基基團上取下乙?；鶊F。HDAC抑制劑是指能夠抑制、減少或以其他方式調(diào)節(jié)由組蛋白去乙?；杆閷?dǎo)的組蛋白脫乙酰作用的化合物。報告的HDAC抑制劑的非限定性例子包括短鏈脂肪酸，例如，丁酸、苯丁酸(PB)、4-苯丁酸(4-PBA)、酰氧甲酯丁酸(Pivanex，AN-9)、異戊酸、戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸、丙酸、丁酰胺、異丁酰胺、苯乙酸、3-溴丙酸或三丁酸甘油酯；帶有異羥肟酸基團的化合物，例如，辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C(TSC)、水楊基氧肟酸、oxamflatin、辛二酰二異羥肟酸(SBHA)、m-羧基肉桂酸二異羥肟酸(CBHA)、pyroxamide(CAS登記編號382180-17-8)、二乙基雙-(環(huán)戊烷-N,N-二甲基甲酰胺)丙二酸鹽(EMBA)、壬二異羥肟酸(ABHA)、壬-l-氧肟酸-9-苯胺(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸或A-161906;環(huán)四肽，例如，縮酚酸肽(FK228)、FR225497、trapoxinA、apicidin、chlamydocin、或HC-毒素；苯甲酰胺，例如，MS-275;depudecin、磺苯胺(例如，烯丙基硫醚)、BL1521、姜黃素(二阿魏酰甲烷)、CI-994(N-乙?；啬橇?、spiruchostatinA、Scriptaid、卡馬西平(CBZ)，或相關(guān)的化合物；包含環(huán)四肽基團和異羥肟酸基團的化合物(此類化合物的例子，見述于美國專利編號6，833，384和6,552,065);包含苯甲酰胺基團和異羥肟酸基團的化合物(此類化合物的例子，見述于Ryu等人，癌癥通訊(CancerLett),2005年7月9日(電子出版物)；Plumb等人，分子癌癥治療學(xué)(MolCancerTher.)，2(8):721-8(2003);Ragno等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)'47(6):1351-9(2004);Mai等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，47(5):1098-109(2004);Mai等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，46(4):512-24(2003);Mai等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，45(9):1778-84(2002);Massa等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.),44(13):2069-72(2001);Mai等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，48(9):3344-53(2005)以及Mai等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.),46(23):4826-9(2003));—種化合物，見述于美國專利編號6,897,220、6,888,027、5,369,108、6,541,661、6,720,445、6,562,995、6,777,217或6,387,673;或美國專利發(fā)表編號2005/0171347、2005/0165016、2005/0159470、2005/0143385、2005/0137234、2005/0137232、2005/0119250、2005/0113373、2005/0107445、2005/0107384、2005/0096468、2005/0085515、2005/0032831、2005/0014839、2004/0266769、2004/0254220、2004/0229889、2004/0198830、2004/0142953、2004/0106599、2004/0092598、2004/0077726、2004/0077698、2004/0053960、2003/0187027、2002/0177594、2002/0161045、2002/0119996、2002/0115826、2002/0103192或2002/0065282;FK228、AN-9、MS-275、CI-994、SAHA、G2M-777、PXD-101、LBH-589、MGCD-0103、M腿83、苯丁酸鈉、CRA-024781以及衍生物、鹽類、代謝物、藥物前體及其立體異構(gòu)體；以及一種分子，該分子會抑制一種或多種HDAC的轉(zhuǎn)錄和/或轉(zhuǎn)譯。其他非限定性例子包括報告的HDac抑制劑，選自O(shè)NO-2506或anmdic酸(CAS登記編號185517-21-9);MGCD0103(請參閱Gelmon等人，"晚期實體瘤患者每日或每周3次(每3周達14天)口服組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑MGCD0103的一期試驗"(PhaseItrialsoftheoralhistonedeacetylase(HDAC)inhibitorMGCD0103giveneitherdailyor3xweeklyfor14daysevery3weeksinpatients(pts)withadvancedsolidtumors.)，臨床月中瘤學(xué)雜志(JournalofClinicalOncology),2005年ASCO年會論文集，23(16S，6月1日增補版)，2005:3147和Kalita等人，"晚期實體瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的一期臨床試驗，研究口服同型選擇性組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑MGCD0103對HDAC酶抑制作用和組蛋白乙?；T導(dǎo)作用的藥效學(xué)影響"(PharmacodynamiceffectofMGCD0103,anoralisotype-selectivehistonedeacetylase(HDAC)inhibitor,onHDACenzymeinhibitionandhistoneacetylationinductioninPhaseIclinicaltrialsinpatients(pts)withadvancedsolidtumorsornon-Hodgkin，slymphoma(NHL))，臨床月中瘤學(xué)雜志(JournalofClinicalOncology),2005年ASCO年會論文集，23U6S，部分1/11，6月1日增補版)，2005:9631)，報告的苯甲酰胺HDac抑制劑的苯硫基衍生物，詳見在華盛頓特區(qū)舉辦的第97屆美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上，題為"苯甲酰胺HDAC抑制劑的苯硫基衍生物在人體癌細胞中的增強的同型選擇性和抗增殖活性"(EnhancedIsotype-SelectivityandAntiproliferativeActivityofThiophenylDerivativesofBenzamideHDACInhibitorsInHumanCancerCells)(摘要編號4725)的海報，以及一種報告的HDac抑制劑，見述于美國專利6,541,661;SAHA或Vorinostat(CAS登記編號149647-78-9);PXD101或PXD101或PX105684(CAS登記編號414864-00-9)、CI-994或泰克地那林(CAS登記編號112522-64-2)、MS-275(CAS登記編號209783-80-2)'或WO2005/108367中報告的抑制劑。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑是一種報告的GABA調(diào)節(jié)劑，可在受體級別(例如，通過直接結(jié)合到GABA受體)、轉(zhuǎn)錄和/或轉(zhuǎn)譯級別(例如，通過防止GABA受體基因表達)和/或通過其他模式(例如，通過結(jié)合到GABA受體的配體或效應(yīng)物，或通過調(diào)節(jié)某種藥劑的活性，該藥劑可直接或間接調(diào)節(jié)GABA受體的活性)，調(diào)節(jié)GABA受體的活性。本文所述的方法中有用的GABA-A受體調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括三唑酞嗪衍生物，例如，WO99/25353以及WO/98/04560中披露的那些；三環(huán)吡唑噠嗪酮類似物，例如，WO99/00391中披露的那些；芬那酸，例如，5,637,617中披露的那些；三唑-魅嗪衍生物，例如，WO99/37649、WO99/37648及WO99/37644中披露的那些；吡唑-吡啶衍生物，例如，WO99/48892中披露的那些；煙酸衍生物，例如，WO99/43661和5,723,462中披露的那些；蠅蕈醇、硫蠅蕈醇及3,242,190中披露的化合物；巴氯芬及3,471,548中披露的化合物；法克羅芬；quisqualamine;ZAPA;扎來普隆；THIP;咪唑-4-乙酸(IMA);(+)-畢枯枯林;gabalinoleamide;異四氫煙酸；3-氨基丙烷磺酸;哌淀-4-磺酸;4,5,6,7-四氫-[5,4-c]-吡啶-3-醇；SR95531;RU5315;CGP55845;CGP35348;FG8094;SCH50911;NG2-73;NGD-96-3;印防己毒素和其他雙環(huán)磷酸酯，披露于Bowery等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol),57;435(1976)。GABA-A調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括一些化合物，見述于6,503,925;6,218,5476,399,604;6,646,124;6,515,140;6,451,809;6,448,259;6,448,246;6,423,7116,414,147;6,399,604;6,380,209;6,353,109;6,297,256;6,297,252;6,268,4966,211,365;6,166,203;6,177,569;6,194,427;6,156,898;6,143,760;6,127,3956,103,903;6,103,731;6,723,735;6,479,506;6,476,030;6,337,331;6,730,6766,730,681;6,828,322;6,872,720;6,699,859;6,696,444;6,617,326;6,608,0626,579,875;6,541,484;6,500,828;6,355,798;6,333,336;6,319,924;6,303,6056,303,597;6,291,460;6，255'305;6,133,255;6,872,731;6,900,215;6,642,2296,593,325;6,914,060;6,914,063:6,914,065;6,936,608;6,534,505;6,426,3436,313,125;6,310,203;6,200,975;6,071,909;5,922,724;6,096,887;6,080,8736,013,799;5,936,095:5,925,770;5,910,590;5,908,932;5,849,927;5,840,8885,817,813;5,804,686;5,792,766;5,750,702;5,744,603;5,744,602;5,723,4625,696,260;5,693,801;5,677,309;5,668,2835，637，725;5,637,724;5,625,0635,610,299;5,608,079;5,606,059;5,604,2355,585,490;5,510,480.5,484,9445,473,073;5,463,054;5,451,585;5,426,1865,367,077;5,328,912;5,326,8685,312,822;5,306,819;5,286,860;5,266,6985,243,049;5,216,159;5,212,310;5,185,446;5,185,446;5,182,290;5,130,430;5,095,015;20050014939;20040171633;20050165048;20050165023;20040259818;和20040192692。在一些具體實施方式中，GABA-A調(diào)節(jié)劑是一種亞基選擇性調(diào)節(jié)劑。對al亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑，其非限定性例子包括阿吡坦和唑吡坦。對a2和減a3亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑，其非限定性例子包括一些化合物，見述于6,730,681;6,828,322;6，872，720;6,699,859;6,696,444;6,617,326;6,608,062;6,579,875;6,541,484;6,500,828;6,355,798;6,333,336:6,319,924;6,303,605;6,303,597;6,291,460;6,255,305;6,133,255;6,900,215;6,642,229;6,593,325;和6,914,063。對a2、a3和/或a5亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑，其非限定性例子包括一些化合物，見述于6,730,676和6,936,608。對a5亞基具有特異性的GABA-A調(diào)節(jié)劑，其非限定性例子包括一些化合物，見述于6,534,505;6,426,343;6,313,125;6,310,203;6,200,975和6,399,604。其他非限定性亞基選擇性GABA-A調(diào)節(jié)劑包括CL218，872和相關(guān)化合物，披露于Squires等人，藥理學(xué)生物化學(xué)行為(Pharmacol.Biochem.Behav.)，10:825(1979);禾口|3-咔啉-3-羧酸酯，見述于Nielsen等人，自然(Nature),286:606(1980)。在一些具體實施方式中，GABA-A受體調(diào)節(jié)劑是一種報告的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在各種具體實施方式中，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑會調(diào)節(jié)目標(biāo)GABA受體上GABA活性的一個或多個方面，例如，效力、最大效應(yīng)、親和性和/或?qū)ζ渌鸊ABA調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)性。在一些具體實施方式中，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑會增強GABA的效應(yīng)(例如，正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)和/或減弱GABA的效應(yīng)(例如，反向激動劑)。苯二氮卓類GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括三唑安定、苯他西泮、溴他西尼、溴西泮、溴替唑侖、cannazepam、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、西諾西泮、氯噻西泮、氯惡唑侖、氯氮平、地洛西泮、地西泮、二苯西平、氯氮卓二鉀、地伐普隆、艾司唑侖、氯氟卓乙酯、依替唑侖、氟地西泮、氟馬西尼、氟硝西泮、單鹽酸氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、imidazenil、凱他唑侖、勞拉西泮、氯普唑侖、氯甲西泮、美達西泮、美氯西泮、美沙唑侖、鹽酸咪達唑侖、nabanezil、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮-地西泮、奧沙唑侖、匹那西泮、普拉西泮、夸西泮、沙馬西尼、舒立克隆、替馬西泮、四氫西泮、托非索泮、三唑侖、扎來普隆、唑拉西泮、唑吡坦、佐匹克隆以及zopielon。苯二氮卓類GABA-A調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括Rol5-4513、CL218872、CGS8216、CGS9895、PK卯84、U陽93631、p-CCM、(3-CCB、P-CCP、Ro19-8022、CGS20625、麗C14-0590、Ru33-203、5-氨基-l-溴尿嘧啶、GYKI-52322、FG8205、Ro19-4603、ZG-63、RWJ46771、SX-3228以及L-655,078;NNC14-0578、NNC14-8198以及其他化合物，見述于Wong等人，墜洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),209:319-325(1995);Y-23684和其他化合物，見述于Yasumatsu等人，英國藥理學(xué)雜志(BrJPharmacol),111:1170-1178(1994);及美國專利4,513,135中所述的一些化合物。巴比妥或巴比妥酸衍生物GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括苯巴比妥、戊巴比妥、普里米酮、barbexaclon、二丙基巴比妥酸、優(yōu)納康、環(huán)己烯巴比妥、甲苯巴比妥、美索比妥、美索比妥鈉、2,4，6(1H,3H，5)-pyrimidintrion、仲丁比妥和/或戊硫代巴比妥。神經(jīng)類固醇GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括甾體麻醉劑、異四氫去氧皮質(zhì)酮、四氫去氧皮質(zhì)酮、雌激素、黃體酮3-P-羥基雄甾-5-烯-17-對-3-硫酸鹽、52脫氫表雄酮、孕烷醇酮、乙炔雌二醇、5-妊烯酮-3-(3-醇-20對硫酸、53-孕(甾)烷-3a-醇-20-酮(5PG)、四氫孕酮、孕(甾)垸醇以及類固醇衍生物和代謝物，見述于5,939,545、5,925,630、6,277,838、6,143,736、RE35,517、5,925,630、5,591,733、5,232,917、20050176976、WO96116076、WO98/05337、WO95/21617、WO94/27608、WO93/18053、WO93/05786、WO93/03732、WO91116897、EP01038880以及Han等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，36,3956-3967(1993);Anderson等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.),40，1668-1681(1997);Hogenkamp等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，40,61-72(1997);Upasani等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，40，73-84(1997);Majewska等人，科學(xué)(Science),232:1004-1007(1986);Harrison等人，藥理學(xué)與試驗治療學(xué)雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，241:346-353(1987);Gee等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),136:419-423(1987)及Birtran等人，大腦研究(BrainRes.)，561,157-161(1991)。P-咔啉GABA-A調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括阿貝卡爾、3,4-二氫-P-咔啉、吉多卡爾、l-甲基-l-乙烯基-2,3，4-三氫-P-咔啉-3-羧酸、6-甲氧基-1,2,3，4-四氫-|3-咔啉、N-BOC-L-l,2，3,4-四氫-l3-咔啉-3-羧酸、泰妥拉唑、松香烴、甲氧基哈梅藍、四氫-p-咔啉(THBC)、l-甲基-THBC、6-甲氧基-THBC、6-羥基-THBC、6-甲氧基哈梅藍、去甲哈爾滿、3,4-二氫-P-咔啉，以及一些化合物，見述于Nielsen等人，自然(Nature);286:606(1980)。在一些具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)GABA-B受體的活性。本文所述的方法中有用的報告的GABA-B受體調(diào)節(jié)劑，其非限定性例子包括CGP36742;CGP-64213;CGP56999A;CGP54433A;CGP36742;SCH50911;CGP7930;CGP13501;巴氯芬和3,471,548中披露的化合物;薩氯酚;法克羅芬；2-羥基薩氯酚；SKF97541;CGP35348和相關(guān)的化合物，見述于Olpe等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),187,27(1990);次磷酸衍生物，見述于Hills等人，英國藥理學(xué)雜志(BrJPharmacol),102,pp.5-6(1991);及一些化合物，見述于4，656，298、5,929,236、EP0463969、EP0356128;Kaupmann等人，自然(Nature),368:239(1997);Karla等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，42(11):2053-9(1992);Ansar等人，Therapie,54(5):651陽8(1999)以及Castelli等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),446(1-3):1-5(2002)。在一些具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)GABA-C受體的活性。本文所述的方法中有用的報告的GABA-C受體調(diào)節(jié)劑，其非限定性例子包括順式-氨基巴豆酸(CACA);1，2,5,6-四氫吡啶-4-基甲基次亞磷酸(TPMPA)和相關(guān)化合物，例如，P4MPA、PPA禾卩SEPI;2-甲基-TACA;(+/-)-TAMP;蠅蕈醇和3,242,190中披露的化合物；ZAPA;THIP和相關(guān)類似物，例如，氮雜THIP;pricotroxin;咪唑-4-乙酸(IMA);和CGP36742。在一些具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)谷氨酸脫羧酶(GAD)的活性。在一些具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)GABA轉(zhuǎn)氨酶(GTA)。GTA調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括，GABA類似物氨己烯酸和3,960,927中披露的化合物。