專利名稱：用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的二膦酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二膦酸(鹽)的應(yīng)用，尤其是(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基亞丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，ibandronic acid)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病、特別是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨主要起支撐作用，因而經(jīng)常被認(rèn)為是簡(jiǎn)單的構(gòu)架物質(zhì)。但是，骨是能夠適合廣泛的不同要求(它所暴露在的刺激物和傷害物(noxae))的復(fù)雜生物材料。內(nèi)部假肢(endoprostheses)可以用作骨和關(guān)節(jié)的替代物。但是，內(nèi)部假肢，即便經(jīng)過了很高程度的人體工程學(xué)改良，對(duì)環(huán)境因子和負(fù)荷因子沒有活性作用。
人和哺乳動(dòng)物的許多疾病中涉及異常的骨吸收或與之相關(guān)。這些疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏(Paget’s)病、假肢周圍的骨流失或骨質(zhì)溶解、惡性血鈣過多和轉(zhuǎn)移性骨病。這些疾病中最常見的是骨質(zhì)疏松癥，它最常見于絕經(jīng)后的婦女。因?yàn)楣琴|(zhì)疏松癥和其它的與骨流失有關(guān)的疾病都是慢性病，所以認(rèn)為適當(dāng)?shù)寞煼ㄍǔＲ残枰灾委煛?br> 二膦酸(鹽)，即二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，是天然焦磷酸的合成類似物。由于它們對(duì)固相磷酸鈣的顯著親合力，二膦酸(鹽)能牢固地結(jié)合到骨礦物質(zhì)上。具有藥理學(xué)活性的二膦酸(鹽)是本領(lǐng)域熟知的，并且是有效的骨吸收的抑制劑，因此可以用于治療和預(yù)防涉及異常骨吸收的疾病，特別是骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病、惡性血鈣過多、轉(zhuǎn)移性和代謝性骨病。
作為藥物的二膦酸(鹽)記載在例如EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751、EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190和WO-A-90/00798等中，它們?cè)谶@里都引作參考。
現(xiàn)在已經(jīng)上市的二膦酸(鹽)的藥物形式是口服制劑(片劑或膠囊)或靜脈注射或輸液用的溶液。它們?cè)谝灾委焺┝渴┯脮r(shí)有較好的全身耐受性。但是，二膦酸(鹽)類物質(zhì)對(duì)皮膚和粘膜有刺激性，連續(xù)口服可能會(huì)產(chǎn)生消化道副作用，例如食道不良反應(yīng)或腸胃紊亂。結(jié)果，同時(shí)也因?yàn)樗鼈冚^低的口服生物利用率，迄今為止其口服給藥途徑仍然必須遵循對(duì)病人不便的使用方法。
二膦酸(鹽)可以分成具有不同作用模式的兩類。伊班膦酸(鹽)屬于比較有效的含氮二膦酸(鹽)[Russell 1999 Russell RGG，Rogers MJ.二膦酸類從實(shí)驗(yàn)室到臨床再到實(shí)驗(yàn)室。Bone 25(1)97-106(1999)；Rogers MJ，Gordon S，Benford HL，Coxon FP，Luckman SP，Monkkonen J，F(xiàn)rith JC.二膦酸類作用的細(xì)胞分子機(jī)制。Cancer 88(12)Suppl2961-2978(2000)]。伊班膦酸(鹽)是目前處于臨床開發(fā)中的對(duì)骨質(zhì)疏松癥和轉(zhuǎn)移性骨疾病最有效的二膦酸(鹽)之一。在骨吸收的動(dòng)物模型中，伊班膦酸(鹽)的效力分別比利塞膦酸(鹽)、阿侖膦酸(鹽)、帕米膦酸(鹽)和氯屈膦酸(鹽)高出2、10、50和500倍[Mühlbauer R.C.，F(xiàn).Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一種有效的新的抑制骨吸收的二膦酸類化合物。J.Bone Miner.Res.61003-1011(1991)]。
伊班膦酸(鹽)能夠在不對(duì)礦化產(chǎn)生任何損害的情況下抑制骨吸收(Miihlbauer R.C.，F(xiàn).Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一種有效的新的抑制骨吸收的二膦酸類化合物。J.Bone Miner.Res.61003-1011(1991))。已經(jīng)證明它能降低破骨細(xì)胞的活性從而抑制骨破壞。它在高劑量時(shí)也會(huì)減少破骨細(xì)胞的數(shù)量(MühlbauerR.C.，F(xiàn).Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一種有效的新的抑制骨吸收的二膦酸類化合物。J.BoneMiner.Res.61003-1011(1991))。
如上所述，二膦酸(鹽)已經(jīng)被接受在控制骨質(zhì)疏松癥方面具有較強(qiáng)的功效。但是，由于與口服生物利用率低有關(guān)的施用限制和腸胃作用的隱患，顯然需要能夠提供改進(jìn)的方便性和適應(yīng)性、產(chǎn)生更高的順從性和較好的病人管理/滿意程度的給藥方案。本領(lǐng)域已經(jīng)公開了間歇給藥方案例如每周用藥一次，但是這種間歇治療不能產(chǎn)生理想的效果。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過每月施用50至250mg的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是每月施用伊班膦酸(鹽)，即伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以改善對(duì)特征在于病理性增加的骨吸收的疾病(例如骨質(zhì)疏松癥)的預(yù)防或治療。
