專利名稱：：新型吡啶類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供新型吡啶化合物、它們作為藥物的用途、包含它們的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：血小板粘著和聚集是動脈血栓形成中的引發(fā)事件。盡管血小板粘著于內(nèi)皮下表面的過程可能在修補(bǔ)受損血管壁方面具有重要的作用，但是由此引發(fā)的血小板聚集可以促成重要器官血管床的急性血栓性閉塞，導(dǎo)致諸如心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛等高發(fā)病率事件。用于預(yù)防或減輕這些病況的介入治療(例如血栓溶解和血管成形術(shù))的成功也受到血小板介導(dǎo)的閉塞或再閉塞的危害。止血經(jīng)由血小板聚集、凝固和纖維蛋白溶解之間的緊密平衡來控制。在病理學(xué)條件(例如動脈硬化斑破裂)下的血栓形成首先由血小板粘著、活化和聚集引發(fā)。這不僅導(dǎo)致血小板栓的形成，而且導(dǎo)致促進(jìn)血液凝固的外側(cè)血小板膜上帶負(fù)電荷磷脂的暴露。期望抑制最初血小板栓的構(gòu)造(build-up)可以減少血栓形成和減少心血管事件的次數(shù)，如由例如阿司匹林的抗血栓效果所證明(BMJ1994;308:81-106AntiplateletTrialists'Collaboration.Collaborativeoverviewofrandomisedtrialsofantiplatelettherapy,I:Preventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokebyprolongedantiplatelettherapyinvariouscategoriesofpatients(抗栓協(xié)作組?？寡“咫S才幾試驗(yàn)協(xié)作綜述I:在各種類型患者中通過長期抗血小板治療預(yù)防死亡、心肌梗塞和中風(fēng)))。血小板活化/聚集可以通過各種不同的激動劑來誘導(dǎo)。然而，為了獲得完全的血小板聚集，必須激活經(jīng)由G-蛋白Gq、G，3和Gi介導(dǎo)的16不同的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑(Platelets(血小板)，ADMichelson編輯，ElsevierScience2002,ISBN0-12-493951-1;197-213:DWoulfe等人，Signaltransductionduringtheinitiation,extension,andperpetuationofplateletplugformation(在血小板栓形成開始、繼續(xù)和保持期間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)))。在血小板中，G蛋白偶聯(lián)受體P2Y12(以前亦稱血小板P2T、P2Tae或P2Ycyc受體)通過Gi傳遞信號，引起細(xì)胞內(nèi)cAMP的降低和完全的聚集(Nature2001;409:202-207GHollopeter等人，IdentificationoftheplateletADPreceptortargetedbyantithromboticdrugs(通過抗血栓藥物引導(dǎo)鑒別血小板ADP受體))。從致密顆粒釋放的ADP對P2Y,2受體施加正反饋，以允許完全的聚集。通過臨床使用氯吡格雷(clopidogrel，一種遙吩并吡啶類前藥，其活性代謝物選擇性地和不可逆地結(jié)合于P2Y,2受體，其已在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中表明有效降低處于危險(xiǎn)中的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn))提供了ADP-P2Y12反饋機(jī)制的關(guān)鍵作用的臨床證據(jù)(Lancet1996;348:1329-39:CAPRIESteeringcommittee,Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE)(CAPRIE籌劃委員會，在有缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的患者中氯吡格雷比對阿司匹林的隨機(jī)雙盲試驗(yàn))；NEnglJMed2001;345(7):494-502:TheClopidogrelinUnstableAnginatopreventRecurrentEventsTrialInvestigators.EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation(在不穩(wěn)定心絞痛中氯吡格雷預(yù)防復(fù)發(fā)事件的試驗(yàn)研究。在無ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征的患者中除阿司匹林外氯吡格雷的作用))。在這些研究中，氯吡格雷的臨床益處與臨床出血率(rateofclinicalbleeding)增加相關(guān)。已出版的資料提示，與噻吩并吡啶類相比，可逆的P2Y。拮抗劑可提供具有降低的出血風(fēng)險(xiǎn)的高臨床益處的可能性(SemThrombHaemostas2005;31(2):195-204vanGiezen&RGHumphries.PreclinicalandclinicalstudieswithselectivereversibledirectP2Y12antagonists(選擇性的可逆的直接P2Y,2拮抗劑的臨床前和臨床研究))。因此，本發(fā)明的目的是提供有效的、可逆的和選擇性的P2Y,2拮抗劑作為抗血栓藥物。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在我們已意外地發(fā)現(xiàn)某些式(I)的吡啶化合物或其可藥用鹽是可逆的和選擇性的P2Y^拮抗劑，下文中稱其為本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物出人意料地表現(xiàn)出有益的性質(zhì)，使得它們特別適用于治療如下所述的疾病/病況(參見第44-45頁)。這種有益性質(zhì)的實(shí)例是高效力、高選擇性和有利的治療窗。發(fā)明詳述本發(fā)明提供新型式(I)化合物或其可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R,代表R60C(0)、R,6SC(0)或基團(tuán)gll;H(gll)R2代表曱基、乙基、異丙基、苯基、曱氧基、或未被取代或任選被曱基取代的氨基；R3代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素(F、CI、Br、I)原子取代的(Ci-C,2)烷基；另外，R3代表任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C,2)烷氧基;另外，尺3代表((:3-(:6)環(huán)烷基、羥基(C廣C,2)烷基、(C廣C,2)烷基C(O)、(d-Q2)烷硫基C(O)、(C,-C12)烷基C(S)、(C,-C,2)烷氧基C(0)、(CVC6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C,2)烷基C(O)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(Q-C,2)烷基C(O)、(C廣C,2)烷基亞磺?；?、(C,-C,2)烷基磺?；?、(C廣d2)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(Q-C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亞磺?；?、芳基(d-C,2)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C,-d2)烷硫基、雜環(huán)基(d-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(CrC,2)烷基磺?；?、(CrC6)環(huán)烷基(CrC,2)烷硫基、(CVC6)環(huán)烷基(CrQ2)烷基亞磺?；?CrC6)環(huán)烷基(d-d2)烷基磺?；蚴絅R^R柳的基團(tuán)，其中『(3)和Rb(3)獨(dú)立代表H、(C廣C,2)烷基、(C廣C,2)烷基C(O),或Ra(3)和R柳與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R4代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、COOH、(C廣C6)烷氧基羰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-d2)烷基；另外，R4代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(CrC,2)烷基、(d-C,2)烷基C(O)、(C廣C,2)烷基環(huán)烷基、(C,-C,2)烷氧基，其中烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C廣C6)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C,-C,2)烷硫基C(O)、(Crd2)烷基C(S)、(C,-C,2)烷氧基C(O)、(CVC6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(d-C,2)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(d-C!2)烷基C(0)、(Q-C,2)烷基亞磺酰基、(C,-d2)烷基磺?；?d-C,2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亞磺酰基、芳基(CrC。烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷硫基、雜環(huán)基(d-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(CrC,2)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(CrC,2)烷基亞磺?；?QrC6)環(huán)烷基(C,-Q2)烷基磺?；蚴絅R,RbW的基團(tuán)，其中R,和Rb^獨(dú)立代表H、(C廣C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(O)，或R,和RbW與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R6代表任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接于Re基團(tuán)的酯-氧相距至少兩個(gè)碳原子)和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C,2)烷基；另外，&代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C2-C,2)烷基、芳基或雜環(huán)基；Rs代表H、任選被氧間隔的和/或任選被芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C廣C。烷基；另外，Rg代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(CrC,2)烷基、(C廣C,2)烷氧基、(OC6)環(huán)烷氧基、芳基、雜環(huán)基、(Q-C,2)烷基亞磺酰基、(C,-C,2)烷基磺?；?C廣C,2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(d-C,2)烷基亞磺?；?、芳基(C,-C,2)烷基磺酰基、雜環(huán)基(d-Cu)烷硫基、雜環(huán)基(Q-C!2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷基磺?；?、(Q-C6)環(huán)烷基(Crd2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C,2)烷基亞磺?；?QrC6)環(huán)烷基(d-C,2)烷基磺?；?；R,4代表H、OH(條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子)、任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C廣Q2)烷基；其中Re代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、CI、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C,2)烷基；另外，1114代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(CrC6)環(huán)烷基、羥基(C廣C,2)20烷基、(C,-C,2)烷氧基、(C3-Q)環(huán)烷氧基、(d-C,2)烷基亞磺?；?、(d-C12)烷基磺?；?、(d-C,2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、、，芳基亞磺?；⒎蓟酋；⒎剂蚧?、芳基(C,-C,2)烷硫基、芳基(C,-Q2)烷基亞磺?；?、芳基(CVC,2)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷硫基、雜環(huán)基(Q-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C,-C,2)烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-d2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C,2)烷基亞磺酰基或(CrC6)環(huán)烷基(Crd2)烷基磺?；?、式NRa(14)Rb(14)的基團(tuán)，其中『(14)和R,)獨(dú)立代表H、(C廣C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(O)、(C,-C,2)烷氧基C(O)，或R,)和Rb(")與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,s代表H、OH(條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子)、任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(CrC,2)烷基；其中Re代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)囟素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(d-C,2)烷基；另外，Rc代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C廣C。)烷基、(d-C,2)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(d-C,2)烷基亞磺?；?、(CrC12)烷基磺?；?、(C,-C,2)烷硫基、(QrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳硫基、芳基(C,-Q2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亞磺酰基、芳基(d-C,2)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷硫基、雜環(huán)基(C「C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(Q-C,2)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(CrC,2)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(CVC,2)烷基磺?；蚴絅Rad5)Rb('5)的基團(tuán)，其中Ra('5)和Rb('5)獨(dú)立代表H、(C廣C,2)烷基、(C廣C,2)烷基C(0)、(C廣C,2)烷氧基C(O),或Ra('5)和Rb('5)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,6代表任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C,2)烷基；另外，R16代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C2-C,2)烷基、(C,-C,2)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基或雜環(huán)基；21X代表單鍵、亞胺基(-NH-)、亞曱基(-CH2-)、亞胺基亞曱基(-CH2-NH-)(其中碳連接于B-環(huán)/環(huán)體系)、亞曱基亞胺基(-NH-CH2-)(其中氮連接于B-環(huán)/環(huán)體系)，并且這些基團(tuán)中的任何碳和/或氮可任選被(C,-C6)烷基取代；另外，X可代表基團(tuán)(-CH2-)n，其中11=2-6，其任選為不飽和的，和/或被選自卣素、羥基或(C,-C6)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Q代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(C,-C0烷基、(C廣C4)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C4)炔基、(CrC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Q)Rb(Q)，其中R"Q)和Rb("彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(Q-C4)烷基，或Ra(Q)和R,與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨的方式與Q連接；Rc不存在或代表未被取代或被單取代或多取代的(C,-C4)亞烷基、(d-C4)氧代亞烷基、(C,-C4)亞烷氧基或氧基-(CrC4)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(CrC0烷基、(C,-CO烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Re)Rb(Rc)，其中Ra,和Rb,彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(d-CO烷基，或R"叫和RWM與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；另外，RC代表亞胺基(-NH-)、N-取代的亞胺基(-NR,9-)、(d-C4)亞烷基亞胺基或N-取代的(C,-C4)亞烷基亞胺基(-N(Rw)-((C廣C4)亞烷基)，其中所述亞烷基未被取代或者被上述任何取代基單取代或多取代；優(yōu)選地，Re代表亞胺基、或(C,-C4)亞烷基亞胺基、或未被取代或被上述任何取代基單取代或多取代的(C,-C4)亞烷基或(C,-C4)氧代亞烷基；R,9代表H或(C,-C4)烷基；Rd代表(CrCs)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且這些基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(C廣C,2)烷基、(Q-C。)烷氧基C(O)、(Q-C12)烷氧基、囟素取代的(Q-C,2)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C,-C,2)烷基亞磺?；?