專利名稱：制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法。本發(fā)明尤其涉及一種 通過無雜質(zhì)污染的低水溶性或水不溶性的藥物的藥效成分的納米顆粒制造醫(yī) 用納米顆粒懸浮液的方法。
背景技術(shù)：
目前，平均直徑小于1微米的納米級(jí)別的顆粒(納米顆粒)被應(yīng)用在不 同技術(shù)領(lǐng)域。在藥物領(lǐng)域中，所期望的是納米級(jí)顆粒提供有益的效果。
作為有益效果的例子， 一種低水溶性或水不溶性藥效成分被轉(zhuǎn)化為納米 顆粒。據(jù)發(fā)現(xiàn)，分散在水中的納米顆粒的靜脈注射不會(huì)形成血栓。另外，注 射可以增強(qiáng)藥效成分在體內(nèi)的吸收。因此，所期望的是醫(yī)用納米顆粒被用于
藥物釋放系統(tǒng)(Drug Delivery System;以下簡(jiǎn)稱DDS ),其中藥物制劑或 基因被釋放到有效部分，作為癌癥治療或基因治療的有效措施。
傳統(tǒng)地，極少制備藥物的醫(yī)用納米顆粒的方法被了解。傳統(tǒng)方法包括， 例如濕磨法(參見專利文件1),其中濕磨機(jī)用于研磨表面活性藥劑形式的藥 效成分，以使藥效成分轉(zhuǎn)化為納米顆粒；高壓均化法(參見專利文件2),其 中施加高壓使藥效成分均勻化以制造藥效成分的納米顆粒；以及流化床噴霧 干燥法(參見專利文件3)，其中，在有機(jī)溶劑從有機(jī)溶液中去除的條件下， 低水溶性或水不溶性化合物的有機(jī)溶液被噴在載體附加顆粒的流化床上，以 得到醫(yī)用納米顆粒和載體附加顆粒的混合物。
然而，在上述提到的傳統(tǒng)方法中存在幾個(gè)問題。
在第一個(gè)方法或濕磨法中，來自于研磨過程所用的金屬球的金屬雜質(zhì)易 混合在藥效成分中。因此，難于得到僅包含醫(yī)用納米顆粒的懸浮液。第二個(gè)方法或高壓均化法用于最小化乳狀液和脂質(zhì)液的液珠的大小，且 其在固態(tài)物質(zhì)上的適用性依賴于物質(zhì)的物理屬性。因此，該方法僅適用于藥 效成分的有限類型。
當(dāng)采用第三種方法或流化床噴霧干燥法時(shí)，有機(jī)溶劑可以殘留在得到的 混合物中。因此，難于得到僅包含醫(yī)用納米顆粒的懸浮液。
正如上面描述的，采用傳統(tǒng)的方法，可以將藥效成分轉(zhuǎn)化為醫(yī)用納米顆 粒。然而，為了安全地將醫(yī)用納米顆粒用到人體中， 一些關(guān)鍵的問題必須被 解決。美國專利號(hào)5，145,684 [專利文件l]美國專利號(hào)5,510,118 [專利文件1]日本專利公開號(hào)2003-518038

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的這些問題，本發(fā)明提供了 一種獲取適用于人體的 醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法。本發(fā)明的方法使得在防止雜質(zhì)污染的同時(shí)，制 備低水溶性或水不溶性藥效成分的納米顆粒成為可能。
沖艮據(jù)權(quán)利要求1的本發(fā)明涉及一種制造醫(yī)用納米顆粒溶液的方法，其中 在將不良溶劑中加入低水溶性或水不溶性的藥物的藥效成分，以形成一懸浮 溶液之后，通過激光照射懸浮溶液將懸浮溶液中的藥物的藥效成分碎裂以形 成藥效成分的納米顆粒。
根據(jù)權(quán)利要求2的本發(fā)明涉及權(quán)利要求1所述的制造醫(yī)用納米顆粒溶液 的方法，其中在所述激光照射所述懸浮溶液之前，超聲波被作用到其中混合 有所述藥效成分的所述不良溶劑中。
根據(jù)權(quán)利要求3的本發(fā)明涉及權(quán)利要求1或2所述的制造醫(yī)用納米顆粒 溶液的方法，其中在所述激光照射時(shí)，攪拌其中混合有所述藥效成分的所述 不良溶劑。根據(jù)權(quán)利要求4的本發(fā)明涉及權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制造醫(yī)用納 米顆粒溶液的方法，其中在所述激光被照射之后，所述懸浮溶液被靜止放置 或凈皮離心分離。
