專利名稱：用于治療和成像目的的核-殼納米顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和成像目的，尤其是用于光動(dòng)力治療的納米顆粒。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力治療(PDT)是基于某些化合物通過(guò)暴露于特定類型的光可以殺 死單細(xì)胞有機(jī)體的發(fā)現(xiàn)。在過(guò)去，已經(jīng)表明，PDT還能夠通過(guò)利用固定頻 率的激光和光敏劑一起破壞癌細(xì)胞。
在該類型的癌癥治療中，光敏劑被施加到血管系統(tǒng)中，其中，光敏劑 被全身的細(xì)胞吸收。當(dāng)標(biāo)記有化合物的細(xì)胞暴露于光時(shí)，該化學(xué)試劑吸收 光。吸收的能量能夠傳遞到氧分子以產(chǎn)生活性形式的氧，其能夠破壞治療 的腫瘤細(xì)胞。
更詳細(xì)地，適當(dāng)波長(zhǎng)的光量子被光敏劑分子吸收，從而將其升高到短 壽命(單態(tài))的激發(fā)態(tài)，該分子然后能夠進(jìn)行內(nèi)部重排到較長(zhǎng)壽命(三重態(tài))狀 態(tài)，其與分子氧交換能量以產(chǎn)生高反應(yīng)性的單態(tài)氧(102)。光敏劑然后返回 到基態(tài)，從而可以經(jīng)歷下一次的活化循環(huán)。
或者，活化的光敏劑直接與基質(zhì)例如細(xì)胞膜或者分子反應(yīng)，將氫原子 轉(zhuǎn)化以形成自由基。該自由基與氧反應(yīng)產(chǎn)生氧化產(chǎn)物例如超氧化物、過(guò)氧 化氫、羥基、羥基-過(guò)氧化氫或者其它的氧基團(tuán)。
通過(guò)三種己知機(jī)制，PDT調(diào)解腫瘤細(xì)胞破壞。在第一種情形下，在吸 收光能后產(chǎn)生的反應(yīng)性氧物質(zhì)能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞。PDT還破壞與腫瘤 相關(guān)的脈管系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腫瘤梗死。最后，PDT能夠活化抵抗腫瘤細(xì)胞 的免疫反應(yīng)。這三種機(jī)制可以彼此影響并且對(duì)于更長(zhǎng)期的腫瘤控制需要將 它們進(jìn)行結(jié)合。
已知的可商購(gòu)的光動(dòng)力治療藥物的例子是卟啉、紫紅素、酞花青、 texafrins、 二氫卟酚。這些組合物公開在B.C. Wilson, Can丄，Gastroenterol, 2002年6月，巻16,第6期，第393-396頁(yè)中。
4從R.Bakalova等人的2004年4(9)的NanoLett(Communication)的第1567
頁(yè)中已知，半導(dǎo)體納米顆粒(量子點(diǎn))例如CdSe有利于普通的PDT光敏劑的 激發(fā)。還描述的是，CdSe可以在不需要媒介光敏劑下產(chǎn)生單態(tài)氧，但是產(chǎn) 生的單態(tài)氧的量子產(chǎn)率明顯降低。
US 2003/0017264A1描述了一種通過(guò)使用反應(yīng)添加劑具有良好化學(xué)、 光化學(xué)和光物理屬性的半導(dǎo)體核-殼納米顆粒的制備。發(fā)光的預(yù)期提高通過(guò) 使這些顆粒的殼對(duì)核激發(fā)更加電絕緣而實(shí)現(xiàn)。
從US 2004/0033345A1已知，通過(guò)用疏水配體涂布而得到穩(wěn)定且水溶 性的金屬或者半導(dǎo)體核-殼納米顆粒，其可以進(jìn)一步封裝在膠束結(jié)構(gòu)中。在 水介質(zhì)中，膠束包括親水殼和疏水核。涂布的納米顆粒表現(xiàn)出增強(qiáng)的光致 發(fā)光量子產(chǎn)率并能夠用于生物學(xué)應(yīng)用，例如用于確定和觀測(cè)目標(biāo)細(xì)胞的后 代的熒光標(biāo)識(shí)。