、(C,-C,2)烷基磺酰基、(C廣C,2)烷碌u基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C,-d2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亞磺酰基、芳基(d-C,2)烷基磺酰基、雜環(huán)基(C廣d2)烷硫基、雜環(huán)基(C,-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(CrC,2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣Q2)烷基亞磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣d2)烷基磺?；蚴絅R"關(guān)RW關(guān)的基團(tuán)，其中R^關(guān)和Rb(Rd)獨(dú)立代表H、(C廣C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(O),或R,)和Rb(Rd^氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；B為單環(huán)或雙環(huán)的4-11元雜環(huán)/環(huán)體系，其包含一個(gè)或多個(gè)氮和任選的一個(gè)或多個(gè)選自氧或硫的原子，所述氮連接于吡啶環(huán)(根據(jù)式1)，并且另外，所述B-環(huán)/環(huán)體系上的另一個(gè)位置連接于X。取代基Rw和Rl5以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B-環(huán)/環(huán)體系。各個(gè)可變基團(tuán)或其組合的優(yōu)選值以及實(shí)施方案如下。這些值或?qū)嵤┓桨缚梢栽谶m當(dāng)情況下以上文或下文所定義的任何的值、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨竵硎褂谩＞唧w而言，每個(gè)值可以用作對式(I)的最廣泛定義以及式(I)的任何其它實(shí)施方案的單獨(dú)限制。為了避免引起疑惑，應(yīng)該理解，在本說明書中，基團(tuán)被"前述定義的"、"如前述定義的"或"上述定義的"限定時(shí)，所述基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)時(shí)的和最廣泛的定義，以及每個(gè)和所有對于該基團(tuán)的具體定義。應(yīng)該理解，當(dāng)式I化合物含有手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物可以光學(xué)活性或消旋形式存在和被分離。本發(fā)明包括起P2Y,2受體拮抗劑作用的式I化合物的任何光學(xué)活性或消旋形式?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行光學(xué)活性形式的合成，例如通過使用手性色鐠法將消旋混合物拆分、從光學(xué)活性的起始原料的合成或通過不對稱合成的合成。還應(yīng)該理解，式I化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)的現(xiàn)象，本發(fā)明包括作為P2Y,2受體拮抗劑的式I化合物的任何互變異構(gòu)形式。還應(yīng)該理解，在本發(fā)明的化合物作為溶劑合物、特別是水合物存在的情況中，這些也被包括作為本發(fā)明的一部分。還應(yīng)該理解，通用術(shù)語例如"烷基"包括直鏈和支鏈基團(tuán)，例如丁基和叔丁基。然而，當(dāng)使用專用術(shù)語例如"丁基"時(shí)，其具體為直鏈或"正鏈"的丁基，支鏈異構(gòu)體例如"叔丁基"將在需要時(shí)明確指出。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(C廣C,2)烷基、(Q-C,2)烷氧基C(0)、(C,-C,2)烷氧基、卣素取代的(C,-d2)烷基、(C3-Q0環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C,-C,2)烷基亞磺?；?C廣C,2)烷基磺酰基、(CrQ。烷硫基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳硫基、芳基(Q-C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亞磺?；⒎蓟?C廣C,2)烷基磺?；㈦s環(huán)基(CVCu)烷硫基、雜環(huán)基(Q-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷基磺?；?CrC6)環(huán)烷基(d-C,2)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(d-C,2)烷基亞磺?；?、(CrC6)環(huán)烷基(CrC,2)烷基磺?；蚴絅RaRb的基團(tuán)，其中Ra和Rb獨(dú)立代表H、(C廣C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(O),或Ra和Rb與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙。定。術(shù)語"烷基"包括直鏈或支鏈基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子取代。當(dāng)被一個(gè)或多個(gè)卣素原子(F、Cl、Br、I)取代時(shí)，烷基的一個(gè)實(shí)施方案是例如被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基。被卣素取代的烷基的另一個(gè)實(shí)施方案包括全氟烷基，例如三氟曱基。24除非指明另外的鏈長度，否則術(shù)語"環(huán)烷基，，通常表示被取代的或未被取代的(C3-C。環(huán)狀烴。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(C廣C,2)烷基、(Q-Cl2)烷氧基C(O)、(C,-C,2)烷氧基、卣素取代的(C廣C,2)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(d-C,2)烷基亞磺?；?d-d2)烷基磺?；?、(C廣C,2)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Crd》烷硫基、芳基(d-C,2)烷基亞磺酰基、芳基(C,-C,2)烷基磺?；㈦s環(huán)基(C,-C,2)烷硫基、雜環(huán)基(C,-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C廣C,2)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷基亞磺酰基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷基磺酰基或式NRaRb的基團(tuán)，其中Ra和Rb獨(dú)立代表H、(C「C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(0)，或Ra和Rb與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶。術(shù)語"烷氧基"包括直鏈或支鏈基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子取代。術(shù)語芳基表示被取代的或未被取代的(C6-Cw)芳族烴，并且包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚基、2,3-二氫化茚基、蒽基(antracenyl)、菲基(fenantrenyl)和藥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(C廣C,2)烷基、(CVCI2)烷氧基C(O)、(C,-C,2)烷氧基、卣素取代的(C,-C,2)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C廣C,2)烷基亞磺酰基、(C,-C,2)烷基磺酰基、(C廣C,2)烷硫基、(CVC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亞磺?；?、芳基(C,-C,2)烷基磺?；?、雜環(huán)基(CrC,2)烷硫基、雜環(huán)基(CrC,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(d-C,2)烷基磺?；?、(QrC6)環(huán)烷基(C,-d2)烷硫基、(QrC6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷基亞磺?；?、(QrC6)環(huán)烷基(d-C,2)烷基磺酰基或式NRaRb的基團(tuán)，其中Ra和Rb獨(dú)立代表H、(C,-C,2)烷基、(C廣C,2)烷基C(0)，或Ra和Rb與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶。術(shù)語"雜環(huán)基"表示被取代的或未被取代的4-10元的單環(huán)或多環(huán)體系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)原子為不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，特別是4-、5-或6-元的芳族或脂族的雜環(huán)基團(tuán)，包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧雜環(huán)戊烷、氧雜硫雜環(huán)戊烷、氧雜氮雜環(huán)戊烷、。惡唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、。米唑烷、p比峻、p比哇啉、p比。坐烷、異蓬哇、嗯二唑、吹咱、三哇、p塞二唑、吡喃、吡啶以及吡啶-N-氧化物、咪。定、二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷、硫代嗎啉、噠溱、嘧啶、吡嗓、哌。秦、三。秦、噻二嗪、二噻嗪、氮雜吲哚、氮雜二氫吲哚、。引咪、二氫吲哚、1,5-二氮雜萘、苯并。惡二唑、二氫苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并p塞唑、2,3-二氫苯并呋喃、異噁唑、3-苯并異噁唑、1,2-苯并異噁唑、二氫吡唑基團(tuán)，并且應(yīng)該理解為包括以上確定基團(tuán)的所有異構(gòu)體。對于上述基團(tuán)，例如氮雜環(huán)丁基，術(shù)語"氮雜環(huán)丁基"以及"亞氮雜環(huán)丁基，，等應(yīng)該理解為包括所有可能的區(qū)域異構(gòu)體。另外應(yīng)該理解，術(shù)語雜環(huán)基可通過所給出的可能的實(shí)施方案中的一個(gè)選擇而被具體化為一個(gè)變量，并且通過另一個(gè)(或者相同的)選擇而被具體化為另一個(gè)變量，例如當(dāng)被選擇作為雜環(huán)基時(shí)，R4可為呋喃，Rd(同樣被選擇作為雜環(huán)基時(shí))可為吡咯。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(Q-C,2)烷基、(C廣Q2)烷氧基C(O)、(C,-C,2)烷氧基、卣素取代的(Q-C,2)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C廣C,2)烷基亞磺?；?d-C,2)烷基磺?；?、(C廣C,2)烷硫基、(C3-Q)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(d-C,2)烷基亞磺酰基、芳基(C,-C,2)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C,-C,2)烷硫基、雜環(huán)基(C廣C,2)烷基亞磺酰基、雜環(huán)基(C廣C,2)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(Crd2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C,2)烷基亞磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C,2)烷基磺?；蚴絅RaRb的基團(tuán)，其中ir和Rb獨(dú)立代表H、(C,-C,2)烷基、(C廣C,2)烷基C(0)，或Ra和Rb與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基包括包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族5-元或6-元雜環(huán)，和稠合于苯環(huán)的含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族5-元或6-元雜環(huán)；在本發(fā)明的可供選^奪的實(shí)施方案中，雜環(huán)基是稠合于苯環(huán)的含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非芳族5-元或6-元雜環(huán)。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基為選自以下的基團(tuán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、p比。定基、N-氧化p比咬基、吡。秦基、嘧咬基、噠。秦基、咪唑基、。惡唑基、異。惡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氫呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(例如1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基)、苯并噁二唑、二氫苯并二。惡英、苯并噻吩、苯并p塞二唑、咪唑并p塞唑、2,3-二氫苯并呋喃、異。惡唑、二氫吡唑和苯并二氧雜環(huán)己烷基(例如1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基)。更具體的值包括例如吹喃基、吡咯基、p塞吩基、吡咬基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噁二唑、二氫苯并二噁英、笨并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2,3-二氫苯并呋喃、異。惡唑、1，2-苯并異。惡唑、二氫吡唑和苯并二氧雜環(huán)己烷基(例如1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基)。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為選自以下的基團(tuán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、p比。定基、N-氧化吡啶基、。比溱基、嘧啶基、噠嗪基、苯并嗯二唑、二氫苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氫苯并呋喃、異。惡唑、1，2-笨并異。惡唑或二氫吡唑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R,代表R60C(0)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R,代表RwSC(O)。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R，代表基團(tuán)(gII):(gH)。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，！^選自R60C(0)和R16SC(0)，其中R6可為曱基、乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟乙基、異丙基、環(huán)丙基、異丁基、正丁基、環(huán)丁基、正丙基、叔丁基、環(huán)戊基、2,2-二曱基丙基、芐基和4-氟芐基，并且其中R,6為乙基。R,也可具體化為基團(tuán)gll:其中Rs選自H、(C,-Q0烷基，例如曱基或乙基。在基團(tuán)Rs的另一個(gè)實(shí)施方案中，該基團(tuán)可選自氫、曱基、乙基、正丙基和正丁基。R2的實(shí)施方案包括例如H和(C,-Q)烷基。R2的其它實(shí)施方案為曱基、乙基、異丙基、苯基、曱氧基或未被取代的或任選被曱基取代的氨基。r2的具體實(shí)施方案為(C,-CO烷基。在另一實(shí)施方案中，R2由曱基、乙基、異丙基、曱氧基或未被取代的或任選被甲基取代的氨基代表。在又一實(shí)施方案中，112由苯基、曱氧基或未被取代的或任選被曱基取代的氨基代表。在完全為另一個(gè)的實(shí)施方案中，R2由苯基或未被取代的或任選被曱基取代的氨基代表。在一個(gè)備選實(shí)施方案中，R2由曱基、乙基、異丙基或曱氧基代表。在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，R2由曱基、乙基、異丙基、苯基或曱氧基代表。R3的實(shí)施方案包括例如H、曱基、曱基亞磺酰基、羥基曱基、曱(gH)，氧基或未被取代的或任選被一個(gè)或兩個(gè)曱基取代的氨基。R3的其它實(shí)施方案包括H或未被取代的或任選被一個(gè)或兩個(gè)曱基取代的氨基。R4的實(shí)施方案包括H、鹵素(例如氯)、甲基、氰基、硝基、未被取代的或任選被一個(gè)或兩個(gè)曱基取代的氨基，并且另外包括4-曱氧基-4-氧代丁氧基、3-羧基-丙氧基和曱基羰基。Rs的另外的實(shí)施方案包括氫、曱基和乙基。R,4的另外的實(shí)施方案包括例如氫、甲基、氨基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基-亞胺基、2-羧基乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。R14的其它實(shí)施方案包括例如氫、甲基、叔丁氧基羰基-亞胺基和氨基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R,s代表H。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(Q-C4)烷基、(d-CO烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-O0炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(CVQ)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、囟素(F、Cl、Br、1)、羥基、NR剩Rb,，其中R3卿和R歌)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氬、(C,-C4)烷基，或Ra(Re*Rb(Rc)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表單環(huán)的6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(C,-C4)烷基、(C廣C4)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中j^RcO和Rb(關(guān)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(d—C4)烷基，或R非。和Rb(Re)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接。在本發(fā)明的一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中，Q代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，包括l-4個(gè)氮原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(Q-C4)烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基-(CrCO烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C0炔基、(CrC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-CO烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra^)和Rb(^彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氮、(Q-CO烷基，或R非"和Rb,與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接。