在一些具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)來自細胞外區(qū)域的GABA的再攝取和/或轉(zhuǎn)運。在其他具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)GABA轉(zhuǎn)運蛋白、GAT-1、GAT-2、GAT-3禾口/或BGT-1的活性。GABA再攝取和/或轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括，哌啶甲酸和相關(guān)衍生物，例如，CI966;SKF89976A;TACA;司替戊醇；噻加賓和GAT-1抑制劑，見述于5,010,090;(R)-l-(4，4-二苯基-3-丁烯基)-3-哌啶羧酸和相關(guān)化合物，見述于4,383,999;(R)-l-[4，4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯萄-3-哌啶羧酸和相關(guān)化合物，見述于Anderson等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，36,(1993)1716-1725;四氫煙酸和相關(guān)化合物，見述于Krogsgaard陽Larsen，分子與細胞生物化學(xué)(Molecular&CellularBiochemistry),31,105-121(1980);GAT-4抑制劑，見述于6肌932;以及一些化合物，見述于6,906,177禾BAli,F.E.等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，1985，28,653-660。檢測GABA再攝取抑制劑的方法是此項技術(shù)中已知的方法，見述于6,906,177;6,225,115;4,383,999;Ali,F.E等人'醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，1985，28，653-660。在一些具體實施方式中，GABA調(diào)節(jié)劑是苯二氮卓類氯硝西泮，見述于3,121,076和3,116,203;苯二氮卓類地西泮，見述于3,371,085;3,109,843;和3,136,815;短效地西泮衍生物咪達唑侖，見述于4,280,957;咪達唑地西泮氟馬西尼，見述于4,316,839;苯二氮卓類勞拉西泮，見述于3,296,249;苯二氮卓類L-655708，見述于Quirk等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),1996,35,1331;Sur等人，分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.),1998，54,928;禾卩Sur等人，大腦研究(BrainRes.),1999,822,265;苯二氮卓類噻加賓；佐匹克隆，在GABA-A受體上結(jié)合苯二氮卓類位點，披露于3,862,149和4,220,646;GABA-A增強劑茚地普隆，見述于Foster等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.),311(2):547-59(2004)、4,521,422禾B4,900,836;哇吡坦，見述于4,794,185和EP50563;扎來普隆，見述于4,626,538;阿貝卡爾，見述于Stephens等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.),253(l):334-43(1990);GABA-A激動劑四氫吡啶甲酸，見述于Chebib等人，臨床試驗藥理學(xué)與生理學(xué)(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.)，1999,26,937-940;Leinekugel等人，生理學(xué)雜志(J.PhvsioU，1995,487,319-29;及White等人，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)，1983，40(6),1701-8;GABA-A激動劑加波沙朵(THIP)，見述于4,278,676和Krogsgaard-Larsen，斯堪的納維亞化學(xué)年鑒(Acta.Chem.Scand.)，1977,31,584;GABA-A激動劑蠅蕈醇，見述于3,242,190禾B3,397,209;反向GABA-A激動劑|3-CCP，見述于Nielsen等人，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)，36(l):276-85(1981);GABA-A增強劑利魯唑，見述于4,370,338和EP50，551;GABA-B激動劑和GABA-C拮抗劑SKF97541，見述于Froestl等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，383297(1995);Hoskison等人，神經(jīng)科學(xué)通訊(Neurosci.Lett.),2004,365(1),48-53禾QHue等人，昆蟲生理學(xué)雜志(J.InsectPhysiol.)，1997,43(12),1125-1131;GABA-B激動劑巴氯芬，見述于美國專利3,471,548;GABA-C激動劑順式-4-氨基巴豆酸(CACA)，見述于Ulloor等人，神經(jīng)生理學(xué)(J.N函phvsiol.)，2004,91(4),1822-31;GABA-A拮抗劑法克羅芬，見述于Kerr等人，大腦研究(BrainRes.)，1987,405,150;Karlsson等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.JPharmacol.)，1988,148,485;及Hasuo、Gallagher,神經(jīng)科學(xué)通訊(Neurosci.Lett.),1988，86，77;GABA-A拮抗劑SR95531，見述于Stell等人，神經(jīng)科學(xué)雜志(7.Neurosci.)，2002,22(10),RC223;Wermuth等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChenO，30239(1987);及Luddens禾口Korpi，神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.),15:6957(1995);GABA-A拮抗劑畢枯枯林，見述于Groenewoud，化學(xué)學(xué)會雜志(J.Chem.Soc.)，1936,199;Olsen等人，大腦研究(BrainRes.)，102:283(1976);和Haworth等人，自然(Nature),1950,165,529;選擇性GABA-B拮抗劑CGP35348，見述于Olpe等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1990,187，27;Hao等人，神經(jīng)科學(xué)通訊(Neurosci.Lett.),1994,182,299;及Froestl等人，藥理學(xué)評論和通訊(Pharmacol.Rev.Comm.),1996,8,127;選擇性GABA-B拮抗劑CGP46381，見述于Lingenhoehl，藥理學(xué)通訊(Pharmacol.Comm)，1993，3,49;選擇性GABA-B拮抗劑CGP52432，見述于Lanza等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1993，237,191;Froestl等人，藥理學(xué)評論和通訊(Pharmacol.Rev.Comm.),1996,8,127;Bonanno等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1998,362,143;及Libri等人，Naunvn-Schmied,藥理學(xué)檔案(Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol.)1998,358,168;選擇性GABA-B拮抗劑CGP54626，見述于Brugger等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1993,235,153;Froestl等人，藥理學(xué)評論和通訊(Tharmacol.Rev.Comm.),1996，8,127;以及Kaupmann等人，自然(Nature);1998,396,683;選擇性GABA-B拮抗劑CGP55845，一種GABA受體拮抗劑，見述于Davies等人，神經(jīng)藥理學(xué)(europharmacology)，1993,32,1071;Froestl等人，藥理學(xué)評論和通訊(Pharmacol.Rev.Comm.),1996，8,127;以及Deisz，神經(jīng)科學(xué)fNeuroscience)，1999,93,1241;選擇性GABA-B拮抗劑薩氯芬，見述于Bowery，TiPS,1989,10,401;以及Kerr等人'神經(jīng)科學(xué)通訊(Ne畫ciLett.)，1988;92(l):92-6;GABA-B拮抗劑2-羥基薩氯芬，見述于Kerr等人'神經(jīng)科學(xué)通訊(eurosciLett),1988,92,92;及Curtis等人，神經(jīng)科學(xué)通訊(e畫ciLett.),1988，92,97;GABA-B拮抗劑SCH50,911,見述于Carruthers等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett),8:3059-3064(1998);Bolser等人，藥理學(xué)與試驗治療學(xué)雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1996,274,1393;Hosford等人，藥理學(xué)與試驗治療學(xué)雜志(7.Pharmacol.Exp.Ther.)，1996,274，1399;及Ong等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1998,362,35;選擇性GABA-C拮抗劑TPMPA，見述于Schlicker等人，大腦研究電子公報(BrainRes.Bull.、,2004,63(2),91-7;Murata等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett),6:2073(1996);及Ragozzino等人，分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.)，50:1024(1996);GABA衍生物，例如，普瑞巴林[(S)-(+)-3異丁基伽馬氨基丁酸]，或加巴噴丁[l-(氨甲基)環(huán)己基乙酸]。加巴噴丁見述于美國專利4,024,175;脂溶性GABA激動劑普羅加比，在^沐力會代謝成GABA和/或活沐力具有藥物學(xué)活性的GABA衍生物。普羅加比見述于美國專利4,094,992和4,361,583;GAT1抑制劑噻加賓，見述于美國專利5,010,090;和Andersen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(7MedChem.)，1993,36,1716;GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑丙戊酸(2-丙基戊酸或二異丙基乙酸)，見述于美國專利4,699,927;禾口Carraz等人，Ther叩ie，1965，20,419;GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑氨己烯酸，見述于美國專利3,960,927;或托吡酯，見述于美國專利4,513,006。另外，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是神經(jīng)發(fā)生性敏化藥劑，此藥劑是報告的抗癲癇藥劑。此類藥劑的非限定性例子包括，氨甲酰氮草或痛痙寧(CAS登記編號298-46-4)、氯硝西泮(CAS登記編號1622-61-3)、BPA或3-(p-溴苯基)丙胺酸(CAS登記編號90580-64-6)、加巴噴丁或鎮(zhèn)頑癲(CAS登記編號60142-96-3)、苯妥英(CAS登記編號57-41-0)、托吡酯、拉莫三嗪或利必通(CAS登記編號84057-84-1)、苯巴比妥(CAS登記編號50-06-6)、奧卡西平(CAS登記編號28721-07-5)、普里米酮(CAS登記編號125-33-7)、乙琥胺(CAS登記編號77-67-8)、左乙拉西坦(CAS登記編號102767-28-2)、唑尼沙胺、噻加賓(CAS登記編號115103-54-3)、depakote或雙丙戊酸鈉(CAS登記編號76584-70-8)、非爾氨酯(鈉通道和NMDA受體拮抗劑)或普瑞巴林(CAS登記編號148553-50-8)。在另外的具體實施方式中，神經(jīng)發(fā)生性敏化藥劑可能是報告的多巴胺受體的直接或間接調(diào)節(jié)劑。此類藥劑的非限定性例子包括，間接多巴胺激動劑哌醋甲酯(CAS登記編號113-45-1)或鹽酸哌醋甲酯(又名利他林，CAS登記編號298-59-9)、安非他明(CAS登記編號300-62-9)和甲基苯丙胺(CAS登記編號537-46-2);以及直接多巴胺激動劑sumanirole(CAS登記編號179386-43-7)、羅匹尼羅(CAS登記編號91374-21-9)以及羅替戈汀(CAS登記編號99755-59-6)。其他非限定性例子包括7-OH-DPAT、喹吡羅、氟哌啶醇或氯氮平。56其他非限定性例子包括，溴隱亭(CAS登記編號25614-03-3)、阿屈利特(CAS登記編號171752-56-0)、普拉克索(CAS登記編號104632-26-0)、羅匹尼羅(CAS登記編號91374-21-9)、阿樸嗎啡(CAS登記編號58-00-4)或鹽酸阿樸嗎啡(CAS登記編號314-19-2)、麥角乙脲(CAS登記編號薩6-80-3)、Sibenadethydrochloride或Viozan(CAS登記編號154189-24-9)、L-DOPA或左旋多巴(CAS登記編號59-92-7)、美左旋多巴(CAS登記編號710卜51-1)、乙左旋多巴(CAS登記編號37178-37-3)、鹽酸他利克索(CAS登記編號:36085-73-1)或他利克索(CAS登記編號:101626-70-4)、諾洛米羅(CAS登記編號90060-42-7)、喹洛雷(CAS登記編號97466-90-5)、培高利特(CAS登記編號66104-22-1)、非諾多泮(CAS登記編號67227-56-9)、卡莫昔羅(CAS登記編號98323-83-2)、特麥角脲(CAS登記編號37686-84-3)、卡麥角林(CAS登記編號81409-90-7)、喹高萊(CAS登記編號87056-78-8)或鹽酸喹高萊(CAS登記編號94424-50-7)、s腿nirole、多卡巴胺(CAS登記編號:74639-40-0)、SLV-308或2(3H)-苯并惡唑酮、7-(4-甲基-l-哌嗪基)-單鹽酸化物(CAS登記編號269718-83-4)、阿立哌唑(CAS登記編號129722-12-9)、bifeprunox、二甲磺酸賴右苯丙胺(CAS登記編號608137-33-3)、沙芬酰胺(CAS登記編號133865-89-1)或復(fù)合苯丙胺鹽或苯丙胺(CAS登記編號300-62-9)。在另外的具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的鈉和鈣雙通道調(diào)節(jié)劑。此類藥劑的非限定性例子包括沙芬酰胺和唑尼沙胺。其他非限定性例子包括，enecadin(CAS登記編號259525-01-4)，左司莫地爾(CAS登記編號116476-16-5)、比沙雷米(CAS登記編號89194-77-4)、SL-34.0829(請參閱美國專利6,897,305)、利法利嗪(CAS登記編號119514-66-8)、JTV-519(4-[3-(4-芐基哌啶-l-基)丙酰]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫化-l,4-地爾硫卓類單鹽酸鹽)以及地拉普利。在另外的具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的鈣通道拮抗劑，例如，氨氯地平(CAS登記編號88150-42-9)或馬來酸氨氯地平(CAS登記編號88150-47-4)、硝苯地平(CAS登記編號21829-25-4)、MEM-1003(CAS登記編號，請參閱Rose等人，"新型鈣通道阻斷劑MEM1003在老年兔中延遲和跟蹤眨眼調(diào)節(jié)的療效"(EfficacyofMEM1003,anovelcalciumchannelblocker,indelayandtraceeyeblinkconditioninginolderrabbits.),老化神經(jīng)生物學(xué)(NeurobiolAging),2006年4月16日；[印刷前的電子出版物])、伊拉地平(CAS登記編號75695-93-1)、非洛地平(CAS登記編號:72509-76-3;3，5-吡啶二甲酸，1,4-二氫-4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-，乙酸甲酯)或非洛地平(CAS登記編號86189-69-7;3,5-吡啶二甲酸，4-(2,3-二氯苯基)-l,4-二氫-2，6-二甲基-,乙酸甲酯，(+-)-)、來米地平(CAS登記編號125729-29-5或94739-29-4)、氯維地平(CAS登記編號:166432-28-6或167221-71-8)、維拉帕米(CAS登記編號:52-53-9)、齊考諾肽(CAS登記編號107452-89-1)、馬來酸莫那匹爾(CAS登記編號132046-06-1)、馬尼地平(CAS登記編號89226-50-6)、呋尼地平(CAS登記編號138661-03-7)、尼群地平(CAS登記編號39562-70-4)、洛哌丁胺(CAS登記編號53179-11-6)、胺碘酮(CAS登記編號1951-25-3)、節(jié)普地爾(CAS登記編號64706-54-3)、地爾硫卓(CAS登記編號42399-41-7)、尼莫地平(CAS登記編號66085-59-4)、拉莫三嗪、桂利嗪(CAS登記編號298-57-7)、拉西地平(CAS登記編號103890-78-4)、尼伐地平(CAS登記編號75530-68-6)、多他利嗪(CAS登記編號84625-59-2)、西尼地平(CAS登記編號132203-70-4)、奧索地平(CAS登記編號90729-41-2)、阿雷地平(CAS登記編號86780-卯-7)、阿尼帕米(CAS登記編號83200-10-6)、伊培沙宗(CAS登記編號104454-71-9)、鹽酸依福地平或NZ105(CAS登記編號111011-53-1)或依福地平(CAS登記編號111011-63-3)、替米維林(CAS登記編號173324-94-2)、普拉地平(CAS登記編號99522-79-9)、多普批地(CAS登記編號79700-61-1)、樂卡地平(CAS登記編號100427-26-7)、特羅地林(CAS登記編號15793-40-5)、泛托法隆(CAS登記編號114432-13-2)、阿折地平(CAS登記編號123524-52-7)、美貝地爾(CAS登記編號116644-53-2)或二鹽酸美貝地爾(CAS登記編號116666-63-8)、SB-237376(請參閱Xu等人，"SB-237376電生理效應(yīng)具有鉀和鈣雙通道阻斷作用的新型抗心律失常化合物"(ElectrophysiologiceffectsofSB-237376:anewantiarrhythmiccompoundwithdualpotassiumandcalciumchannelblockingaction),心血管藥理學(xué)雜志(JCardiovascPharmacol.),200341(3):414-21);BRL-32872(CAS登記編號113241-47-7)、S-2150(請參閱Ishibashi等人，"同時鈣離子阻斷和al抑制抗高血壓藥物S-2150在大鼠中的藥效學(xué)"(PharmacodynamicsofS-2150，asimultaneouscalcium-blockingandalpha1-inhibitingantihypertensivedrug,inrats)，制藥學(xué)與藥理學(xué)雜志(PharmPharmacol.),200052(3):273-80);尼索地平(CAS登記編號:63675-72-9)、司莫地爾(CAS登記編號:116476-13-2)、帕洛地平(CAS登記編號96515-73-0)或鹽酸帕洛地平(CAS登記編號96515-74-1)、SL-87.0495(請參閱美國專利6,897,305)、YM430(4(((S)-2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)丁級甲基2,6-二甲基-((S)-4-(m-硝基苯))-l,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸鹽)、巴尼地平(CAS登記編號104713-75-9)以及AM336或CVID(請參閱Adams等人，"Q-海蝸牛毒素CVID抑制藥理學(xué)上不同的與從節(jié)前神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)有關(guān)的電壓敏感鈣通道"(Omega-ConotoxinCVIDInhibitsaPharmacologicallyDistinctVoltage-sensitiveCalciumChannelAssociatedwithTransmitterReleasefromPreganglionicNerveTerminals),生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，278(6):4057-4062,2003)。其他非限定性例子是NMED-160。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的褪黑素受體調(diào)節(jié)劑。此類調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括，褪黑素受體激動劑褪黑素、LY-156735(CAS登記編號118702-11-7)、阿戈美拉汀(CAS登記編號138112-76-2)、6-氯褪黑素(CAS登記編號63762-74-3)、雷美替胺(CAS登記編號196597-26-9)、2-甲基-6,7-二氯褪黑素(CAS登記編號104513-29-3)以及ML23(CAS登記編號108929-03-9)。在更進一步的具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的黑皮素受體調(diào)節(jié)劑。此類藥劑的非限定性例子包括，黑皮素受體激動劑，選自美拉諾坦II(CAS登記編號121062-08-6)、PT-141或布雷默浪丹(CAS登記編號189691-06-3)、HP-228(請參閱Getting等人，"黑皮素肽HP228在炎癥和器官損壞急性模型中顯示出防護效應(yīng)，，(ThemelanocortinpeptideHP228displaysprotectiveeffectsinacutemodelsofinflammationandorgandamage),歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),2006年1月24日)，或ActionPharmaA/S生產(chǎn)的AP214。