使用單一的發(fā)光半導(dǎo)體顆粒例如CdSe(量子點(diǎn))顯示產(chǎn)生的單態(tài)氧的低 量子產(chǎn)率。此外，其并不允許吸收和發(fā)射性質(zhì)各自單獨(dú)地優(yōu)化。
現(xiàn)有技術(shù)的核-殼納米顆粒通過(guò)在核中保持激子而表現(xiàn)出有效的發(fā)光。 但是，由于殼材料的屏蔽效應(yīng)，其在環(huán)境中不能給出足夠的能量傳遞至光 動(dòng)力物質(zhì)例如氧。
但是，適用于PDT中的光敏劑必須提供有效的能量傳遞至光動(dòng)力分子 以能夠產(chǎn)生反應(yīng)性物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種核-殼納米顆粒，其具有從納米顆 粒到附近的光動(dòng)力分子的增強(qiáng)的能量傳遞能力。本發(fā)明的另一目的是提供 用于治療或者醫(yī)療和/或成像目的的納米顆粒，尤其是提供適合用于光動(dòng)力 治療(PDT)的納米顆粒。
我們發(fā)現(xiàn)，具有特定核/殼材料組合的核-殼納米顆粒由于提高的能量傳 遞能力非常適于應(yīng)用在光動(dòng)力治療中。
本發(fā)明涉及涂布有無(wú)機(jī)納米級(jí)材料的納米顆粒，在此稱作核-殼納米顆 粒，其中核材料具有比殼材料更寬的帶隙(bandgap)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)激發(fā)，核-殼納米顆粒的特定材料組合使得激
5發(fā)場(chǎng)驅(qū)動(dòng)擴(kuò)射至顆粒表面。這樣，發(fā)光核-殼納米顆粒及其周圍組織的能量 傳遞得以優(yōu)化。
更詳細(xì)地，當(dāng)核中的電子和空穴(激子)的費(fèi)米能(Fermi energy)大于殼中 的電子和空穴的費(fèi)米能時(shí)，觀察到本發(fā)明的材料組合中的有利的場(chǎng)梯度。 當(dāng)核-殼納米顆粒受激發(fā)時(shí)，吸收的能量導(dǎo)致在核材料中形成激子。然后， 除了濃度驅(qū)動(dòng)外，激子將場(chǎng)驅(qū)動(dòng)擴(kuò)射到殼材料中，即顆粒的涂層中。定域 激子可以隨后激發(fā)表面附近的分子。在附近氧的情形下，這包括非常有效 的單態(tài)氧的產(chǎn)生，其可以引起目標(biāo)組織中的細(xì)胞死亡，例如在光動(dòng)力治療 應(yīng)用中。


圖1顯示核-殼納米顆粒的簡(jiǎn)化的能量流示意圖。
具體實(shí)施例方式
將參照特定實(shí)施方式描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。本說(shuō)明書和 權(quán)利要求中使用的術(shù)語(yǔ)"包括"并不排除其它要素或步驟。當(dāng)涉及單數(shù)名 詞使用不定冠詞或定冠詞時(shí)，除非另有特別說(shuō)明，包括該名詞的復(fù)數(shù)形式。 此外，本發(fā)明的核-殼納米顆粒允許吸收和發(fā)射性質(zhì)各自單獨(dú)地優(yōu)化。 當(dāng)殼足夠薄并且其可以通過(guò)調(diào)節(jié)核材料和大小而調(diào)節(jié)時(shí)，在核中可以 進(jìn)行光吸收。
而且，待傳遞到周圍光動(dòng)力物質(zhì)的激子能量可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼的材料和 厚度而調(diào)節(jié)，與吸收的能量無(wú)關(guān)。
如果涂層只有數(shù)納米厚，本發(fā)明允許使用較大的顆粒。這樣，還能夠 以更加有效得多的方式使用基于上轉(zhuǎn)換(up coiwersion)方案的發(fā)光顆粒。殼 必須是薄的，因?yàn)檫@防止入射的紅外光的吸收太強(qiáng)從而導(dǎo)致不有效的上轉(zhuǎn) 換。此外，吸收的激子在靠近殼的過(guò)程中將首先擴(kuò)射到核的表面。在其移 動(dòng)(單位1/cm勺過(guò)程中，這將增加激子的濃度并由此增加核中的上轉(zhuǎn)換的可 能性。
