專利名稱：用于骨質(zhì)增加的可注射纖維蛋白組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物可降解的用于骨質(zhì)增加的可注射組合物，其包含纖維蛋白、造
影劑和含有鈣鹽的顆粒。本發(fā)明還涉及一種用于在患有骨疾病的病人體內(nèi)骨質(zhì)增加的方法， 包含將所述組合物注入骨質(zhì)的未礦化部分或空心部分。
背景技術(shù)：
例如，經(jīng)皮的骨質(zhì)增加術(shù)包括椎體成形術(shù)(vertebroplasty)和椎體后凸成形術(shù) (kyphoplasty)的技術(shù)，它們已經(jīng)應(yīng)用于下述適應(yīng)癥疼痛性血管瘤、骨質(zhì)疏松性壓縮骨折、 外傷性壓縮骨折和疼痛性脊椎移位。 一個(gè)例子是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨質(zhì)膠粘劑的 經(jīng)皮釋藥，以修復(fù)斷裂的脊椎體。該治療對(duì)于椎骨在止痛和修復(fù)高度方面是有效的。使用熒 光檢查法鑒別標(biāo)耙椎骨，并且將套管針導(dǎo)入椎體。可以將PMMA釋放至椎體的一個(gè)(單側(cè)的) 或兩個(gè)側(cè)面(兩側(cè)的)，并且使用熒光檢査法監(jiān)測(cè)釋藥，以保證膠粘劑保持丸劑、沒(méi)有滲漏 或移動(dòng)。該技術(shù)的復(fù)雜性包括PMMA的滲漏。其可以是脊柱旁的滲漏、靜脈的滲透、硬膜外 滲漏和椎間盤滲漏(Truckai C., ShadduckJ. H., US 2006089715， 2006)。滲漏可以導(dǎo)致非常 嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括毗鄰結(jié)構(gòu)的壓縮(需要進(jìn)一步的外科手術(shù))和/或栓塞癥。最近的研究還 顯示，PMMA和天然骨質(zhì)間的壓力失配會(huì)導(dǎo)致鄰近PMMA治療區(qū)椎骨內(nèi)的繼發(fā)性骨折的增 力口 (Trout A.T.， KaUmesD.F.,Kau&ia皿T.J" Journal of Neuroradiology, 2006， 27:217-223)。
該技術(shù)的進(jìn)一步復(fù)雜性是PMMA的高放熱性，其可以潛在地引起熱壞死，延伸至硬 腦膜囊、脊髓和神經(jīng)根部。該放熱性還限制了 PMMA結(jié)合任何藥物學(xué)或化學(xué)治療的試劑的能 力。PMMA還是不可再吸收的原材料，并且能夠浸出未反應(yīng)的、未聚合的和低分子量的化合 物。對(duì)于該技術(shù)，將熒光檢査造影劑(通常是硫酸鋇)并入PMMA膠粘劑，以促進(jìn)熒光檢査 造影劑的釋藥。硫酸鋇在骨質(zhì)和粘合性能上的長(zhǎng)期效應(yīng)尚不完全明了。 PMMA的粘度也是個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。其必須足夠低，以允許注射；并且足夠高，以防止 其被擠壓入脈管系統(tǒng)。該粘度隨時(shí)間上升，為臨床醫(yī)生提供大約10分鐘的觀察期，以進(jìn)行該 技術(shù)并且取回針。因此，人們強(qiáng)烈需要可克服上述缺點(diǎn)的可注射的骨質(zhì)增加組合物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供新的用于骨質(zhì)增加術(shù)、比如椎體成形術(shù)和椎體后 凸成形術(shù)的可注射組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種微多孔的、可注射的、可完全再吸收的即生物學(xué)可降解的纖維蛋白 基質(zhì)。本發(fā)明的原材料基本上無(wú)放熱性，顯示出典型地在彈性體內(nèi)可看見(jiàn)的機(jī)械性能，并且 在機(jī)械性方面優(yōu)于單獨(dú)的纖維蛋白。通過(guò)結(jié)合合適的造影劑可獲得足夠的輻射不透明度，并 且通過(guò)結(jié)合微粒性物質(zhì)可獲得或控制粘度。不同于PMMA，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的起 始原材料快速膠凝并且可以立即被釋放。完成該技術(shù)的時(shí)間沒(méi)有上限，允許有更多的時(shí)間以 釋放該原材料。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種用于可注射骨質(zhì)增加組合物的多組分體系，其包含 含有纖維蛋白原的組分(a); 含有凝血酶的組分(b);
含有至少一種造影劑的組分(C);以及