根據(jù)權(quán)利要求5的本發(fā)明涉及權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制造醫(yī)用納 米顆粒溶液的方法，其中 一脈沖激光被用作所述激光。
根據(jù)權(quán)利要求6的本發(fā)明涉及權(quán)利要求5所述的制造醫(yī)用納米顆粒溶液 的方法，其中所述脈沖激光具有從幾十飛秒到幾百納秒范圍內(nèi)的脈沖寬度。
根據(jù)權(quán)利要求7的本發(fā)明涉及權(quán)利要求5或6中任一項(xiàng)所述的制造醫(yī)用 納米顆粒〉容液的方法，其中所述脈沖激光以激振光強(qiáng)為1到1000 mJ/cm2發(fā) 射。
根據(jù)權(quán)利要求8的本發(fā)明涉及所述制造醫(yī)用納米顆粒溶液的方法，其中 所述藥效成分包括抗癌藥物、維他命、止痛劑和抗炎藥物其中的一種組分。
根據(jù)權(quán)利要求1的本發(fā)明， 一藥物的低水溶性或水不溶性的一藥效成 分被加入到一不良溶劑中，以形成一懸浮溶液。然后， 一激光被照射到所 述懸浮溶液，以使在所述懸浮溶液中的所述藥效成分碎裂為納米顆粒。因 此，可以獲得不摻雜質(zhì)，相對(duì)于人體具有高安全性的醫(yī)用納米顆粒懸浮液。
根據(jù)權(quán)利要求2所述的本發(fā)明，在激光照射之前，超聲波被作用到其 中混合有所述藥效成分的所述不良溶劑中。因此，可以在藥效成分上照射 激光，并進(jìn)一步利用超聲波形成微小顆粒，從而高效地且安全地獲得醫(yī)用 納米顆粒懸浮液。
根據(jù)權(quán)利要求3所述的本發(fā)明，添加有所述藥效成分的所述不良溶劑 在被連續(xù)攪拌的同時(shí)，被所述激光照射。因此，可以在藥效成分均勻分散 在不良溶劑中的狀態(tài)時(shí)照射激光，從而高效地獲得帶有高分散穩(wěn)定性的醫(yī) 用納米顆粒懸浮液。
根據(jù)權(quán)利要求4所述的本發(fā)明，所述懸浮溶液在激光照射后被靜止放 置或被離心分離。該過程使得將醫(yī)用納米顆粒懸浮液分離和恢復(fù)為上清溶液變得容易。
根據(jù)權(quán)利要求5所述的本發(fā)明，所述脈沖激光被用作激光。因此，與 連續(xù)激光相比，可以增加峰值輸出。從而，脈沖激光使得藥效成分顆粒確 定地被壓碎。
根據(jù)權(quán)利要求6所述的本發(fā)明，所述脈沖激光具有從幾十飛秒到幾百 納秒范圍內(nèi)的脈沖寬度。因此，可以高效地且確定地壓碎藥效成分顆粒。
根據(jù)權(quán)利要求7所述的本發(fā)明，所述脈沖激光以激振光強(qiáng)為1到1000 mJ/cm2發(fā)射。因此，可以確定地壓碎藥效成分顆粒，且防止藥效成分被破 壞。
根據(jù)權(quán)利要求8所述的本發(fā)明，所述藥效成分為抗癌藥物、維他命、 止痛劑和抗炎藥物之一的組分。因此，可以獲得作為抗癌藥物、維他命、 止痛劑或抗炎藥物的藥效成分的具有高適用性的醫(yī)用納米顆粒懸浮液。


以下將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法實(shí)施例進(jìn)行描述。
圖1為本發(fā)明用在制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法中的制造裝置的舉例 說明示意圖2為通過本發(fā)明方法得到的醫(yī)用納米顆粒懸浮液的掃描電鏡(Scanning Electron Microscopy;以下簡(jiǎn)稱SEM)圖像；以及
圖3為顯示通過本發(fā)明方法得到的醫(yī)用納米顆粒懸浮液的顆粒尺寸的測(cè) 量結(jié)果的直方圖。
標(biāo)號(hào)說明
(1) 容器
(2) 攪拌裝置(3 )激光
(4)藥效成分懸浮溶液
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法中，藥物的低水溶性或水不 溶性藥效成分被添加在不良溶劑中，形成懸浮溶液。然后，懸浮溶液被激光 照射，以使懸浮溶液中的藥效成分碎裂，形成藥效成分的納米顆粒。