其他具體實施方式包括，鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和報告的血管緊張素II功能(例如，血管緊張素II受體)調(diào)節(jié)劑的組合。在一些具體實施方式中，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的神經(jīng)發(fā)生性敏化藥劑可能是報告的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。此類報告的抑制劑的非限定性例子包括，含巰基(或含氫硫基)的藥劑，例如，阿拉普利、卡托普利(Capoten)、芬替普利、匹喔普利、匹伏普利或佐芬普利；含二羧酸鹽的藥劑，例如，依那普利(Vasotec或Renitec)或依那普利拉、雷米普利(Altace或Tritace或Ramace)、喹那普利(Accupril)或鹽酸喹那普利、培哚普利(Coversyl)或培哚普利叔丁胺鹽(Aceon)、賴諾普利(Lisodur或Prinivil或Zestril);含磷酸酯(或含磷酸鹽)的藥劑，例如，福辛普利(Monopril)、福辛普利拉、福辛普利鈉(CAS登記編號88889-14-9)、貝那普利(Lotensin)或鹽酸貝那普利、咪噠普利或鹽酸咪噠普利、莫昔普利(Univasc)或群多普利(Mavik)。在其他具體實施方式中，調(diào)節(jié)劑以酯的形式給藥，在口服后會轉(zhuǎn)化成具有更大活性的代謝物，從而增加生物利用度。另外的具體實施方式包括，報告的自然產(chǎn)生的血管緊張素II調(diào)節(jié)物，例如，casokinin和lactokinin(酪蛋白和乳清的分解產(chǎn)物)，可采用此方式給藥，以避免在消化期間需要形成此類物質(zhì)。報告的血管緊張素受體拮抗劑的其他非限定性具體實施方式包括，坎地沙坦(Atacand或Ratacand,139481-59-7)或坎地沙坦西酯；依普羅沙坦(Teveten)或甲磺酸依普羅沙坦；厄貝沙坦(Aprovel或59Karvea或Avapro);氯沙坦(Cozaar或Hyzaar);奧美沙坦(Benicar,CAS登記編號144689-24-7)或奧美沙坦酯(CAS登記編號:144689-63-4);替咪沙坦(Micardis或Pritor);或纈沙坦(Diovan)。組合中可以使用的報告的血管緊張素調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括，那格列奈或使糖立釋(CAS登記編號105816-04-4);他索沙坦或其代謝物依諾他索沙坦奧馬屈拉(CAS登記編號167305-00-2);或那格列奈和纈沙坦、氨氯地平和貝那普利(Lotrel10-40或Lotrel5-40)或地拉普利和馬尼地平(CHF1521)的組合。另外，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的藥劑還可能是報告的5HTla受體激動劑(或部分激動劑)，例如，丁螺環(huán)酮(布斯哌隆)。在一些具體實施方式中，報告的5HTla受體激動劑是阿扎哌隆，例如，但不限于，坦度螺酮、吉哌隆和伊沙匹隆。其他報告的5HTla受體激動劑的非限定性例子包括，氟辛克生(CAS登記編號98206-10-1)、MDL72832鹽酸化物、U-92016A、(+)-UH301、F13714、F13640、6-羥基-丁螺環(huán)酮(請參閱US2005/0137206)、S-6-羥基-丁螺環(huán)酮(請參閱US2003/0022899)、R-6-羥基-丁螺環(huán)酮(請參閱US2003/0009851)、阿達色林、丁螺環(huán)酮糖類(請參閱WO00/12067)或8-羥基-2-二丙基氨酰四氫萘(8-OHDPAT)。報告的5HTla受體激動劑的其他非限定性例子包括，OPC-14523(1-[3-[4-(3-氯苯)-l-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3,4-二氫-2[lH-喹啉酮單甲基磺酸乙酯)；BMS-181100或BMY14802(CAS登記編號:105565-56-8);氟班色林(CAS登記編號167933-07-5);瑞匹諾坦(CAS登記編號144980-29-0);來索吡瓊(CAS登記編號132449-46-8);piclozotan(CAS登記編號:182415-09-4);阿立哌唑、Org-13011(1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-4-[4-[2-氧代-l-吡咯垸基]丁基]哌嗪(E)-2-丙醇酯)；SDZ-MAR-327(請參閱Christian等人，"中樞多巴胺D1受體結(jié)合在用非典型抗精神病藥SDZMAR327治療的正常受試者中的正電子發(fā)射斷層分析，，(PositronemissiontomographicanalysisofcentraldopamineDlreceptorbindinginnormalsubjectstreatedwiththeatypicalneuroleptic,SDZMAR327)，國際分子醫(yī)藥學(xué)雜志(IntJMolMed.)，1998l(l):243-7);MKC-242((S)-5-[3-[(l,4-苯并二惡烷-2-基甲基)氨基]丙氧基]-l,3-胡椒環(huán)鹽酸鹽)；維拉佐酮；沙立佐坦(CAS登記編號177975-08-5);羅克吲哚(CAS登記編號112192-04-8)或羅克吲哚甲基磺酸乙酯(CAS登記編號119742-13-1);阿奈螺酮(CAS登記編號138298-79-0);溴麥角脲(CAS登記編號83455-48-5);扎利羅登(CAS登記編號135354-02-8);馬扎哌汀琥珀酸(CAS登記編號134208-18-7)或馬扎哌汀(CAS登記編號134208-17-6);PRX-00023;F-D640((3陽氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-[[(5-甲基-B比啶-2-基甲基)-氨基]甲基]哌啶-l-基]甲酮，富馬酸鹽)；伊沙匹隆(CAS登記編號179756-85-5);齊拉西酮(CAS登記編號146939-27-7);Sunepitron(請參閱Becker等人，"G蛋白偶聯(lián)受體計算機模擬3D藥物發(fā)現(xiàn)，，(Gprotein-coupledreceptors:Insilicodrugdiscoveryin3D)，PNAS2004101(31):簡4-11309);烏美螺酮(CAS登記編號107736-98-1);SLV-308;bifeprunox;以及扎螺酮(CAS登記編號114298-18-9)。更進一步的非限定性例子包括，AP-521(AsahiKasei公司的部分激動劑)和Du-123015(Solvay公司生產(chǎn)的)。或者，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的藥劑可能是報告的5HT4受體激動劑(或部分激動劑)。在一些具體實施方式中，報告的5HT4受體激動劑或部分激動劑是取代的苯甲酰胺，其非限定性例子包括，西沙必利；單獨使用或組合使用的西沙必利對映體((+)西沙必利和(-)西沙必利)；莫沙必利；以及倫扎必利。在其他具體實施方式中，化學(xué)物質(zhì)是苯并呋喃衍生物，例如，普卡洛必利。其他具體實施方式包括B引哚，例如，替加色羅，或苯并咪唑酮。報告為5HT4受體激動劑或部分激動劑的其他非限定性化學(xué)物質(zhì)包括，扎考必利(CAS登記編號:90182-92-6)、SC-53116(CAS登記編號:141196-99-8)及其外消旋體SC-49518(CAS登記編號146388-57-0)、BIMU1(CAS登記編號127595-43-1)、TS-951(CAS登記編號174486-39-6)或ML10302(CAS登記編號148868-55-7)。其他非限定性化學(xué)物質(zhì)包括，甲氧氯普胺、5-甲氧基色胺、RS67506、2-[l-(4-胡椒基)哌嗪基]苯并噻唑、RS66331、BIMU8、SB205149(倫扎必利的n-丁基四元類似物)，或吲哚carbazimidamide，見述于Buchheit等人，("血清素5-HT4受體。2.2.吲哚carbazimidamide類激動劑的結(jié)豐勾、活'性石開究，，(Theserotonin5-HT4receptor.2.Structure-activitystudiesoftheindolecarbazimidamideclassofagonists.)，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(JMedChem.)，(1995)38(13):2331-8)。其他非限定性例子包括，諾西沙必利(西沙必利的代謝物，CAS登記編號102671-04-5)、枸櫞酸莫沙必利、馬來酸形式的替加色羅(CAS登記編號189188-57-6);鹽酸扎考必利(CAS登記編號99617-34-2)、美托必利(CAS登記編號89613-77-4);SK-951((+-)-4-氨基-1^(2-(1-氮雜雙環(huán)(3.3.0)辛烷-5-基)乙基)-5-氯-2,3-二氫-2-甲基苯并(b)呋喃-7-富馬酸甲酰胺)；ATI-7505,ARYxTherapeutics公司的西沙比利類似物；SDZ-216-454,—種選擇性5HT4受體激動劑，以濃度依賴方式刺激cAMP形成(請參閱Markstein等人，"在大鼠海馬回中正耦合至腺苷酸環(huán)化酶的5-HT受體的藥理特征"(Pharmacologicalcharacterisationof5-HTreceptorspositivelycoupledtoadenylylcyclaseintherathippocampus)，NaunvnSchmiedebergs'藥理學(xué)檔案(NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.),(1999)359(6):454-9);SC-54750,或氨甲基氮雜金剛烷；Y-36912,或4-氨基-N-[l-[3-(苯磺?；?丙基]哌啶-4-基甲基]-5-氯-2-甲氧基苯酰胺，披露于Sonda等人，("作為選擇性血清素4受體激動劑的苯甲酰胺衍生物的合成禾卩藥理特性"(Synthesisandpharmacologicalpropertiesofbenzamidederivativesasselectiveserotonin4receptoragonists),生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),(2004)12(10):2737-47);TKS159,或4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S,4S)-l-乙基-2-羥甲基-4-吡咯垸基]苯甲酰胺，見述于Haga等人，"新型5-羥色胺4激動劑TKS159對意識清醒的狗的胃收縮活動的影響"(EffectofTKS159,anovel5勿droxytryptamine4agonist,ongastriccontractileactivityinconsciousdogs);RS67333,或l-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(l-n-丁基-4-哌啶基)-l-丙酮；KDR-5169,或4-氨基-5-氯-^[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽二水合物，見述于Tazawa等人，(2002)"新型胃腸促動劑KDR-5169會增強狗和大鼠的胃收縮和排空活動"(KDR-5169,anewgastrointestinalprokineticagent,enhancesgastriccontractileandemptyingactivitiesindogsandrats)，歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol.),434(3):169-76);SL65.0155,或5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1,4-苯并二惡英-5-基)-3-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]-1,3,4-惡二唑-2(3//)-酮單鹽酸鹽；以及Y-34959,或4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-[5-(l-甲基吲哚-S-基甲酰)苯基]哌啶-4-基甲基]苯甲酰胺。和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的其他非限定性報告的5HT4受體激動劑和部分激動劑包括，甲氧氯普胺(CAS登記編號364-62-5)、5-甲氧基色胺(CAS登記編號608-07-1)、RS67506(CAS登記編號168986-61-6)、2-[l-(4-胡椒基)哌嗪基]苯并噻唑(CAS登記編號155106-73-3)、RS66331(請參閱Buccafosco等人，"對記憶和認知產(chǎn)生有利影響的多個中樞神經(jīng)系統(tǒng)目標(biāo)，，(MultipleCentralNervousSystemTargetsforElicitingBeneficialEffectsonMemoryandCognition),(2000)藥理學(xué)(Pharmacology),295(2):438-446);BIMU8(內(nèi)-N-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸-3-基)-2，3-二氫-2-氧代-3-(丙垸-2-基)-lH-苯并咪-唑-l-甲酰胺)，或SB205149(倫扎必利的n-丁基四元類似物)。在本文所述的組合或方法中，還可以使用與甲氧氯普胺有關(guān)的化合物，例如，二鹽酸甲氧氯普胺(CAS登記編號2576-84-3)或二鹽酸甲氧氯普胺(CAS登記編號5581-45-3)或鹽酸甲氧氯普胺(CAS登記編號7232-2卜5或54143-57-6)。另外，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的藥劑還可能是報告的5HT3受體拮抗劑，例如，阿扎司瓊(CAS登記編號123039-99-6);恩丹西酮(CAS登記編號99614-02-5)或鹽酸恩丹西酮(CAS登記編號99614-01-4);西蘭司瓊(CAS登記編號120635-74-7);阿樂喜或鹽酸帕洛諾司瓊(CAS登記編號135729-62-3);帕洛諾司瓊(CAS登記編號135729-61-2或135729-56-5);順鉬(CAS登記編號15663-27-1);羅腸欣或鹽酸阿洛司瓊(CAS登記編號122852-69-1);Anzemet或甲磺酸多拉司瓊(CAS登記編號115956-13-3);扎考必利或R-扎考必利；E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基—8-氮雜雙環(huán)[3.2.H辛垸-3-基-2[(l-甲基-2-丁炔)氧基]苯甲酰胺)或鹽酸E-362062(3(S)-內(nèi)陽4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8隱氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸-3-基)陽2-(l-甲基-2-紫鉚黃酮)氧基)-苯甲酰胺鹽酸)；YM060或鹽酸雷莫司瓊(CAS登記編號132907-72-3);噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物拮抗劑，見述于美國專利6，846，823，例如DDP225或MCI225(CAS登記編號135991-48-9);大麻酚或屈大麻酚(CAS登記編號1972-08-3);或LacHydrin或乳酸銨(CAS登記編號:515-98-0);凱特瑞或鹽酸格拉司瓊(CAS登記編號107007-99-8);貝美司瓊(CAS登記編號40796-97-2);曲匹西龍(CAS登記編號89565-68-4);扎托司瓊(CAS登記編號123482-22-4);米立司瓊(CAS登記編號135905-89-4)或馬來酸米立司瓊(CAS登記編號148611-75-0);或倫扎必利(CAS登記編號112727-80-7)。另外，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的藥劑還可能是報告的5HT2A/2C受體拮抗劑，例如，凱坦色林(CAS登記編號74050-98-9)或酒石酸凱坦色林；利培酮；奧氮平；阿達色林(CAS登記編號127266-56-2):利坦色林(CAS登記編號87051-43-2);依托哌酮；奈法唑酮；德倫環(huán)烷(CAS登記編號120444-71-5);Geoden或鹽酸齊拉西酮(CAS登記編號138982-67-9);卓樂定或齊拉西酮或鹽酸齊拉西酮；EMD281014(7-[4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-l-羰基]-lH-吲哚-3-甲腈鹽酸鹽)；MDL100907或M100907(CAS登記編號139290-65-6);EffexorXR(文拉法新制劑);Zomaril或伊潘立酮；喹硫平(CAS登記編號111974-69-7)或富馬酸喹硫平(CAS登記編號111974-72-2)或思瑞康；SB228357或SB243213(請參閱Bromidge等人，"聯(lián)芳氨甲?；胚徇切滦偷倪x擇性5-HT(2C)受體反向激動劑5-甲基-1-[[2-[(2_甲基_3_吡啶基)氧基]-5-吡啶基]氨甲?；鵠-6-三氟代甲基吲哚啉(SB-243213)作為潛在抗抑郁劑/抗焦慮藥劑的確定"(Biarylcarbamoylindolinesarenovelandselective5墨HT(2C)receptorinverseagonists:identificationof5-methyl-l-[[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]-5-pyridyl]carbamoyl]-6-trifluoromethylindoline(SB-243213)asapotentialantidepressant/anxiolyticagent),醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)'200043(6):1123-34;SB220453或托那博沙(CAS登記編號175013-84-0);舍吲哚(CAS登記編號106516-24-9);依利色林(CAS登記編號130579-75-8)或富馬酸依利色林(CAS登記編號130580-02-8);鹽酸蘆巴佐咚(CAS登記編號161178-10-5);賽庚啶(CAS登記編號129-03-3);苯噻啶或苯噻啶(CAS登記編號15574-96-6);美舒麥角(CAS登記編號64795-35-3);茚達酮(CAS登記編號96478-43-2);MDL11939(CAS登記編號107703-78-6);或普凡色林(CAS登記編號:443144-26-1)。調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括，報告的5-HT2C激動劑或部分激動劑，例如，m-氯苯基哌嗪；或5-HT2A受體反向激動劑，例如，ACP103(CAS登記編號868855-07-6)、APD125(ArenaPharmaceuticals公司生產(chǎn))、AVE8488(賽諾菲安萬特公司生產(chǎn))或TGWOOAD/AA(FabreKramerPharmaceuticals公司生產(chǎn))。另外，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的藥劑還可能是報告的5HT6受體拮抗劑，例如，SB-357134(N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3陽哌嗪-l-基苯磺酰胺)；SB-271046(5-氯-N-(4-甲氧基-3-(哌嗪-l-基)苯基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺)；Ro04-06790(N-(2，6-雙(甲胺基)噴啶-4-基)-4-氨基苯磺酰胺)；Ro63-0563(4-氨基-N-(2,6雙-甲胺基-哌啶-4-基)-苯磺酰胺)；氯氮平或其代謝物N-去甲氯氮平；奧氮平(CAS登記編號132539-06-1);氟培拉平(CAS登記編號67121-76-0);思瑞康(喹硫平或富馬酸喹硫平)；氯米帕明(CAS登記編號303-49-1);阿米替林(CAS登記編號50-48-6);多塞平(CAS登記編號1668-19-5);去甲阿米替林(CAS登記編號72-69-5);5-甲氧基色胺(CAS登記編號608-07-1);溴隱亭(CAS登記編號25614-03-3);octoclothepin(CAS登記編號:13448-22-1);氯丙嗪(CAS登記編號:50-53-3);洛沙平(CAS登記編號1977-10-2);氟奮乃靜(CAS登記編號69-23-8);或GSK742457(見述于DavidWitty，"活體內(nèi)活性的早期優(yōu)化5-HT6受體拮抗劑742457的發(fā)現(xiàn)"(EarlyOptimisationofinvivoActivity:thediscoveryof5-HT6ReceptorAntagonist742457)，葛蘭素史克于2006年5月16日愛丁堡國際制藥業(yè)會議SCIpharm2006上介紹)。作為其他非限定性例子，報告的5HT6調(diào)節(jié)劑可能是SB-258585(4』引哚-N-[4_甲氧基_3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯磺酰胺)；PRX07034(PredixPharmaceuticals公司生產(chǎn))或部分激動劑，例如，E-6801(6-氯-N-(3-(2-(二甲胺基)乙基)-lH-吲哚-5-基)咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酰胺)或E-6837(5-氯-N-(3-(2-(二甲胺基)乙基)-lH-吲哚-5-基)萘-2-磺酰胺)。另外，和鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑還可能是報告的化合物(或"單胺調(diào)節(jié)劑")，用于調(diào)節(jié)由一種或多種單胺神經(jīng)遞質(zhì)(本文稱為"單胺")或其他生物胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，例如，痕量胺(TA)(非限定性例子)。TA是內(nèi)源性CNS活性胺，在結(jié)構(gòu)上與典型生物胺(例如，去甲腎上腺素、多巴胺(4-(2-氨乙基)苯-l,2-二醇)和/或血清素(5-羥色胺(5-HT))或其代謝物、前體、藥物前體或類似物有關(guān)。因此，披露的方法包括，施用與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的一種或多種報告的TA。其他CNS活性單胺受體調(diào)節(jié)劑是此項技術(shù)中已知的，見述于默克索引第12版(1996)。某些食品(例如，巧克力、奶酪以及酒)也可以是提供TA和/或TA相關(guān)化合物的重要膳食來源。作為組成性因子，有用的哺乳動物TA的非限定性例子包括，但不限于，色胺、p-酪胺、m-酪胺、奧克巴胺、辛弗林或(3-苯乙胺(|3-PEA)。其他有用的TA相關(guān)化合物包括，但不限于，5-羥色胺、安非他明、蟾蜍皮腺素、5-甲氧色胺、二氫甲氧色胺、去氧腎上腺素，或其代謝物、前體、藥物前體或類似物。