含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒的直徑約為200 um以下。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，如上所述的多組分體系的組分(a)至(d)各自以溶液 形式存在，其中，至少組分(a)特別與組分(b)分離。如上所述的用于可注射骨質(zhì)增加組合物的多組分體系可以進(jìn)一步包括適合于例如增 加、加強(qiáng)、支撐、修復(fù)、再造、愈合或填充骨質(zhì)的任何其他組分，比如成骨誘導(dǎo)試劑、生長(zhǎng) 因子、化學(xué)治療的或者藥物學(xué)的試劑、生物活性試劑、硬化劑和/或粘合劑、以及礦物質(zhì)添加 劑。這些化合物可以被包含在根據(jù)本發(fā)明的多組分體系的任何組分(a)至(d)中，或者可 以作為額外的組分被包含。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，如上所述多組分體系的纖維蛋白原組分(a)可以進(jìn)一步 包含一種或多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，例如纖連蛋白、細(xì)胞相關(guān)蛋白質(zhì)、其他血漿來(lái)源的蛋白 質(zhì)例如凝血因子X(jué)III (FXni)和蛋白酶、以及蛋白酶抑制劑，及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的纖 維蛋白原溶液也可以包括任何呈現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)、而被包含在用于科學(xué)的和/或可在市場(chǎng)上買到 的纖維蛋白原組合物中的添加劑，例如商品化的纖維蛋白原溶液。術(shù)語(yǔ)"纖維蛋白原"不但包括纖維蛋白原本身，而且包括任何凝結(jié)形成性物質(zhì)，比 如凝結(jié)形成性的纖維蛋白原衍生物，例如"纖維蛋白1"。在所述多組分體系的纖維蛋白原組分(a)中，纖維蛋白原的含量范圍例如為約10至約200 mg/ml，比如約30至約150 mg/ml、或約75至約115 mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的多組分體系的凝血酶組分(b)可以進(jìn)一步包含額外的本技術(shù)領(lǐng)域已知 的化合物、以及組分(c)和(d)之一或者兩者，特別是造影劑組分(c)。關(guān)于使用的凝血 酶含量，沒(méi)有具體限制。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，在所述凝血酶組分(b)中凝血酶的含量 應(yīng)如此其在最終的凝結(jié)組合物中是至少約1 IU/ml，比如約30IU/ml。
術(shù)語(yǔ)"凝血酶"不但包括凝血酶本身，而且包括任何用于組分(a)的膠凝化誘導(dǎo)性 的或者凝結(jié)誘導(dǎo)性的試劑，例如生理學(xué)可接受的堿性緩沖液體系。在此使用的術(shù)語(yǔ)"造影劑"，包括任何合適的可用于根據(jù)本發(fā)明的本技術(shù)領(lǐng)域己知
的成像應(yīng)用比如熒光檢查的造影劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，如上所述的多組分體系的
合適的造影劑具有低的滲透庳爾濃度，并且允許纖維蛋白組合以適當(dāng)?shù)某潭劝l(fā)生。進(jìn)一步地，術(shù)語(yǔ)"造影劑"包括所有這類化合物，其可以根據(jù)本發(fā)明而被使用，并
且可以，通過(guò)檢測(cè)和/或應(yīng)用輻射比如X射線輻射、放射性輻射、紅外輻射、紫外線輻射、電
子或中子輻射、或磁場(chǎng)、或超聲、或者其任何組合，而不同于周圍組織。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的多組分體系的合適造影劑含有至少一種含
碘的有機(jī)化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，可以使用含有稀土元素比如釓的有機(jī)化合物。在此使用的術(shù)語(yǔ)"含碘的有機(jī)化合物"，包括所有含有至少一種物理鍵合或化學(xué)鍵
合例如共價(jià)鍵合或配位鍵合的碘原子和/或碘離子的化合物。相同的分辨度將必要的變更施加