在本發(fā)明另一可供選擇的實(shí)施方案中，Q代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含2-4個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的混合雜原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(C,-C4)烷基、(C,-Q)烷氧基、氧基-(d-C4)烷基、(CVC4)烯基、(C2-C4)炔基、(CrO0環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Re)Rb(Re),其中R"R。和RW叫彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氬、(d-Q)烷基，或Ra(叫和RW叫與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接。Rd的另外的實(shí)施方案包括芳基或雜環(huán)基，更具體而言，包括芳基或芳族雜環(huán)基。Rd的另一個(gè)實(shí)施方案包括芳基，例如苯基和芳族雜環(huán)基，例如噻吩基。Rd的其它實(shí)施方案包括可任選被取代的苯基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rd代表芳基、雜環(huán)基或(CVC6)環(huán)烷基，并且這些基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子或混合的卣素原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代0H、CN、N02、(d-C,2)烷基、(C廣C,2)烷氧基C(0)、(C廣d2)烷氧基、卣素取代的(C,-Q2)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(d-C,2)烷基亞磺?；?、(C廣C,2)烷基磺酰基、(d-Q2)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基(C廣C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亞磺?；?、芳基(C,-C。烷基磺酰基、雜環(huán)基(C,-C,2)烷硫基、雜環(huán)基(Q-C,2)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(Crd2)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(d-C,2)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(Q-Q2)烷基亞磺?；?、(C3-Q)環(huán)烷基(d-Ci2)烷基磺?；蚴絅R",RW關(guān)的基團(tuán),其中R,)和RW叫獨(dú)立代表H、(d-C12)烷基、(C廣C,2)烷基C(0)，或Ra,和Rb(Rd)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶。Rd的另外的實(shí)施方案包括任選在2、3、4或5-位及其任何組合被取代的苯基。取代基的例子為氰基、四唑-5-基、曱氧基、三氟曱氧基、曱基、三氟曱基、氟、氯、溴、曱基磺酰基、硝基、3-曱基-5-氧代-4，5-二氫-l/f-吡唑-l-基。兩個(gè)相鄰的位置(例如2,3)也可以連接以形成環(huán)。這種取代基的例子是2-萘基。對于雜芳基的另外的更具體值為2-氯-5-噻吩基、3-溴-5-氯-2-p塞吩基、2，1,3-苯并嗯二唑-4-基、2,4-二曱基-1,3-瘞唑-5-基、2,3-二氫-1，4-苯并二嗯英-6-基、5-氯-3-曱基-1-苯并噻吩-2-基、2，1,3-苯并噻二唑-4-基、2，5-二曱基-3-呋喃基、6-氯咪唑并[2,11，3]噻唑-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、5-氯-3-噻吩基、5-異。惡唑-5-基-2-噻吩基、5-異。惡唑-3-基-2-噻吩基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-溴-2-噻吩基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、2,5-二氯-3-噻吩基、4,5-二氯-2-噻吩基、苯并噻吩-3-基、2,5-二曱基-3-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-曱基異噁唑-4-基、吡啶-3-基、[1-曱基-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-3-基]-2-噻吩基、5-氯-1，3-二曱基-1//-吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-曱基-2-噻吩基、5-(曱氧基羰基)-2-呋喃基和4-(曱氧基羰基)-5-曱基-2-呋喃基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Re不存在或?yàn)槲幢蝗〈虮粏稳〈蚨〈?C,-C4)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自31(Q-CO烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基-(C廣C4)烷基、(C2-C0烯基、(c2-c4)炔基、(CyC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(Q-CO烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NR,)Rb(叫，其中Ra(&)和Rb(")彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(d-C4)烷基，或Ra(叫和R^叫與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，并且Rd代表芳基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Re不存在或代表未被取代或被單取代或二取代的(d-C3)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(C廣CO烷基、(CrC4)烷氧基、氧基-(CrCO烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C4)炔基、(CVC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(Q-CO烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、nr剩r,)，其中r,和Rb(RO彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(C,-C4)烷基，或Ra(叫和Rb^)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，并且Rd代表芳基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Re不存在或代表未被取代或被單取代或二取代的(C廣C4)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(C,-C4)烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-C0烯基、(CrC4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(Q-Q)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中R眷)和Rb(Rc)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(C,-C4)烷基，或Ra(")和R^。與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，并且Rd代表雜環(huán)基。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Re不存在或代表未被取代或被單取代或二取代的(C,-C3)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(CrCO烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C0炔基、(CVC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-Q)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中『(叫和RW叫彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氬、(CrC4)烷基，或R非。和RW叫與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，并且Rd代表雜環(huán)基。在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，Re表示d-亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(CrC4)烷基、(C,-Q)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、((:2《4)烯基、(C2-Q)炔基、(CrC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C廣C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(R。，其中Ra,和Rb,彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(d-C0烷基，或R"叫和RWM與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，并且Rd代表芳基，即『Rd表示具有上述任何取代基的芳基-d-亞烷基。在本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案中，『不存在。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R,9代表氫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Rw代表甲基。在本發(fā)明的最特別的實(shí)施方案中，ReRd代表芐基或按照上述關(guān)于芳基的取代而被取代的芐基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X代表單鍵。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X代表亞胺基(-NH-)或亞曱基(_CH2-)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，X代表亞胺基(-NH-)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X代表亞曱基(-CH2-)。在另一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中，X代表單鍵或亞曱基(-CH2-)。B環(huán)/環(huán)體系的適合值包括例如二氮雜環(huán)庚烷亞基(diazepanylene)、口底口秦亞基(piperazinylene)、口底咬亞基(piperidinylene)、外匕咯烷亞基(pyrrolidinylene)和氮雜環(huán)丁亞基(azetidinylene),其中它們中的任一個(gè)可作為它們的任何同分異構(gòu)形式存在(例如哌。秦-四氫噠嗪-四氬嘧啶)。B環(huán)/環(huán)體系的實(shí)施方案包括例如二氮雜環(huán)庚烷亞基、哌、秦亞基、哌啶亞基、吡咯烷亞基和氮雜環(huán)丁亞基。另外的實(shí)施方案包括被具有(C廣C6)烷基的R,4取代的這些基團(tuán)，其中(C,-C6)烷基任選被OH、COOH或一種或多種COORe基團(tuán)(例如2-羧基乙基)取代，并且其中Re表示H、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)或混合的囟素原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-d2)烷基。在上述B環(huán)/環(huán)體系的可供選擇的實(shí)施方案中，實(shí)施方案包括例如33的二氮雜環(huán)庚烷亞基、哌嗪亞基、哌啶亞基、吡咯烷亞基和氮雜環(huán)丁亞基，其中(d-C6)烷基任選被OH、COOH或一種或多種COORe基團(tuán)(例如2-羧基乙基)取代，并且其中ir代表H、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)面素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C6)烷基。式I的第二實(shí)施方案定義如下!^代表R60C(0)、R,6SC(0)或基團(tuán)gll:R2代表曱基、乙基、異丙基、苯基、曱氧基、或未被取代或任選被曱基取代的氨基；R3代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R3代表任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R3代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(CrC6)烷基C(0)、(CrC6)烷硫基C(0)、(C廣C6)烷基C(S)、(C廣C6)烷氧基C(O)、(Q-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(Q-Q)烷基C(O)、(d-C6)烷基亞磺?；?C,-C6)烷基磺?；?CrO0烷硫基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亞磺?；⒎蓟?d-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷硫基、雜環(huán)基(C,-C6)烷基亞石黃?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷基磺?；?C3-Q)環(huán)烷基(C,-C6)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(C「C6)烷基亞磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基磺?；蚴絅Ra(3)Rb(3)的基團(tuán)，其中Ra(3)和Rb(3)獨(dú)立代表H、(Q-C6)烷基、(d-C6)烷基C(O)，或R,和Rb。與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R4代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或34任選被0H、COOH、(C,-C6)烷氧基羰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R4代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基C(0)、(d-C6)烷氧基，其中烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C,-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C,-C6)烷硫基C(O)、(C廣C6)烷基C(S)、(C廣C6)烷氧基C(0)、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C廣C6)烷基C(O)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(d-C6)烷基C(O)、(C廣C6)烷基亞磺?；?、(C,-C6)烷基磺?；?d-C6)烷硫基、(CVC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；⒎剂蚧?、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亞^t?；⒎蓟?C,-Q0烷基^5黃?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷^琉基、雜環(huán)基(C,-C6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷基亞磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(Q-C6)烷基磧?；蚴絅R,R,的基團(tuán)，其中R柳和R,獨(dú)立代表H、(d-Q)烷基、(C,-C6)烷基C(O),或R,和RbW與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R6代表任選被氧間隔的(條件是任何這種氧必須與連接116基團(tuán)的酯-氧相距至少1個(gè)碳原子)和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R6表示(C3-Q0環(huán)烷基、羥基(CrC6)烷基、芳基或雜環(huán)基；Rs代表H、任選被氧間隔的和/或任選被芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R8代表(Q-C6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(CVC6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、雜環(huán)基、(Q-Q)烷基亞磺?；?C,-C6)烷基^^黃酰基、(C,-C6)烷硫基、(C3-Q0環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亞磺?；⒎蓟?C,-C6)烷基磺?；㈦s環(huán)基(d-C6)烷硫基、雜環(huán)基(CrQ)烷基亞磺酰基、雜環(huán)基(C,-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基亞磺酰基或(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基磺?；?5R14代表H、OH(條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子)、任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COOir取代的(C,-C6)烷基；其中IT代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C6)烷基；另外，R,4代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、(CrC6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C,-C6)烷基亞磺?；?C,-C6)烷基磺?；?、(CrQ)烷硫基、(QpC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基(d-QO烷硫基、芳基(CrQ)烷基亞磺?；?、芳基(Q-C6)烷基磺酰基、雜環(huán)基(Q-C6)烷硫基、雜環(huán)基(CrQ)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(CrC6)烷基磺?；?