專利名稱：：用于預(yù)防心血管事件的雙層片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：發(fā)明涉及用于在高危病人中預(yù)防中風(fēng)的藥物組合物。更具體地說，發(fā)明涉及一種雙層片劑，包含辛伐他汀化合物、賴諾普利化合物和葉酸化合物的組合。技術(shù)現(xiàn)狀心血管疾病是發(fā)達(dá)國家的死亡和發(fā)病的主要原因，和正變?yōu)槿澜缢劳龊桶l(fā)病的主要原因。雖然心血管危險(xiǎn)因素已被大家熟知，但對(duì)其控制還低于最佳水平，甚至是在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家中。無疑，改變飲食習(xí)慣和生活方式會(huì)降低心血管危險(xiǎn)。然而，沒有進(jìn)行足夠的工作來確認(rèn)在生活方式中實(shí)現(xiàn)這些改變的最有效和最高性價(jià)比的方式。在另一方面，心血管疾病的治療和預(yù)防是昂貴的和它們的花費(fèi)還在增加。對(duì)處方的低順應(yīng)性和自我用藥治療眾所周知是慢性病治療中的重大問題，例如在心血管疾病的情況中。對(duì)慢性治療的順應(yīng)性在發(fā)達(dá)國家估計(jì)為50%。對(duì)于治療順應(yīng)性差的含意對(duì)個(gè)體和社會(huì)都是重要的。對(duì)于病人，治療的好處被降低，產(chǎn)生了治療，和使醫(yī)生更加難以評(píng)價(jià)這種治療的有效性和確定最佳劑量。對(duì)于社會(huì)，差的順應(yīng)性導(dǎo)致形成化學(xué)廢棄物，健康花費(fèi)和自我治療的增加。劑量的復(fù)雜性和副作用是與藥物有關(guān)的因素，其最大的影響處方的順應(yīng)性。隨著使用多種療法來治療疾病或隨著對(duì)在同一病人中多于一種疾病的治療，這兩個(gè)因素快速增加，甚至引起了藥療法的更低的順應(yīng)性。關(guān)于這點(diǎn)，Wald和Law(Br.Med.J.326，No.7404，1419-23，2003)構(gòu)思了術(shù)語保利丸(polypill)，是指藥物例如他汀類藥物、抗高血壓藥、阿斯匹林和維生素，例如葉酸，被在單個(gè)日服片劑中使9用的假設(shè)組合。這些作者推薦保利丸被用作預(yù)防心血管疾病并發(fā)癥的方式，根據(jù)在短時(shí)期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的趨勢(shì)分析，其有極小的不良反應(yīng)。因此，基于包含幾個(gè)組分的保利丸的心血管預(yù)防將高比例的防止缺血性心臟病和猝發(fā)，所述組分在治療心血管危險(xiǎn)因素中是有效的。他們推斷保利丸策略將是安全的，和與任意其他干預(yù)方法相比，其整合使用將在西方國家心血管疾病的預(yù)防中產(chǎn)生更大的影響，并且他們估計(jì)保利丸能夠減少冠心病和袢發(fā)的發(fā)病率，分別最高至88和80%。作者分析了最適合采用保利丸的病人。候選者將是經(jīng)歷了急性冠狀動(dòng)脈綜合癥或缺血性猝發(fā)的病人、有穩(wěn)定慢性絞痛的病人、短暫缺血性急性發(fā)作和糖尿病的病人。在沒有在先心血管疾病的人群中，最主要的決定性因素是年齡。因?yàn)?6%急性冠狀動(dòng)脈綜合癥或猝發(fā)的死亡是在55歲以上的人群中，對(duì)于55歲以上人群的預(yù)防性治療將阻止幾乎所有的這些死亡。簡而言之，最佳策略將是治療所有具有缺血性疾病的病人和所有55歲以上的人。在涉及用于心血管預(yù)防的保利丸的這個(gè)方向，已經(jīng)公開了幾個(gè)專利。專利US6576256涉及了降血膽固醇劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、阿斯匹林和選自維生素B6、維生素B12和葉酸中至少一種維生素的組合。專利申請(qǐng)WO0115674涉及了腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、降脂劑、利尿劑和阿斯匹林的使用。專利申請(qǐng)WO0176632涉及了作為抗高血壓劑的氫氯噻溱、阿替洛爾和依那普利，作為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑的阿托伐他汀、作為血小板抗聚集劑的阿斯匹林和用于減少高半胱氨酸血清濃度的葉酸的組合。專利申請(qǐng)W003020243涉及了降脂劑、腎素血管緊張素抑制劑和阿斯匹林的組合。專利申請(qǐng)WO2004080488涉及阿斯匹林、HMGCoA還原酶抑制劑和抗高血壓物質(zhì)的組合。專利申請(qǐng)WO2005011586涉及貝它腎上腺素能受體拮抗劑或利尿劑、或兩者都有、降血膽固醇劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿斯匹林的組合物。專利申請(qǐng)W02005025673涉及雙胍族的降血糖劑、降脂劑和高血壓劑的組合。在另一方面，在高膽固醇血癥治療中，辛伐他汀是一種最常處方使用的HMGCoA還原酶抑制劑。其進(jìn)一步具有超過其族中其他化合物的優(yōu)點(diǎn)，其雜質(zhì)是定性和定量的被眾所周知的。類似地，賴諾普利是一種用于高血壓治療的最常處方使用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。從藥學(xué)技術(shù)的觀點(diǎn)看，其具有超過本族其他化合物的優(yōu)點(diǎn)，其可獲得較少雜質(zhì)的形式，和其是最易溶于水的一種，這導(dǎo)致更易于吸收。而且，有證據(jù)顯示，高水平的高半胱氨酸與缺血性冠心病和腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在這種意義上說，葉酸被認(rèn)為是高半胱氨酸高位值的調(diào)節(jié)劑或正?；瘎?。相關(guān)機(jī)理是未知的，但是眾所周知葉酸通過增加高半胱氨酸的分解代謝來降低高半胱氨酸的血漿水平。