于上述含有稀土元素的有機(jī)化合物。如上所述的多組分體系的合適造影劑的例子選自由泛影酯(葡甲胺)、碘地醇 (iodecol)、碘克沙醇(iodixanol)、碘拉醇(iofratol)、碘古酰胺(iogulamide)、碘海醇 (iohexol)、碘美普爾(iomeprol)、碘帕醇(iopamidol)、碘普羅胺(iopromide)、碘曲 侖(iotrol)、碘佛醇(ioversol)、碘格利酸(ioxaglate)和甲泛葡胺所構(gòu)成的組。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，造影劑比如碘克沙醇或者碘海醇在組分(c)中的含量應(yīng) 是如此其在最終的凝結(jié)組合物中為約IOO至約800mg/ml，比如約150至約600 mg/ml，或 者約200至約400 mg/ml。術(shù)語(yǔ)"顆粒"包括任何類型的顆粒形狀或者本技術(shù)領(lǐng)域已知的形式，例如球形的、 有角的或中空的形狀。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多組分體系中含有鈣鹽的顆粒選自由磷 酸三,丐、a-磷酸三藥、e-磷酸三轉(zhuǎn)、磷酸轉(zhuǎn)、多形體磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸鈣、硫酸 鈣及其組合物所構(gòu)成的組。例如，所述含有鈣鹽的顆粒選自由磷酸三鈣、a-磷酸三鈣、e-
8磷酸三鈣和磷酸鈣所構(gòu)成的組，具有在約1.5至約2約范圍內(nèi)的Ca/P比率。本發(fā)明的含有鈣 鹽的顆粒進(jìn)一步包括在組分(d)的含義內(nèi)待用的所有本技術(shù)領(lǐng)域已知的商品化的化合物和/ 或混合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，多組分體系中所述含有鈣鹽的顆粒的直徑小于約100 ym， 例如小于約50 um。在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施例中，顆粒在組分(d)中的含量相對(duì)于最終 的凝結(jié)組合物為約1至約50 % w/w，比如約10至約45% w/w、或者約30到40% w/w。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，如上所述多組分體系的組分(a)中纖維蛋白原的含量 為約10至約200mg/ml;組分(b)中凝血酶的含量應(yīng)如此其在最終的凝結(jié)組合物中是至少 約lIU/mL;組分(c)中所含造影劑的含量應(yīng)如此其在最終的凝結(jié)組合物中為約IOO至約 800 mg/ml;并且組分(d)中至少一種類型含有f丐鹽的顆粒的含量相對(duì)于最終的凝結(jié)組合物 為約1至約50%w/w。根據(jù)在本發(fā)明的特定例子，在如上所述多組分體系中，組分(a)中纖維蛋白原的含 量為約75至約115mg/ml;組分(b)中凝血酶的含量應(yīng)如此其在最終的凝結(jié)組合物中為約 25IU/mL至約50IU/ml;組分(c)中所含造影劑的含量應(yīng)如此其在最終的凝結(jié)組合物中為 約300至約500 mg/ml;并且組分(d)中至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的含量相對(duì)于最終的 凝結(jié)組合物為約30至約40% w/w。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，用于可注射骨質(zhì)增加組合物的多組分體系含有 含有纖維蛋白原的組分(a); 含有凝血酶的組分(b); 含有至少一種造影劑的組分(c);以及
含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒直徑為約200 !xm以下； 其中組分(a)至(d)中的一種或多種或者全部以固態(tài)形式存在。
根據(jù)本發(fā)明的多組分體系中所含有的組分、可以呈溶液形式，或呈分散體形式，或 呈固體形式，例如凍干粉形式的組分，或者其任意組合的形式。另外，在所述多組分體系中 的組分可以存在于適合存放、運(yùn)輸或者使用所述多組分體系的容器中。根據(jù)本發(fā)明的多組分 體系可用的容器不限任何形式，而且包括任何尺寸、材料或形狀的容器，例如藥水瓶或注射