、(QrC6)環(huán)烷基(C,-C6)烷硫基、(<33-(:6)環(huán)烷基(d-C6)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)烷基磺?；蚴絅Ra(")Rb(")的基團(tuán)，其中『(14)和1^(14)獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(d-C6)烷基C(O)、(C,-C6)烷氧基C(O)，或R"")和Rb,與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,s代表H、OH(條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子)、任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C廣C6)烷基；其中『代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C6)烷基；另外，R,5代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(QpC6)環(huán)烷氧基、(d-C6)烷基亞磺?；?、(C,-C6)烷基磺?；?、(d-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(CrQ)烷基亞磺酰基、芳基(CrQ)烷基磺酰基、雜環(huán)基(C,-C6)烷硫基、雜環(huán)基(C,-C6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷基石黃?；?、(Q-C6)環(huán)烷基(CrC6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷基亞磺?；?CrC6)環(huán)烷基(Q-C6)烷基磺?；蚴絅Ra(15)Rb('5)的基團(tuán)，其中Ra(15)和rW5)獨(dú)立代表h、(C廣C6)烷基、(C廣Q)烷基C(O)、(C廣C6)烷氧基C(O)，或『(15)和Rb('"與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,6代表任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C「C6)烷基；另外，1116代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(CVC6)烷基、(C「C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基或雜環(huán)基；X代表單鍵、亞胺基(-NH-)、亞曱基(-CH2-)、亞胺基亞曱基(-CHrNH-)(其中碳連接到B-環(huán)/環(huán)系統(tǒng))、亞曱基亞胺基(-NH-CH2-)(其中氮連接到B-環(huán)/環(huán)系統(tǒng))，并且這些基團(tuán)中的任何碳和/或氮可任選被(CrQ)烷基取代；另外，X可代表基團(tuán)(-CH2-)n，其中11=2-6,其任選為不飽和的，和/或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、羥基或(d-Q)烷基的取代基取代；Q代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(d-G0烷基、(C廣CO烷氧基、氧基-(d-Q)烷基、(C2-C0烯基、(CrC4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Q)Rb(Q),其中R柳)和Rb(Q)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(CrCO烷基，或R柳和Rb(③與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接；Rc不存在或代表未被取代或被單取代或多取代的(CrCO亞烷基、(d-C0氧代亞烷基、(C,-C4)亞烷氧基或氧基-(CrC4)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(C,-C4)烷基、(CrCO烷氧基、氧基-(d-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(CrC4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C廣Q)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra,和Rb,彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(d-Q)烷基，或R"叫和R寧。與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；另外，37RC代表亞胺基(-NH-)、N-取代的亞胺基(-NR,9-)、(d-Q)亞烷基亞胺基或N-取代的(d-C4)亞烷基亞胺基(-N(R,9)-(CrC4)亞烷基)，其中所述亞烷基未被取代或者被任何上述取代基單取代或多取代；優(yōu)選Re代表亞胺基或(Q-C4)亞烷基亞胺基或未被取代或被任何上述取代基單取代或多取代的(C,-C4)亞烷基或(C,-C4)氧代亞烷基；R^代表H或(d-C4)烷基；Rd代表(C3-Cs)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且這些基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)由素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(Q-C6)烷基、(C,-Q)烷氧基C(O)、(d-C,氧基、卣素取代的(Q-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C廣C6)烷基亞磺?；?、(C,-C6)烷基磺?；?、(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；⒎剂蚧?、芳基(d-C6)烷硫基、芳基(C廣Ce)烷基亞磺?；⒎蓟?C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C6)烷硫基、雜環(huán)基(c,-C6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(CrC6)烷基磺?；?、(<:3-<:6)環(huán)烷基(d-Q)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)烷基亞磺酰基、(C3-Q)環(huán)烷基(C廣C6)烷基磺?；蚴絅Ra,Rb,的基團(tuán)，其中R幸"和RW關(guān)獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(d-C6)烷基C(0)，或Ra(關(guān)和Rb(Rd)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；B為單環(huán)或雙環(huán)的4-11元雜環(huán)/環(huán)體系，其包含一個(gè)或多個(gè)氮和任選的一個(gè)或多個(gè)選自氧或硫的原子，所述氮連接于吡啶環(huán)(根據(jù)式I),并且另外，所述B-環(huán)/環(huán)體系上的另一個(gè)位置連接于X。取代基R,4和R15以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B環(huán)/環(huán)體系。式I的第三實(shí)施方案定義如下R,代表R60C(0)、R,6SC(0)或基團(tuán)gll:(gii);38R2代表曱基、乙基、異丙基、苯基、曱氧基或未被取代或任選被曱基取代的氨基；R3代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的(d-C6)烷基；另外，R3代表任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子取代的(d-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-Q)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(CrC6)烷基C(O)、(C,-C6)烷硫基C(O)、(C,-C6)烷基C(S)、(d-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(d-C6)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(d-C6)烷基C(O)、(C「C6)烷基亞磺?；蚴絅Ra(3)Rb(3)的基團(tuán)，其中Ra(3)和Rb(3)獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(C^Q)烷基C(O)，或R^和RbW與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R4代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、COOH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C,-Q0烷基；另外，R4代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(d-C6)烷基、(d-C6)烷基C(0)、(d-QO烷氧基，其中烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或曱氧基羰基取代；另外，R4代表(CrQ)烷硫基C(0)、(C,-C6)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(d-C6)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(C廣C6)烷基C(O)或式NR,RbW的基團(tuán)，其中Ra(4)和R,獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)，或R,和R,與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R6代表任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接Rfi基團(tuán)的酯-氧相距至少1個(gè)碳原子)和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，&代表(<:3-(:6)環(huán)烷基、羥基(CVC6)烷基、芳基或雜環(huán)基；Rs代表H、任選被氧間隔和/或任選被芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R8代表(CrC6)39環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(CVC6)環(huán)烷氧基、芳基或雜環(huán)基；R,4代表H、OH(條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子)、任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C,-C6)烷基；其中IT代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(d-C6)烷基；另外，R,4代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基或式NR"WRb同的基團(tuán)，其中Ra(l4)和Rb(")獨(dú)立代表H、(d-Q)烷基、(C廣C6)烷基C(O)、(C廣C6)烷氧基C(O)，或『(14)和Rb(")與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R。代表H、OH(條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子)、任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C,-C6)烷基；其中Re代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C6)烷基；另外，R,5代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-Q0環(huán)烷氧基或式NRa^Rb""的基團(tuán)，其中Ra(15)和Rb('s)獨(dú)立代表H、(C「C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)、(C廣C6)烷氧基C(O)，或113(|5)和1^(15)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙。定；R,6為乙基；X代表單鍵、亞胺基(-NH-)、亞曱基(-CH2-)、亞胺基亞曱基(-CH2-NH-)(其中碳與B-環(huán)/環(huán)系統(tǒng)連接)、亞曱基亞胺基(-NH-CH2-)(其中氮與B-環(huán)/環(huán)系統(tǒng)連接)，并且這些基團(tuán)中的任何碳和/或氮可任選被(d-C6)烷基取代；另外，X可代表基團(tuán)(-CH2-)n，其中n=2-6，其任選為不飽和的，和/或被選自卣素、羥基或(C,-C6)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Q代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(d-Ct)烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(C2-C0烯基、(Q-C4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(Q-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Q)Rb(Q)，其中R柳和Rb(Q)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(C,-C4)烷基，或Ra(Q)和R柳與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接；Rc不存在或代表未被取代或被單取代或多取代的(d-C4)亞烷基、(C,-CO氧代亞烷基、(CrC4)亞烷氧基或氧基-(C,-C4)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(CrC4)烷基、(C,-Q)烷氧基、氧基-(CrCO烷基、(CrC4)烯基、(C2-C0炔基、(CrC6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C廣CO烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra(叫和R,。彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(C,-C4)烷基，或R"關(guān)和R柳。與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；另外，RC代表亞胺基(-NH-)、N-取代的亞胺基(-NR,9-)、(C廣C4)亞烷基亞胺基或N-取代的(C,-C4)亞烷基亞胺基(-N(R一-(d-C4)亞烷基)，其中所述亞烷基未被取代或者被任何上述取代基單取代或多取代；優(yōu)選ir代表亞或多取代的(CrC4)亞烷基或(C,-C4)氧代亞烷基；R,9代表H或(d-C4)烷基；Rd代表(QrC8)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且這些基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代CN、N02、(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、鹵素取代的(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C,-Q)烷基亞磺酰基、(C廣C6)烷基磺酰基、(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺41?；?、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亞磺?；⒎蓟?C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C6)烷硫基、雜環(huán)基(CVC6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)烷辟L基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基亞磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基磺酰基；B為單環(huán)或雙環(huán)的4-11元雜環(huán)/環(huán)體系，其包含一個(gè)或多個(gè)氮和任選的一個(gè)或多個(gè)選自氧或硫的原子，所述氮連接于吡啶環(huán)(根據(jù)式1)，并且另外，所述B-環(huán)/環(huán)體系上的另一個(gè)位置連接于X。取代基Rw和Ris以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B環(huán)/環(huán)體系。式I的第四實(shí)施方案定義如下R,代表R6OC(0);R2代表曱基、乙基、異丙基、苯基、甲氧基或未被取代或任選被曱基取代的氨基；R3代表H;R4代表CN或卣素(F、Cl、Br、I);R6代表任選被氧間隔(條件是任何這種氧必須與連接于R6基團(tuán)的酯-氧相距至少兩個(gè)碳原子)和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)囟素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C廣C6)烷基；Rm代表H;R,s代表H;X代表單鍵或亞曱基(-CH2-);Q代表單環(huán)的任選被單取代或雙取代的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式與Q連接，并所述任選的環(huán)取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(d-C4)烷基、(d-C4)烷氧基、氧基-(C,-C4)烷基、(CVC4)烯基、(C2-C0炔基、羧基、羧基-(c廣co烷基、硝基、氰基、囟素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb^彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫或(C,-(34)烷基；42Rc不存在或代表未被取代的(C,-C4)亞烷基；Rd代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基CN、N02、(d-QO烷基、(C廣Q)烷氧基、鹵素取代的(Q-C6)烷基；和B為單環(huán)的4-6元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)氮，所述氮連接于吡啶-環(huán)(根據(jù)式I),并且另外，所述B-環(huán)上的另一個(gè)位置連接于X。取代基Rw和Ris以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B環(huán)/環(huán)體系。式I的第五實(shí)施方案定義如下R^為乙氧基羰基；R2為曱基；R3為H;R4為氰基；Re為乙基；R,4為H;R,s為H;X為單鍵或亞曱基(-CH2-);Q選自1H-咪唑-5-亞基、1H-l,2,3-三唑-4-亞基和4H-l，2,4-三唑-3-亞基；Rc不存在或?yàn)閬喖谆?-CH2-);Rd為苯基；和B為4-哌。秦-1-亞基或4-哌啶-1-亞基，并且取代基R14和Ri5以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B環(huán)/環(huán)體系。