在一些具體實施方式中，組成性因子是生物胺或痕量胺相關(guān)受體(TAAR)的配體，和/或用于介導(dǎo)TA的一種或多種生物學(xué)效應(yīng)的藥劑。研究表明，TA可結(jié)合并激活許多術(shù)語稱為TAAR的獨特受體，這些受體包含與典型生物胺受體同源的一族G蛋白偶聯(lián)受體(TAAR1-TAAR9)。例如，酪胺和P-PEA均可激活TAAR1。因此，非限定性具體實施方式包括多種方法和組合合成物，其中組成性因子是p-PEA，研究表明，其在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，具有顯著的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，且研究發(fā)現(xiàn)，其在海馬回中的濃度相對較高(例如，Taga等人，生物醫(yī)學(xué)色譜(BiomedChromatogr.)，3(3):118-20(1989));a-PEA的代謝物、藥物前體、前體或其他類似物，例如，a-PEA前體L-苯丙氨酸、a-PEA代謝物a-苯乙酸(S-PAA)，或a-PEA類似物哌醋甲酯、安非他明以及相關(guān)的化合物。由于快速的細胞外代謝，大多數(shù)TA和單胺的半衰期都很短(例如，約不足30秒)。因而，披露的具體實施方式包括，使用單胺"代謝性調(diào)節(jié)劑"，這種調(diào)節(jié)劑通過抑制單胺代謝來增加一種或多種單胺的細胞外濃度。在一些具體實施方式中，代謝性調(diào)節(jié)劑是單胺氧化酶(MAO)的抑制劑，這種酶用于催化單胺的細胞外分解，分解產(chǎn)生無活性的種類。異形體MAO-A和/或MAO-B提供TA代謝的主要途徑。因而，在一些具體實施方式中，TA水平是通過調(diào)節(jié)MAO-A和/或MAO-B的活性來進行調(diào)節(jié)的。例如，在一些具體實施方式中，通過施用MAO-A和/或MAO-B的抑制劑，并組合使用本文所述的鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)，來增加內(nèi)源性TA水平(并增強TA信號傳遞)。單胺氧化酶(MAO)抑制劑的非限定性例子包括，報告的MAO-A異形體和/或MAO-B異形體的抑制劑，MAO-A異形體會優(yōu)先脫去5-羥色氨(血清素)(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的氨基；而MAO-B異形體則優(yōu)先脫去苯乙胺(PEA)和苯甲胺的氨基(MAO-A和MAO-B都會代謝多巴氨(DA))。在各種具體實施方式中，MAO抑制劑可以是不可逆轉(zhuǎn)的，也可以是可逆轉(zhuǎn)的(例如，MAO-A的可逆轉(zhuǎn)抑制劑(RIMA))，而且可以針對MAO-A禾卩/或MAO-B具有不同的效力(例如，非選擇性雙抑制劑或異形體選擇性抑制劑)。本文所述的方法中有用的MAO抑制劑，其非限定性例子包括，氯吉蘭、丙炔苯丙胺、異卡波肼(馬普蘭)、死藤水、尼亞拉胺、異煙酰異丙肼、異丙氯肼、嗎氯貝胺(歐蕾思)、苯乙肼(納地爾)、反苯環(huán)丙胺(帕內(nèi)特)(苯乙肼的同類)、托洛沙酮、左旋丙炔苯丙胺(司立吉林)、駱駝蓬、RIMA(例如，嗎氯貝胺，見述于DaPrada等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，248:400-414(1989);溴法羅明以及貝氟沙通，見述于Curet等人，情感障礙雜志(JAffectDisord)，51:287-303(1998));拉扎貝胺(Ro196327)，見述于神經(jīng)學(xué)年鑒(Ann,Neurol.),40(1):99-107(1996);以及SL25.1131，見述于Aubin等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，310:1171-1182(2004)。在其他具體實施方式中，單胺調(diào)節(jié)劑是一種"攝取抑制劑"，通過抑制從突觸間隙和/或其他細胞外區(qū)域轉(zhuǎn)運單胺，來增加細胞外單胺的水平。在一些具體實施方式中，單胺調(diào)節(jié)劑是一種單胺攝取抑制劑，可以選擇性/優(yōu)先抑制一種或多種單胺(相對于一種或多種其他單胺)的攝取。術(shù)語"攝取抑制劑"包括一些化合物，它們通過轉(zhuǎn)運蛋白(例如，多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)、NE轉(zhuǎn)運蛋白(NET)、5-HT轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)和/或神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運蛋白(EMT))和/或介導(dǎo)細胞外單胺去除的其他分子，來抑制單胺的運輸(例如，攝取抑制劑)和/或單胺基質(zhì)的結(jié)合(例如，攝取阻斷劑)。單胺攝取抑制劑通常根據(jù)其對特定單胺的效力來進行分類，見述于Koe，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，199:649-661(1976)。然而，至于對一種或多種單胺具有活性的化合物，其參考文獻既不詳盡，也不包括活沐/^/調(diào)節(jié)的單胺，而只是作為一般指南，供專業(yè)醫(yī)師在為本文提供的治療方法選擇要使用的化合物時參考。一些具體實施方式與生物胺調(diào)節(jié)劑有關(guān)，這種調(diào)節(jié)劑是本文所披露的鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)的組合或方法中要使用的，這種調(diào)節(jié)劑可能是(i)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑，例如，安非他酮(見述于美國專利3,819,706禾卩3,885,046)，或(S，S)-羥基安非他酮(見述于美國專利6,342,496);(ii)選擇性多巴胺再攝取抑制劑，例如，美地沙明、安咪奈丁(見述于美國專利3,758,528禾卩3,821,249)、GBR12909、GBR12783禾卩GBR13069，見述于Andersen,歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),166:493—504(1989);或(iii)單胺"釋放劑"，用于刺激諸如生物胺之類的單胺從突觸前位點釋放，例如，通過調(diào)節(jié)突觸前受體(例如，自體受體、異體受體)、調(diào)節(jié)封包(例如，囊泡形成)和/或單胺釋放(例如，囊泡融合和釋放)，和/或以其他方式調(diào)節(jié)單胺釋放。有利的是，在突觸間隙或獨立于突觸前神經(jīng)元活動的其他細胞外區(qū)域中，單胺釋放劑提供了一種方法，可增加一種或多種單胺的水平。本文提供的組合中有用的單胺釋放劑包括，芬氟拉明或p-氯安非他明(PCA)或多巴胺、去甲腎上腺素以及血清素釋放化合物安咪奈丁(見述于美國專利3,758,528和3,821,249)。與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)—起使用的藥劑可能是報告的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑。在一些具體實施方式中，報告的PDE活性抑制劑包括cAMP特異性PDE抑制劑。本文所述的方法中有用的cAMP特異性PDE抑制劑，其非限定性例子包括，吡咯烷酮，例如，美國專利5,665,754、US20040152754或US20040023945中披露的化合物；喹唑酮，例如，美國專利6,747,035或6,828,315、WO97/49702或WO97/42174中披露的化合物；黃嘌呤衍生物；苯基吡啶，例如，美國專利6,410,547或6,090,817或WO97/22585中披露的化合物；二氮雜卓衍生物，例如，WO97/36905中披露的化合物；月虧衍生物，例如，美國專利5,693,659或WO96/00215中披露的化合物；萘啶，例如，一種化合物，見述于美國專利5,817,670、6,740,662、6,136,821、6,331,548、6,297,248、6,541,480、6,642,250或6,900,205;或見述于Trifilieff等人，藥理學(xué)(Pha腿cologv)，301(1):241-248(2002);或Hersperger等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem),43(4):675-82(2000);苯并呋喃，例如，一種化合物，見述于美國專利5,902,824、6,211,203、6,514,996、6,716,987、6,376,535、6，080，782或6,054,475或EP819688、EP685479，或見述于Perrier等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett),9:323-326(1999);菲啶，例如，美國專利6,191,138、6,121,279或6,127,378中披露的化合物；苯并惡唑，例如，美國專利6,166,041或6,376,485中披露的化合物；嘌呤衍生物，例如，美國專利6,228,859中披露的化合物；苯甲酰胺，例如，一種化合物，見述于美國專利5,981,527或5,712,298或WO95/01338、WO97/48697，或見述于Ashton等人，度秀眾學(xué)雜志f7MWC/^m),37:1696-1703(1994);取代的苯基化合物，例如，美國專利6,297,264、5,866,593,65、5,859,034、6，245，774、6，197，792、6,080,790、6,077,854、5,962,483、5,674,880、5,786,354、5,739,144、5,776,958、5,798,373、5,891,896、5，849，770、5,550,137、5,340,827、5,780,478、5,780,477或5,633,257或WO95/35283中披露的化合物；取代的聯(lián)苯基化合物，例如，美國專利5,877,190中披露的化合物；或喹啉酮，例如，美國專利6,800,625或WO98/14432中所述的化合物。本文披露的方法中，有用的報告的cAMP特異性PDE抑制劑的其他非限定性例子包括一種化合物，見述于美國專利6,818,651、6,737,436、6,613,778、6,617,357、6,146,876、6,838,559、6,884,800、6,716,987、6,514,996、6,376,535、6,740,655、6,559,168、6,069,151、6,365,585、6,313,116、6,245,774、6,011,037、6,127,363、6,303,789、6,316,472、6,348,602、6,331,543、6,333,354、5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,580,888、6,680,336、6,569,890、6,569,885、6,500,856、6,486,186、6,458,787、6,455,562、6,444,671、6,423,710、6,376,489、6,372,777、6,362,213、6,313,156、6,294,561、6,258,843、6,258,833、6，121，279、6,043,263、RE38，624、6,297,257、6,251,923、6,613,794、6,407,108、6,107,295、6,103,718、6,479,494、6'602,8卯、6,545,158、6,545,025、6，498，160、6,743,802、6,787,554、6，828，333、6，869，945、6,894,041、6,924,292、6,949,573、6,953,810、6,156,753、5,972,927、5,962,492、5,814,651、5,723,460、5,716,967、5,686,434、5,502,072、5,116，837、5,091,431、4,670,434、4,490,371、5,710,160、5,710,170、6,384,236或3,941,785或US20050119225、US20050026913、US20050059686、US20040138279、US20050222138、US20040214843、US20040106631、US20030045557、US20020198198、US20030162802、US20030092卯8、US6720030104974、US20030100571、20030092721、US20050148604、WO99/65880、WO00/26201、WO98/06704、WO00/598卯、WO9907704、W09422852、WO98/20007、WO02/096423、WO98/18796、WO98/02440、WO02/096463、WO97/44337、WO97/44036、WO97/44322、EP0763534，或見述于Aoki等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，295(l):255-60(2000);DelPiaz等人，歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志(Eur.J.Med.Chem.)，35;463-480(2000);或Barnette等人，藥理學(xué)評論和通訊(Pharmacol.Rev.Commun.)，8:65-73(1997)。在一些具體實施方式中，報告的cAMP特異性PDE抑制劑是西洛司特(SB-207499);非明司特；硫苯司特(LY-186655);異丁司特；吡拉米司特(RP73401);多索茶堿；西潘茶堿(HEP-688);阿替唑侖(CP-80633);茶堿；異丁基甲基黃嘌呤；咪索普蘭(ZK-117137);扎達維林；長春西汀；咯利普蘭(ZK-62711);阿羅茶堿(LAS-31025);羅氟司特(BY-217);普馬芬群(BY-343);登布茶堿；EHNA;米力農(nóng)；氰胍佐旦；扎普司特；托拉芬群；異丁茶堿；IBMX;1C-485;二羥丙茶堿；非羅茶堿；巴米茶堿；己酮可可堿；英洛菲林；利米司特(BAY19-8004);非明司特(WAY-PDA-641);苯芬群；曲喹辛；nitroquazone;西洛酰胺；維司力農(nóng)；匹羅昔酮；依諾昔酮；氨力農(nóng)；奧普力農(nóng)；伊馬唑旦或5-甲基—伊馬唑旦；吲哚利旦；阿那格雷；卡巴折倫；ampizone;伊莫拉坦；莫他匹酮；二氮雜萘；利沙齊農(nóng)(RS82856);喹齊酮；b畫randan(RWJ22867);阿地本旦(BM14,478);匹莫苯丹(MCI-154);沙特力農(nóng)(BDF8634);替托司特(OPC-6535);苯扎芬群；硫馬唑(ARL115);瑞維齊農(nóng)；349-U-85;AH-21-132;ATZ-1993;AWD-12-343;AWD-12-281;AWD-12-232;BRL50481;CC-7085;CDC-801;CDC-998;CDP-840;CH-422;CH-673;CH-928;CH-3697;CH-3442;CH-2874;CH-4139;Chiroscience245412;CI-930;CI-1018;CI-1044;CI-1118;CP-353164;CP-77059;CP-146523;CP-293321;CP-220629;CT-2450;CT-2820;CT-3883;CT-5210;D-4418;D-22888;E-4021;EMD54622;EMD-53998;EMD-57033;GF-248;GW-3600:IC-485;ICI63197;ICI153,110;IPL-4088;KF-19514;KW-44卯；L-787258;L-826141;L-791943;LY181512NCS-613;NM-702;NSP-153;NSP-306;NSP-307;Org-30029;Org-20241Org-9731;ORG9935;PD-168787;PD-190749;PD-190036;PDB-093PLX650;PLX369;PLX371;PLX788;PLX939;Ro-20-1724:RPR-132294;RPR-117658A;RPR陽l14597;RPR-122818;RPR-132703;RS-17597;RS-25344;RS隱14203;SCA40;Sch-351591;SDZ-ISQ-844;SDZ-MKS-492;SKF94120;SKF-95654;SKF-107806;SKF96231;T-440;T-2585;WAY-126120;WAY-122331;WAY-127093B;WIN-63291;WIN-62582;V-11294A;VMX554;VMX565;XT陽044;XT陽611;Y-590;YM-58897;YM-976;ZK-62711;甲基3-[6-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-2-基氧)-2-(3-噻吩羰基)卞佐[b]呋喃-3-基]丙酸；4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基]-2-甲基苯甲酸；甲基3-{2-[(4-氯苯基)羰基]-6-羥基苯并[b]呋喃-3-yl)丙酸；(7*,^*)-(±)-甲基3-乙?；?4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯]-3-甲基-l-吡咯烷螗酸；或4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基羥基吡啶[2,3-13]吡啶-2-酮。在一些具體實施方式中，報告的PDE抑制劑會抑制cGMP特異性PDE。本文所述的組合和方法中使用的cGMP特異性PDE抑制劑，其非限定性例子包括，嘧啶或嘧啶酮衍生物，例如，一種化合物，見述于美國專利6677335、6458951、6251卯4、6787548、5294612、5250534或6469012、WO94/28902、W096/16657、EP0702555;以及Eddahibi，英國藥理學(xué)雜志(Br.J,Pharmacol.),125(4):681-688(1988);灰橙霉酸衍生物，例如，美國專利4,460,765中披露的化合物；1-芳基萘木脂素，例如，一種化合物，見述于Ukita等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，42(7):1293-1305(1999);喹唑啉衍生物，例如，4-[[3',4'-(甲烯二氧基)苯基]氨基]-6-甲氧基喹唑啉)或美國專利3,932,407或4,146,718或RE31，617中所述的化合物；吡咯喹諾酮或吡咯吡啶酮，例如，美國專利6,686,349、6，635,638、6,818,646、US20050113402中所述的化合物；昨啉衍生物，例如，一種化合物，見述于美國專利6,492,358、6,462,047、6,821,975、6,306,870、6,117,881、6,043,252或3,819,631、US20030166641、WO97/43287，或見述于Daugan等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，46(21):4533-42(2003);或Daugan等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，9;46(21):4525-32(2003);咪唑衍生物，例如，美國專利6,130,333、6,566,360、6,362,178或6,582,351、US20050070541或US20040067945中披露的一種化合物；或一種化合物，見述于美國專利6,825,197、5,719,283、6,943,166、5,981,527、6,576,644、5,859,009、6,943,253、6,864,253、5,869,516、5,488,055、6,140,329、5,859,006或6,143,777、WO96/16644、WO01/19802、WO96/26940，或見述于Dunn，有機工藝研究與開發(fā)(Org,Proc.Res.Dev.),9:88-97(2005);或Bi等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioomMedChemLett.)，11(18):2461-4(2001)。在一些具體實施方式中，本文披露的組合或方法中使用的PDE抑制劑是咖啡因。在一些具體實施方式中，咖啡因是以包含鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)的制劑施用的。在其他具體實施方式中，咖啡因則是和鹽酸他克林衍生物同時施用的。在替代性具體實施方式中，咖啡因施用時的制劑、劑量或濃度低于或高于含咖啡因的飲料(例如，咖啡、茶或軟飲料)。在另外的具體實施方式中，咖啡因的給藥采用非口服方式，包括但不限于，腸胃外(例如，靜脈注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、吸入)、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜、直腸或鼻內(nèi)(包括但不限于，吸入氣溶膠混懸劑，以將合成物送達鼻粘膜、氣管和細支氣管)給藥。披露內(nèi)容包括一些具體實施方式，在與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用時，明確排除咖啡因或所述的一種或多種其他藥劑。在另外的替代性具體實施方式中，咖啡因采用分離的形式，例如，在用于本文披露的組合或方法之前，將咖啡因從通常含咖啡因的一種或多種分子或大分子中分離出來。在其他具體實施方式中，咖啡因則是完全或部分地從通常含咖啡因的一種或多種分子或大分子純化得來。通常含咖啡因的分子或大分子的典型例子包括植物或植物部分、動物或動物部分以及食品或飲料產(chǎn)品。報告的PDE1抑制劑的非限定性例子包括，IBMX;長春西??；MMPX;KS-505a;SCH-51866;W-7;PLX650;PLX371;PLX788;吩噻嗪；或美國專利4,861,891中所述的一種化合物。PDE2抑制劑的非限定性例子包括，EHNA;PLX650;PLX369;PLX788;PLX939;Bay60-7550或一種相關(guān)化合物，見述于Boess等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),47(7):1081-92(2004);或US20020132754中所述的一種化合物。報告的PDE3抑制劑的非限定性例子包括，二氫喹啉酮化合物，例如，西洛酰胺、西洛他唑、維司力農(nóng)或OPC3911;咪唑啉酮，例如，匹羅昔酮或依諾昔酮；聯(lián)吡啶，例如，米力農(nóng)、氨力農(nóng)或奧普力農(nóng)；咪唑啉，例如，伊馬唑旦或5-甲基-伊馬唑旦；噠嗪酮，例如，吲哚利旦；LY181512(請參閱Komas等人，"分離自犬心室和竇房結(jié)富集組織的環(huán)AMP磷酸二酯酶之強心藥物的差別敏感性"(DifferentialsensitivitytocardiotonicdrugsofcyclicAMPphosphodiesterasesisolatedfromcanineventricularandsinoatrial-enrichedtissues),心血管藥理學(xué)雜志(JCardio薦Pharmacol.),198914(2):213-20);異丁司特；伊索馬唑；莫他匹酮；二氮雜萘；曲喹辛；利沙齊農(nóng)(RS82856);Y-5卯；SKF94120;喹齊酮；ICI153,110;bemorandan(RWJ22867);氰胍佐旦(SK&F94836);阿地本旦(BM14,478);匹莫苯丹(UD-CG115，MCI-154);沙特力農(nóng)(BDF8634);NSP-153;扎達維林；喹唑啉；苯扎芬群；硫馬唑(ARL115);ORG9935;CI-930;SKF-95654;SDZ-MKS-492;349-U-85;EMD-53998;EMD-57033;NSP-306;NSP-307;瑞維齊農(nóng)；NM-702;WIN-62582;ATZ-1993;WIN-63291;ZK-62711;PLX650;PLX369;PLX788;PLX939;阿那格雷;卡巴折倫；ampizone;伊莫拉坦；或6,156,753中披露的一種化合物。