沒有文章涉及到或者在藥理學(xué)水平或在臨床水平的這三種活性成分的組合，可被理解為是在單個(gè)劑型中給藥全部三種組分和在幾種形式中伴隨給藥三種組分。沒有任何專利說明了所述組合，或者三種化合物在單個(gè)劑型中作為唯一活性成分的制劑，或者三種化合物分別伴隨給藥。因此，建議提供一種辛伐他汀、賴諾普利和葉酸的組合，在單個(gè)劑型中包含最適劑量的三種活性成分，用以在高危人群中預(yù)防中風(fēng)。具體地，高危人群是55歲以上的人，有心絞痛、猝發(fā)、動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠心病、周圍性血管疾病、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血癥、高血壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、局部缺血、腎病、高血清高半胱氨酸水平、心跳驟?；蛟侏M窄的病史的病人，吸煙者，肥胖和久坐的人群。圖l顯示了本發(fā)明目的的360mg雙層片劑的標(biāo)準(zhǔn)形狀和尺寸。圖2顯示了通過直接壓縮獲得的雙層片劑的每一種活性成分和分別相應(yīng)于各個(gè)隔室的活性成分的體外釋放圖。圖3顯示了通過濕法制粒獲得的雙層片劑的每一種活性成分和分別相應(yīng)于各個(gè)隔室的活性成分的體外釋放圖。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明通過提供包含以下兩個(gè)隔室的雙層片劑，解決了對(duì)上述的在單個(gè)劑型內(nèi)最適劑量辛伐他汀、賴諾普利和葉酸的組合的需求-隔室(i)，包括作為活性成分的可藥用辛伐他汀化合物；和-隔室(ii)，包括作為活性成分的可藥用賴諾普利化合物和可藥用葉酸化合物；其特征在于兩個(gè)隔室是彼此隔離的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中，使用的可藥用辛伐他汀化合物是游離辛伐他汀，可藥用賴諾普利化合物不確定地選自游離賴諾普利和賴諾普利二水合物，以及可藥用葉酸化合物是不確定地選自游離葉酸和葉酸二水合物。優(yōu)選葉酸化合物是游離葉酸。在每個(gè)片劑中使用的辛伐他汀的量是以包含在2.5和20mg之間的量存在，包括兩端點(diǎn)，優(yōu)選在5和10mg之間；賴諾普利化合物是以包含在1和10mg之間的量存在，包括兩端點(diǎn)，優(yōu)選在2.5和5mg之間，和游離葉酸是以包含在0.1和lmg之間的量存在，包括兩端點(diǎn)，優(yōu)選在0.2和0.5mg之間，包括兩端點(diǎn)。辛伐他汀對(duì)光和水分高度敏感。為此，在本發(fā)明的片劑中，這種化合物被隔離在與賴諾普利和葉酸占用的隔室不同的隔室內(nèi)。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，片劑是通過直接壓縮獲得的。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，片劑是通過濕法制粒獲得的。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，當(dāng)片劑是通過直接壓縮獲得時(shí)，其包含以下合適的賦形劑-對(duì)于隔室(i)，崩解劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑和脫模劑(re1easeagent);和-對(duì)于隔室(ii)，稀釋劑、崩解劑、助流劑和脫模劑。隔室(i)的崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、交聚維酮、十二烷基硫酸鈉、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PHIOI和微晶纖維素PH102等等，和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂等等，和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的稀釋劑選自硅酸化微晶纖維素、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH102、無水乳糖、水合乳糖、磷酸鈣、磷酸二鉤、磷酸三鉤、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高呤土、膨潤土等等，和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和90%之間，包含兩端點(diǎn)。隔室(i)的潤滑劑選自滑石粉、苯甲酸鈉、泊洛沙姆和類似物，和它們的混合物，以便潤滑劑的總重量是包含在隔室重量的1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸釣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇等等，和它們的混合物，以便脫模劑的總重量是包含在隔室重量的0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的稀釋劑選自硅酸化微晶纖維素、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH102、無水乳糖、水合乳糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高呤土、膨潤土等等，和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和95%之間，包13隔室(ii)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂等等，和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、交聚維酮、十二烷基硫酸鈉、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PHIOI和微晶纖維素PH102等等，和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和5%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇等等，和它們的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，當(dāng)片劑是通過濕法制粒獲得時(shí)，其包含以下合適的賦形劑-對(duì)于隔室(i),崩解劑、助流劑、稀釋劑、粘合劑、增溶劑、潤滑劑和脫模劑；和-對(duì)于隔室(ii)，崩解劑、助流劑、稀釋劑、粘合劑和脫模劑。