在式(I)的第六實(shí)施方案中，式(I)被定義為任何式(Ia)-(Ic)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(Ic)在上述Ia-Ic中，R的各種值如上述定義，并且包括前面提及的實(shí)施方案。在第七實(shí)施方案中，式(I)被定義為任何式(Iaa)-(Icc)的化合物OR3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(Ice)在上述Iaa-Icc中，R的各種值如上述定義，并且包括前面提及的實(shí)施方案。本發(fā)明的具體化合物的實(shí)例可以選自5-氰基-2-曱基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)曱基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氰基-2-曱基-6-{4-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)曱基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氰基-2-甲基-6-[4-(5-苯基-4H-l,2，4-三唑-3-基)哌啶-l-基]煙酸乙酯6-[4-(5-千基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-曱基煙酸乙酯；和其可藥用鹽。方法成，所述式(I)化合物中R。R2、R3、R4、B、R14、R15、RC和Rd如上述定義，X為(-CH2-)或(-NH-CH2-);所述式(II)化合物中R,、R2、R3、R4、B、Rw和R,5如上述式(I)所定義，X為連接于作為B-環(huán)或(-NH-)的成員的氮的氫；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(II)所述式(III)化合物中Q、iT和Rd如上述式(I)所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>該反應(yīng)通常于環(huán)境溫度在惰性有機(jī)溶劑(例如MeOH或二氯曱烷)中進(jìn)行。該反應(yīng)可在還原劑(例如NaBH3CN、NaBH(OAc)3或聚合物負(fù)載的氰基硼氫化物)的存在下進(jìn)行。任選該反應(yīng)可在HOAc的存在下進(jìn)行。,—，、0,甬、，、，-,—,一、，備，所述式(IV)化合物中R,、R2、R3和R4如上述定義，L為合適的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、氟、三氟曱磧酸基或曱苯磺酸基；所述式(V)化合物中B、Q、X、R14、Ri5、RC和Rd如式(I)所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>該反應(yīng)通常在惰性溶劑(例如DMA)中進(jìn)行。任選該反應(yīng)可在有機(jī)堿(例如三乙胺或DIPEA)的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐(single-nodemicrowaveoven)中于高溫下進(jìn)行。對于某些化合物，宜在有機(jī)堿(例如三乙胺)存在下于乙醇中實(shí)施該反應(yīng)。"3)可通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法或與R6-0—Li+試劑反應(yīng)使式(I)化合物(其中R,代表R60C(0),JLR2、R3、R4、Q、B、&、R14、R15、X、Rd如式(I)定義)酯交換而成為另一種通式(I)化合物(其中R,轉(zhuǎn)化為R6。C(0》。上面提及的中間體可例如通過下述方法/過程來制備。zo式(n)化合物可通過將如上述定義且L為合適的離去基團(tuán)(例如氟、氯、溴、碘、三氟曱磺酸基或曱苯磺酸基)的式(iv)化合物與通式(vi)化合物反應(yīng)而制備，所述通式(VI)化合物中B、Rl4、R,5如上述定義，且X為連接于作為B-環(huán)或(-NH-)的成員的氮的氫。通常使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐中于高溫下進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)可以在惰性溶劑(例如乙醇、DMA)或溶劑混合物(例如乙醇-水)中rf)通式(VII)化合物的合成包括以下步驟(dl-d5):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>所述通式(VII)化合物中R2、R3、R4、B、R8、Rw和R,5如上述定義，X為連接于作為B-環(huán)或(-NH-)的成員的氮的氫。W)將如.應(yīng)得到式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>所述通式(VIII)化合物中R2、R3和R4如式(I)定義，且L為合適的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、三氟曱磺酸基或曱苯磺酸基。使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐中于高溫下進(jìn)行該反應(yīng)。任選該反應(yīng)可在有機(jī)堿(例如TEA或DIPEA)的存在下進(jìn)行。然后，可將式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>與通式(X)化合物反應(yīng)得到通式(XI)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>所述通式(X)化合物中Rs如上述定義。用標(biāo)準(zhǔn)條件、或在EDCI或EDCI和HOBT的組合的存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)可以在惰性溶劑(例如乙醇、DMA)或溶劑混合物(例如乙醇-水)中進(jìn)行。任選該反應(yīng)可在有機(jī)堿、例如TEA或DIPEA的存在下進(jìn)行。5(XI)rf力然后，將該化合物(XI)轉(zhuǎn)化為通式(XII)化合物。rf力用已知方法或例如曱烷磺酰氯的已知試劑制備通式(xn)化合物其中R2、R3、R4、B、R8、R,4和R，5如上述定義，X為連接于作為B-環(huán)或(-NH-)的成員的氮的氫。任選該反應(yīng)可在例如TEA的有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。rf5)通式(VII)化合物可通過用例如DDQ的已知氧化試劑將通式(XII)的相應(yīng)化合物氧化來制備。e)通式(VII)化合物的制備還包括以下步驟(e7-e力W)用標(biāo)準(zhǔn)條件或在EDCI、或EDCI和HOBT的組合的存在下，將通式(XIII)化合物(XIII)與通式(XIV)化合物反應(yīng)，0、nh,(XIV)所述通式(XIII)化合物中R2、R3和R4如上述化合物(I)定義，所述通式(XIV)化合物中Rs如上所定義。任選該反應(yīng)可在例如TEA的有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)得到通式(XV)化合物。e2)然后，所獲得的通式(XV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>可用已知技術(shù)或用例如P0Cl3的已知試劑將轉(zhuǎn)化為通式(XVI)化合物，其中R2、R3、R4和Rs如上述定義。R2入n"^^oh(XVI)e3)然后，可用已知技術(shù)或例如草酰氯或亞硫酰氯的試劑將通式(XVI)化合物轉(zhuǎn)化為通式(XVII)化合物，(XVII)所述通式(XVII)化合物中R2、R3、R4、Rs如上述定義，L為有效的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、三氟曱磺酸基或曱苯磺酸基。W)然后，可將式(XVII)化合物與如上述定義的通式(VI)化合物反應(yīng)得到如上述定義的通式(VII)化合物。用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐中于高溫下進(jìn)行該反應(yīng)。任選該反應(yīng)可在例如TEA或DIPEA的有枳J威的存在下進(jìn)行。通式(II)化合物的制備包括以下步驟fe7-g2)，所述化合物中R,為R7C(0),R2、R3、R4、R7、B、Rw和R,5如上述定義，X為連接于作為B-環(huán)或(-NH-)的成員的氮的氬g/)將上述通式(IX)化合物與N,O-二曱基羥胺反應(yīng)?？捎美鏑DI的已知試劑實(shí)施該反應(yīng)以得到通式(XVIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>g2)將如上述定義的通式(XVIII)化合物與通式R7-MgX試劑反應(yīng)，所述試劑中R7如上述定義且X為卣素，或與式R7-M的試劑反應(yīng)，所述試劑中M為由Zn和Li例示的金屬。用(/i/-A2)中之一的方法可形成通式(V)化合物化合物，所述通式(V)化合物中B、Rl4、R15、Re和Rd如上述式(I)定義，X為單鍵且Q為4H-1，2,4-三唑-3-亞基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>所述通式(XX)化合物中Re和Rd如上述式(I)定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(XX)通常在例如異丙醇的惰性溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。任選該反應(yīng)可在例如三乙胺或DIPEA的有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。通常使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐中于高溫下進(jìn)行該反應(yīng)。A/a)上述通式(XIX)化合物可通過將式(XXI)化合物與耕反應(yīng)而所述式(XXI)化合物中B、R,4和R,5如上所述，L為合適的離去基團(tuán)，例如C1、Br、OCH340CH2CH3。該反應(yīng)通常在例如THF的惰性溶劑中進(jìn)行。任選該反應(yīng)在例如三乙胺或DIPEA的有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐中于環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行。W6)通過以相應(yīng)的腈(Rd-R、CN)用Pinner反應(yīng)制備上述通式(XX)化合物。A2)可通過將式(VI)化合物與式(m)化合物反應(yīng)形成通式(v)化合物，所述通式(V)化合物中B、R14、R15、Q、ir和Rd如上式(I)定義且X為(-CH2-)或(—NH-CH2-)。該反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下于例如MeOH或二氯曱烷的惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)在例如NaBH3CN、NaBH(OAc)3或聚合物負(fù)載的氰基硼氬化物的還原劑存在下進(jìn)行。任選該反應(yīng)可在HOAc存在下進(jìn)行。(/)可通過將式(XXII)化合物用標(biāo)準(zhǔn)條件或與例如亞硫酰氯或POCl3的氯化試劑反應(yīng)形成如上述定義的通式(IV)化合物。宜使用二曱基曱酰胺。該反應(yīng)可在惰性溶劑中進(jìn)行。所述惰性溶劑宜為曱苯。制備，(XXI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(XVI);/0將通式(XLVin)化合物與如上述定義的通式(x)化合物反應(yīng)得到式(xxni)化合物OR,卿)。該反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下于DCM中進(jìn)行?？捎脴?biāo)準(zhǔn)條件、或在EDCI或EDCI和HOBT的組合的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。任選該反應(yīng)可在例如TEA或DIPEA的有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(xxm)用標(biāo)準(zhǔn)條件或例如草酰氯和DMSO混合物的氧化劑可將式(xxin)化合物轉(zhuǎn)化為化合物(xv)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(XV)y3)然后，用標(biāo)準(zhǔn)條件或在(曱氧基羰基氨石黃酰)三乙基氫氧化銨(Burgess試劑)存在下，可將式(XV)化合物轉(zhuǎn)化為通式(XVI)化合物。該反應(yīng)通常在例如THF的惰性溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)通常使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備或在單波節(jié)微波爐中于高溫下進(jìn)行。A)如上述定義(除R3為氫外)的通式(XIII)化合物的制備包括以下步驟(/t廠/tj):W)將式(XXIV)化合物(其中R2和R6如式(I)定義)與二曱氧基-N，N-二甲基曱胺反應(yīng)，以形成式(XXV)化合物。u(XXIV)A2)然后，將化合物(XXV)進(jìn)一步與通式R4CH2C(0)NH2化合物(其中R4如式(I)定義)反應(yīng)，u(xxv)以得到通式(XXVI)化合物。通常在例如乙醇的惰性溶劑中，并任選在例如乙氧基鈉的強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。然后，可將通式(xxvi)化合物轉(zhuǎn)化為通式(xin)化合物。該反應(yīng)通常在質(zhì)子溶劑(例如水)以及共溶劑(例如THF或甲醇)中進(jìn)行。可用標(biāo)準(zhǔn)試劑或在LiOH、NaOH或KOH的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。(/)可通過以下的合成制備如上述定義的通式(VIII)化合物；附/)可用標(biāo)準(zhǔn)條件或用Cu(n)o和喹啉將通式(xxvn)化合物(其中Rs如上述式(I)定義)(XXVI)轉(zhuǎn)化為式(xxvni)化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>附2)可將式(VII)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>所述通式(XXIX)化合物中R2、R3、R4、B、R,4和R,s如式(I)定義，且X為連接于作為B-環(huán)或(-NH-)的成員的氮的氫。該反應(yīng)通常在例如THF的惰性溶劑中，在惰性氣體下進(jìn)行?？捎脴?biāo)準(zhǔn)條件或在例如BuLi的烷基Li的存在下進(jìn)行該反應(yīng)，接著用ZnCl2和Pd(PPh3)4(優(yōu)選以催化量)處理。在合成胺取代的吡啶類的任何步驟中，可以使用已知的技術(shù)將吡咬的2、4或6位的氯取代基用疊氮化物取代?？梢詫B氮化物還原為相應(yīng)的胺?？梢噪S后使用已知的方法或分別用烷基卣化物或酰卣對這些胺進(jìn)行烷基化或?；?。本領(lǐng)域4支術(shù)人員應(yīng)該理解，酸可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化酯(例如酰氯)，隨后與硫醇R,6SH反應(yīng)，以得到硫酯R,6SC(0)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，酸可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化酯(例如酰氯)，隨后與醇R60H反應(yīng)，以得到酯R60C(0)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，吡啶3位的氮取代基可用已知技術(shù)、或RnSSR,7和亞硝酸叔丁酯以硫酯鏈R^S-取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以使用已知的技術(shù)或使用Lawessons試劑分別從相應(yīng)的酮或酰胺產(chǎn)生硫酮或硫代酰胺?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，為了以可供選擇的方式和在某些時(shí)候以更方便的方式得到本發(fā)明的化合物，上面提及的各方法步驟可以不同的順序進(jìn)行，和/或上述各反應(yīng)可以在全部路線的不同階段進(jìn)行(即，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在上述和下述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。用于羥基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括任選被取代的和/或不飽和的烴基(例如曱基、烯丙基、芐基或叔丁基)、三烷基曱硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基甲硅烷基)和四氫吡喃基。用于羧酸的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括(C,-C6)烷基或芐基酯。用于氨基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括叔丁氧羰基、千氧基羰基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基或2-三曱基曱硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以在上述方法的任何反應(yīng)之前或之后進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，為了以可供選^^的方式和在某些時(shí)候以更方便的方式得到本發(fā)明的化合物，上面提及的各方法步驟可以不同的順序進(jìn)行，和/或各反應(yīng)可以在全部路線的不同階段進(jìn)行(即，可將取代基加到與具體反應(yīng)有關(guān)的上述中間體上和/或?qū)⒉煌闹虚g體化學(xué)轉(zhuǎn)化為與具體反應(yīng)有關(guān)的上述中間體)。這可能取消或者產(chǎn)生對保護(hù)基團(tuán)的需要。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，用于任何上述方法的起始原料在某些情況中可市購。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，對于上述某些起始原料，上述方法可能是公知常識。涉及的化學(xué)類型決定了對保護(hù)基團(tuán)的需要以及完成合成的順序。保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用在"ProtectivegroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)"(JWFMcOmie編，PlenumPress(1973))和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(第3版，T.W.Greene&P.G.MWutz，Wiley-Interscince(1999))中充分描述。性或酸性條件下)化學(xué)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會理解，某些式(II)-(XXIX)的化合物也可以稱為"被保護(hù)的衍生物"。本發(fā)明的化合物還可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，并且因此可以表現(xiàn)出旋光性和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。非對映異構(gòu)體可使用常規(guī)技術(shù)例如色譜法或結(jié)晶分離?？赏ㄟ^使用常規(guī)技術(shù)(例如HPLC)分離化合物的外消旋混合物或其它混合物來分離各種立體異構(gòu)體。