因此，本發(fā)明涉及二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、特別是伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述的藥物a)含有約50至250mg、優(yōu)選約100至150mg的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，且b)每月在一天或連續(xù)的兩天或三天口服用藥。
每月口服施用至少120％、特別是120％至200％預(yù)期劑量的治療，在方便性和順從性方面會(huì)更加有利于病人，并具有較好的結(jié)果?！邦A(yù)期劑量”(100％)是指累積的有效日劑量。在完成伊班膦酸(鹽)的臨床開發(fā)計(jì)劃之前，當(dāng)停藥間隔超過每日施用時(shí)，二膦酸(鹽)都沒能有前景地表現(xiàn)出減少骨折的功效?？傊?，按照單次或者多次片劑給藥方案，按月口服二膦酸鹽能產(chǎn)生減少骨折的好處是非常意外的。
因此，本發(fā)明涉及二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、特別是伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病(例如骨質(zhì)疏松癥)的藥物中的應(yīng)用，其中所述的藥物含有至少120％預(yù)期有效日劑量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且每月在一天或連續(xù)的兩天或三天用藥。
更優(yōu)選地，本發(fā)明包括伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述的藥物a)含有約100至約150mg的伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，且b)每月在一天或連續(xù)的兩天或三天口服用藥。
具體實(shí)施例方式
術(shù)語“二膦酸(鹽)”是指特征在于兩個(gè)膦酸基團(tuán)通過膦醚鍵結(jié)合到一個(gè)中心(孿位的)碳原子上的化合物。這種P-C-P結(jié)構(gòu)如下面的式I所示。應(yīng)該指出的是，這里在提到本發(fā)明的治療劑時(shí)所用的術(shù)語“二膦酸”也旨在包括二膦酸(鹽)、二膦酸以及它們的鹽和衍生物。除非特別說明，在提到二膦酸鹽時(shí)所用的具體命名無意限制本發(fā)明的范圍。
這里使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指從毒性角度看該鹽或螯合劑是可以接受的。
這里使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指銨鹽、堿金屬鹽如鉀鹽和鈉(包括單鈉、二鈉和三鈉)鹽(這些是優(yōu)選的)、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、有機(jī)堿的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽和氨基酸的鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。
術(shù)語“特征在于病理性增加的骨吸收的疾病”是指醫(yī)學(xué)上定義的原因已知或未知的疾病(如絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥、先天性的青少年骨質(zhì)疏松癥、伴有克萊恩費(fèi)爾特綜合征的骨質(zhì)疏松癥、男性骨質(zhì)疏松癥、營養(yǎng)因素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥、器官移植相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥、與固定術(shù)有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥、炎癥和皮質(zhì)類固醇引起的骨質(zhì)疏松癥)。
術(shù)語“每月在一天或連續(xù)的兩天或三天”是指在一個(gè)月當(dāng)中的一天或連續(xù)的兩天或三天、優(yōu)選每月在一天施用1至3次與劑量成比例(doseproportional)的或與劑量不成比例(non-dose proportional)的片劑。這里使用的術(shù)語“月”是根據(jù)普遍接受的時(shí)間度量含義即約4周、約30天或日歷年的約1/12來使用的。
術(shù)語“藥物”是指藥物組合物。該術(shù)語包括單次或多次給藥方案。
該藥物優(yōu)選每月施用一天。優(yōu)選地，該藥物以單次劑量施用，但是本發(fā)明的范圍包括以亞劑量多次施用藥物，例如每月在連續(xù)的兩天或每月在連續(xù)的三天施用。
優(yōu)選地，該藥物含有至少100％、優(yōu)選120％至200％、最優(yōu)選120至150％有效劑量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、更優(yōu)選伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
術(shù)語“有效劑量”是指約50至約250mg、更優(yōu)選約100至約150mg的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。如同指出的，有效劑量可以是單次劑量或多個(gè)亞劑量。例如，如果有效劑量是150mg，則劑量可以是一次150mg的劑量、在一天或者連續(xù)的兩天施用的兩次75mg的亞劑量、或在一天或連續(xù)的兩天或三天施用的三次50mg的亞劑量；如果有效劑量是100mg，則劑量可以包括一次100mg的劑量、在一天或者連續(xù)的兩天(優(yōu)選在連續(xù)的兩天)施用的兩次50mg的亞劑量。
用作藥物的“二膦酸及其藥學(xué)上可接受的鹽”記載在例如美國專利4,509,612、4,666,895、4,719,203、4,777,163、5,002,937、4,971,958和4,958,839以及歐洲專利申請(qǐng)252,504和252,505中，它們?cè)谶@里引作參考。