最后，上轉(zhuǎn)換方案降低經(jīng)歷PDT治療的人們與暴露于日光相關(guān)的問(wèn)題。 根據(jù)本發(fā)明的納米級(jí)顆粒的核的直徑是在l-50納米范圍內(nèi)，優(yōu)選5-50
6納米，而殼為1-10納米厚。優(yōu)選地，殼的厚度小于10納米，更優(yōu)選地， 小于5納米。
優(yōu)選地，殼材料并不與體液反應(yīng)到明顯的程度。
本發(fā)明的納米顆粒中的核和殼材料可以是同結(jié)構(gòu)的。優(yōu)選地，核和殼 材料具有相同的陰離子晶格。所述材料的陰離子優(yōu)選地選自周期表的主族 V或者VI的元素。
由于核和殼材料的這種選擇，其它的優(yōu)點(diǎn)是局部缺陷或者殼破裂的可 能性得以最小化。此外，匹配的晶格允許殼材料在核材料上外延生長(zhǎng)。
優(yōu)選地，核/殼材料組合選自下面的成對(duì)組合物ZnS/CdS、 GaN/InN、 GaP/InP、 Y203/In203、 W03/Mo03、 Zr02/Ce02。
通常，元素金和Si02被認(rèn)為是不好的殼材料。
在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方式中，殼材料不是元素金或者Si02。
在利用高能輻射源的激發(fā)下，本發(fā)明的核-殼納米顆粒顯示出形成具有
至少1 eV能量的量子。發(fā)射的輻射隨后可以在直接的環(huán)境中傳遞至分子例 如氧。尤其是對(duì)于單態(tài)氧的產(chǎn)生，例如在水介質(zhì)中的PDT中，傳遞的能量 優(yōu)選地為至少約1 eV，更優(yōu)選1.5 eV。
本發(fā)明的核-殼納米顆粒的合適的激發(fā)源的例子是高能粒子、X射線、 可見光、紅外線、紫外線或者X射線。高能輻射的優(yōu)選形式是X射線輻射。
本發(fā)明的核-殼納米顆粒可以用于要求將激發(fā)的有效能量傳遞至它們 環(huán)境的所有應(yīng)用中。尤其是本發(fā)明的活化的核-殼納米顆?？梢詫⑺鼈兊哪?量直接傳遞到周圍組織中的小顆粒、分子或者離子并導(dǎo)致高反應(yīng)性物質(zhì)例 如單態(tài)氧或一氧化氮的局部產(chǎn)生。可以使用根據(jù)本發(fā)明的核-殼納米顆粒而 無(wú)需其它用于有效單態(tài)氧形成的光敏劑。它們?cè)谒嘟橘|(zhì)例如水、含水緩 沖系統(tǒng)或者水與有機(jī)溶劑的混合物中是穩(wěn)定的。此外，與已知的光敏劑相 比，它們顯示出沒有光漂白或者減少的光漂白。
為了充分的能量傳遞，納米顆粒和能量傳遞至的光動(dòng)力物質(zhì)之間的距 離必須相當(dāng)小。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，核-殼納米顆粒的表面提供有例如生物分 子的部分以增加其生物相容性和生物可用性。在這種情形下，傳遞到殼的 能量可以通過(guò)生物分子進(jìn)一步傳遞。這樣，光動(dòng)力物質(zhì)例如氧可以實(shí)質(zhì)上更遠(yuǎn)離殼。
通常，期望僅特定目標(biāo)細(xì)胞受到PDT影響，而其它細(xì)胞例如疾病組織
周圍的健康細(xì)胞不受影響。因此，任選地，根據(jù)本發(fā)明的納米顆?？梢怨?軛或者連接到目標(biāo)劑或者目標(biāo)部分如小分子、抗體、單鏈抗體碎片、肽、
多肽、肽模擬物、蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)、糖類等，其對(duì)于應(yīng)當(dāng)通過(guò)PDT治 療的細(xì)胞是特定的。
由于該功能化的目標(biāo)特定性，光敏劑在目標(biāo)組織中的定位性和光敏劑 的效果可以得以優(yōu)化。