或者，所期望的旋光異構(gòu)體可采用如下方法制備通過使適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性起始原料在不會引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)，或者通過例如用純手性的酸進(jìn)行衍生化并隨后通過常規(guī)手段(例如HPLC、使用二氧化硅的色譜法或結(jié)晶)分離所得的非對映異構(gòu)體衍生物。也可以通過不對稱合成(例如使用手性配體的金屬有機(jī)反應(yīng))引入立構(gòu)中心。所有的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有的新型中間體形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。式(I)化合物的鹽可以通過使游離酸或其鹽、或游離堿或其鹽、或其衍生物與一或多當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A(例如任選被Cr(V烷基取代的氫氧化銨、或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物)或酸(例如氫卣酸(尤其是HC1)、硫酸、草酸或磷酸)反應(yīng)形成。該反應(yīng)可在不能溶解該鹽的溶劑或介質(zhì)中進(jìn)行，或者在能溶解該鹽的溶劑中進(jìn)行，例如水、乙醇、四氬呋喃或乙醚，所述溶劑可真空除去或通過冷凍干燥除去。該反應(yīng)也可在離子交換樹脂上進(jìn)行。優(yōu)選無毒的生理學(xué)可接受的鹽，盡管其它鹽可能在例如分離或純化產(chǎn)物時(shí)有用。藥理學(xué)數(shù)據(jù)可以在使用得自P2Y,2轉(zhuǎn)染的CHO-細(xì)胞的細(xì)胞膜的體外試驗(yàn)中測量P2Y,2受體的功能性抑制，方法如下所述。2-Me-S-ADP誘導(dǎo)的P2Yu信號的功能性抑制將5pg的膜在200pl的200mMNaCl、lmMMgCl2、50mMHEPES(pH7.4)、0.01%BSA、30pg/ml皂角苷和lOiuMGDP中稀釋。向其中加入EQo濃度的激動劑(2-曱基-硫-腺苷二磷酸)、期望濃度的試驗(yàn)化合物和0.1|uCi35S-GTPYS。使反應(yīng)在30。C下進(jìn)行45分鐘。然后使用細(xì)胞收集器將樣本轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器上并且用洗滌緩沖液(50mMTris(pH7.4)、5mMMgCl2、50mMNaCl)洗滌。然后將過濾器用閃爍體覆蓋并且計(jì)數(shù)被過濾器保持的35S-GTPYS的量。在減去對于非特異性活性測定的值之后，在激動劑的存在下測定最大活性，在無激動劑的存在下測定最小活性。根據(jù)以下方程將各種濃度的化合物的效果繪圖并估算ICso:y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))其中A是曲線平臺底部，即最終的最小y值。B是曲線平臺頂部，即最終的最大y值。C是在曲線中間的x值。當(dāng)A+B二100時(shí)，其表示logECso。D是斜率因數(shù)(slopefactor)。x是原來已知的x值。y是原來已知的y值。當(dāng)在所述功能性抑制2-Me-S-ADP誘導(dǎo)的P2Y,2信號試驗(yàn)中測定時(shí)，本發(fā)明的化合物大多數(shù)在約4]uM或更低的濃度時(shí)具有活性。例如，在實(shí)施例2和3中描述的化合物在所述功能性抑制2-Me-S-ADP誘導(dǎo)的P2Y,2信號試驗(yàn)中產(chǎn)生以下試驗(yàn)結(jié)果。IC50(|aM)實(shí)施例20.69實(shí)施例30.33本發(fā)明的化合物作為P2Y,2受體拮抗劑起作用，因此可用于治療。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供式(I)的化合物或其可藥用鹽用于治療。在另一個(gè)方面中，提供式(I)的化合物或其可藥用鹽用于制備治療血小板聚集病癥的藥物的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供式(I)的化合物或其可藥用鹽用于制備抑制P2Y,2受體的藥物的用途。所述化合物可用于治療，尤其是用于輔助治療，具體而言，它們適合用作血小板活化、聚集和脫粒的抑制劑；血小板解聚作用的促進(jìn)劑；抗血栓藥劑；或用于治療或預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)、心肌梗死、外周血栓溶解(perithrombolysis)、動脈粥樣硬化的主動脈血栓形成并發(fā)癥(例如血栓形成性或栓塞性中風(fēng))、短暫性缺血發(fā)作、外周血管病、有或無血栓溶解的心肌梗死、由于動脈粥樣硬化疾病中的介入治療(例如血管成形術(shù)、動脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架放置、冠狀動脈和其它血管的移植手術(shù))引起的動脈并發(fā)癥、手術(shù)或機(jī)械損傷(例如偶然或手術(shù)創(chuàng)傷之后的組織補(bǔ)救)的血栓形成性并發(fā)癥、包括皮膚和肌瓣的重建外科、伴有彌散性血栓形成性/血小板消耗成分的病況(例如彌散性血管內(nèi)凝血、血栓形成性血小板減少性(thrombocytopaenic)紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、敗血病血栓形成性并發(fā)癥、成人呼吸窘迫綜合征、抗磷脂綜合征、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(thrombocytopaenia)和驚厥前期/驚厥)、或靜脈血栓形成(例如深靜脈血栓形成、靜脈閉塞性疾病)、血液學(xué)病況例如骨髓增殖性疾病(包括血小板增多、鐮狀細(xì)胞病)；或用于預(yù)防體內(nèi)機(jī)械誘導(dǎo)的血小板活化(例^r'"、月申分;;充術(shù)和體夕卜膜式氧合(extracorporealmembraneoxygenation)(預(yù)防微血栓栓塞)，體外機(jī)械誘導(dǎo)的血小板活化(例如用于諸如血小板濃縮液等的血液制品的保存、或例如在腎透析和血漿除去法中的旁路阻塞)，繼發(fā)于血管損害/炎癥(例如血管炎、動脈炎、腎小球腎炎、炎癥性腸病和器官移植排斥)的血栓形成，例如偏頭痛、雷諾現(xiàn)象的病況，血小板可以有助于血管壁中基礎(chǔ)炎性疾病進(jìn)程的病況(例如粥樣斑塊形成/進(jìn)展、狹窄/再狹窄)；和用于血小板和血小板衍生的因子涉及免疫學(xué)疾病進(jìn)程的其它炎癥性病況，例如哞喘。根據(jù)本發(fā)明，另外提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療上述病癥的藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療心肌梗死、血栓性中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作、外周血管病和心絞痛，尤其是不穩(wěn)定型心絞痛。本發(fā)明還提供治療上述病癥的方法，包括對患有這種病癥的患者給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，包括式(I)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用的稀釋劑、輔助劑和/或載體。所述化合物可作為溶液劑、混懸劑、HFA氣霧劑和干粉制劑的形式局部給予，例如給予到肺和/或氣道；或者系統(tǒng)給予，例如以片劑、丸劑、膠嚢、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑的形式口服給予，或以無菌胃腸外溶液劑或懸浮劑的形式胃腸外給予，通過皮下給予，或以栓劑的形式通過直腸給予，或經(jīng)皮給予。本發(fā)明的化合物也可單獨(dú)給予或作為藥物組合物(包含與可藥用稀釋劑、輔助劑或載體組合的本發(fā)明化合物)給予。特別優(yōu)選不含能夠引起例如過敏反應(yīng)的不利反應(yīng)的物質(zhì)的組合物。本發(fā)明的化合物的干粉制劑和加壓的HFA氣霧劑可以通過口服或鼻吸入給予。為了吸入，期望化合物是細(xì)碎的。本發(fā)明的化合物也可借助于干粉吸入器給予。吸入器可為單或多劑量吸入器，并且可以是呼吸驅(qū)動的干粉吸入器。一種可能是將細(xì)碎的化合物與載體物質(zhì)例如單糖、二糖或多糖、糖醇或另一種多元醇混合。適當(dāng)?shù)妮d體包括糖和淀粉?；蛘?，細(xì)石卒的化合物可以用另一種物質(zhì)包衣。還可以將粉末混合物分散在硬的明膠膠嚢中，每個(gè)包含期望劑量的活性化合物。另一個(gè)可能是將細(xì)碎的粉末加工為在吸入過程中分裂的球體?？梢詫⑦@種球體化的粉末填充在多劑量吸入器的藥物儲庫中，例如已知的Turbuhaler,其中所需劑量經(jīng)劑量單元計(jì)量后被患者吸入。使用這種系統(tǒng)，將含有或者不含載體物質(zhì)的活性化合物遞送給患者。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以方便地為用于口服給予的片劑、丸劑、膠嚢、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑；用于腸胃外給予的無菌的胃腸外或皮下用溶液劑、懸浮劑；或用于直腸給予的栓劑。對于口服給予，可以將活性化合物與輔助劑或載體(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物)、粘合劑(例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟)等等混合，然后壓制為片劑。如果需要包衣的片劑，可以將如上制備的片芯用濃的糖溶液包衣，所述糖溶液可含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等等。或者，片劑可用溶解于容易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或含水溶劑中的適合的聚合物包衣。對于軟明膠膠嚢的制備，可以將化合物與例如植物油或聚乙二醇混合?？墒褂萌魏紊鲜鲇糜谄瑒┑馁x形劑(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纖維素衍生物)或明膠，將化合物顆粒裝入硬明膠膠嚢。此外，可以將藥物的液體或半固體制劑填充到硬明膠膠嚢中。用于口服給予的液體制劑可為糖漿劑或懸浮劑的形式，例如含有所述化合物的溶液，余量為糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任選這種液體制劑可含有著色劑、調(diào)味劑(例如糖精)、增稠劑(例如羧曱基纖維素)或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。用以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)程序在裝備有電噴霧接口(LC-ms)或由WatersZQ(使用LC-Agilent1100LC系統(tǒng))組成的LC-ms系統(tǒng)的FinniganLCQDuo離子阱質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)語。在400的'H頻率下操作的VarianMercuryVX400光譜儀和分別在400、500的'H頻率下操作的VarianUNITYplus400、500光語儀上進(jìn)行'HNMR測量。化學(xué)位移以ppm給出，以溶劑作為內(nèi)標(biāo)。用KromasilC8，10iam柱在WatersYMC-ODSAQS-3120Angstrom3x500mm或WatersDelta制備系統(tǒng)中實(shí)施HPLC分離。在微波反應(yīng)器中進(jìn)行的反應(yīng)在PersonalChemistrySmithCreator、SmithSynthesizer或EmrysOptimizer中進(jìn)行?？s寫列表縮寫說明AcOH乙酸Aq水溶液br寬峰鹽水氯化鈉飽和水溶液BSA牛血清白蛋白d雙峰DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-笨醌DIPEAN,N-二異丙基乙基胺DMAN,N-二曱基乙酰胺DMSO二甲基亞石風(fēng)EDCIN-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOH乙醇HEPES[4-(2-羥基乙基)-l-哌。秦乙磺酸HFA氫氟烷HOAc乙酸HOBT1-羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜法Hz赫茲J偶合常數(shù)LC液相色譜法m多重峰MeOH甲醇MHz兆赫mL毫升MS質(zhì)譜NMR核石茲共才展OAc乙酸鹽/酉旨PS聚合物負(fù)載的JprOH異丙醇q四重峰r.t.室溫s單峰t三重峰TBTyrodes緩沖液TBTUN-[(lH-l,2，3-笨并三唑小基氧基)(二曱基氨基)亞曱基]-N-曱基曱銨四氟硼酸鹽TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氪呋喃TMEDAW,A^，iV'-四曱基乙二胺實(shí)施例15-氰基-2-曱基-6-H-[(2-苯基-lH-咪唑-5-基)曱基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯(a)2-((二甲基氨基)亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯在r.t攪拌3-氧代丁酸乙酯(250mL,1961mmol)，逐滴加入1,1-二曱氧基-N,N-二曱基曱胺(327mL,2452mmol)。讓該反應(yīng)混合物在r.t攪拌過夜。真空下濃縮反應(yīng)混合物，然后用甲苯(3x300mL)共沸，置于高真空下得到油狀2-((二曱基氨基)亞曱基)-3-氧代丁酸乙酯，其無需進(jìn)一步純化即可使用。收率363g(100%)。MSm/z:186(M+1)。(b)5-絲-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-曱酸乙酯將2-氰基乙酰胺(33.0g,392mmol)懸浮于THF(250mL)中，并將其緩慢加入到NaH(60%礦物油分散液，16.5g,412mmol)的THF(500mL)混懸液中。在r.t將混合物攪拌2小時(shí)，接著逐滴加入懸浮在THF(250mL)中的2-((二曱基氨基)亞曱基)-3-氧代丁酸乙酯(72.6g,392mmol)。于r.t將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后用乙酸酸化到pH6。減壓下濃縮得到粗物質(zhì)，將其懸浮于1NHC1(1L)中并攪拌30分鐘。過濾該混懸液，收集固體產(chǎn)物，將其與曱苯(3x1L)共沸得到固態(tài)5-氰基-2-曱基-6-氧代-l，6-二氫吡啶-3-曱酸乙酯。收率75.3g(93%)。'HNMR(400MHz，DMSO-d6):51.36(3H,t,/=7.1Hz)，2.62(3H,s)，4.25(2H,q,/=7.1Hz),8.71(1H,s),12.79(1H,brs)。(c)6-氯-5-M-2-曱基煙酸乙酯將5-氰基-2-曱基-6-氧代-1，6-二氬吡啶-3-曱酸乙酯(70.33g,341mmol)懸浮于三氯氧磷(124.5mL,1364mmol)中，在IO(TC加熱過夜。讓該反應(yīng)混合物冷卻到r.t,并在減壓下濃縮。用二氯曱烷稀釋殘留物，倒于冰上。在r.t攪拌該二相混合物，用固態(tài)&(:03慢慢淬滅直到所有POCl3水解。用二氯曱烷萃取水相。干燥(MgS04)有機(jī)相并通過硅膠栓。減壓下濃縮有機(jī)相得到固態(tài)6-氯-5-氰基-2-曱基煙酸乙酯，其無需進(jìn)一步純化即可使用。收率61g(80%)。'HNMR(400MHz,CDC13):51.42(3H,t，J=7.1Hz),2.91(3H,s),4.40(2H,q，/=7.1Hz)，8.49(1H,s)。(d)5-氰基-2-曱基-6-哌嗪-l-基煙酸乙酯將6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(2.00g，8.90mmol)和哌。秦(2.30g,26.7mmol)溶于乙醇(30ml)中。加入三乙胺(1.35g，13.4mmol)。在微波反應(yīng)器中于160。C將該混合物加熱25分鐘。用二氯曱烷(300ml)稀釋混合物，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)物，過濾，減壓下除去溶劑，得到5-氰基-2-曱基-6-哌嗪-l-基煙酸乙酯，其在后續(xù)步驟中作為粗品使用。NMR(400MHz,CDC13):51.37(3H，t,/=7.2Hz)，2.71(3H,s),2.96-3.02(4H，m),3.88-3.95(4H,m)，4'31(2H,q,7.2Hz),8.28(1H,s)。MSm/z:275(M+1)。(e)5-氰基-2-甲基-6-H-l(2-苯基-m-咪唑并l-5-基)曱基]哌嗪-l-基〉煙酸乙酯將5-氰基-2-曱基-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯(110mg，0.4mmol)粗品和2-苯基-1//-咪唑-5-曱醛(97mg，0.56mmol)溶于MeOH(3ml)中，加入AcOH(0.3ml)和PS-CNBH3(160mg，4.1mmol/g，1.4eq)。用微波單波節(jié)加熱將該反應(yīng)混合物加熱到120'C，保持5分鐘。LCMS顯示全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。過濾掉樹脂，用MeOH洗滌。將過濾物蒸發(fā)濃縮，通過制備HPLC[KromasilC8，梯度30-60%(CH3CN/0.1MNH4AcO(aq),pH=7]純化粗品，得到5-氰基-2-曱基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)曱基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯。收率97mg(56%)。NMR(500MHz，DMSO-d6):1.30(3H,t，《/=7.1Hz)，2.53-2.60(4H，m),2.63(3H,s),3.49(2H主要異構(gòu)體，s),3.58(2H次要異構(gòu)體，s)，3.86(4H，類似brs)，4.24(2H,q,J二7.1Hz)，6.89(1H次要異構(gòu)體，類似s)，7.13(1H主要異構(gòu)體，類似s),7.32(lH,類似t)，7.43(2H，類似t)，7.91(2H主要異構(gòu)體，類似d)，7.95(2H次要異構(gòu)體，類似d)，8J3(1H,s),12.38(1H主要異構(gòu)體，NH,類似s)，12.44(1H次要異構(gòu)體，NH,類似s)。MS*7Z:431(M+1),429(M-1)。實(shí)施例25-氰基-2-曱基-6-{4-[(1-苯基-111-1,2，3-三唑-4-基)甲基哌溱-1-基}煙酸乙酯將5-氰基-2-曱基-6-哌嗪-1-基煙酸乙酯(76mg,0.28mmol)和1-苯基-1//-1,2,3-三唑-4-曱醛(150mg,0.87mmol)溶于MeOH(3ml)中，加入AcOH(0.3ml)和PS-CNBH3(200mg,4.1mmol/g,2eq)。用微波單波節(jié)加熱將該反應(yīng)混合物加熱到120°C，保持5分鐘。LCMS顯示全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。過濾掉樹脂，用MeOH洗滌。將過濾物蒸發(fā)濃縮，通過制備HPLC[KromasilC8，梯度40-80%(CH3CN/0.1MNH4AcO(aq)，pH=7]純化粗品，得到5-氰基-2-曱基-6-H-[(l-苯基-lH-l，2，3-三唑-4-基)曱基]哌溱-1-基}煙酸乙酯。收率62mg(52%)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.30(3H，t,聲7.1Hz)，2.59-2.62(4H，m),2.63(3H，s)，3.73(2H，s)，3-86-3.89(4H，m)，4.25(2H,q,J=7.1Hz)，7.49(1H,類似t)，7.60(2H,類似t)，7.92(2H，類似d),8.33(1H，s),8.75(1H,s)。MS"7z:432(M+l)。