報告的PDE4抑制劑的非限定性例子包括，吡咯垸酮，例如，美國專利5,665,754、US20040152754或US20040023945中披露的化合物；喹唑酮，例如，美國專利6,747,035或6,828,315、WO97/49702或WO97/42174中披露的化合物；黃嘌呤衍生物；苯基吡啶，例如，美國專利6,410,547或6,090,817或WO97/22585中披露的化合物；二氮雜卓衍生物，例如，WO97/36905中披露的化合物；肟衍生物，例如，美國專利5,693,659或WO96/00215中披露的化合物；萘啶，例如，一種化合物，見述于美國專利5,817,670、6,740,662、6,136,821、6,331,548、6,297,248、6,541,480、6,642,250或6,900,205，或見述于Trifilieff等人，藥理學(xué)(PharmacologV)，301(1):241-248(2002);或Hersperger等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem)，43(4):675-82(2000);苯并呋喃，例如，一種化合物，見述于美國專利5,卯2,824、6,211,203、6,514,996、6,716,987、6,376,535、6,080,782或6,054,475、EP819688、EP685479，或見述于Perrier等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.)，9:323-326(1999);菲啶，例如，美國專利6,191,138、6,121,279或6,127,378中披露的化合物；苯并惡唑，例如，美國專利6,166,041或6,376,485中披露的化合物；嘌呤衍生物，例如，美國專利6,228,859中披露的化合物；苯甲酰胺，例如，一種化合物，見述于美國專利5,981,527或5,712,298、WO95/01338、WO97/48697，或見述于Ashton等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem)，37:1696-1703(1994);取代的苯基化合物，例如，美國專利6,297,264、5,866,593,65、5,859,034、6,245,774、6,197,792、6，080,7卯、6,077,854、5,962,483、5,674,880、5,786,354、5，739，144、5,776,958、5,798,373、5,891,896、5,849,770、5,550,137、5,340,827、5,780,478、5,780,477或5,633,257或WO95/35283中披露的化合物；取代的聯(lián)苯基化合物，例如，美國專利5,877,190中披露的化合物；或喹啉酮，例如，美國專利6,800,625或WO98/14432中所述的化合物。本文提供的方法中，有用的報告的PDE4抑制劑的其他例子包括一種化合物，披露于美國專利6,716,987、6,514,996、6,376,535、6,740,655、6，559，168、6,069,151、6,365,585、6,313,116、6,245,774、6,011,037、6,127,363、6,303,789、6,316,472、6,348,602、6,331,543、6,333,354、5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,580,888、6,680,336、6,569,890、6,569,885、6,500,856、6,486,186、6,458,787、6,455,562、6,444,671、6，423，710、6,376,489、6,372,777、6,362,213、6,313,156、6,294,561、6,258,843、6,258,833、6,121,279、6,043,263、RE38,624、6,297,257、6，251,923、6,613,794、6,407,108、6,107,295、6,103,718、6,479,494、6,602,890、6,545,158、6,545,025、6,498,160、6,743,802、6,787,554、6,828,333、6,869,945、6,894,041、6,924,292、6,949,573、6,953,810、5,972,927、5,962,492、5,814,651、5,723,460、5,716,967、5,686,434、5,502,072、5,116,837、5,091,431;4,670,434;4,490,371;5,710,160、5,710,170、6,384,236或3,941,785、US20050119225、US20050026913、WO99/65880、WO00/26201、WO98/06704、WO00/59890、WO9907704、W09422852、WO98/20007、WO02/096423、WO98/18796、WO98/02440、WO02/096463、WO97/44337、WO97/44036、WO97/44322、EP0763534，或見述于Aoki等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，295(1):255-60(2000)，DelPiaz等人，歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志(Eur.J.Med.Chem.)，35;463-480(2000),或Barnette等人，藥理學(xué)評論和通訊(Pharmacol.Rev.Commun.),8:65-73(1997)。在一些具體實施方式中，報告的PDE4抑制劑是西洛司特(SB-207499);非明司特；硫苯司特(LY-186655);異丁司特；吡拉米司特(RP73401);多索茶堿；西潘茶堿(HEP-688);阿替唑侖(CP-80633);茶堿；異丁基甲基黃嘌呤；咪索普蘭(ZK-117137);扎達維林；長春西??；咯利普蘭(ZK-62711);阿羅茶堿(LAS-31025);羅氟司特(BY-217);普馬芬群(BY-343);登布茶堿；EHNA;米力農(nóng)；氰胍佐旦；扎普司特；托拉芬群；異丁茶堿；IBMX;1C-485;二羥丙茶堿；非羅茶堿；巴米茶堿；己酮可可堿；英洛菲林；利米司特(BAY19-8004);非明司特(WAY-PDA-641);苯芬群；曲喹辛；nitroquazone;替托司特(OPC-6535);AH-21-132;AWD-12-343;AWD-12-281;AWD-12-232;CC-7085;CDC-801;CDC-998;CDP-840;CH-422;CH-673;CH-928;CH-3697;CH-3442;CH-2874;CH-4139;Chiroscience245412;CI-1018;CI-1044;CI-1118;CP-353164;CP-77059;CP-146523;CP-293321;CP-220629;CT-2450;CT-2820;CT-3883;CT-5210;D陽4418;D-22888;E-4021;EMD54622;GF-248;GW-3600;IC-485;ICI63197;IPL-4088;KF-19514;KW-44卯；L-787258;L-826141;L-791943;NCS-613;Org-30029;Org-20241;Org-9731;PD-168787;PD-190749;PD-190036;PDB-093;PLX650;PLX369;PLX371;PLX788;PLX939;Ro-20-1724;RPR-132294;RPR-117658A;RPR-114597;RPR-122818;RPR-132703;RS-17597;RS-25344;RS-14203;SCA40;Sch-351591;SDZ-ISQ國844;SKF-107806;SKF96231;T-440;T-2585;WAY-126120;WAY-122331;WAY陽127093B;V-11294A;VMX554;VMX565;XT-044;XT-611;YM-58897;YM-976;甲基3-[6-(2H-3,4，5，6-四氫吡喃-2-基氧)-2-(3-噻吩羰基)卞佐[b]呋喃-3-萄丙酸；4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基]-2-甲基苯甲酸；甲基3-(2-[(4-氯苯基)羰基]-6-羥基苯并[b]呋喃-3-yl)丙酸；(及*,7*)-(±)-甲基3-乙酰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯]-3-甲基-1-吡咯烷螗酸；或4-(3-溴苯基)-l-乙基-7-甲基羥基吡啶[2,3-b]吡啶-2-酮。本文所述的組合或方法中有用的報告的PDE5抑制劑，其非限定性例子包括，嘧啶或嘧啶酮衍生物，例如，一種化合物，見述于美國專利6,677,335、6,458,951、6,251,904、6,787,548、5,294,612、5，250，534或6,469,012、WO94/28902、W096/16657、EP0702555，或Eddahibi，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.),125(4):681-688(1988);灰橙霉酸衍生物，例如，美國專利4,460,765中披露的化合物；1-芳基萘木脂素，例如，一種化合物，見述于Ukita等人，匿藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，42(7):1293-1305(1999);喹唑啉衍生物，例如，4-[[3'，4'-(甲烯二氧基)苯基]氨基]-6-甲氧基喹唑啉)或美國專利3,932,407或4,146,718或RE31,617中所述的化合物；吡咯喹諾酮或吡咯吡啶酮，例如，美國專利6,686,349、6,635,638或6,818,646、US20050113402中所述的化合物；咔啉衍生物，例如，一種化合物，見述于美國專利6,492,358、6,462,047、6,821,975、6,306,870、6,117,881、6,043,252或3,819,631、US20030166641、WO97/43287，或見述于Daugan等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，46(21):4533-42(2003);及Daugan等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(XMed.Chem.),9;46(21):4525-32(2003);咪唑衍生物，例如，美國專利6,130,333、6,566,360、6,362,178或6,582,351、US20050070541或US20040067945中披露的一種化合物；或一種化合物，見述于美國專利6,825,197、6,943,166、5,981,527、6，576，644、5,859,009、6,943,253、6,864,253、5,869,516、5,488,055、6,140,329、5,859,006或6,143,777、WO96/16644、WO01/19802、WO96/26940，或見述于Dunn，有機工藝研究與開發(fā)(Org.Proc.Res.Dev.),9:88-97(2005);或Bi等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),11(18):2461-4(2001)。在一些具體實施方式中，報告的PDE5抑制劑是扎普司特；MY-5445;雙嘧達莫；長春西?。籉R229934;l-甲基-3-異丁基-8-(甲胺基)黃嘌呤；呋洛西林；Sch-51866;E4021;GF-196960;IC-351;T-1032;西地那非；他達拉非；伐地那非；DMPPO;RX-RA-69;KT-734;SKF-96231;ER-21355;BF/GP-385;NM-702;PLX650;PLX134;PLX369;PLX788;或維司力農(nóng)。在一些具體實施方式中，報告的PDE5抑制劑是西地那非，或美國專利5,346,901、5,250,534或6,469,012中披露的相關(guān)化合物；他達拉非，或美國專利5,859,006、6,140,329、6,821,975或6,943,166中披露的相關(guān)化合物；或伐地那非，或美國專利6,362,178中披露的相關(guān)化合物。本文所述的組合或方法中有用的報告的PDE6抑制劑，其非限定性例子包括，雙嘧達莫或扎普司特。本文所述的組合或方法中使用的報告的PDE7抑制劑，其非限定性例子包括，BRL50481;PLX369;PLX788;或一種化合物，見述于美國專利6,818,651;6,737,436;6,613,778;6,617,357;6,146,876;6,838,559;或6,884,800;US20050059686;US20040138279;US20050222138;US20040214843;US20040106631;US20030045557;US20020198198;US20030162802、US20030092908、US20030104974;US20030100571;20030092721;或US20050148604。報告的PDE8活性抑制劑的非限定性例子是雙嘧達莫。本文所述的組合或方法中有用的報告的PDE9抑制劑，其非限定性例子包括，SCH-51866;IBMX;或BAY73-6691。PDE10抑制劑的非限定性例子包括，西地那非；SCH-51866;帕帕菲林；扎普司特；雙嘧達莫；E4021;長春西??；EHNA;米力農(nóng)；咯利普蘭；PLX107;或是美國專利6,930,114、US20040138249或US20040249148中所述的一種化合物。PDE11抑制劑的非限定性例子包括，IC-351或WO9519978中所述的相關(guān)化合物；E4021或WO9307124中所述的相關(guān)化合物；UK-235，187或EP579496中所述的相關(guān)化合物；PLX788;扎普司特；雙嘧達莫；或一種化合物，見述于US20040106631，或Maw等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),2003年4月17日；13(8):1425-8。在一些具體實施方式中，報告的PDE抑制劑是一種化合物，見述于美國專利5,091,431、5，081，242、5,066,653、5，010，086、4,971,972、4,963,561、4,943,573、4,卯6,628、4,861,891、4,775,674、4，766，118、4,761,416、4,739,056、4,721,784、4,701,459、4,670,434、4,663,320、4，642，345、4,593,029、4,564,619、4,490,371、4,489,078、4,404,380、4,370,328、4,366,156、4,298,734、4,289,772、RE30，511、4,188,391、4,123,534、4,107,309、4,107,307、4,096,257、4,093,617、4,051,236或4，036，840。在一些具體實施方式中，報告的PDE抑制劑會抑制雙特異性PDE。本文所述的組合或方法中有用的雙特異性PDE抑制劑，其非限定性例子包括，本文所述的cAMP特異性或cGMP特異性PDE抑制劑；MMPX;KS-505a;W-7;酚噻嗪；Bay60-7550或相關(guān)化合物，見述于Boess等人，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology),47(7):1081-92(2004);UK-235，187或EP579496中所述的相關(guān)化合物；或一種化合物，見述于美國專利6,930,114或4,861,891、US20020132754、US20040138249、US20040249148、US20040106631、WO951997，或Maw等人，生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.),2003年4月17日；13(8):1425-8。在一些具體實施方式中，報告的PDE抑制劑表現(xiàn)出雙選擇性，即，相對于其他PDE同工酶，對某兩種PDE同工酶明顯更有效。例如，在一些具體實施方式中，報告的PDE抑制劑是雙PDE4/PDE7抑制劑，例如，US20030104974中所述的一種化合物；雙PDE3/PDE4抑制劑，例如，扎達維林、托拉芬群、苯芬群、曲喹辛、Org-30029、L-686398、SDZ-ISQ-844、Org-20241、EMD-54622,或美國專利5,521,187或6,306,869中所述的一種化合物；或雙PDE1/PDE4抑制劑，例如，KF19514(5-苯基-3-(3-吡啶基)甲基-3H-咪唑[4,5-c][l，8]萘啶-4(5H)-酮)。此外，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的神經(jīng)類固醇。這種神經(jīng)類固醇的非限定性例子包括，孕烯醇酮和別孕烯醇酮?；蛘?，神經(jīng)發(fā)生性敏化藥劑通?？赡苁菆蟾娴姆晴摅w類抗炎藥物(NSAID)或抗炎機制靶向藥劑。報告的NSAID的非限定性例子包括環(huán)氧合酶抑制劑，例如，吲哚美辛、布洛芬、塞來考昔、羅非考昔、萘普生或阿司匹林。與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的其他非限定性例子包括，羅非考昔、美洛昔康、吡羅昔康、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、依托度酸、尼美舒利、阿西美辛、丁苯羥酸、二氟尼柳、乙水楊胺、依托芬那酯、氟羅布芬、伊索昔康、凱布宗、氯那唑酸、甲氯芬那酸、安乃近、莫非布宗、尼氟滅酸、羥布宗、撲熱息痛、芬尼定、丙帕他莫、異丙安替比林、水楊酰胺、替諾昔康、噻洛芬酸、奧沙普秦、氯諾昔康、萘丁美酮、米諾環(huán)素、貝諾酯、阿洛普令、雙水楊酯、氟比洛芬、凱妥普洛芬、非諾洛芬、芬布芬、苯惡洛芬、舒洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、雙氯芬酸、酮咯酸、芬氯酸、舒林酸、托美丁、羥基保泰松、保泰松、非普拉宗、阿扎丙酮、氟芬那酸或甲芬那酸。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的治療偏頭痛的藥劑。此類藥劑的非限定性例子包括，曲坦，例如，阿莫曲坦或蘋果酸阿莫曲坦；那拉曲坦或鹽酸那拉曲坦；利扎曲坦或苯甲酸利扎曲坦；舒馬曲坦或琥珀酸舒馬曲坦；佐嗎曲坦或佐米曲坦、夫羅曲坦或琥珀酸夫羅曲坦；或依來曲坦或氫溴酸依來曲坦。披露的具體實施方式可能排除曲坦和SSRI或SNRI的組合，因為這會導(dǎo)致危及生命的血清素綜合癥。其他非限定性例子包括，麥角衍生物，例如，雙氫麥角胺或雙氫麥角胺甲磺酸鹽、麥角胺或麥角胺酒石酸鹽；雙氯芬酸或雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸鈉；氟比洛芬；阿米替林；去甲替林；雙丙戊酸或雙丙戊酸鈉；普萘洛爾或鹽酸普萘洛爾；維拉帕米；美西麥角(CAS登記編號361-37-5);甲氧氯普胺；丙氯拉嗪(CAS登記編號58-38-8):對乙酰氨基酚；托吡酯；GW274150([2-[(1-亞氨乙基)氨基]乙基]-L-同型半胱氨酸)；或加那索酮(CAS登記編號38398-32-2)。其他非限定性例子包括COX-2抑制劑，例如，塞來考昔。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的核激素受體調(diào)節(jié)劑。核激素受體經(jīng)由配體相互作用而得以激活，以調(diào)節(jié)基因表達，在某些情況下，作為細胞信號傳遞途徑的一部分。報告的調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括，雙氫睪酮激動劑，例如，雙氫睪酮；2-喹諾酮，如，LG121071(4-乙基-l,2,3,4-四氫-6-(三氟甲基)-8-吡啶[5,6-g]-喹啉)；非甾體激動劑或部分激動劑化合物，見述于美國專利編號6,017,924;LGD2226(請參閱WO01/16108、WO01/16133、WO01/16139以及Rosen等人，"新型非甾體選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)在骨骼和肌肉中具有合成代謝活性及改善的安全特性"(Novel，non-steroidal,selectiveandrogenreceptormodulators(SARMs)withanabolicactivityinboneandmuscleandimprovedsafetyprofile),肌肉骨骼與神經(jīng)相互作用雜志(JMusculoskeletNeuronalInteract),20022(3):222-4);或LGD2941(LigandPharmaceuticalsInc.禾卩TAPPharmaceuticalProductsInc.合作生產(chǎn))。報告的調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，例如，andarine、ostarine、prostarin或雄莫司汀(全由GTx,Inc.生產(chǎn))；比卡魯胺或比卡魯胺衍生物，例如，GTx-007(美國專利6，492，554);或如美國專利6,492,554所述的SARM。報告的調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括，雄激素受體拮抗劑，例如，環(huán)丙孕酮、比卡魯胺、氟他胺或尼魯米特；2-喹諾酮，如LG120907,其結(jié)構(gòu)如下所示(請參閱Allan等人，"治療性雄激素受體配體"(Therapeuticandrogenreceptorligands),核受體信號fNuclReceptSignal),2003;l:e009);酞酰胺，例如，一種調(diào)節(jié)劑，見述于Miyachi等人，("具有酞酰胺骨架的新型增效非甾體雄激素拮抗齊ll"(Potentnovelnonsteroidalandrogenantagonistswithaphthalimideskeleton),生物有機藥物化學(xué)通訊(BioorgMedChemLett.)，19977:1483-1488);奧沙特隆或奧沙特隆醋酸鹽；羥基氟他胺；或美國專利編號6,017,924中所述的非甾體拮抗劑。報告的調(diào)節(jié)劑的其他非限定性例子包括，維甲酸受體激動劑，例如，全反式維甲酸(維A酸)；異維A酸(13-順式-維甲酸)；9-順式維甲酸；蓓薩羅?。