術(shù)語"水不溶性藥效成分"此處指在室溫下水中的溶解性位10-5%或者更 少(權(quán)重比)的藥效成分。術(shù)語"低水溶性藥效成分"此處指在室溫下水中 的溶解性位10-3%或者更少(權(quán)重比)的藥效成分。
在解釋本發(fā)明制造醫(yī)用納米懸浮顆粒方法之前，將對(duì)本發(fā)明方法中所用 的制造裝置進(jìn)行簡(jiǎn)要說明。
圖1為本發(fā)明用在制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法中的制造裝置的舉例 說明示意圖。
制造裝置包括用于存放添加有藥效成分的不良溶劑的容器(1)，用于攪 拌添加有藥效成分的不良溶劑，制造藥效成分懸浮溶液(4 )的攪拌裝置(2 ), 用于將超聲波應(yīng)用到藥效成分懸浮溶液(4)中的超聲波發(fā)生器(未示出)， 以及用于將激光(3)照射到含在容器(1)中的不良溶劑中的藥效成分的激 光照射設(shè)備(未示出)。
容器(1)由激光能夠穿過的材料制成。例如，容器(1)由如玻璃和石 英的透明材料制成。
在本發(fā)明中，與容器(1)中的藥效成分混合的不良溶劑可能包含水、曱 醇、乙醇和緩沖劑(例如生理鹽水)。最典型的不良溶劑可以為水。在下迷 描述中，水被用作不良溶劑，且上述描述的不良溶劑的其他類型(在光下穩(wěn) 定，且藥效成分顯示為低溶解性或不溶性)也可以用來代替水。
攪拌裝置(2 )用于攪拌容器(1 )中水(或其他類型的不良溶劑)和藥效成分的混合物。磁力攪拌器被作為圖1中所示的攪拌裝置(2)的例子，且 其他機(jī)械方法，如攪拌葉片也可以被使用。
所用的一種激光照射設(shè)備可以包括固體激光器，如YAG激光器、鈥-寶石 激光器和紅寶石激光器；半導(dǎo)體激光器，如砷化鎵激光器；氣體激光器，如 分子激光器、氬離子激光器和二氧化碳激光器；以及液體激光器，如染料激
光器o
所用的一種振蕩可以包括脈沖振蕩。 下述將對(duì)本發(fā)明制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法進(jìn)行詳細(xì)描述。 首先，低水溶性或水不溶性藥效成分在容器(1)中與水混合。無需添加 分散劑，因此防止了分散劑在水中的污染。本發(fā)明使用的藥物的藥效成分包
括曰本制藥事法第2條第1款限定的藥物成分中的低水溶性或水不溶性藥物 組分。藥物的藥效成分包括處方藥和非處方藥的藥效成分。
一種藥效成分可以包括，但不限于包括抗癌藥物、維他命、止痛藥和抗 炎藥物的藥效成分。
包括抗癌藥物的藥效成分的例子包括玫瑰樹堿和喜樹堿。 除上述之外，藥物包括抗過敏藥、抗心律不齊藥、抗生素、抗凝血?jiǎng)?抗驚厥藥/抗癲癇藥、酶斯卡靈抗菌劑、抗分枝菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、 抗曱狀腺藥物、抗病毒藥物、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑、收斂劑、,腎上腺受體阻斷劑、 造影劑、糖皮質(zhì)激素、診斷造影劑、利尿劑、多巴胺興奮劑、調(diào)血脂藥、肌 松藥、類副交感神經(jīng)劑、曱狀旁腺抗體、前列腺素、黃嘌呤、放射劑、性激 素、安眠藥、興奮劑、類交感神經(jīng)劑、曱狀腺制劑、血管擴(kuò)張劑、止血?jiǎng)?免疫調(diào)節(jié)藥物、咳嗽藥、診斷試劑和驅(qū)蟲藥。本發(fā)明應(yīng)用于包含這些藥物的 藥效成分。
與水混合的藥效成分可以被合成粗粉，但最好使用預(yù)處理研磨顆粒(微 晶體)。在這種情況下，微晶體的平均顆粒直徑最好為約1-100微米。這是 由于研磨大于100微米的顆粒以形成納米顆粒需要較長(zhǎng)的時(shí)間。因此，降低了處理效率。而且在預(yù)處理過程中研磨顆粒直到其尺寸小于1微米是不切實(shí) 際的。
從由激光照射納米顆粒制備的效率角度，最好確定與水混合的藥效成分 的合適數(shù)量。合適數(shù)量隨藥效成分類型而變化。例如，藥效成分的數(shù)量可以
為每1毫升水10-1000微克。
在下 一 步中，通過將超聲波應(yīng)用到藥效成分的水混合物中將水中的藥效
成分最小化為幾百納米。水混合物然后通過攪拌裝置(2)，例如磁力攪拌器， 攪拌來制備懸浮溶液。然后，在懸浮溶液被持續(xù)攪拌時(shí)，懸浮溶液中的藥效 成分利用激光照射設(shè)備被激光照射。
