專利名稱：骨重吸收抑制劑阿倫膦酸及生理可接受的鹽和它的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法的改進，更具體地指骨重吸收抑制劑阿倫膦酸及其鈉鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種常見的骨代謝性疾病。據(jù)統(tǒng)計目前骨質(zhì)疏松癥已在世界常見多發(fā)病中躍居第7位，現(xiàn)患者人數(shù)超過2億人，在我國50-60歲發(fā)病率為21％，60-70歲發(fā)病率為58％，絕經(jīng)期后的婦女，由于卵巢功能退化，雌激素分泌減少，單位體積骨組織減少加快，因此骨質(zhì)疏松癥和骨折并發(fā)癥的發(fā)病率更高，男女比例為1∶8左右。隨著世界人口老齡化的加快，骨質(zhì)疏松癥治療已成為各國醫(yī)藥界十分關(guān)注的一個重要領(lǐng)域。80年代以來，人們研究開發(fā)了骨吸收抑制劑雙膦酸鹽類藥物，已成功地用于骨質(zhì)疏松癥的治療，臨床研究證實了這類化合物在抑制破骨細(xì)胞的重吸收、增加骨量、減少骨折發(fā)生率方面具有顯著療效和較高的安全性，已越來越受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。而阿倫膦酸鈉作為第二代雙膦酸鹽類化合物，成為第一個被美國FDA批準(zhǔn)用來治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸類藥物。
文獻關(guān)于此化合物的合成方法較多，但所有的方法都是以γ-氨基丁酸為起始原料制得。專利GB2118042報道了阿倫膦酸由γ-氨基丁酸在氯苯中與無水亞磷酸及三氯化磷反應(yīng)制得，化學(xué)反應(yīng)式如下 但隨著反應(yīng)的進行，反應(yīng)物會沉淀結(jié)塊，無法攪拌，在工業(yè)上并不適合。Kieczykowski報道以甲磺酸為溶劑，以γ-氨基丁酸為原料，無水亞磷酸和三氯化磷為反應(yīng)試劑制得了阿倫膦酸及其鈉鹽，此種方法克服了此類反應(yīng)無法均相進行反應(yīng)的缺點，但此方法仍存在著反應(yīng)時間長(16-20小時)等缺點，隨后有專利也有用甲磺酸酐、聚乙二醇作為溶劑的報道，但都是以γ-氨基丁酸為原料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足而提供一種以比γ-氨基丁酸更為便宜的原料α-吡咯烷酮作為起始原料，以磷化合物為反應(yīng)試劑制得阿倫膦酸及其鈉鹽的方法。
化學(xué)反應(yīng)式 本發(fā)明通過下列步驟實施由α-吡咯烷酮作為起始原料，在水、甲磺酸的存在下先回流數(shù)小時，冷卻到65-80℃，邊攪拌邊滴加三氯化磷(或滴加三氯氧磷或五氯化磷)，加畢后，再繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)數(shù)小時，反應(yīng)畢，停止攪拌，待冷反應(yīng)物用堿液調(diào)節(jié)pH來控制堿用一價或二價氫氧化物，更佳的氫氧化物為氫氧化鉀、氫氧化鈉，放置析出沉淀，所得產(chǎn)品為阿倫膦酸或阿倫膦酸單鈉鹽。用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為4-5時，過濾析出的沉淀，再用水重結(jié)晶，則得阿倫膦酸單鈉鹽；用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為1.5-2.0時，析出沉淀，過濾，則得阿倫膦酸。
有益效果1、本發(fā)明采用的α-吡咯烷酮代替了γ-氨基丁酸作為起始原料，大大降低了成本。
2、本發(fā)明采用的反應(yīng)溶劑為甲磺酸或含水的甲磺酸(含水率1-20％)，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
3、反應(yīng)時間縮短，降低了成本。
4、本發(fā)明適合工業(yè)大量生產(chǎn)。
具體實施方法下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不限制本發(fā)明。
實施例在四口反應(yīng)瓶中加入α-吡咯烷酮8.6g(0.101mol)、水10.4ml(0.578mol)、甲磺酸40ml，升溫加熱到110℃，回流反應(yīng)7h，冷卻到75℃，滴加三氯化磷30ml(0.345mol)，繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)8h，冷卻，用40％NaOH調(diào)節(jié)pH至4.3，析出沉淀，過濾，用45ml水重結(jié)晶，得阿倫膦酸單鈉鹽26.6g，收率81.0％，mp258-261℃，元素分析C4H12NNaO7P2·3H2O理論值(％)，C14.77，H5.54，N4.31，實測值C14.88，H5.58，N4.41，1HNMR(D2O/NaOD)δ1.94-2.02(m，4H)，3.06(t，2H)，31PNMR 18.4如將pH調(diào)節(jié)至1.8，則析出沉淀為阿倫膦酸19.4g，收率71.9％。
元素分析C4H13NO7P2·H2O理論值(％)C17.97，H5.62，N5.24，實測值C18.04，H5.56，N5.30
權(quán)利要求
1.一種由γ-氨基丁酸作為起始原料制備阿倫膦酸及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于用α-吡咯烷酮作為起始原料在甲磺酸存在下與磷化合物反應(yīng)，反應(yīng)物用堿調(diào)節(jié)pH，控制析出阿倫膦酸及其生理可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于α-吡咯烷酮先與甲磺酸在溶劑中反應(yīng)數(shù)小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于甲磺酸為溶劑，α-吡咯烷酮與水反應(yīng)數(shù)小時或α-吡咯烷酮在含水的甲磺酸溶液中反應(yīng)數(shù)小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿倫膦酸及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)時間6-8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于磷化合物為三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于調(diào)節(jié)pH用一價或二價氫氧化物，更佳的氫氧化物為氫氧化鉀、氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種骨重吸收抑制劑阿倫膦酸及生理可接受的鹽的制備方法改進。它以α－吡咯烷酮作為起始原料，在甲磺酸存在下與磷化合物反應(yīng)，反應(yīng)物用堿調(diào)節(jié)pH，得阿倫膦酸或阿倫膦酸單鉀鹽或單鈉鹽，此方法適用工業(yè)生產(chǎn)、大大降低成本。
文檔編號C07F9/00GK1548442SQ0311695
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者徐廣宇, 謝毓元 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所