實(shí)施例35-氰基-2-曱基-6-[4-(5-苯基-4H-l,2，4-三唑-3-基)哌啶-l-基l煙酸乙酯(a)4-(5-苯基-4〃-l,2，4-三唑-3-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯將4-(肼基羰基)哌啶-l-曱酸^L丁酯(201mg，0.83mmol)和苯甲亞氨酸乙酯(ethylbenzenecarboximidoate)(123mg,0.82mmol)溶于iPrOH(3ml)，加入DIPEA(lml)。用微波單波節(jié)加熱將該反應(yīng)混合物加熱到160°C,保持20分鐘。LCMS顯示完全反應(yīng)。加入NH4Cl(aq),并用二氯曱烷(x3)萃取該混合物。將合并的有機(jī)層通過分相器并蒸發(fā)濃縮。4-(5-苯基-4//-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯粗品無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。收率270mg(100%)。MS'7Z:327(M-l)。(b)4-(5-苯基-4/M，2，4-三唑-3-基)哌啶將4-(5-苯基-4//-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-曱基叔丁酯(270mg)粗品溶于二氯曱烷(5ml)中，加入TFA(2ml)。在rt將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。LCMS顯示起始原料完全轉(zhuǎn)化，但除了產(chǎn)物之外還鑒定了一種分子量為229的副產(chǎn)物(分子量比產(chǎn)物大1，在雜環(huán)中O代替NH)。蒸發(fā)溶劑，4-(5-苯基-4//-1,2,4-三唑-3-基)哌啶粗品無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。MSm/z:229(M+1),227(M-1)。(c)5-氰基-2-曱基-6-[4-(5-苯基-4H-l，2,4-三唑-3-基)哌啶-l-基煙酸乙酯將4-(5-苯基-4//-1，2，4-三唑-3-基)哌啶和6-氯-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯(178mg)粗品溶于EtOH(9ml)，加入DIPEA。用微波單波節(jié)加熱將該反應(yīng)混合物加熱到120。C，保持5分鐘。LCMS顯示起始原料完全轉(zhuǎn)化，并顯示一種副產(chǎn)物(l，3,4-。惡二唑)。加入NaHC03(aq)并用二氯曱烷(x3)萃取該混合物。讓合并的有機(jī)層通過分相器并蒸發(fā)濃縮。通過制備HPLC[KromasilC8,梯度40-80%(CH3CN/0.1MNH4AcO(aq)，pH=7)]純化該粗產(chǎn)物，得到5-氰基-2-曱基-6-[4-(5-苯基-411-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-l-基]煙酸乙酯。收率49mg(14.8%,經(jīng)3步)。(未分離l，3，4-噁二唑)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.31(3H，t，片lHz)，1.82-1.90(2H,m)，2.10-2.15(2H,m),2.65(3H,s),3.15-3.26(1H，m),3.35-3.40(2H，m),4.25(2H,q，J=7.1)，4，59-4.65(2H,m)，7.39-7.48(3H,m),7.96-7,99(2H,m)8.34(1H,s)，13.85(1H，brs)。MSm/z:417(M+1),415(M-1)。實(shí)施例46-[4-(5-千基-4H-l，2，4-三唑-3-基)哌啶-l-基j-5-絲-2-甲基煙酸乙酯(a)4-(5-千基-4//-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(肼基羰基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(268mg,1.1mmol)和2-苯乙亞氨酸乙酯(176mg，1.1mmol)溶于iPrOH(3ml),加入DIPEA(1ml)。用《敬波單波節(jié)加熱，將該反應(yīng)混合物加熱到160°C，保持20分鐘。LCMS顯示產(chǎn)物。加入NaHC03(aq)并用二氯曱烷(x3)萃取該混合物。讓合并的有機(jī)層通過分相器并蒸發(fā)濃縮。4-(5-千基-4//-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯粗品無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率377mg(100%)。MSm/z:343(M+1),341(M-1)。(b)4-(5-千基-4//-1，2，4-三唑-3-基)哌啶將4-(5-節(jié)基-4//-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(377mg,1.1mmol)粗品溶于二氯曱烷(5ml),加入TFA(3ml)。于rt將該反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)。LCMS顯示產(chǎn)物和一種副產(chǎn)物(來自前一步驟的1，3,4-。惡二唑)。蒸發(fā)掉溶劑，4-(5-千基-4//-1，2，4-三唑-3-基)哌啶粗品無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率267mg(100%)。MSm/z:243(M+1)，241(M-1)。(c)6-[4-(5-節(jié)基-4H-l，2，4-三唑-3-基)哌啶-l-基-5-氰基-2-曱基煙酸乙酯將6-氯-5-氰基-2-曱基煙酸乙酯(225mg,1.0mmol))和4-(5-芐基畫4//-1，2，4-三唑-3-基)哌啶粗品(267mg，1.1mmol)溶于EtOH(10ml),加入DIPEA(1ml)。將該反應(yīng)混合物加熱到120。C，保持5分鐘。LCMS顯示產(chǎn)物和所述l,3,4-。惡二唑副產(chǎn)物。加入NaHC03(aq)并用二氯曱烷(x3)萃取該混合物。讓合并的有機(jī)層通過分相器并蒸發(fā)濃縮。通過制備HPLC[KromasilC8，梯度30-60%(CH3CN/0.1MNH4AcO(aq),pH=7)]純化該粗品，得到6-[4-(5-節(jié)基-4H-l,2,4-三唑-3-基)哌啶-l-基]-5-氰基-2-曱基煙酸乙酯。收率38mg(9%，經(jīng)3個(gè)步驟)。未分離l,3,4-噁二峻。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):1.32(3H,t,J:7.1Hz),1.72-1.81(2H,m)，2.03-2.08(2H,m)，2.66(3H,s),3.05-3，15(lH,m),3.29-3.32(2H，m)，3.99(2H,s),4.27(2H，q，J:7.1),4.55-4.61(2H，m)，7.20-7,24(lH，m),7.26-7.33(4H，m)，8.35(1H，s),13.45(1H,brs)。MS"7z:431(M+1)，429(M-1)。權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽其中R1代表R6OC(O)、R16SC(O)或基團(tuán)gIIR2代表甲基、乙基、異丙基、苯基、甲氧基或未被取代或任選被甲基取代的氨基；R3代表H、CN、NO2、鹵素(F、Cl、Br、I)、任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亞磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺?；⒎蓟?C1-C12)烷基磺?；㈦s環(huán)基(C1-C12)烷硫基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基亞磺酰基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基磺?；蚴絅Ra(3)Rb(3)的基團(tuán)，其中Ra(3)和Rb(3)獨(dú)立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R4代表H、CN、NO2、鹵素(F、Cl、Br、I)、任選被氧間隔和/或任選被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基環(huán)烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亞磺?；?、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺?；⒎蓟?C1-C12)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C1-C12)烷硫基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C1-C12)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基團(tuán)，其中Ra(4)和Rb(4)獨(dú)立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R6代表任選被氧間隔的(C1-C12)烷基，條件是任何這種氧必須與連接于R6基團(tuán)的酯-氧相距至少兩個(gè)碳原子；和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C2-C12)烷基、芳基或雜環(huán)基；R8代表H、任選被氧間隔的和/或任選被芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、雜環(huán)基、(C1-C12)烷基亞磺?；?C1-C12)烷基磺?；?、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺?；?、芳基(C1-C12)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C1-C12)烷硫基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C1-C12)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基亞磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基磺?；?；R14代表H；OH，條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子；任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基，其中Re代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C1-C12)烷基；另外，R14代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C1-C12)烷基亞磺?；?、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺?；⒎蓟?C1-C12)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C1-C12)烷硫基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基亞磺酰基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基亞磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基磺?；⑹絅Ra(14)Rb(14)的基團(tuán)，其中Ra(14)和Rb(14)獨(dú)立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R15代表H；OH，條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子；任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基，其中Re代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C1-C12)烷基；另外，R15代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C1-C12)烷基亞磺?；?、(C1-C12)烷基磺?；?、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C1-C12)烷硫基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基亞磺?；㈦s環(huán)基(C1-C12)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基亞磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基磺?；蚴絅Ra(15)Rb(15)的基團(tuán)，其中Ra(15)和Rb(15)獨(dú)立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R16代表任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基或雜環(huán)基；X代表單鍵、亞胺基(-NH-)、亞甲基(-CH2-)、碳連接于B-環(huán)/環(huán)體系的亞胺基亞甲基(-CH2-NH-)、氮連接于B-環(huán)/環(huán)體系的亞甲基亞胺基(-NH-CH2-)，并且所述基團(tuán)中的任何碳和/或氮可任選被(C1-C6)烷基取代；另外，X可代表基團(tuán)(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任選為不飽和的，和/或被選自鹵素、羥基或(C1-C6)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；O代表單環(huán)的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)地和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子；另外，所述環(huán)未被取代或被單取代或多取代，其中任何取代基各自單獨(dú)地和獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(C1-C4)烷基或，Ra(Q)和Rb(Q)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于Q；Rc不存在或代表未被取代或被單取代或多取代的(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)氧代亞烷基、(C1-C4)亞烷氧基或氧基-(C1-C4)亞烷基，其中任何取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；另外，Rc代表亞胺基(-NH-)、N-取代的亞胺基(-NR19-)、(C1-C4)亞烷基亞胺基或N-取代的(C1-C4)亞烷基亞胺基(-N(R19)-(C1-C4)亞烷基)，其中所述亞烷基未被取代或者被任何上述取代基單取代或多取代；R19代表H或(C1-C4)烷基；Rd代表(C3-C8)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且所述基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、鹵素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C1-C12)烷基亞磺?；?C1-C12)烷基磺?；?C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺?；?、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、雜環(huán)基(C1-C12)烷硫基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基亞磺?；㈦s環(huán)基(C1-C12)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C12)烷基磺?；蚴絅Ra(Rd)Rb(Rd)的基團(tuán)，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)獨(dú)立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；和B為單環(huán)或雙環(huán)的4-11元雜環(huán)/環(huán)體系，其包含一個(gè)或多個(gè)氮和任選的一個(gè)或多個(gè)選自氧或硫的原子，所述氮連接于吡啶環(huán)(根據(jù)式I)，并且另外，所述B-環(huán)/環(huán)體系上的另一個(gè)位置連接于X；所述取代基R14和R15以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B-環(huán)/環(huán)體系。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Rs代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R3代表任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(d-C6)烷基、(d-C6)烷基C(0)、(C廣C6)烷硫基C(0)、(C,-C6)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(O)、(QrC6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CrC6)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(C,-C6)烷基C(0)、(d-C6)烷基亞磺?；?、(d-C6)烷基磺?；?、(C,-C6)烷硫基、(Q-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亞磺?；⒎蓟?C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C6)烷硫基、雜環(huán)基(Q-C6)烷基亞磺?；㈦s環(huán)基(CrC6)烷基^黃?；?C3-Ce)環(huán)烷基(CrC6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基亞磺?；?C3-Q0環(huán)烷基(CrC6)烷基磺?；蚴絅Ra(3)Rb(3)的基團(tuán)，其中Ra(3)和Rb(3)獨(dú)立代表H、(C廣Q)烷基、(C,-C6)烷基C(O),或R柳和Rb^與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R4代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、COOH、(d-QO烷氧基羰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R4代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C,-Q)烷基、(C廣C6)烷基C(0)、(CrC6)烷氧基，其中烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(Q-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C,-C6)烷硫基C(O)、(d-Q)烷基C(S)、(C廣C6)烷氧基C(0)、(C3-Q0環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C廣C6)烷基C(O)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(d-C6)烷基C(O)、(C,-C6)烷基亞磺?；?、(d-C6)烷基磺?；?、(d-C6)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(CrC6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亞磺?