籘AC-101(4-[3,5-雙(三甲基硅烷基)苯甲酰胺]苯甲酸)，AC-261066(請參閱Limd等人，"可口服異形體選擇性增效維甲酸e2受體激動劑的發(fā)現(xiàn)"(Discoveryofapotent,orallyavailable,andisoform-selectiveretinoicacidbeta2rec印toragonist),醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.),200548(24):7517-9);LGD1550((2E,4E，6E)-3-甲基-7-(3,5-二-叔-丁基苯-基)辛三烯酸);E6060(E6060[4-{5陽[7-氟-4-(三氟甲基)苯并[b]呋喃-2-基]-lH-2-吡咯基)苯甲酸];激動劑1或2，見述于Schapira等人，("新型維甲酸受體激動劑結(jié)構(gòu)的計算機模擬發(fā)現(xiàn)"(InsilicodiscoveryofnovelRetinoicAcidReceptoragoniststructures),BMC結(jié)構(gòu)生物學(xué)(BMCStructBiol),2001;1:1(在線發(fā)表于2001年6月4日)，其中"激動劑1購自BionetResearch(目錄編號1G-433S)。激動劑2購自Sigma-Aldrich(SigmaAldrich稀有化學(xué)品庫。目錄編號S08503±-l");合成乙炔維甲酸，例如，AGN190121(CAS登記編號132032-67-8)，AGN190168(或他扎羅汀或CAS登記編號118292-40-3)，或其代謝物AGN1卯299(CAS登記編號118292-41-4);依曲替酯；阿曲?。灰胰簿S甲酸，例如，AGN190073或一種衍生物化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示:(pF3(CAS登記編號:132032-68-9)，或AGN190089(或3-吡啶甲酸，6-(4-(2，6，6-三甲基-l-環(huán)己烯-l-基)-3-丁烯-l-炔基)-，乙酯或CAS登記編號116627-73-7)。在另外的具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的其他藥劑可能是報告的調(diào)節(jié)劑，選自甲狀腺素、三碘化甲氨酸或左甲狀腺素?；蛘撸渌巹┦蔷S生素D(1，25-二羥基維生素D3)受體調(diào)節(jié)劑，例如，骨化三醇或一種化合物，見述于Ma等人，("非鈣、組織選擇性、非類固醇維生素D受體調(diào)節(jié)劑的確定禾口特征"(Identificationandcharacterizationofnoncalcemic，tissue-selective,nonsecosteroidalvitaminDreceptormodulators),臨床石開究雜志(JClinInvest),2006116(4):892-904)或Molnar等人，("維生素D受體激動劑專門調(diào)節(jié)酉己體結(jié)合袋的體積"(VitaminDreceptoragonistsspecificallymodulatethevolumeoftheligand-bindingpocket)，生物化學(xué)雜志(JBiolChem.)，2006281(15):10516-26)或Milliken等人，("維生素D受體激動劑EB1089在激素誘導(dǎo)型乳腺癌小鼠模型中會減少增殖并降低腫瘤生長率"(EB1089,avitaminDreceptoragonist,reducesproliferationanddecreasestumorgrowthrateinamousemodelofhormone-inducedmammarycancer)，癌癥通訊(CancerLett.)，2005229(2):205-15)或Yee等人，("針對炎癥和癌癥的維生素D受體調(diào)節(jié)齊廿"(VitaminDreceptormodulatorsforinflammationandcancer),醫(yī)藥化學(xué)回顧期干ll師niRevMedChem.)，20055(8):761-78)或Adachi等人，"膽汁酸衍生物石膽酸醋酸鹽對維生素D受體的選擇性激活"(SelectiveactivationofvitaminDreceptorbylithocholicacidacetate,abileacidderivative),脂類研究雜志(JLipidRes.)，200546(l):46-57)。此外，其他藥劑可能是報告的皮質(zhì)醇受體調(diào)節(jié)劑，例如，甲潑尼龍或其藥物前體磺庚甲潑尼龍；PI-1020(NCX-1020或布地奈德-21-硝基氧苯甲酸甲酯)；氟替卡松糠酸鹽；GW-215864;戊酸倍他米松；倍氯米松；潑尼松龍；或BVT-3498(AMG-311)。或者，其他藥劑可能是報告的醛固酮(或鹽皮質(zhì)激素)受體調(diào)節(jié)劑，例如，螺內(nèi)酯或依普利酮。在其他具體實施方式中，其他藥劑可能是報告的黃體酮受體調(diào)節(jié)劑，例如，Asoprisnil(CAS登記編號199396-76-4);中孕酮或J1042;J956;安宮黃體酮(MPA);R5020;tanaproget;曲美孕酮；黃體酮；諾孕美特；醋酸美侖孕酮；米非司酮；奧那司酮；ZK137316;ZK230211(請參閱Fuhrmann等人，"新型高效黃體酮受體拮抗劑的合成及生物活性"(Synthesisandbiologicalactivityofanovel,highlypotentprogesteronereceptorantagonist),醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)'200043(26):5010-6);或一種化合物，見述于Spitz,"黃體酮拮抗劑和黃體酮受體調(diào)節(jié)齊U:綜述"(Progesteroneantagonistsandprogesteronereceptormodulators:anoverview),類固醇(Steroids),200368(10-13):981-93。在另外的具體實施方式中，其他藥劑可能是報告的i)過氧化物酶體增殖劑活化受體激動劑，例如，莫格列扎；替格列扎；瑞格列扎；GW-409544(請參閱Xu等人，"過氧化物酶體增殖劑活化受體之間的配體結(jié)合選擇性的結(jié)構(gòu)性決定因素"(Structuraldeterminantsofligandbindingselectivitybetweentheperoxisomeproliferator-activatedreceptors),美國國家科學(xué)院院刊(ProcNatlAcadSciUSA),200198(24):13919-24);或DRL11605(Dr.Reddy，sLaboratories);ii)過氧化物酶體增殖劑活化受體a激動劑，例如，安妥明；環(huán)丙貝特；非諾貝特；吉非貝齊；DRF-10945(Dr.Reddy，sLaboratories);iii)過氧化物酶體增殖劑活化受體5激動劑，例如，GW501516(CAS登記編號317318-70-0);或iv)過氧化物酶體增殖劑活化受體Y激動劑，例如，羥基十八烷酸(HODE);前列腺素衍生物，例如，15-脫氧-512,14-前列腺素J2;噻唑烷二酮(格列酮)，例如，吡格列酮、曲格列酮；羅格列酮或馬來酸羅格列酮；噻格列酮；巴格列酮或DRF-2593;AMG131(Amgen生產(chǎn))；或G1262570(GlaxoWellcome生產(chǎn))。在其他具體實施方式中，PPAR配體是PPARy拮抗劑，例如，T0070907(CAS登記編號313516-66-4)或GW9662(CAS登記編號:22978-25-2)。在其他具體實施方式中，其他藥劑可能是報告的"孤兒"核激素受體調(diào)節(jié)劑。具體實施方式包括報告的肝X受體調(diào)節(jié)劑，例如，美國專利6,924,311中所述的化合物；類法尼醇X受體，例如，GW4064,見述于Maloney等人，("孤兒核受體FXR的化學(xué)工具確定，，(IdentificationofachemicaltoolfortheorphannuclearreceptorFXR)，醫(yī)藥化學(xué)雜志(JMedChem.)，200043(16):2971-4);RXR受體；CAR受體，例如，1,4-雙[2-(3,5-二氫吡啶氧基)]苯(TCPOBOP);或PXR受體'例如，SR-12813(四-乙基2-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯)乙基-l,l-二磷酸鹽)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑是二十碳五烯酸乙酯或乙基-EPA(又名5,8,11,14,17-二十碳五烯酸乙酯或咪拉松，CAS登記編號86227-47-6)、二十二碳六烯酸(DHA)，或維甲酸藥物。作為其他非限定性例子，這種藥劑可能是Omacor(DHA和EPA的組合)，或艾地苯醌(CAS登記編號58186-27-9)。在另外的具體實施方式中，報告的促智化合物可能被用作與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的一種藥劑。此類化合物的非限定性例子包括，吡拉西坦(諾多必)、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、吡硫醇(Enerbol)、甲磺酸雙氫麥角堿(海得琴)、加蘭他敏或加蘭他敏氫溴酸、司立吉林、氯酯醒(維腦健)、去氨加壓素(DDAVP)、尼麥角林、長春西汀、匹卡米隆、血管加壓素、米拉醋胺、FK-96C)、FK-962、左乙拉西坦、奈非西坦，或石杉堿甲(CAS登記編號102518-79-6)。此類化合物的其他非限定性例子包括，anapsos(CAS登記編號75919-65-2)、奈拉西坦(CAS登記編號97205-34-0或116041-13-5)、美曲磷酯、ensaculin(或CAS登記編號155773-59-4或KA-672)或ensaculinHC1、Rokan(CAS登記編號122933-57-7或EGb761)、AC-3933(5-(3隱甲氧苯基)-3-(5-甲基-l,2,4-惡二唑-3-基)-2-氧代-l，2-二氫-l,6-萘啶)或其羥化代謝物SX-5745(3-(5-羥甲基-l,2,4-惡二唑-3-基)-5-(3-甲氧苯基)-2-氧代-l,2-二氫-l，6-萘啶)、JTP-2942(CAS登記編號148152-77-6)、沙貝魯唑(CAS登記編號104383-17-7)、ladostigil(CAS登記編號209394-27-4)、cholinealphoscerate(CAS登記編號28319-77-9或億智素)、Dimebon(CAS登記編號3613-73-8)、t腿ip廳te(CAS登記編號3687-18-1)、omigapil(CAS登記編號181296-84-4)、西巴西坦(CAS登記編號113957-09-8)、法索西坦(CAS登記編號110958-19-5)、PD-151832(請參閱Jaen等人，"亞型選擇性蕈毒堿激動劑PD151832的試管內(nèi)和活體內(nèi)評估"(Invitroandinvivoevaluationofthesubtype-selectivemuscarinicagonistPD151832),生命科學(xué)(LifeSci.)，199556(11陽12):845.52)、長春考酯(CAS登記編號70704-03-9)、PYM-50028(Cogane)或PYM-50018(Myogane)，見述于Harvey，("藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的天然產(chǎn)物。2005年6月27-28日,英國倫敦，，(NaturalProductsinDrugDiscoveryandDevelopment。27-28June2005,London,UK.)，研究藥物雜志(IDrugs)，20058(9):719-21)、SR-46559A(3-[N-(2二乙基-氨基-2-異丁基)-6-苯基-5-丙烷基)、雙氫麥角汀(CAS登記編號17479-19-5)、達貝洛汀(CAS登記編號118976-38-8)、扎那哌齊(CAS登記編號142852-50-4)。另外的非限定性例子包括，麗-113(NeurocrineBiosciences,Inc.生產(chǎn))、NDD-094(Novartis生產(chǎn))、P-58或P5(輝瑞公司生產(chǎn))或SR-57667(賽諾菲圣德拉堡公司生產(chǎn))。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林藥劑組合使用的神經(jīng)發(fā)生性藥劑可能是報告的AMPA調(diào)節(jié)劑。非限定性例子包括CX-516或安帕來斯(CAS登記編號154235-83-3)、Org-24448(CAS登記編號211735-76-1)、LY451395(2-丙基磺酰胺、N-[(2R)-2-[4'-[2-[甲磺?；?氨基]乙基][l,l'-聯(lián)苯基]-4-基]丙基]-)、LY-450108(請參閱Jhee等人，"LY450108和LY451395(AMPA受體增強劑)多劑量血漿藥代動力學(xué)和安全性研究及其在健康人受試者的腦脊髓液中的濃度"(Multiple-doseplasmapharmacokineticandsafetystudyofLY450108andLY451395(AMPAreceptorpotentiators)andtheirconcentrationincerebrospinalfluidinhealthyhumansubjects),游^"^"潘學(xué)^V玄(7C""P/zarwaco/.),200646(4):424-32)以及CX717。報告的拮抗劑的其他例子包括伊侖帕奈(CAS登記編號206260-33-5)和E-2007。此外，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的煙堿型受體調(diào)節(jié)劑。此類調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括，尼古丁,、乙酰膽堿、氨甲酰膽堿、依吡吧替啶、ABT-418(結(jié)構(gòu)上類似于尼古丁，用異惡唑基取代尼古丁的吡啶基團)、epiboxidine(結(jié)構(gòu)類似物，含依吡吧替啶和ABT-418的元素)、ABT-594(依吡吧替啶的吖丁啶類似物)、洛貝林、SSR-591813，結(jié)構(gòu)式如下所示在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑是報告的芳香酶抑制劑。報告的芳香酶抑制劑包括，但不限于，非甾體或甾體類藥劑。前者通過血紅素輔基來抑制芳香酶，其非限定性例子包括，阿那曲唑(Arimidex)、來曲唑(Femara),或伏氯唑(Rivisor)。蹈體類芳香酶抑制劑AI會使芳香酶失去活性，其非限定性例子包括，但不限于，依西美坦(Aromasin)、雄烷二酮或福美斯坦(蘭特隆)。本文披露的組合或方法中使用的報告的芳香酶的其他非限定性例子包括，氨魯米特、4-雄固烯-3,6,17-三酮(或"6-OXO")，或唑來膦酸(CAS登記編號118072-93-8)。另外的具體實施方式包括，可以使用鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和報告的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的組合(如本文所述)。非限定性例子包括，雌二醇、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、氯米芬、巴多昔芬、阿佐昔芬或拉索昔芬。其他非限定性例子包括，類固醇拮抗劑或部分激動劑，例如，西替考馬、克羅米芬或屈洛昔芬。在其他具體實施方式中，可以使用鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)和報告的大麻素受體調(diào)節(jié)劑的組合(如本文所述)。非限定性例子包括，合成大麻素、內(nèi)源性大麻素或天然大麻素。在一些具體實施方式中，報告的大麻素受體調(diào)節(jié)劑是利莫那班(SR141716或Acomplia)、大麻隆、左南曲朵、大麻酚，或sativex(含THC和CBD的提取物)。內(nèi)源性大麻素的非限定性例子包括，花生酸乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺)；花生四烯酸乙醇胺的類似物，例如，docosatetraenylethanolamide或高-利諾己烯乙醇酰胺；N-酰基乙醇胺信號傳遞脂類，例如，非大麻類棕櫚酰乙醇胺或油酰乙醇胺；或2-花生酸甘油。天然大麻素的非限定性例子包括，四氫大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻醇(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻環(huán)萜酚(CBC)、大麻環(huán)酚(CBL)、cannabivarol(CBV)、四氫次大麻二酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)，或大麻萜酚單乙醚(CBGM)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑是報告的FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)抑制劑。報告的抑制劑的非限定性例子包括，URB597(3'-甲氨?；?聯(lián)苯基-3-基-環(huán)己甲酸甲酯)；CAY10401(1-惡唑[4，5-b]吡啶-2-基-9-十八烷基-l-酮)；OL-135(l-氧-l[5-(2-吡啶)-2-基]-7-苯基庚烷)；花生四烯酸乙醇胺(CAS登記編號94421-68-8);AA-5-HT(請參閱Bisogno等人，"Arachidonoylserotonin及其他新型脂肪酸酰胺水解酶抑制齊(J"(Arachidonoylserotoninandothernovelinhibitorsoffattyacidamidehydrolase),生物化學(xué)與生物物理研究通訊(BiochemBiophvsResCommun.)，1998248(3):515-22);l-辛烷磺酰氟；或0-2142或另一種arvanil衍生物FAAH抑制劑，見述于DiMarzo等人，("內(nèi)源性大麻素和香草精類混合物arvanil的結(jié)構(gòu)/活性關(guān)系研究，，(Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，anendocannabinoidandvanilloidhybrid),藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，2002300(3):984-91)。其他非限定性例子包括，SSR411298(賽諾菲安萬特公司生產(chǎn))、JNJ28614118(強生公司生產(chǎn))，或SSR101010(賽諾菲安萬特公司生產(chǎn))。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的一氧化氮功能調(diào)節(jié)劑。一個非限定性例子是西地那非(Viagra)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的催乳素調(diào)節(jié)劑。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑是報告的抗病毒藥劑，其非限定性例子包括利巴韋林和金剛烷胺。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是天然產(chǎn)物的某種成分，或是此類成分的衍生物。在一些具體實施方式中，此成分或其衍生物采用分離的形式，例如，在用于本文披露的組合或方法之前，將其從通常含此成分或衍生物的一種或多種分子或大分子中分離出來。在其他具體實施方式中，此成分或衍生物則是完全或部分地從通常含此成分或衍生物的一種或多種分子或大分子純化得來。如本文所述，通常含此成分或衍生物的的分子或大分子的典型例子包括，植物或植物部分、動物或動物部分以及食品或飲料產(chǎn)品。此類成分的非限定性例子包括，葉酸、葉酸鹽和甲基葉酸鹽；類黃酮，例如，柑橘類黃酮；黃酮醇，例如，槲皮素、山奈酚、楊梅素，或異鼠李素；黃酮，例如，木犀草素或芹菜素；黃烷酮，例如，橙皮素、柚皮素，或圣草酚；黃垸-3-醇(包括單體、二聚體或多聚體黃烷醇)，例如，(+)-兒茶素、(+)-沒食子兒茶素、(-)-表兒茶素、(-)-表沒食子兒茶素、(-)-表兒茶素3-沒食子酸鹽、(-)-表沒食子兒茶素3-沒食子酸鹽、茶黃素、茶黃素3-沒食子酸鹽、茶黃素3'-沒食子酸鹽、茶黃素3，3'二沒食子酸鹽、茶玉紅精，或原花青素；花青素，例如，矢車菊素、飛燕草素、錦葵花素、天竺葵素、芍藥花素，或矮牽牛素；異黃酮，例如，大豆素、染料木素，或黃豆素；黃酮吡醇；異戊二烯化查耳酮，例如，黃腐酚；異戊二烯化黃垸酮，例如，異蛇麻素；非異戊二烯化查耳酮，例如，柑橘査耳酮；非異戊二烯化黃烷酮，例如，柚皮素；白藜蘆醇；或抗氧化營養(yǎng)保健劑(例如，巧克力中的任何物質(zhì)，如，黑巧克力，或未加工或未精制的巧克力)。其他非限定性例子包括，痰夯榮的成分，例如，黃酮糖苷或萜烯。在一些具體實施方式中，此成分是黃烷類，例如，黃酮醇或黃酮糖苷，或槲皮素或山奈酚糖苷，或蘆??；或類萜，例如，銀杏內(nèi)酯A、B、C或M，或白果內(nèi)酯。另外的非限定性例子包括一種成分，此成分是黃烷醇或相關(guān)低聚體或多酚，見述于US2005/245601AA、US2002/018807AA、US2003/180406AA、US2002/086833AA、US2004/0236123、WO9809533或W09945788;原矢車菊素或其衍生物或多酚，見述于US2005/171029AA;原矢車菊素，可視情況與L-精氨酸組合使用，見述于US2003/104075AA;低脂可可提取物，見述于US2005/031762AA;含有合成物的親油性生物活性化合物，見述于US2002/107292AA;可可提取物，例如，含有一種或多種多酚或原矢車菊素的提取物，見述于US2002/004523AA;氧化茶葉的提取物，見述于美國專利5,139,802或5,130,154:食品補充劑，見述于WO2002/024002當(dāng)然，包含任何上述成分的合成物，無論單獨使用還是與本文所述的鹽酸他克林衍生物組合使用，均包含在披露內(nèi)容中。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的降鈣素受體激動劑，例如，降鈣素或"孤兒肽"PHM-27(請參閱Ma等人，"新型肽/受體相互作用的發(fā)現(xiàn)人體降鈣素受體增效激動劑PHM-27的確定，，(Discoveryofnovelpeptide/receptorinteractions:identificationofPHM-27asapotentagonistofthehumancalcitoninreceptor),生物化學(xué)藥理學(xué)(BiochemPharmacol.),200467(7):1279-84)。另一個非限定性例子是Kemia,Inc.生產(chǎn)的激動劑。在替代性具體實施方式中，此類藥劑可能是報告的甲狀旁腺激素活性調(diào)節(jié)劑，例如，甲狀旁腺激素，或甲狀旁腺激素受體調(diào)節(jié)劑。