制備二膦酸及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法可以在例如美國專利3,962,432、4,054,598、4,267,108、4,327,039、4,407,761、4,621,077、4,624,947、4,746,654、4,922,077、4,970,335、5,019,651、4,761,406、4,876,248、J.Org.Chem.32，4111(1967)和歐洲專利申請(qǐng)252,504中找到，它們?cè)谶@里引作參考。二膦酸的藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于本發(fā)明。二膦酸的堿鹽實(shí)例包括銨鹽、堿金屬鹽如鉀鹽和鈉(包括單鈉、二鈉和三鈉)鹽(這些是優(yōu)選的)、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、有機(jī)堿的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽和氨基酸的鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。優(yōu)選無毒的、生理上可接受的鹽。這些鹽可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如歐洲專利申請(qǐng)252,504和美國專利4,922,077中所描述的，它們?cè)谶@里引作參考。
優(yōu)選地，該藥物含有100至150mg的伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，該藥物以單次劑量施用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的術(shù)語“二膦酸(鹽)”對(duì)應(yīng)于式I化合物 其中，A和X分別獨(dú)立的選自氫、羥基、鹵素、氨基、SH、苯基、烷基、單-或二烷基氨基、單-或二烷基氨基烷基、烷氧基、烷硫基、苯硫基和芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基選自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基和苯甲基，其中所述的芳基或雜芳基任選的被烷基取代。
在前面的化學(xué)式中，A可以包括X且X包括A，從而這兩個(gè)基團(tuán)可以形成同一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。
前面的化學(xué)式也旨在包括A和/或X取代基是碳環(huán)、芳香和雜芳結(jié)構(gòu)的情況，例如萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基和氯代苯硫基。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是，其中的A選自氫、羥基和鹵素，且X選自烷基、鹵素、苯硫基、烷硫基和二烷基氨基烷基。
更優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是，其中的A選自氫、羥基和Cl，且X選自烷基、Cl、氯代苯硫基和二烷基氨基烷基。
優(yōu)選的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽選自阿侖膦酸、西馬膦酸、氯屈膦酸、EB-1053、替魯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、米諾膦酸(minodronate)、奈立膦酸、奧帕膦酸(olpadronate)、利塞膦酸、匹瑞膦酸(piridronate)、帕米膦酸、唑侖膦酸(zolendronate)或其可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
特別優(yōu)選的是伊班膦酸(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基亞丙基-1，1-二膦酸)或其生理上可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
二膦酸鹽和其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨(dú)施用，或者與其它骨活性藥物組合施用，它們可以是固定的組合，也可以在物理和時(shí)間上分離，所述的其它骨活性藥物包括激素，例如甾類激素如雌激素；部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合；降鈣素、其類似物或其衍生物，例如鮭魚、鰻鱺或人降鈣素；甲狀旁腺素或其類似物，如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PPTS 893；SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、TSE-434、FC1271、替勃龍、維生素D或其類似物。這些其它的骨活性藥物可以比二膦酸(鹽)更頻繁地施用。
合適的藥物組合物是本領(lǐng)域熟知的，并且已經(jīng)記載在美國專利6,143,326和6,294,196中，在這里引作參考。
為了制備片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊，可將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起混合。適合用于片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊的賦形劑實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉或硬脂酸或其鹽。
藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧劑。它們也可以含有其它有治療價(jià)值的藥物。優(yōu)選地，藥物組合物是膜包衣片劑，其中片芯含有50至200mg上面定義的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種下述的藥學(xué)上可接受的賦形劑乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸、二氧化硅，且其片衣含有一種或多種下述的藥學(xué)上可接受的賦形劑羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇6000。這些成分是本領(lǐng)域熟知的，并且已經(jīng)記載在美國專利6,143,326和6,294,196中。