隔室U)的崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PHIOI和微晶纖維素PH102等等，和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂等等，和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的稀釋劑選自硅酸化微晶纖維素、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH102、無水乳糖、水合乳糖、砩酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高嶺土、膨潤土等等，和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和90%之間，包14含兩端點(diǎn)。隔室(i)的粘合劑選自聚維酮k-30、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它們的混合物，以便粘合劑的總重量是包含在隔室重量的0.5和20%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯等等，和它們的混合物，以便增溶劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和3%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的潤滑劑選自滑石粉、苯甲酸鈉、泊洛沙姆等等，和它們的混合物，以便潤滑劑的總重量是包含在隔室重量的1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(i)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇等等，和它們的混合物，以便脫模劑的總重量是包含在隔室重量的0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、幾種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PHIOI和微晶纖維素PH102等等，和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和5%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂等等，和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的稀釋劑選自微晶纖維素PHIOI、微晶纖維素PH102等等，和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和50%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的粘合劑選自聚維酮k-30、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它們的混合物，以便粘合劑的總重量是包含在隔室重量的0.5和20%之間，包括兩端點(diǎn)。隔室(ii)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇等等，和它們的混合物，15以便脫模劑的總重量是包含在隔室重量的0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)。選擇上述助流劑，以便膠體無水二氧化硅可以在0.1和1.0%之間變化，玉米淀粉在1.0和10.0%之間，滑石粉在1.0和10.0%之間，和三硅酸鎂在0.1和1.0%之間，因此助流劑的總重量是包含在0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。上述潤滑劑選自滑石粉，其比例可以是在1.0和10.0%之間變化；苯甲酸鈉，其比例是在2.0和5.0%之間變化；和泊洛沙姆，因此潤滑劑的總重量是包含在1和10%之間，包括兩端點(diǎn)。選擇上述脫模劑，以便硬脂酸鎂可以在0.25和5.0%之間變化，硬脂酰富馬酸鈉在0.5和2%之間，硬脂酸鈣在0.5和1.0%之間，硬脂酸鋅在0.5和1.5%之間，硬脂酸在1.0和3.0%之間，和分子量>6000的聚乙二醇在0.25和5.0%之間，以便脫模劑的總重量是包含在0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)。選擇上述粘合劑，以便聚維酮可以在0.5和5.0%之間變化，幾丙基甲基纖維素在2.0和5.0%之間，羧甲基纖維素鈉在1.0和6.0%之間，預(yù)膠化淀粉在5.0和10.0%之間，和玉米淀粉糊在IO.0和20.0%之間，因此粘合劑的總重量包含在0.5和20%之間，包括兩端占J、、、o選擇上述增溶劑，以便十二烷基硫酸鈉可以在1.G和2.0%之間變化，聚山梨酸酉旨80(Tween80，QufmicaMass0，Barcelona,Spain)在O.1和3.0%之間，和月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire44/14,GattefosseSA,SaintPriest,France)在0.5和1.0%之間，增溶劑的總重量是包含在0.1和3%之間，包含兩端點(diǎn)。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，片劑進(jìn)一步包含保護(hù)包衣，保護(hù)它免受光和水分影響。