當(dāng)水中的藥效成分用激光照射時(shí)，藥效成分粉吸收激光光線，且藥效成 分^^分的光線吸收區(qū)域發(fā)生溫度快速且區(qū)域化地增加。
在光線吸收區(qū)域中，激光照射時(shí)溫度立即增加。同時(shí)，在光線吸收區(qū)域 周圍，由于熱傳導(dǎo)產(chǎn)生溫度增加。因此，當(dāng)藥效成分粉具有相對(duì)大的顆粒尺 寸時(shí)，在光線吸收區(qū)域和其周邊產(chǎn)生顯著的內(nèi)部壓力，因此顆粒爆裂，然后 被壓碎
當(dāng)藥效成分顆粒相對(duì)于激光光線的波長(zhǎng)顯示高吸收性時(shí)，光吸收大部分 發(fā)生在顆4立表面，因此產(chǎn)生光照射表面和內(nèi)部區(qū)域之間的溫差。在這種情況 下，周圍的水冷卻顆粒表面。這導(dǎo)致表面和內(nèi)部區(qū)域之間的溫度梯度，在顆 粒中產(chǎn)生壓力且將其壓碎。
因此，不良溶劑(例如水)和混合在其中的藥效成分流入由激光照射產(chǎn) 生的粉的裂縫中，便于壓碎顆粒。另外，不良溶劑將藥效成分粉冷卻，且使 得容易恢復(fù)制造的納米顆粒。
所照射的激光可以包括，但不限于具有紫外光、可見光、近紅外光和遠(yuǎn) 紅外光的波長(zhǎng)的激光。激光的類型可以從上述描述的公知的固態(tài)激光、半導(dǎo) 體激光、氣體激光和液體激光中選擇。
具有大約200-800納米波長(zhǎng)的激光為優(yōu)選的。當(dāng)波長(zhǎng)小于200納米時(shí)，激光的光子能量容易被水吸收。特別地，不可忽略的是，小于200納米的激
光的波長(zhǎng)可以被玻璃和石英制成的容器吸收。大于800納米的波長(zhǎng)可能導(dǎo)致
顆粒的低效率粉碎。由于藥效成分在此波長(zhǎng)范圍內(nèi)一般不吸收光線。
在本發(fā)明中使用的激光的例子包括Nd3+的二次諧波(波長(zhǎng)532納米) YAG激光(基本波長(zhǎng)1064納米)、其三次諧波(波長(zhǎng)355納米)、其四次諧 波(波長(zhǎng)266納米)、準(zhǔn)分子激光(波長(zhǎng)193納米、248納米、308納米和351 納米)、氮分子激光(波長(zhǎng)337納米)和氬離子激光(波長(zhǎng)488納米或514 納米)。
照射的激光的振蕩類型可以優(yōu)選地包括脈沖振蕩。在考慮壓碎藥效成分 的效率時(shí)，較佳地使用具有幾十飛秒到幾百納秒的脈沖激光。
激光的激振光強(qiáng)依賴于藥效成分的類型。例如，激振光強(qiáng)的較佳范圍為 1-1000 mJ/cm2。低于1 mJ/cm2的激振光強(qiáng)對(duì)于壓碎藥效成分可能不是足夠 高。高于IOOO mJ/cm2的激振光強(qiáng)可能降解藥效成分。
脈沖重復(fù)頻率的合適范圍可以為0. 1-1000赫茲。在處理效率方面，高重 復(fù)頻率較佳。然而，高重復(fù)頻率使得水溫加熱，在水和藥效成分顆粒碎屑之 間產(chǎn)生溫差，導(dǎo)致壓碎效率降低。
因此，較佳地將高重復(fù)頻率設(shè)置到水溫不過分增加的程度。當(dāng)使用YAG 激光時(shí)，重復(fù)頻率被設(shè)置在1-100赫茲范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中，冷卻設(shè)備可以用來冷卻容器(1)，用于將容器(1)中的 藥效成分懸浮溶液的溫度控制為低于預(yù)設(shè)溫度(例如IO攝氏度或更低)。因 此，可能避免由于如上述所述的激光照射引起的水溫增加而導(dǎo)致的效率降低。
如上所述，當(dāng)水溫維持在低于一定溫度時(shí)，可能產(chǎn)生如藥效成分顆粒表 面和其內(nèi)部區(qū)i或之間一樣的，水和藥效成分顆粒表面之間的顯著溫差。藥效
成分顆粒然后很容易在激光照射下被壓碎。
在激光照射后，藥效成分懸浮溶液(4)在一定時(shí)間內(nèi)被靜止放置或被離 心分離。該過程使得將醫(yī)用納米顆粒懸浮液從包含由激光照射形成的藥效成分的 納米顆粒的懸浮溶液(4)中恢復(fù)為上清溶液變得更容易。