在本發(fā)明的另一方面，治療和成像目的可以通過(guò)相同的組分實(shí)現(xiàn)。 在實(shí)際光動(dòng)力治療之前核-殼納米顆?？梢远ㄎ辉诨铙w內(nèi)或者活體外。 具有適當(dāng)密度的核-殼納米顆粒在X射線應(yīng)用中可以同時(shí)用作造影劑。 核-殼納米顆?？梢蕴峁射線的光子能量到更小能量包的有效轉(zhuǎn)換， 其可以用以產(chǎn)生癌變組織中的反應(yīng)性物質(zhì)，與X射線治療同步。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，核-殼納米顆粒的表面任選地提供有磁共 振層析成像(MRT)活化離子絡(luò)合物或者M(jìn)RT活化劑，例如Gd[DOTA]或者 Gd[DTPA]或者Gd[D03A]絡(luò)合物。MRI造影劑的綜述可以在"Contrast Agents I, Magnetic Resonance Imaging", 221 Topics in Current Chemistry, Volume Editor: W. Krause， Springer 2002禾口"Textbook of Contrast Media", Edited by P. Dawson, D. O. Gosgrove, R. G. Grainger, ISIS Medical Media Ltd., Oxford 1999， Section II MR contrast agent, page 251-427中找到。這使得能定 位待用MRT治療的組織，接著需要在該位置進(jìn)行治療，從而優(yōu)化治療并降 低副作用。
在本發(fā)明的另一方面，核-殼納米顆粒的表面提供有核素，其可以選自
123I、 67Ga、 "mTC、 18F和"C。
由于顆粒的該功能化，其還可以用作核醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的造影劑。 在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，核-殼納米顆?？梢杂糜谥苽溽t(yī)療組合物
例如診斷的和/或藥品的或者治療學(xué)組合物，優(yōu)選地用于制備光動(dòng)力治療組合物。
本發(fā)明的化合物和醫(yī)療的或者治療的組合物可以局部地或者系統(tǒng)地例 如從口、腸胃，通過(guò)吸入噴射、局部地、直腸地、鼻腔地、口腔地、陰道
8地或者經(jīng)由在包含傳統(tǒng)的無(wú)毒的藥品可接受的載體、佐藥和介質(zhì)的劑量配置物中的植入儲(chǔ)槽進(jìn)行給藥。在此所用的術(shù)語(yǔ)"腸胃"包括所有類型的注射或者滴注技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療的或者治療法的治療可以用于例如癌癥、非惡性腫瘤、自動(dòng)免疫性疾病、細(xì)菌性感染、粉刺細(xì)菌或皰疹、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈斑等的治療。本發(fā)明的治療方法可用于活體內(nèi)或者活體外?；铙w外治療是指已經(jīng)從動(dòng)物或者人體取出的待移植的細(xì)胞例如腎細(xì)胞或者肝細(xì)胞的治療。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，核-殼納米顆粒和組合物可以結(jié)合其它藥品或者化學(xué)藥物一起施加。
由于根據(jù)本發(fā)明的該組合治療，抗疾病效果可以得以增加。在一個(gè)實(shí)施例中，光動(dòng)力治療組合物以成套部分的形式與化學(xué)療法藥物組合以增加抗腫瘤效果。
核-殼納米顆粒的制備方法原理上并不關(guān)鍵，同樣可以使用傳統(tǒng)的方法。已知數(shù)種生產(chǎn)技術(shù)例如氣相合成、液相合成、濕式化學(xué)合成。氣相合成可以例如包括燃燒火焰、激光燒蝕、化學(xué)蒸汽冷凝、噴射高溫分解、電噴射和等離子體噴射。濕式化學(xué)合成的例子是基于凝膠化的溶膠-凝膠處理、沉淀和水熱處理、膠質(zhì)合成或者作為熱注射技術(shù)的有機(jī)金屬方法、有機(jī)金屬前體在穩(wěn)定劑下的高溫?zé)峤狻?br> 氧化的核-殼納米顆粒的合成可以在水溶液中合成，從相應(yīng)的乙酸鹽(乙酸釔、乙酸銦等)開始。優(yōu)選地，在這種情形中，聚乙烯基吡咯烷酮或者
triphenylphosphinoxyd代替硫代甘油用作表面穩(wěn)定劑。本發(fā)明通過(guò)下面的非限定性的實(shí)施例示出。
實(shí)施例
CdS/ZnS核-殼納米顆粒的制備