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的抗氧化劑，例如，N-乙酰半胱氨酸或乙酰半胱氨酸；狄素芬頓鈉(或CAS登記編號168021-79-2或Cerovive);活化素(CAS登記編號104625-48-1);硒；L-蛋氨酸；a、丫、|3、S或混合型生育酚；a硫辛酸；輔酶Q;苯并咪唑；苯甲酸；雙嘧達莫；葡萄糖胺；IRFI-016(2(2,3-二氫-5-乙酰氧基-4,6,7-三甲基苯并呋喃基)乙酸)；L-肌肽；L-組胺酸；甘氨酸；flavocoxid(或LIMBREL);黃苳苷，可視情況結(jié)合兒茶素(3,3，,4，,5,7-五羥基黃烷(2R,3S形式))，和/或其立體異構(gòu)體；馬索羅酚(CAS登記編號27686-84-6);美司鈉(CAS登記編號19767-45-4);普羅布考(CAS登記編號23288-49-5);水飛薊素(CAS登記編號:22888-70-6);索比尼爾(CAS登記編號:68367-52-2);精胺；桔皮素(CAS登記編號481-53-8);丁羥茴醚(BHA);丁羥甲苯(BHT);沒食子酸丙酯(PG);叔-丁基-對苯二酚(TBHQ);去甲二氫愈創(chuàng)木酸(CAS登記編號500-38-9);蟲下青素(CAS登記編號472-61-7);或抗氧化劑類黃酮。其他非限定性例子包括，維生素，例如，維生素A(視黃醇)、C(抗壞血酸)或E(包括生育三烯酚和/或生育酚)；維生素輔因子或礦物質(zhì)，例如，輔酶Q10(CoQ10)、錳或褪黑素；類胡蘿卜素類萜，例如，番茄紅素、葉黃素、(X胡蘿卜素、P胡蘿卜素、玉米黃質(zhì)、蝦青素或Canthaxantin;非類胡蘿卜素類萜，例如，丁香酚；類黃酮的多酚類(或生物類黃酮)；黃酮醇，例如，白藜蘆醇、紫檀芪(白藜蘆醇的甲氧基化類似物)、山奈酚、楊梅素、異鼠李素、原花青素或單寧；黃酮，例如，槲皮素、蘆丁、木犀草素、芹菜素或紅橘素；黃垸酮，例如，橙皮素或其代謝物橙皮甙、柚皮素或其前體柚皮甙，或圣草酚；黃烷-3-醇(花青素)，例如，兒茶素、沒食子兒茶素、表兒茶素或其沒食子酸鹽形式，表沒食子兒茶素或其沒食子酸鹽形式，茶黃素或其沒食子酸鹽形式，或茶玉紅精；異黃酮植物雌激素，例如，染料木素、大豆素或黃豆素；花青素，例如，矢車菊素、飛燕草素、錦葵花素、天竺葵素、芍藥花素，或矮牽牛素；酚酸或其酯，例如，鞣花酸、沒食子酸、水楊酸、迷迭香酸、肉桂酸或其衍生物(如，阿魏酸)、綠原酸、菊苣酸、五倍子鞣質(zhì)或鞣花單寧；非酚醛類黃酮，例如，姜黃素；花黃素、甜菜青素、檸檬酸、尿酸、R-d-硫辛酸，或西利馬林。另外的非限定性例子包括，l-(羧甲硫)十四垸;2,2,5,7，8誦五甲基-1-羥基色滿環(huán)；2,2,6,6-四甲基-4-羥基哌啶-N-氧自由基；2,5-二-叔-丁基苯二酚；2-叔-丁基苯二酚；3,4-二羥苯基乙醇；3-羥基吡啶；3-羥基他莫昔芬；4-香豆酸；4-丁羥茴醚；4-羥苯基乙醇；4-甲基兒茶酚；5,6,7，8-四氫生物蝶呤；6,6'-鄰二亞甲基(2,2-二甲基-4-甲基磺酸-l,2-二氫喹啉)；6-羥基-2,5，7，8-四甲基色滿環(huán)-2-羧酸；6-甲基-2-乙基-3-羥吡啶；6-0-棕櫚抗壞血酸；香草乙酮；阿克苷；愛維治；大蒜素；烯丙基硫；a-戊-3-(2-喹啉甲氧基)苯甲醇；a-生育酚醋酸酯；載脂蛋白A-IV;二甲基苯；波爾定堿；布西拉明；檸檬酸鈣；角黃素；藏紅花酸；二烯丙基三硫；二甲吡吲；二氫硫辛酸；二甲磷；依布硒；Efamol;白胺腦素，丙氨酸(2)-精氨酸(6)-;麥角琉因；七葉亭；essential303forte;Ethonium;etofyllinclofibrate;fenozan;海罌粟堿；H290-51;組氨酸基-脯氨酸哌嗪二酮；對苯二酚；抗氧化次?；撬幔话乇锦?；吲哚-3-甲醇；異抗壞血酸；曲酸、拉西地平、洛草氨酸氨丁三醇；mexidol;桑色素；N,N'-二苯基-4-苯二胺；N-異丙基-N-苯基-4-苯二胺；N-單乙酰胱氨酸；煙拉文，煙堿-GABA;硝替卡朋；硝酰基；川陳皮素；羥甲基；p-叔-丁基兒茶酚；菲尼酮；普拉克索；原花青素；原矢車菊素；脯氨酸二硫代氨基甲酸；沒食子酸丙酯；紅倍酚；吡咯烷二硫代胺基甲酸；瑞巴派特；視黃醇棕櫚酸酯；Salvin;硒酸；芝麻素；芝麻酚；硒酸鈉；硫代硫酸鈉；茶黃素；噻嘩垸-4-羧酸；替拉扎特；托可醌；(X生育三烯酚；生育三烯酚；三環(huán)癸烷-9-基-黃原酸鹽；姜黃提取物；U74389F;U74500A;U78517F;輔酶Q9;香草醛；長春西?。欢∑S唑啉；e胡蘿卜素；zilascorb;鋅硫蛋白；或唑尼沙胺。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的去甲腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑。非限定性例子包括，阿托莫西汀(Strattem);去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如，他舒普侖、托莫西汀、去甲替林、尼索西汀、瑞波西汀(例如，見述于美國專利4,229,449)或托莫西汀(例如，見述于美國專利4,314,081);或直接激動劑，例如，|3腎上腺素激動劑。其他非限定性例子包括，(x腎上腺素激動劑，例如，依替福林，或報告的012-腎上腺素受體(或a2腎上腺受體)激動劑，例如，可樂定(CAS登記編號4205-90-7)、育亨賓、米氮平、阿替美唑、卡維地洛；右旋美托咪啶或鹽酸右旋美托咪定；麻黃素、腎上腺素；依替福林；利達脒；川芎嗪；替扎尼定或鹽酸替扎尼定；阿可樂定；甲磺酸比托特羅；溴莫尼定或酒石酸溴莫尼定；地匹福林(它,話沐力被轉(zhuǎn)化為腎上腺素)；胍那芐；胍法辛；甲基多巴；a-甲基去甲腎上腺素；米伐折醇；天然麻黃素或D(-)麻黃素；麻黃素的任何一種光學(xué)活性形式，或兩種、三種或四種的任何混合物；CHF1035或鹽酸諾洛米羅(CAS登記編號138531-51-8)或洛非西定(CAS登記編號-.31036-80-3)。替代性非限定性例子包括，腎上腺素拮抗劑，例如，報告的a2腎上腺素受體拮抗劑，例如，育亨賓(CAS登記編號146-48-5)或鹽酸育亨賓、咪唑克生、氟洛克生、米氮平、阿替美唑或RX781094(請參閱Elliott等人，"人體外周接頭前和接頭后a2-腎上腺受體選擇性(x2拮抗劑RX781094研究"(Peripheralpreandpostjunctionalalpha2-adrenoceptorsinman:studieswithRX781094,aselectivealpha2antagonist),高血壓增刊雜志(JHypertensSuppl.)，19831(2):109-11)。其他非限定性具體實施方式包括，報告的al腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，例如，西拉哇啉；莫達非尼；麥角胺；間羥胺；甲氧明；米多君(一種藥物前體，它通過米多君的脫甘氨酸化代謝成主要代謝物脫甘氨酸米多君)；羥甲唑啉；去氧腎上腺素；去甲麻黃堿；或偽麻黃堿。另外的非限定性具體實施方式包括，報告的卩腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，例如，阿布他明、苯呋洛爾、西馬特羅、去甲烏藥堿、異克舒令、甲氧非那明、奧昔非君、萊克多巴胺、曲托喹酚或TQ-1016(TheraQuestBiosciences,LLC生產(chǎn))'或報告的ai-腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，例如，普瑞特羅、Ro363或扎莫特羅，或報告的ai-腎上腺素受體激動劑，例如，多巴酚丁胺。或者，報告的調(diào)節(jié)劑可能是p2腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，例如，左旋舒喘寧(CAS登記編號34391-04-3)、奧西那林、MN-221或KUR-1246((-)-雙(2-{[(28)-2-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥乙基)苯基]乙基}氨基)-1,2,3，4-四氫萘-7-基]氧)-N，N-二甲基乙酰胺)單硫酸鹽，或雙(2-[[(2S)-2-([(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥乙基)-苯基]乙基]氨基)-l,2,3,4-四氫萘-7-基]氧基]-N，N-二甲基乙酰胺)硫酸鹽，或CAS登記編號194785-31-4)，腦清、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利托君、沙美特羅、沙美特羅昔萘酸酯、特布他林、妥洛特羅、凈特羅或溴乙酰阿普洛爾薄荷烷，或報告的a2腎上腺素受體激動劑，例如，沙丁胺醇、沙丁胺醇硫酸鹽、舒喘寧(CAS登記編號35763-26-9)、克侖特羅、溴沙特羅、多培沙明、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、異他林、左旋沙丁胺醇酒石酸氫氟烷，或馬布特羅。其他非限定性具體實施方式包括，報告的3-腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，例如，AJ-9677或TAK677([3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]丙基]-lH-吲哚-7-基氧]乙酸)，或報告的3-腎上腺素受體激動劑，例如，SR58611A(見述于Simiand等人，歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),219:193-201(1992))、BRL26830A、BRL35135、BRL37344、CL316243或ICID7114。另外的替代性具體實施方式包括，報告的非選擇性a和(3腎上腺素受體激動劑，例如，腎上腺素或麻黃素；報告的非選擇性a和p腎上腺素受體拮抗劑，例如，卡維地洛；1禾Q2腎上腺素受體激動劑，例如，isopreoterenol;或1和2腎上腺素受體拮抗劑，例如，CGP12177、非諾特羅，或海索那林。報告的腎上腺素受體激動劑的非限定性例子包括，沙丁胺醇、沙丁胺醇硫酸鹽、舒喘寧(CAS登記編號35763-26-9)、克侖特羅、阿屈非尼以及SR58611A(見述于Simiand等人，歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol),219:193-201(1992))、可樂定(CAS登記編號4205-90-7〉、育亨賓(CAS登記編號146-48-5)或鹽酸育亨賓、阿布他明；苯呋洛爾；BRL26830A;BRL35135;BRL37344;溴乙酰阿普洛爾薄荷烷；溴沙特羅；卡維地洛；CGP12177;西馬特羅；西拉唑啉；CL316243;克侖特羅；地諾帕明；右旋美托咪定或鹽酸右旋美托咪定；多巴酚丁胺、多培沙明、麻黃素、腎上腺素、依替福林；非諾特羅；福莫特羅；富馬酸福莫特羅；海索那林；去甲烏藥堿；ICID7114;異他林；異丙腎上腺素；異克舒令；左旋沙丁胺醇酒石酸氫氟烷；利達脒；馬布特羅；甲氧非那明；莫達非尼；腦清；奧西那林；奧昔非君；吡布特羅；普瑞特羅；丙卡特羅；萊克多巴胺；瑞普特羅；利托君；Ro363;沙美特羅；沙美特羅昔萘酸酯；特布他林；川芎嗪；替扎尼定或鹽酸替扎尼定；曲托喹酚；妥洛特羅；扎莫特羅；或凈特羅。其他非限定性例子包括，阿可樂定、甲磺酸比托特羅、溴莫尼定或酒石酸溴莫尼定、地匹福林(它在活體^/被轉(zhuǎn)化為腎上腺素)、腎上腺素、麥角胺、胍那芐、胍法辛、奧西那林、間羥胺、甲氧明、甲基多巴、米多君(一種藥物前體，它通過米多君的脫甘氨酸化代謝成主要代謝物脫甘氨酸米多君)、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、去甲麻黃堿、偽麻黃堿、a-甲基去甲腎上腺素、米伐折醇、天然麻黃素或D(-)麻黃素、麻黃素的任何一種光學(xué)活性形式或兩種、三種或四種的任何混合物、CHF1035或鹽酸諾洛米羅(CAS登記編號138531-51-8)、AJ-9677或TAK677([3-[(2RH[(2R)-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]丙基]-lH-吲哚-7-基氧]乙酸)、MN-221或KUR-1246((-)-雙(2-([(2S)-2-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥乙基)苯基]乙基)氨基)-l,2,3,4-四氫萘-7-基]氧卜N,N-二甲基乙酰胺)單硫酸鹽，或雙(2-[[(2S)-2-([(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥乙基)-苯基]乙基]氨基)-l，2，3,4-四氫萘-7-基]氧]-N，N-二甲基乙酰胺)硫酸鹽，或CAS登記編號194785-31-4)、左旋舒喘寧(CAS登記編號34391-04-3)、洛非西定(CAS登記編號31036-80-3)或TQ-1016(TheraQuestBiosciences,LLC生產(chǎn))。在其他具體實施方式中，報告的腎上腺素拮抗劑，例如，咪唑克生或氟洛克生，可能用作與本文所述的鹽酸他克林衍生物組合使用的一種藥劑。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的碳酸酐酶調(diào)節(jié)劑。此類藥劑的非限定性例子包括，醋唑磺胺、苯磺酰胺、苯并酰胺、布林佐胺、二氯苯胺、多佐胺或鹽酸多佐胺、依索唑胺、氟比洛芬、磺胺脒隆、醋甲唑胺、司佐胺、唑尼沙胺、芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、環(huán)噻嗪、丹酰胺、二氮嗪、炔己蟻胺、呋塞米、雙氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、麥苯甲酸、甲氯噻嗪、三氯甲基疊、氨氯地平、氨基氰，或苯磺酰胺。此類藥劑的其他非限定性例子包括，(43-反式)-4-(乙氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4}!-噻吩(2，3-B)噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物；(4s-反式)-4-(甲氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4h-噻吩(2，3-B)噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物；(R)-N-(3』引哚-l-Yl-2-甲基-丙基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；(S)-N-(3-卩引哚-l-Yl-2-甲基-丙基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；1,2，4-三唑；1-甲基-3-氧代-l,3-二氫-苯并[C]異噻唑-5-磺酸酰胺；2,6-二氟苯磺酰胺；3,5-二氟苯磺酰胺；3-汞基-4-氨基苯磺酰胺；3-硝基-4-(2-氧代-吡咯垸-l-Yl)-苯磺酰胺；4-(氨基磺酰)-N-[(2,3，4-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰)-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰)-^[(2，5-二氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰)-N-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(氨基磺酰)-N-[(4-氟苯基)甲基]-苯甲酰胺；4-(羥基汞)苯甲酸；4-氟苯磺酰胺；4-甲基咪唑；4-磺酰胺-[1-(4-氨基丁烷)]苯甲酰胺；4-磺酰胺-[4-(硫甲基氨基丁烷)]苯甲酰胺；5-乙酰氨基-1,3，4-噻重氮-2-磺酰胺；6-氧代-8,9,10,ll-四氫-7h-環(huán)庚三烯并[C][l]苯并吡喃-3-0-氨基磺酸；(4-氨磺酰-苯基)-硫代氨基甲酸0-(2-噻吩-3-基-乙基)酉旨；(R)-4-乙胺基-3，4-二氫-2-(2-甲氧乙酯)-2H-噻吩[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-U-二氧化物；3,4-二氫-4-羥基-2-(2-噻吩甲基)-2H-噻吩[3,2-E]-l，2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物；3，4-二氫-4-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-噻吩[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物；N-[(4-甲氧基苯基)甲基]2,5-噻吩磺酰胺；2-(3-甲氧基苯基)-2H-噻吩-[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-亞磺酰胺-U-二氧化物；(R)-3，4-二氫-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲氨基-2H-噻吩[3,2-E]-l，2-噻嗪-6-磺酰胺-l,l-二氧化物；(8)-3,4-二氫-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲氨基-2H-噻吩[3，2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-l，l-二氧化物；3,,4-二氫-2-(3-甲氧基苯基)-2H-噻吩-[3，2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺-l，l-二氧化物；[2h-噻吩[3，2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺，2-(3-羥苯基)-3-(4-嗎啉基)-,l，l-二氧化物];[2h-噻吩[3,2-E]-l,2-噻嗪-6-磺酰胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-嗎啉基)-，l,l-二氧化物];氨基二(乙氧基)乙氨基羰基苯磺酰胺；N-(2,3,4，5,6-五氟-苯基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；N-(2,6-二氟-苯基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；N-(2-氟-苯基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；N-(2-噻吩基甲基)-2，5-噻吩二磺酰胺；N-[2-(lH-吲哚-5-基)-丁基]-4-氨磺酰-苯甲酰胺；N-苯基-4-氨磺酰-苯甲酰胺；或氨基磺酸2,3-0-(l-甲基亞乙基)-4,5-0-磺酰-p-吡喃果糖酯。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)調(diào)節(jié)劑，例如，floproprion，或COMT抑制劑，例如，托卡朋(CAS登記編號134308-13-7)，硝替卡朋(CAS登記編號:116313-94-1)，或恩他卡朋(CAS登記編號:11634-67-或130929-57-6)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的hedgehog途徑或信號傳遞活性的調(diào)節(jié)劑，例如，環(huán)杷明、介藜蘆胺、依澤替米貝、regad畫on(CAS登記編號313348-27-5，或CVT-3146)，美國專利6,683,192或7,060,450中所述的一種化合物，或CUR-61414，或美國專利6,552,016中所述的另一種化合物。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的IMPDH調(diào)節(jié)劑，例如，霉酚酸或霉酚酸酯(CAS登記編號128794-94-5)。在其他具體實施方式中，與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑可能是報告的cj受體(包括cj-1和(j-2)調(diào)節(jié)劑。此類調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括，cj-l和/或cj-2受體的激動劑，例如，(+)-戊唑辛、SKF10,047(N-正丙烯)，或1,3-二-o-鄰甲苯基胍(DTG)。其他非限定性例子包括，SPD-473(ShirePharmaceuticals生產(chǎn))；此領(lǐng)域中已知的具有o調(diào)節(jié)活性的分子(請參閱Bowen等人，瑞士藥學(xué)學(xué)報(PharmaceuticaActaHelvetiae)，74:211-218(2000));胍衍生物，例如，美國專利編號5,489,709;6,147,063;5,298,657;6,087,346;5,574,070;5,502,255;4,709,094;5,478,863;5,385,946;5,312,840;或5,093,525;WO9014067中所述的衍生物；對一種或多種a受體具有活性的抗精神病藥劑，例如，氟哌啶醇、林卡唑、奮乃靜、氟奮乃靜、(-)-布他拉莫、醋奮乃靜、三氟拉嗪、嗎茚酮、匹莫齊特、甲硫達嗪、氯丙嗪和三氟丙嗪、BMY14802、BMY13980、瑞莫必利、替螺酮、西奴哌隆(HR375)，或WY47384。其他非限定性例子包括，伊格美新；BD1008和相關(guān)化合物，披露于美國發(fā)表編號2003/0171347;U50488的順式異構(gòu)體和相關(guān)化合物，見述于deCosta等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，32(8):1996-2002(1989);U101958;SKF10，047;阿樸嗎啡；OPC-14523和相關(guān)化合物，見述于Oshiro等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志GLMed.Chem.):43(2):177-89(2000);芳環(huán)己胺，例如，PCP;(+)-嗎啡垸，例如，dextrallorphan;苯基哌啶，例如'(+)-3-PPP禾BOHBQ;神經(jīng)類固醇，例如，黃體酮和去氧皮質(zhì)酮；苯丁酮；BD614;或PRX-00023。其他非限定性例子包括一種化合物，見述于美國專利編號6,908,914;6,872,716;5,169,855;5,561,135;5,395,841;4,929,734;5,061,728;5,731,307;5,086,054;5,158,947;5,116,995;5,149,817;5,109,002;5,162,341;4,956,368;4,831,031;或4,957,916;美國發(fā)表編號2005/0132429;2005/0107432;2005/0038011，2003/0105079;2003/0171355;2003/0212094;或2004/0019060;歐洲專利編號EP503411;EP362001-A1;或EP461986;國際發(fā)表編號WO92/14464;WO93/09094;WO92/22554;WO95/15948;WO92/18127;91/06297;WO01/02380;W091/18868;或WO93/00313:或Russell等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.);35(ll):2025-33(1992)或Chambers等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.);35(11):2033-9(1992)。其他非限定性例子包括，cj-1激動劑，例如，IPAG(l-(4-碘苯基)-3-(2-金剛烷基)胍)；pre-084;咳必清；4-IBP;L-687,384和相關(guān)化合物，見述于Middlemiss等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharm.)