下面的例子顯示來說明本發(fā)明的效果，且本發(fā)明不限于此。 醫(yī)用納米顆粒懸浮液釆用圖1所示的制造裝置來制造。
作為原材料的玫瑰樹堿微晶體(4毫克)加入到容器(1)中的水(1000 毫升)中。然后將超聲波應(yīng)用到容器中的水中15分鐘，以使玫瑰樹堿形成幾 百納米的孩i顆粒。
在這種狀態(tài)(在激光照射之前)下，大多數(shù)玫瑰樹堿微顆粒在短時(shí)間內(nèi) 被沉淀在容器底部，使得上清溶液幾乎為透明的。
在下一步中，利用磁性攪拌器攪拌容器中的水。然后，分散在水中的玫 瑰樹堿-徵顆粒被納秒Nd3+的三次諧波(波長(zhǎng)355納米，半脈沖寬度7納秒， 重復(fù)頻率IO赫茲)照射利用激光照射設(shè)備在激振光強(qiáng)為100mJ/cm2時(shí)發(fā) 射YAG激光持續(xù)10秒，以引起燒蝕。玫瑰樹堿微顆粒碎裂在水中，以獲得黃 色且透明的膠體溶液。
獲得的膠體溶液被靜止放置1天。上清溶液被收集且滴注在疏水性處理 的硅基+反上。在干燥過程之后，通過掃描電子顯微鏡(Scanning Electron Microscopy;以下簡(jiǎn)稱SEM)》見察玫瑰樹石威;徵顆粒，且測(cè)量玫瑰樹石威-微顆粒 的尺寸。圖2所示為一SEM圖像，且圖3所示為玫瑰樹堿微顆粒的尺寸直方 圖。
作為SEM觀察和測(cè)量的結(jié)果，可以確定獲得具有平均顆粒尺寸約為100 納米的J史3鬼初^威孩i顆粒。
因此，本發(fā)明獲取的醫(yī)用納米顆粒懸浮液非常安全，沒有雜質(zhì)污染，且 適用于人體。因此，所期望的是將醫(yī)用納米顆粒懸浮液使用在藥物釋放系統(tǒng) 中。
權(quán)利要求
1、一種制造醫(yī)用納米顆粒懸浮液的方法，其中包括步驟在一不良溶劑中加入低水溶性或水不溶性的一藥物的藥效成分，以形成一懸浮溶液；以及用激光照射所述懸浮溶液，以將所述藥效成分碎裂在所述懸浮溶液中形成納米顆粒。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述懸浮溶 液步驟之前，還包括步驟將超聲波作用到其中混合有所述藥效成分的所 述不良溶劑中。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述懸浮溶 液的步驟中，攪拌其中混合有所述藥效成分的所述不良溶劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述懸浮溶 液步驟之后，還包括靜止放置所述懸浮溶液或離心分離所述懸浮溶液。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述懸浮溶 液的步驟中，使用一脈沖激光。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中在用所述激光照射所述懸浮溶 液的步驟中，所述脈沖激光具有從幾十飛秒到幾百納秒范圍內(nèi)的脈沖寬度。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中在用所述激光照射所述懸浮溶 液的步驟中，所述脈沖激光以激振光強(qiáng)為l到1000 mJ/cm2發(fā)射。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在形成所述懸浮溶液的步驟中， 所述藥效成分包括抗癌藥物、維他命、止痛劑和抗炎藥物其中的一種組分。
全文摘要
為了提供一種使低水溶性或水不溶性的藥物的藥效成分能夠被處理為納米顆粒的方法，在防止雜質(zhì)污染的同時(shí)，使得適合于人體的藥效成分的納米顆粒擴(kuò)散。一種產(chǎn)生藥效成分的納米顆粒的擴(kuò)散方法包括將低水溶性或水不溶性的藥物的藥效成分和不良溶劑混合為懸浮液，用激光照射合成懸浮液，因此將懸浮液中的藥效成分沉淀為納米顆粒。
文檔編號(hào)A61J3/00GK101528181SQ20078002614
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日
發(fā)明者加藤弘之, 境原宏, 朝日剛, 杉山輝樹, 梁仙一, 梅田勛, 勇 王 申請(qǐng)人:國立大學(xué)法人大阪大學(xué);愛?？萍加邢薰?br>