器o此外，所述多組分體系的組分可以例如被包含在不同的容器中，或者可以以任何組 合存在于同一容器中，例如作為組合的組分(b)和(c)存在于一個(gè)容器內(nèi)，以及作為組合 的組分(a)和(d)各自在不同的容器內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，容器可以例如含有一種或多種組分(如固體)、以及通過(guò)所述容器內(nèi)的分隔裝置使溶劑與所述組分分離，其中通過(guò)破壞或者除去所述分隔裝置，可以制備出相應(yīng) 的一種或多種組分的溶液。本發(fā)明的多組分體系中組分(a)至(d)可以作為備用的混合物 存在。此外，在一種或多種容器內(nèi)存在的所述組分(a)至(d)也可以是含有如上所述多組 分體系的試劑盒的一部分。該試劑盒可以進(jìn)一步包含任何可用于本發(fā)明的多組分體系的額外 化合物，例如助劑、緩沖鹽或緩沖溶液。如上所述的試劑盒也可以包含用于混合組分的器具， 例如注射器、Luer針接頭(Lueradapter)、試管、額外的容器等。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種可注射的骨質(zhì)增加組合物，其含有
含有纖維蛋白的組分(a);
含有凝血酶的組分(b);
含有至少一種造影劑的組分(C);以及
含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒直徑為約200um以下。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，可注射的骨質(zhì)增加組合物是例如通過(guò)將所述多組分體系
的組分混合在一起并且/或者均質(zhì)化所述組分，由如上所述的多組分體系制備出來(lái)的?？勺⑸?br> 的骨質(zhì)增加組合物的制備可以在任何適合的溫度比如約18至約37 。C下進(jìn)行，例如在25 。C
下進(jìn)行。此外，如上所述的可注射骨質(zhì)增加組合物可以進(jìn)一步包括適合于例如增加、加強(qiáng)、 支撐、修復(fù)、再造、愈合或填充骨質(zhì)的任何其他組分，比如骨誘導(dǎo)試劑、生長(zhǎng)因子、化學(xué)治 療的或者藥物學(xué)的試劑、生物活性試劑、硬化劑和/或粘合劑、以及礦物添加劑。這些化合物 和/或試劑可以被以化學(xué)方法附著于基質(zhì)，被吸附在微粒組分上、例如被吸附在含鈣顆粒上， 被截留在纖維蛋白基質(zhì)中，或者作為游離分子/藥物顆粒例如粉末被包含。
根據(jù)本發(fā)明的可注射骨質(zhì)增加組合物中組分(b)至(d)與上述表征的多組分體系 所限定的組分(b)至(d)相同。術(shù)語(yǔ)"纖維蛋白"不僅指的是完全地凝結(jié)的纖維蛋白原，而且還包括纖維蛋白和纖 維蛋白原的任何混合物，該混合物可以在通過(guò)使用凝血酶由纖維蛋白原形成纖維蛋白的期間 出現(xiàn)。因此，該術(shù)語(yǔ)包括任何比率的纖維蛋白原/纖維蛋白以及任何可以想象的等級(jí)的膠凝化 和/或凝結(jié)，只要其對(duì)最終的被注入到骨質(zhì)的未礦化部分或空心部分的組合物沒(méi)有負(fù)面影響。 本發(fā)明的可注射骨質(zhì)增加組合物中的纖維蛋白組分(a)進(jìn)一步包括纖維蛋白，僅有少量的纖 維蛋白原或者在所述纖維蛋白中根本沒(méi)有纖維蛋白原。另外，術(shù)語(yǔ)"纖維蛋白"進(jìn)一步包括 任何呈局部地或者完全地膠凝或者凝結(jié)形式的如上所述組分(a)。
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根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，在如上所述的可注射骨質(zhì)增加組合物中，所述纖維蛋白 組分(a)的含量在最終的凝結(jié)組合物中為約5至約100 mg/ml，比如約15至65 mg/ml，或 者約30至65 mg/ml。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，在本發(fā)明的可注射骨質(zhì)增加組合物中，所述纖維蛋白組分(a) 的含量在最終的凝結(jié)組合物中為約5至約100mg/ml;所述凝血酶組分(b)中凝血酶的含量 在最終的凝結(jié)組合物中為至少約UU/mL;所述造影劑組分(c)中所含造影劑的含量在最終 的凝結(jié)組合物中為約100至約800mg/ml;并且組分(d)中至少一種含有鈣鹽的顆粒的含量 相對(duì)于最終的凝結(jié)組合物為約1至約50%w/w。根據(jù)本發(fā)明，如上所述的可注射骨質(zhì)增加組合物呈膠凝或者凝結(jié)狀態(tài)，并且其粘度 適合于注入到骨質(zhì)的未礦化部分或空心部分，并且可以適用于預(yù)凝結(jié)液體狀態(tài)、膠凝狀態(tài)或 者凝結(jié)狀態(tài)。在此使用的術(shù)語(yǔ)"膠凝"是指任何與初始狀態(tài)相比粘度提高的狀態(tài)。這可以在由纖 維蛋白原形成纖維蛋白時(shí)，或者在至少一種固相與至少一種液相精細(xì)分散的體系例如膠體中 觀察到。