將0.1 M的硫代甘油加入到100 ml的0.1 M的乙酸鎘在蒸餾水的溶液中。然后，在強(qiáng)烈攪拌下逐滴加入100 ml的0.1 M的Na2S在乙醇中的溶液。隨后，攪拌混合物2-3小時(shí)。然后，將CdS顆粒通過(guò)離心作用進(jìn)行分離，用蒸餾水進(jìn)行洗滌并通過(guò)紅外燈而進(jìn)行干燥。獲得的CdS顆粒再分散到0.1M的含水乙酸鋅溶液中，然后逐滴加入100 ml的0.1 M的Na2S在乙醇中的溶液。最后，攪拌該混合物2-3小時(shí)，并且顆粒通過(guò)離心作用進(jìn)行分離。
9
權(quán)利要求
1、一種核-殼納米顆粒，其中，核材料比殼材料具有更寬的帶隙。
2、 如權(quán)利要求1所述的核-殼納米顆粒，其中，核中的電子和空穴二者的暗費(fèi)米能級(jí)均大于殼中的。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的核-殼納米顆粒，其中，所述核材料和所 述殼材料是等結(jié)構(gòu)的。
4、 如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其中，所述核材料和 所述殼材料包含相同的陰離子晶格。
5、 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其中，所述核/殼材 料組合選自ZnS/CdS、 GaN/InN、 GaP/InP、 Y203/In203、 W03/Mo03 、 Zr02/Ce02。
6、 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其中，所述核-殼納 米顆粒的表面提供有生物相容性部分。
7、 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其共軛至目標(biāo)部分。
8、 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其中，所述核-殼納 米顆粒的表面提供有MRT活性離子絡(luò)合物或者M(jìn)RT活化劑。
9、 如權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其中，所述表面提供 有核素。
10、 如權(quán)利要求9所述的核-殼納米顆粒，其中，所述核素選自123I、67Ga、
11、 如權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒，其用作醫(yī)療或者治療劑和/或用于成像目的。
12、 如權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所述的核-殼納米顆粒的用途，其用于制備 醫(yī)療或者治療組合物。
13、 如權(quán)利要求12所述的核-殼納米顆粒的用途，其用于制備光動(dòng)力 治療組合物。
14、 如權(quán)利要求12或13所述的核-殼納米顆粒的用途，其與其它的化 學(xué)藥物或者藥品結(jié)合使用。
15、 用于制備如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的納米顆粒的方法，其中， 所述殼材料在所述核材料上外延地生長(zhǎng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療和成像目的的核-殼納米顆粒。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及涂布有無(wú)機(jī)納米材料的納米顆粒，在此稱作核-殼納米顆粒，其中核材料比殼材料具有更寬的帶隙。所述核-殼納米顆粒由于其提高的能量傳遞能力而非常適于應(yīng)用在光動(dòng)力治療中。
文檔編號(hào)A61K41/00GK101489590SQ200780026062
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日
發(fā)明者C·R·龍達(dá), H·胡梅爾, T·于斯特爾 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司