；⒎蓟?C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷硫基、雜環(huán)基(d-Q)烷基亞磺酰基、雜環(huán)基(CVQ)烷基磺?；?、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)烷硫基、(C3-Q)環(huán)烷基(CrC6)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基磺?；蚴絅R,R,的基團(tuán)，其中R柳和Rb^獨(dú)立代表H、(C,-Q)烷基、(C,-C6)烷基C(O)，或R,和R,與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R6代表任選被氧間隔的(C,-C6)烷基，條件是任何這種氧必須與連接R6基團(tuán)的酯-氧相距至少1個(gè)碳原子；和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)囟素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R6代表(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C2-C6)烷基、芳基或雜環(huán)基；Rs代表H、任選被氧間隔的和/或任選被芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷基；另外，R8代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(Q-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(CVC6)環(huán)烷氧基、芳基、雜環(huán)基、(C,-C6)烷基亞磺?；?C廣C6)烷基磺?；?、(C,-C6)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳硫基、芳基(d-C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亞磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-Q)烷硫基、雜環(huán)基(d-C6)烷基亞磺酰基、雜環(huán)基(C,-Q)烷基磺?；?、(CrC6)環(huán)烷基(CrC6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基亞磺?；?CrQ)環(huán)烷基(C,-(:6)烷基磺?；?；Rm代表H;OH，條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子；任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(d-C6)烷基，其中Re代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C6)烷基；另外，R,4代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、(CyC6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-Q0環(huán)烷氧基、(C,-C6)烷基亞磺?；?、(CrQ)烷基磺?；?、(d-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亞磺?；?、芳基(C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基((VC6)烷硫基、雜環(huán)基(d-C6)烷基亞磺?；㈦s環(huán)基(C廣C6)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)烷基亞磺酰基、(C3-Q0環(huán)烷基(d-C6)烷基磺酰基或式NRa(^Rb('"的基團(tuán)，其中Ra('4)和Rb(")獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基C(0)、(d-Q)烷氧基C(O)，或R,)和Rb間與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,s代表H;OH,條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子；任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C,-C6)烷基，其中IT代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C,-C6)烷基；另外，R,s代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-Q0環(huán)烷氧基、(C,-C6)烷基亞磺酰基、(d-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(Ci-C6)烷基亞磺?；?、芳基(C廣C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷硫基、雜環(huán)基(d-C6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(CVQO烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-Q)環(huán)烷基(d-C6)烷基亞磺?；?、(CrC6)環(huán)烷基(d-C6)烷基磺酰基或式NR,)Rb('5)的基團(tuán)，其中『(15)和Rb('s)獨(dú)立代表H、(C廣Q)烷基、(C廣C6)烷基C(O)、(C,-C6)烷氧基C(O),或一15)和Rb('"與氮原子一起代表哌咬、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R^6代表任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、1)原子取代的(CrC6)烷基；另外，1116代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(Q-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(CrC6)環(huán)烷氧基、芳基或雜環(huán)基；Rd代表(CrCs)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且這些基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代OH、CN、N02、(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基C(O)、(C,-Q)烷氧基、卣素取代的(C,-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(d-C6)烷基亞磺?；?Q-C6)烷基磺?；?d-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C「C6)烷基亞磺?；⒎蓟?C廣C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷硫基、雜環(huán)基(C,-C6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(C,-C6)烷基磺?；?、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基亞磺?；?CVC6)環(huán)烷基(C廣C6)烷基磺?；蚴絅R"關(guān)RW礎(chǔ)的基團(tuán)，其中Ra,和Rb,獨(dú)立代表H、(C,-C6)烷基、(d-C6)烷基C(0),或Ra(Rd)和Rb(Rd)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3代表H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的(C廣C6)烷基；另外，R3代表任選被一個(gè)或多個(gè)囟素(F、Cl、Br、I)原子取代的(Q-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-Q0環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(CrC6)烷基C(0)、(C,-Q)烷硫基C(0)、(C,-C6)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(O)、(CVC6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(C,-C6)烷基C(O)、(C,-C6)烷基亞磺?；蚴絅Ra(3)Rb(3)的基團(tuán)，其中Ra(3)和Rb(3)獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)，或Ra^和Rb("與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R4代表H、CN、N02、囟素(F、Cl、Br、1)、任選被氧間隔和/或任選被OH、COOH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R4代表(CrC6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(0)、(C,-QO烷氧基，其中烷氧基可任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或曱氧基叛基取代；另外，R4代表(C,-C6)烷硫基C(0)、(C廣C6)烷基C(S)、(C廣C6)烷氧基C(0)、(C3-C6)環(huán)烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(0)、雜環(huán)基、雜環(huán)基C(O)、雜環(huán)基(C,-C6)烷基C(O)或式NR,RbW的基團(tuán)，其中Ra(4)和R,獨(dú)立代表H、(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O)，或R,和Rb(4)與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；Rs代表H、任選被氧間隔和/或任選被芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-Q)烷基；另外，R8代表((:3-(:6)環(huán)烷基、羥基(d-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(CrQ)環(huán)烷氧基、芳基或雜環(huán)基；Rw代表H;OH,條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子；任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(C,-C6)烷基，其中IT代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(d-C6)烷基；另外，Rm代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)囟素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(d-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-Q)環(huán)烷氧基或式NRa問Rb間的基團(tuán)，其中『(14)和Rb(14)獨(dú)立代表H、(C廣QO烷基、(C,-C6)烷基C(O)、(C,-C6)烷氧基C(O),或『(|4)和Rb^與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,5代表H;OH，條件是所述OH基團(tuán)必須與B環(huán)/環(huán)體系中的任何雜原子相距至少2個(gè)碳原子；任選被氧間隔和/或任選被一個(gè)或多個(gè)OH、COOH和COORe取代的(CrQ)烷基，其中IT代表芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代的(C廣C6)烷基；另外，R,s代表芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C,-C6)烷基、(d-Ce)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基或式NR"'"RW'"的基團(tuán)，其中一15)和Rb(15)獨(dú)立代表H、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基C(O)、(C廣C6)烷氧基C(O)，或『(15)和Rb^與氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或氮丙啶；R,6為乙基；和Rd代表(C3-Cs)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，并且所述基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代CN、N02、(C廣C6)烷基、(Q-C6)烷氧基、卣素取代的(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、(CrC6)烷基亞磺酰基、(d-Q)烷基磺酰基、(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(CpC6)烷基亞磺?；⒎蓟?C,-C6)烷基磺?；?、雜環(huán)基(d-C6)烷硫基、雜環(huán)基(CVC6)烷基亞磺?；?、雜環(huán)基(d-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)烷硫基、(CrC6)環(huán)烷基(d-C6)烷基亞磺酰基或(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷基磺?；?。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R,代表R6OC(0);R3代表H;R4代表CN或卣素(F、Cl、Br、I);R6代表任選被氧間隔的(C,-C6)烷基，條件是任何這種氧必須與連接于R6基團(tuán)的酯-氧相距至少兩個(gè)碳原子；和/或任選被OH、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷基；R,4代表H;R,5代表H;X代表單鍵或亞曱基(-CH2-);Q代表單環(huán)的任選被單-或二取代的5元或6元芳族雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，條件為任何取代基以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于Q，并且所述任選的環(huán)取代基各自單獨(dú)和獨(dú)立地選自H、(C,-C4)烷基、(CrQ)烷氧基、氧基-(C廣C0烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、羧基、羧基-(C廣C4)烷基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb仰彼此單獨(dú)和獨(dú)立地代表氫或(C,-C4)烷基；Rc不存在或代表未被取代的(C,-C4)亞烷基；Rd代表任選被一個(gè)或多個(gè)卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基CN、N02、(C,-C6)烷基、(C廣QO烷氧基、鹵素取代的(d-C6)烷基；和B為單環(huán)的4-6元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)氮，所述氮連接于吡啶環(huán)(根據(jù)式I),并且另外，所述B-環(huán)上的另一個(gè)位置連接于X;所述取代基Rw和R,5以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B環(huán)/環(huán)體系。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R,為乙氧基羰基；R2為曱基；R3為H;R4為氛基;R6為乙基；R,4為H;R,5為H;X為單鍵或亞曱基(-CH2-);Q選自1H-咪唑-5-亞基、舊-1，2，3-三唑-4-亞基和41^-1,2,4-三唑-3-亞基；Rc不存在或?yàn)閬啎趸?-CH2-);Rd為苯基；和B為4-哌。秦-l-亞基或4-哌啶-l-亞基，并且所述取代基R,4和Ris以不(通過這些連接)形成季銨化合物的方式連接于B環(huán)/環(huán)體系。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為式(Ia)化合物5(Ia)。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為式(Ib)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物:l(Ib)。所述化合物為式(Ic)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R,代表R60C(0)。10.權(quán)利要求9的化合物，所述化合物為式(Iaa)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>11.權(quán)利要求9的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>所述化合物為式(Ibb)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>12.權(quán)利要求9的化合物，(Ibb)。所述化合物為式(Icc)的化合物:13.選自以下的化合物及其可藥用鹽5-氰基-2-甲基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)曱基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氰基-2-曱基-6-{4-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}煙酸乙酯5-氰基-2-曱基-6-[4-(5-苯基-4H-l，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]煙酸乙酯6-[4-(5-千基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯。14.藥用組合物，其包含與可藥用輔助劑、稀釋劑和/或載體組合的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。15.用于治療的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。16.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療血小板聚集病癥的藥物中的用途。17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制P2Y。受體的藥物中的用途。18.治療血小板聚集病癥的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物給予患有所述病癥的患者。全文摘要本發(fā)明涉及某些新型式(I)吡啶類似物，涉及這些化合物的制備方法，涉及它們作為P2Y₁₂抑制劑和作為抗血栓藥物等的效用，它們作為心血管疾病藥物的用途，以及包含它們的藥物組合物。文檔編號A61P7/00GK101511815SQ200780032629公開日2009年8月19日申請日期2007年7月2日優(yōu)先權(quán)日2006年7月4日發(fā)明者F·喬達(dá)尼托,F·澤特伯格,J·約翰遜,K·布里克曼申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司