另外，術(shù)語(yǔ)"膠凝"包括所有本技術(shù)領(lǐng)域已知的膠凝化狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)"凝結(jié)"是指，例如，含有纖維蛋白的凝膠，并且包括任何種類的本技術(shù)領(lǐng)域 已知的凝聚狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明，可注射的組合物的粘度取決于應(yīng)用即待治療的骨疾病，并且在本領(lǐng)域 技術(shù)人員的常識(shí)范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，用于填充骨囊腫的可注射組合物包含較低的纖維蛋 白含量和/或較低的含有鈣鹽的顆粒含量。用于代替骨質(zhì)未礦化部分的可注射的組合物包含較 高的纖維蛋白含量和/或較高的含有鈣鹽的顆粒含量。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種增加患有骨疾病的病人體內(nèi)骨質(zhì)的方法，包括將上述
表征化的可注射的骨質(zhì)增加組合物注射入所述骨質(zhì)的未礦化部分或者空心部分。在此使用的術(shù)語(yǔ)"病人"，是指患有骨疾病的患者，并且包括哺乳動(dòng)物特別是人類。如上所述增加骨質(zhì)的方法不限于某一治療模式，并且包括任何種類的注射技術(shù)，例
如經(jīng)皮注射。根據(jù)本發(fā)明的特定例子，如上所述用于增加骨質(zhì)的方法是經(jīng)皮椎骨的增加，并
且包括椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)。此外，根據(jù)本發(fā)明的增加骨質(zhì)的方法可以用于加強(qiáng)、支撐、修復(fù)、再造、愈合或者 填充骨質(zhì)例如患有骨疾病的人類骨質(zhì)。這樣的骨疾病例子是例如在椎骨、髖骨和前臂處的骨質(zhì)疏松癥，或者良性的和惡性 的骨病變。
根據(jù)本發(fā)明的可注射的骨質(zhì)增加組合物在允許注射入骨質(zhì)的未礦化部分或空心部分 方面極為有益，同時(shí)所述程序可以通過(guò)多種成像方法例如熒光檢査而被監(jiān)測(cè)。這一事實(shí)能夠 有效地使外科醫(yī)生/內(nèi)科醫(yī)師核實(shí)注射組合物位于正確的位置，并且因此有益地避免嚴(yán)重的問(wèn) 題比如組合物滲漏入病人的血流中。另外，將含有鈣鹽的顆粒的添加至纖維蛋白基組合物， 意外地增強(qiáng)了所述組合物中所含造影劑給出的對(duì)比度，從而有利地允許所述造影劑含量的下 降。組合物其他有益的特征包括高度有益的最終凝結(jié)組合物的生物降解能力、容易處理，以 及特別是呈多組分體系的形式，具有長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性和高效性。


圖1:作為增加造影劑濃度和/或微粒含量的結(jié)果的復(fù)合物粘度差異。
圖2:將可注射的骨質(zhì)增加組合物注射入疏松骨中，以增加在椎骨(左)和股骨頭(右) 局部的骨質(zhì)生成。
以下用實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但并不是對(duì)本發(fā)明作任何限制。
實(shí)施例
實(shí)施例1:包含碘化造影劑和顆粒的凝結(jié)物的制備 材料
纖維蛋白封閉劑溶液 凍干的纖維蛋白原粉末，用抑酶肽溶液重組至總的可凝蛋白質(zhì)
具體實(shí)施例方式
碘克沙醇
凝血酶緩沖液
碘海醇
凝血酶500 IU/ml
濃度為91 mg/ml
5-[乙酰基-[3 -[乙?；?[3,5 -二(2,3 -二羥丙基氨基甲酰基)-2,4,6 -三碘-苯基]-氨基]-2-羥丙基]-氨基]-N，N，-=(2,3 - 二羥丙基) -2,4,6 -三碘苯-1,3 -二羧酰胺(dicarboxamide) 5 -(乙?；?(2,3 -二羥丙基)氨基)-N,N' -二 (2，3 -二羥丙基) -2,4,6 -三碘苯-1,3 -二羧酰胺
磷酸三轉(zhuǎn)顆粒(TCP) ，35 um，球形(PlasmaBiotal，德比郡， 英國(guó))
凍干凝血酶粉末，用5 mL的凝血酶緩沖液重組至500 IU/ml的 濃度
40 mM的CaCl2水溶液
在凝血酶稀釋緩沖液(40 mM的CaCl2雙蒸水溶液)中制備80%或者60%的造影劑 (碘克沙醇或碘海醇)和75IU/ml凝血酶溶液。然后將溶液均質(zhì)化。將溶液離心以除去氣泡，
并且通過(guò)0.22 um濾紙過(guò)濾殺菌。將纖維蛋白原與凝血酶/造影劑(CA)以1:1的比率混合 (因此，在膠凝的凝結(jié)物中CA濃度減半至40或30y。)。為此，將2mL的凝血酶/造影劑溶