本發(fā)明的另一方面是一種治療、減輕或預(yù)防特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明尤其涉及一種治療、減輕或預(yù)防特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的方法，包括口服有效量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每月在一天或連續(xù)的兩天或三天施用約50至250mg二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。如以上所指出的，有效量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以單個(gè)劑量或多個(gè)亞劑量施用。
優(yōu)選地，該方法包括每月在一天或連續(xù)的兩天或三天施用約50至250mg、優(yōu)選約100至150mg二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。雖然該方法包括通過多次亞劑量給藥來完成劑量，但優(yōu)選的方法是單次給藥。通過多次亞劑量給藥的實(shí)例如下，如果有效劑量是150mg，則劑量可以是在一天或者連續(xù)的兩天施用的兩次75mg的亞劑量、或在一天或連續(xù)的兩天或三天施用的三次50mg的亞劑量；如果有效劑量是100mg，則劑量可以是在一天或者連續(xù)的兩天(優(yōu)選在連續(xù)的兩天)施用的兩次50mg的亞劑量。優(yōu)選的二膦酸(鹽)是伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，二膦酸選自阿侖膦酸、西馬膦酸、氯屈膦酸、EB-1053、替魯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、米諾膦酸、奈立膦酸、奧帕膦酸、利塞膦酸、匹瑞膦酸、帕米膦酸、唑侖膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選地，二膦酸是伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。
實(shí)施例實(shí)施例1藥物組合物本實(shí)施例公開了50mg片劑的組成。這些片劑的組成和制備都是本領(lǐng)域熟知的，并記載在例如美國專利6,143,326和6,294,196中。
通過根據(jù)二膦酸(鹽)(例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物)的量調(diào)整成分可以制備其它的組合物。

權(quán)利要求
1.二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述的藥物a)含有至少120％預(yù)期有效日劑量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；且b)每月在一天或連續(xù)的兩天或三天口服用藥。
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的疾病是骨質(zhì)疏松癥。
3.如權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述的有效劑量是約100mg至約150mg的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的二膦酸是伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的有效劑量是約100mg的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的有效劑量是約150mg的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的藥物是膜包衣片劑，其片芯含有50至250mg權(quán)利要求1至7中定義的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種下述的藥學(xué)上可接受的賦形劑乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸、二氧化硅，且其片衣含有一種或多種下述的藥學(xué)上可接受的賦形劑羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇6000。
9.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的藥物是以單次劑量施用。
10.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的藥物是以多次亞劑量施用。
11.一種預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的方法，包括口服有效量的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每月在一天或連續(xù)的兩天施用50至250mg二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述的二膦酸是伊班膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求11或12的方法，其中所述的二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽按照權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的定義施用。
14.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及二膦酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特征在于病理性增加的骨吸收的疾病、特別是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/662GK1646193SQ03807565
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者F·鮑斯, B·皮希勒, S·特利 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司