，102:153(1991);BD737和相關(guān)化合物，見述于Bowen等人，藥理和實驗治療學(xué)雜志(JPharmacolExpTher.)，262(1):32-40(1992));OPC-14523或相關(guān)化合物，見述于Oshiro等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(7.Med.Chem.)，43(2):177-89(2000);o-l選擇性激動劑，例如，伊格美新；(+)-苯并嗎啡烷，例如，(+)-戊唑辛和(+)-乙基酮環(huán)佐辛；SA-4503或相關(guān)化合物，見述于美國專利編號5,736,546或Matsuno等人，歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol.),306(l-3):271-9(1996);SK&F10047;或艾芬地爾；cj-2激動劑，例如，氟哌啶醇，(+)-5,8-，雙取代嗎啡烷-7-酮，包括CB64D、CB184,或相關(guān)化合物，見述于Bowen等人，歐洲藥理學(xué)雜志(EurJPharmacol.),278:257-260(1995)，或Bertha等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，38:4776-4785(1995);或(j-2選擇性激動劑，例如，1-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-烯-8-基]-l-丁基]-lH-吲哚、Lu28-179、Lu29-253或相關(guān)化合物，見述于美國專利編號5,665,725或6，844，352;美國發(fā)表編號2005/0171135;國際專利發(fā)表編號WO92/22554或WO99/24436;或見述于Moltzen等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，26;38(11):2009-17(1995);或Perregaard等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，26;38(11):1998-2008(1995)。替代性非限定性例子包括，cj-l拮抗劑，例如，BD-1047(N(-)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(二甲胺基-氧)乙胺)、BD-1063(1(-)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4-甲基哌嗪)、林卡唑、氟哌啶醇、BD-1047、BD-1063、BMY14802、DuP734、NE-IOO、AC915或R-(+)-3-PPP。特定的非限定性例子包括，氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、舍曲林、氯吉蘭、丙咪嗪、伊格美新、奧匹哌醇、西拉美新、SL82.0715、林卡唑、DuP734、BMY14802、SA4503、OPC14523、panamasine或PRX-00023。與鹽酸他克林衍生物(例如，MKC-231)組合使用的藥劑的其他非限定性例子包括，阿坎酸(CAS登記編號77337-76-9);生長因子，例如，LIF、EGF、FGF、bFGF或VEGF(非限定性例子)；奧曲肽(CAS登記編號83150-76-9);NMDA調(diào)節(jié)劑，例如，DTG、(+)-戊唑辛、DHEA、Lu28-179(1'-[4-[1-(4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基]-l-丁基]-螺[異苯并呋喃-l(3H)，4'哌捉])、BD1008(CAS登記編號138356-08-8)、ACEA1021(利可替奈，或CAS登記編號,-153504-81-5)、GV150526A(加維斯替奈，或CAS登記編號153436-22-7)、舍曲林、氯吉蘭或美金剛(非限定性例子)；或二甲雙胍。當(dāng)然，其他組合治療還可能是，使用鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合，配合非化學(xué)療法進行治療。非限定性例子包括，使用精神療法治療本文所述的多種病癥，例如，精神病癥；以及使用行為矯正療法，例如，使用與減肥計劃有關(guān)的療法。上文已對本發(fā)明進行了總體說明，通過參考以下示例，本發(fā)明將更加容易理解，這些示例以圖示方式提供，且并非意在限制所披露的發(fā)明(除非明確說明)。示例示例1-MKC-231和AMPA激動劑組合使用對人體神經(jīng)千細胞的神經(jīng)元分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在AMPA激動劑AMPA存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，如美國發(fā)表申請編號2007/0015138中所述。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖1所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231和AMPA組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及MKC-231單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與MKC-231單獨使用時相比，MKC-231和固定濃度為0.316的AMPA組合使用時，對神經(jīng)元分化具有顯著的促進作用。示例2-雌激素受體調(diào)節(jié)劑和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在雌激素受體激動劑雌二醇或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對昭。'、、、o結(jié)果如圖2(雌二醇)和圖3(他莫昔芬)所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了雌二醇或他莫昔芬與MKC-231組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，雌激素調(diào)節(jié)劑和MKC-231組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例3-azakenpaullone和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的神經(jīng)元分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后用不同濃度的azakenpaullone禾tl/或MKC-231(試驗化合物)進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖4所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了azakenpaullone和MKC-231組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及azakenpaullone或MKC-231單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與azakenpaullone或MKC-231單獨使用時相比，這兩種藥劑組合使用時，對神經(jīng)元分化具有顯著的促進作用。示例4-混合的鴉片類拮抗劑納曲酮和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在納曲酮存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖5所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231與納曲酮組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，MKC-231和納曲酮組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例5-甲基葉酸鹽和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效雖人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在甲基葉酸鹽存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖6所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231與甲基葉酸鹽組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，MKC-231和甲基葉酸鹽組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例6-碳酸酐酶抑制劑醋唑磺胺和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在醋唑磺胺存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖7所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231與醋唑磺胺組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，MKC-231和醋唑磺胺組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例7-HMGCR抑制劑阿托伐他汀和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在阿托伐他汀存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖8所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231與阿托伐他汀組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，MKC-231和阿托伐他汀組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例8-莫達非尼和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在莫達非尼存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖9所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231與莫達非尼組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，MKC-231和莫達非尼組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例9-PPARy激動劑羅格列酮和MKC-231組合使用對人體神經(jīng)干細胞的分化產(chǎn)生的效果人體神經(jīng)干細胞(hNSC)經(jīng)過分離，先在單層培養(yǎng)基中培養(yǎng)、轉(zhuǎn)板，然后在羅格列酮存在或缺乏的情況下，用不同濃度的MKC-231進行處理，再用TUJ-1抗體進行染色，以檢測神經(jīng)元分化(如上所述)。使用兩種培養(yǎng)基一種是不含促分裂原的試驗培養(yǎng)基，針對神經(jīng)元分化進行陽性對照；另一種是不含生長因子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，作為陰性對照。結(jié)果如圖IO所示，圖中顯示了減去背景培養(yǎng)基的值后神經(jīng)元分化的濃度反應(yīng)曲線。圖中顯示了MKC-231與羅格列酮組合使用時的濃度反應(yīng)曲線，以及每種藥劑單獨使用時的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)顯示為神經(jīng)元陽性對照的百分比。數(shù)據(jù)表明，與每種藥劑單獨使用時相比，MKC-231和羅格列酮組合使用時，會協(xié)同增強神經(jīng)元分化。示例10-協(xié)同作用的確定協(xié)同作用的存在是通過使用組合指數(shù)(CI)來確定的。基于EC5Q的CI用于確定，組合試驗時，一對化合物會產(chǎn)生相加作用、協(xié)同作用(大于相加作用)還是拮抗作用。CI可通過比較兩種化合物單獨測定時的ECso與組合測定時每種化合物的ECso，定量測量藥物相互作用的性質(zhì)。組合指數(shù)(CI)使用下列公式計算，其等于￡1+￡2+(Cl*C2)IC1IC2(IC1*IC2)其中，C1和C2是組合測定時，使神經(jīng)元分化達到50%的活性時，第一種和第二種化合物的濃度；而IC1和IC2是獨立測定時，達到50。/。的活性時，每種化合物的濃度。CI小于1表示存在協(xié)同作用；CI等于1表示存在相加作用；而CI大于1則表示兩種化合物之間存在拮抗作用。據(jù)觀察，本文所述的MKC-231和其他藥劑的組合的非限定性例子會產(chǎn)生協(xié)同活性。典型結(jié)果如下表所示組合CIMKC-231+AMPA0.04MKC-231+雌二醇0.03MKC-231+他莫昔芬0.3MKC-231+甲基葉酸鹽0.82MKC-231+納曲酮0.25MKC-231+醋唑磺胺0.12MKC-231+阿托伐他汀0.5MKC-231+莫達非尼0.14MKC-231+羅格列酮0.21組合指數(shù)小于1表示存在協(xié)同作用因為上述各組合的CI都小于1，所以兩種化合物對神經(jīng)元分化具有協(xié)同作用。上述結(jié)論的基礎(chǔ)是，選擇ECM)作為兩種化合物的比較點。此類比較不受所使用的點的限制，可以在其他點進行相同的比較，例如，EC2()、EC3()、EC40、EC6o、EC7()、EC犯，或高于、低于或介于這些點之間的任何其他EC值。本文所引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請及出版物，無論先前是否已明確納入，均以提述方式納入本文，完全以其為參照依據(jù)。現(xiàn)已提供了本即時披露的全部內(nèi)容，在不偏離本披露的精神和范圍且沒有不當(dāng)實驗的情況下，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)披露內(nèi)容，在許多不同的等效參數(shù)、濃度及條件下，執(zhí)行相同的實驗。本披露內(nèi)容已就其特定的具體實施方式進行了說明，因此可以進一步進行修改。本申請意在涵蓋，在總體上遵循所披露原則的情況下，對披露內(nèi)容進行的任何改動、使用或改編，并包括偏離披露內(nèi)容的內(nèi)容，此類內(nèi)容屬于與本披露相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)的已知實踐或慣例，且可以應(yīng)用到上文所述的基本特征。權(quán)利要求1.一種合成物，其中包含與抗抑郁劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、葉酸衍生物、鴉片類抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、HMGCR抑制劑、腎上腺素激動劑、AMPA調(diào)節(jié)劑、PPARγ活化劑、抗精神病藥劑、HDAC抑制劑、蕈毒堿調(diào)節(jié)劑或5HT調(diào)節(jié)劑組合使用的鹽酸他克林化合物。2.—種合成物，其中包含與抗抑郁劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、葉酸衍生物、鴉片抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、HMGCR抑制劑、腎上腺素激動劑、AMPA調(diào)節(jié)劑、PPARY活化劑、抗精神病藥劑、HDAC抑制劑、蕈毒堿調(diào)節(jié)劑或5HT調(diào)節(jié)劑組合使用的2-(2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(2,3-二甲基-5,6,7,8-四氫氟[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺(MKC-231)，或其多形體或異構(gòu)體。3.—種合成物，其中包含與AMPA激動劑、雌二醇、他莫昔芬、甲基葉酸鹽、納曲酮、醋唑磺胺、阿托伐他汀、莫達非尼或羅格列酮組合使用的2-(2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(2,3-二甲基-5,6,7,8-四氫氟[2,3-b]喹啉-4-基)乙酰胺(MKC-231)，或其多形體或異構(gòu)體。4.一種合成物，其中包含與某種活性藥劑組合使用的鹽酸他克林化合物，這種活性藥劑選自抗抑郁劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、葉酸衍生物、鴉片抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、HMGCR抑制劑、腎上腺素激動劑、AMPA調(diào)節(jié)劑、PPARy活化劑、抗精神病藥劑、HDAC抑制劑、蕈毒堿調(diào)節(jié)劑和5HT調(diào)節(jié)劑，且組合中的化合物和/或活性藥劑的有效劑量低于該化合物或活性藥劑單獨使用時的有效劑量。5.權(quán)利要求4之合成物，其中活性藥劑是抗抑郁藥劑。6.權(quán)利要求5之合成物，其中鹽酸他克林化合物是MKC-231，而抗抑郁藥劑是選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)或選擇性血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺再攝取抑制劑。7.權(quán)利要求1、2、3或4之合成物，其中組合采用單一制劑。8.—種藥物學(xué)合成物，其中包含鹽酸他克林化合物，或其多形體或異構(gòu)體；以及選自抗抑郁劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、葉酸衍生物、鴉片抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、HMGCR抑制劑、腎上腺素激動劑、AMPA調(diào)節(jié)劑、PPARy活化劑、抗精神病藥劑、HDAC抑制劑、蕈毒堿調(diào)節(jié)劑和5HT調(diào)節(jié)劑的一種活性藥劑；以及藥物學(xué)上可接受的載體。9.權(quán)利要求8之合成物，其中化合物和藥劑都包含于同一單元劑型中。10.—種治療受試者神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包含對所述受試者施用權(quán)利要求l、2、3或4之合成物，以改善所述的障礙癥狀。11.權(quán)利要求10之方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)障礙與細胞退變、精神病癥、細胞創(chuàng)傷和/或損傷或神經(jīng)相關(guān)病癥有關(guān)。12.權(quán)利要求11之方法，其中所述的與細胞退變有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自神經(jīng)退變性障礙、神經(jīng)干細胞障礙、神經(jīng)祖細胞障礙、視網(wǎng)膜退變性疾病、缺血性障礙，及其組合。13.權(quán)利要求11之方法，其中所述的與精神病癥有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自-神經(jīng)性精神障礙、情感障礙、抑郁、輕度躁狂、驚恐發(fā)作、焦慮、過度興奮、兩極型抑郁癥、兩極型障礙(躁郁癥)、季節(jié)性情緒(或情感)障礙、精神分裂癥和其他精神病、無腦回畸形、焦慮綜合癥、焦慮性障礙、恐懼癥、應(yīng)激和相關(guān)綜合癥、認知功能障礙、攻擊行為、濫用藥物和酒精、強迫行為綜合癥、邊緣性人格障礙、非老年癡呆癥、后疼痛抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、大腦性麻痹，及其組合。14.權(quán)利要求11之方法，其中所述的與細胞創(chuàng)傷和/或損傷有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自神經(jīng)創(chuàng)傷和損傷、與手術(shù)有關(guān)的創(chuàng)傷和/或損傷、視網(wǎng)膜創(chuàng)傷和損傷、與癲癇癥有關(guān)的損傷、脊髓損傷、腦損傷、與腦外科手術(shù)、創(chuàng)傷有關(guān)的腦損傷、與脊髓損傷有關(guān)的創(chuàng)傷、與癌癥治療有關(guān)的腦損傷、與癌癥治療有關(guān)的脊髓損傷、與感染有關(guān)的腦損傷、與炎癥有關(guān)的腦損傷、與感染有關(guān)的脊髓損傷、與炎癥有關(guān)的脊髓損傷、與環(huán)境毒素有關(guān)的腦損傷、與環(huán)境毒素有關(guān)的脊髓損傷，及其組合o15.權(quán)利要求11之方法，其中所述的神經(jīng)相關(guān)病癥選自學(xué)習(xí)障礙、孤獨癥、注意力缺失癥、嗜睡癥、睡眠障礙、認知障礙、癲癇癥、顳葉癲癇，及其組合。16.權(quán)利要求13之方法，其中所述的精神病癥包含抑郁、焦慮、兩極型抑郁癥或兩極型障礙。17.權(quán)利要求10之方法，其中所述的鹽酸他克林化合物是2-(2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(2,3-二甲基-5,6，7,8-四氫氟[2,3-b]喹啉-4-基)乙酰胺。18.權(quán)利要求17之方法，其中所述的鹽酸他克林化合物為多形晶體形式。19.一種在細胞或組織中刺激或促進神經(jīng)發(fā)生的方法，該方法包含使所述細胞或組織接觸權(quán)利要求l、2、3或4之合成物，其中的合成物可在所述細胞或組織中有效地剌激或促進神經(jīng)發(fā)生。20.權(quán)利要求19之方法，其中所述的細胞或組織位于動物受試者或病人體內(nèi)。21.—種在細胞或組織中增強神經(jīng)元分化的方法，該方法包含使所述細胞或組織接觸權(quán)利要求l、2、3或4之合成物，其中的合成物可在所述細胞或組織中有效地增強神經(jīng)元分化。22.權(quán)利要求21之方法，其中所述的細胞或組織位于動物受試者或病人體內(nèi)。全文摘要本即時披露內(nèi)容描述了用于治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的合成物及方法。本披露內(nèi)容包括一些合成物和方法，這些合成物和方法均以鹽酸他克林衍生物和一種或多種其他神經(jīng)發(fā)生性藥劑的組合使用為基礎(chǔ)。一種鹽酸他克林衍生物是MKC-231。文檔編號A61K45/06GK101563083SQ200780035178公開日2009年10月21日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日發(fā)明者A·莫爾斯,C·巴洛,K·I·勞瑞,K·特羅納,T·A·卡特申請人:腦細胞公司