液轉(zhuǎn)移至5mL注射器。將2mL的纖維蛋白原(91 mg/ml)轉(zhuǎn)移至另外的5 mL注射器。將
顆粒(大約2 !xm)以最終的凝結(jié)物體積的重量百分?jǐn)?shù)(w/v)計(jì)并入。稱取這些物質(zhì)，并且放
入另一個(gè)5mL注射器。將包含顆粒和凝血酶的注射器經(jīng)由Luer針接頭相連接，并且通過(guò)將內(nèi)容物徹底地從 注射器轉(zhuǎn)移至注射器，而使凝血酶/CA和顆粒均質(zhì)化。包含凝血酶/CA/顆粒和纖維蛋白原的注射器經(jīng)由Luer針接頭連接，并且使內(nèi)容物均 質(zhì)化。材料保持液體大約1分鐘，在該期間可以將其注入到缺損處，或者可選地在幾分鐘 后可以將其作為預(yù)形成的凝膠釋藥。具有不同濃度造影劑和TCP的各凝結(jié)物的粘度可以從圖1讀取。
實(shí)施例2:含有或沒(méi)有造影劑的纖維蛋白凝結(jié)物的機(jī)械性能
按照在實(shí)施例1中描述的方法制備包含碘化造影劑和顆粒的凝結(jié)物。在多孔板的孔 中澆注這些凝結(jié)物，然后使其成凝膠。從孔中移去這些凝結(jié)物，然后通過(guò)使用通用的機(jī)械試 驗(yàn)系統(tǒng)，在壓縮狀態(tài)下測(cè)試它們的機(jī)械性能。肉眼觀察，在標(biāo)準(zhǔn)的纖維蛋白凝結(jié)物和根據(jù)實(shí)施例1制備的CA凝結(jié)物之間有較大的 差異。包含凝結(jié)物的造影劑清晰并透明，而標(biāo)準(zhǔn)的纖維蛋白凝結(jié)物為白色并且不透明。就像 標(biāo)準(zhǔn)的纖維蛋白凝結(jié)物那樣，可以將CA凝結(jié)物注入到模具中，接著進(jìn)行短暫的混合，并且 使其成凝膠。在加工期間可以觀察到在標(biāo)準(zhǔn)凝結(jié)物和CA凝結(jié)物之間的差異。標(biāo)準(zhǔn)的凝結(jié)物 從模具中取出時(shí)，容易被損壞、破裂和漏緩沖液。該CA凝結(jié)物保住完整無(wú)損，并且可以更 強(qiáng)有力地被處理。這些材料還顯示出彈性，并且通過(guò)使用非限制性的單軸壓縮試驗(yàn)顯示了這 一點(diǎn)。在該測(cè)試中，在開(kāi)始增加應(yīng)力之前，標(biāo)準(zhǔn)的凝結(jié)物達(dá)到大約80%的應(yīng)變。在應(yīng)力上升 的節(jié)點(diǎn)，凝結(jié)物接近完全地被壓扁，并且緩沖液被擠出。相反，CA凝結(jié)物硬得多，并且在 20%應(yīng)變后開(kāi)始顯示出應(yīng)力增加，g卩，需要更大的壓力來(lái)壓縮它們，這一現(xiàn)象持續(xù)上升直到 凝結(jié)物破碎。如果在凝結(jié)物破碎之前任一節(jié)點(diǎn)除去應(yīng)力，其返回到原樣，這不同于被永久性 破壞的標(biāo)準(zhǔn)凝結(jié)物。還注意到，隨著較長(zhǎng)的"膠凝"時(shí)間，凝結(jié)物具有較小的破碎傾向，因 為它們變得更有彈性。這往往導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)不得不被終止，因?yàn)槟Y(jié)物由于儲(chǔ)備能的累積而從Instron (機(jī)械試驗(yàn)機(jī)器)中排出。
實(shí)施例3:可注射的骨質(zhì)增加組合物的應(yīng)用骨質(zhì)疏松癥和與老化相關(guān)的骨中礦物密度的損失往往導(dǎo)致椎骨和股骨頭斷裂。在這 些位點(diǎn)注射根據(jù)本發(fā)明的可注射的骨質(zhì)增加組合物有助于對(duì)這樣的損傷的治療。按照實(shí)施例 1中描述的方法制備可注射的骨質(zhì)增加組合物的劑型。在熒光檢査下(C臂)，通過(guò)使用經(jīng)椎弓根方法，將椎體成形術(shù)套管針(直徑3.2 mm (10G)或1.8mm (15G)，長(zhǎng)度100或150mm)分別置于人類尸體的椎骨和股骨頭中。
通過(guò)將兩個(gè)組分來(lái)回發(fā)射(約20次)直到均化，將TCP添加至包含凝血酶溶液的造 影劑中。通過(guò)在兩個(gè)相連接的注射器中來(lái)回發(fā)射溶液大約6次，將TCP和包含凝血酶溶液的 造影劑與纖維蛋白原溶液混合。在膠凝化后，將材料(大約9mL)輸入椎體成形術(shù)槍(Optimed CementoRE)的槍管中。將槍直接地與套管針相連接(在中間沒(méi)有管子)，并且通過(guò)將其螺旋推進(jìn)至槍外而 將材料分別施加于椎骨和股骨頭。在所述程序期間，取得圖片(參見(jiàn)圖2)。
實(shí)施例4:在綿羊身上進(jìn)行可注射的骨質(zhì)增加組合物的體內(nèi)研究
切除脛骨骨體的中間筋膜，并且露出脛骨。將平板繪制成骨體輪廓，并且使用螺釘 將其固定到骨頭上。再次移去平板，并且產(chǎn)生了標(biāo)準(zhǔn)化的全厚1厘米的缺損。除去該部分，
將平板復(fù)位，并且重新插入螺釘。此后，將可注射的骨質(zhì)增加組合物填充入該缺損。并且通 過(guò)縫合封閉傷口。跟蹤動(dòng)物4、 8和12周(X射線評(píng)估)。在12周的時(shí)間點(diǎn)，殺死動(dòng)物，并且提取脛 骨用于最終分析(ix CT和組織學(xué))。造影劑對(duì)于骨內(nèi)側(cè)凝結(jié)物的醫(yī)療效果沒(méi)有負(fù)面影響。
權(quán)利要求
1. 一種用于可注射骨質(zhì)增加組合物的多組分體系，其包括含有纖維蛋白原的組分(a)；含有凝血酶的組分(b)；含有至少一種造影劑的組分(c)；以及含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，所述顆粒的直徑為約200μm以下。
2. 如權(quán)利要求l所述的多組分體系，其特征在于，所述組分(a)至(d)以溶液形式存 在，并且至少組分(a)特別地與組分(b)分離。
3. 如權(quán)利要求l所述的多組分體系，其特征在于，所述造影劑包括至少一種含碘的有機(jī) 化合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的多組分體系，其特征在于，所述造影劑選自由泛影酯(葡甲胺)、 碘地醇、碘克沙醇、碘拉醇、碘古酰胺、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘普羅胺、碘曲侖、 碘佛醇、碘格利酸和甲泛葡胺、及其混合物所構(gòu)成的組。
5. 如權(quán)利要求1所述的多組分體系，其特征在于，所述包含鈣鹽的顆粒選自由磷酸三鈣、 a麟酸三鈣、e-磷酸三鈣、磷酸鈣、多形體磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸鈣、硫酸鈣及其任意 組合所構(gòu)成的組。
6. 如權(quán)利要求5所述的多組分體系，其特征在于，所述包含鈣鹽的顆粒選自由磷酸三鈣、a^l酸三鈣、e-磷酸三鈣和磷酸轉(zhuǎn)、及其混合物所構(gòu)成的組，并且/或者其中所述包含鈣鹽的顆粒的Ca/P比率為約1.5至約2。
7. 如權(quán)利要求1所述的多組分體系，其特征在于，所述纖維蛋白原組分(a)中，纖維 蛋白原的含量為約10至約200mg/ml。
8. 如權(quán)利要求1所述的多組分體系，其特征在于，所述凝血酶組分(b)中凝血酶的含 量為其在最終的凝結(jié)組合物中為至少約1 IU/ml。
9. 如權(quán)利要求1所述的多組分體系，其特征在于，所述組分(c)中造影劑的含量為 其在最終的凝結(jié)組合物中為約100至約800mg/ml。
10. 如權(quán)利要求l所述的多組分體系，其特征在于，組分(d)中所述至少一種類型含有 鈣鹽的顆粒的含量相對(duì)于所述最終的凝結(jié)組合物為約1至約50% w/w。
11. 如權(quán)利要求l所述的多組分體系，其特征在于，組分(a)中纖維蛋白原的含量為約 10至約200 mg/ml;組分(b)中凝血酶的含量為其在最終的凝結(jié)組合物中為至少約1 IU/mL; 組分(c)中所含造影劑的含量為其在最終的凝結(jié)組合物中為約100至約800 mg/ml;并且 其中組分(d)中所述至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的含量相對(duì)于最終的凝結(jié)組合物為約1至 約50% w/w。
12. 如權(quán)利要求1所述的多組分體系，其特征在于，所述含有鈣鹽的顆粒的直徑小于約 100鋒。
13. 如權(quán)利要求12所述的多組分體系，其特征在于，所述含有鈣鹽的顆粒的直徑小于約 50 tim。
14. 一種用于可注射骨質(zhì)增加組合物的多組分體系，其包括 含有纖維蛋白原的組分(a);含有凝血酶的組分(b); 含有至少一種造影劑的組分(c);以及含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒的直徑為約200ixm以下； 其中組分(a)至(d)中一種或多種或者全部以固態(tài)形式存在。
15. —種可注射的骨質(zhì)增加組合物，其包括 含有纖維蛋白的組分(a); 含有凝血酶的組分(b); 含有至少一種造影劑的組分(c);以及含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒的直徑為約200pm以下。
16. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述造影劑包括至少 一種含碘的有機(jī)化合物。
17. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述合適的造影劑選 自由泛影酯(葡甲胺)、碘地醇、碘克沙醇、碘拉醇、碘古酰胺、碘海醇、碘美普爾、碘帕 醇、碘普羅胺、碘曲侖、碘佛醇、碘格利酸和甲泛葡胺、及其混合物所構(gòu)成的組。
18. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述含有鈣鹽的顆粒 選自由磷酸三鈣、a-磷酸三鈣、e-磷酸三鈣、磷酸鈣、多形體磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸鈣、 硫酸鈣及其任意組合所構(gòu)成的組。
19. 如權(quán)利要求18所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述含有鈣鹽的顆粒 選自由磷酸三鈣、a嶺酸三鈣、e-磷酸三鈣和磷酸鈣所構(gòu)成的組，并且/或者其中所述含有鈣 鹽的顆粒的Ca/P比率為約1.5至約2。
20. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述組分(a)中纖 維蛋白的含量為其在最終的凝結(jié)組合物中為約5至約100mg/ml。
21. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，組分(b)中凝血酶 的含量為其在最終的凝結(jié)組合物中為至少約lIU/ml。
22. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，組分(c)中造影劑 的含量為其在最終的凝結(jié)組合物中為約100至800mg/ml。
23. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，組分(d)中所述至 少一種類型含有鈣鹽的顆粒的含量相對(duì)于所述最終的凝結(jié)組合物約1至約50%w/w。
24. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，組分(a)中纖維蛋 白的含量為其在最終的凝結(jié)組合物中為約5至約100mg/ml;組分(b)中凝血酶的含量為 其在最終的凝結(jié)組合物中為至少約lIU/mL;組分(c)中所含造影劑的含量為其在最終的 凝結(jié)組合物中為約100至約800mg/ml;并且組分(d)中所述至少一種類型含有鈣鹽的顆粒 的含量相對(duì)于最終的凝結(jié)組合物為約1至約50% w/w。
25. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述含有鈣鹽的顆粒 的直徑小于約100 ym。
26. 如權(quán)利要求25所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述含有鈣鹽的顆粒 的直徑小于約50ym。
27. 如權(quán)利要求15所述的可注射的骨質(zhì)增加組合物，其特征在于，所述組合物呈膠凝或 者凝結(jié)狀態(tài)，并且具有適合于注入到骨質(zhì)的未礦化部分或空心部分的粘 >度。
28. —種增加患有骨疾病的病人體內(nèi)骨質(zhì)的方法，其包括將一組合物注射入所述骨質(zhì)的 未礦化的部分或者空心部分，所述組合物包括含有纖維蛋白的組分(a); 含有凝血酶的組分(b); 含有至少一種造影劑的組分(c);以及含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒的直徑為約200um以下。
29.如權(quán)利要求28所述的增加骨質(zhì)的方法，其特征在于，所述骨疾病選自由椎骨、髖骨 和前臂的骨質(zhì)疏松癥、以及良性的和惡性的病變所構(gòu)成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物可降解的用于骨質(zhì)增加的可注射組合物，其包含纖維蛋白、造影劑和含有鈣鹽的顆粒。本發(fā)明還涉及一種用于在患有骨疾病的病人體內(nèi)骨質(zhì)增加的方法，包含將所述組合物注入所述骨質(zhì)的未礦化部分或空心部分。
文檔編號(hào)A61L27/12GK101454028SQ200780018981
公開(kāi)日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日
發(fā)明者安德烈亞斯·格斯?fàn)? 梅利塔·比爾班, 海因茨·古勒, 約翰·J·巴里, 莫妮卡·曼戈?duì)柕?申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司;巴克斯特保健股份有限公司