所述包衣是通過涂覆-成型聚合物來形成的，所述聚合物是選自丙烯酸類聚合物和纖維素衍生物。當(dāng)使用丙烯酸類聚合物時(shí)，其是堿性丁基4匕異丁烯酸共聚物(basicbutylatedmethacrylatecopolymer)。當(dāng)使用纖維素衍生物時(shí)，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和它們的混合物。可以選擇性地包含一種或多種潤滑劑、一種或多種增塑劑和一種或多種遮光劑。對(duì)抗光和水分的保護(hù)包衣是通過包被聚合物來形成的。適合用于本發(fā)明片劑的包衣聚合物是Eudragit類型的丙烯酸類聚合物，優(yōu)選快速釋放聚合物例如EudragitEP0(堿性丁基化異丁烯酸共聚物)，纖維素衍生物，選自羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素等等，和它們的混合物，所述包衣纖維素聚合物的混合物具有潤滑劑和遮光劑，或者所述聚合物與增塑劑和選擇性的與遮光劑的混合物，預(yù)制好的和可直接分散并使用的試劑或它們的混合物，例如OpadryII(Colorcon，WestPoint,USA),SepifilmLP(Seppic,Paris,France),等等。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，產(chǎn)物片劑具有包含在150和400mg之間，優(yōu)選在180和380mg之間，包含兩端點(diǎn)的總重量。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，片劑被用來制備用于在高危狀況或疾病中預(yù)防中風(fēng)的藥物。在本發(fā)明更優(yōu)選的方面中，片劑用于高危狀況例如55歲以上的人或疾病，例如心絞痛、醉發(fā)、動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠心病、周圍性血管疾病、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血癥、高血壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、局部缺血、腎病、高血清高半胱氨酸水平、心跳驟?；蛟侏M窄、吸煙、肥胖和久坐的生活方式。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，將提供用于預(yù)防在高危狀況或疾病中中風(fēng)的方法，包括給予本發(fā)明的藥物。在本發(fā)明更優(yōu)選的方面中，將給出預(yù)防中風(fēng)的方法，其中高危狀況或疾病是55歲以上、心絞痛、幹發(fā)、動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠心病、周圍性血管疾病、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血癥、高動(dòng)脈壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、局部缺血、腎病、高血清高半胱氨酸水平、心跳驟?；蛟侏M窄、吸煙、肥胖和久坐的生活方式，包含給予本發(fā)明的片劑。具體實(shí)施方案本發(fā)明通過以下實(shí)施方案進(jìn)一步說明，其不是意圖限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:雙層片劑的制劑以下賦形劑被用于制備制劑孩吏晶纖維素PH101，Avicel-FMC，Barcelona,Spain;孩i晶纖維素PH102，Avicel-FMC，Barcelona,Spain;珪酸化農(nóng)i晶纖維素，ProsolvHD90-JRSPharma，Riegate，Surrey,UK;交聯(lián)羧甲纖維素鈉，Ac-Di-Sol-FMC1Philadelphia,USA;交聚維酉同，Polyplasdone—ISPTechnologiesInc，CalvertCUy，KY，USA;月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，Gelucire44/14-GattefosseSASaintPriest,France;聚維酉同k—30，Plasdonek29—32_ISPTechnologiesInc.TexasCity,TX，USA;and膠體無水二氧化硅，Aerosil200-DegussaCorporation,Persippany,USA.a)通過兩個(gè)隔室的直接壓縮來制備制劑第一隔室(A)的組成數(shù)量(％)數(shù)量(mg)功能辛伐他汀5.5510.0活性成分Ac-Di-Sol(交聯(lián)羧曱纖維素鈉)5.09.0崩解劑18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>第一隔室(A)的制備制劑的所有組分被分別稱重，并且除硬脂酸鎂外都篩分通過0.5mm直徑的篩子。它們?cè)谡袷?混合器中混合和混合物被放在一旁。然后硬脂酸鎂被篩分通過0.5mm的篩子和被添加到前面的混合物中，在振蕩-混合器中再混合5分鐘，以便獲得用于壓片的最終混合物。由此獲得的最終混合物可以被用于在ManestyF3偏心輪壓片才幾中壓縮，所述壓片機(jī)具有9mm直徑的沖頭，片劑的標(biāo)稱重量是180mg。然而，為了獲得雙層片劑，所述混合物被保持至制備第二隔室(B)。第二隔室(B)的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>第二隔室的制備(B)前面稱重的葉酸被在研缽中通過遞增稀釋法分散，在配方中添加已稱重的總量5%的微晶纖維素。除硬脂酸鎂外配方中其余部分被稱重，和被添加到前述混合物中。篩分通過0.5mm的篩子和在振蕩-混合器中混合15分鐘。最后，硬脂酸鎂被稱重和篩分通過O.5mm的篩子，被添加到前面的混合物中，在振蕩-混合器中再混合5分鐘。由此獲得的最終混合物可以;故用于在ManestyF3偏心輪壓片;f幾中壓縮，所述壓片機(jī)具有9mm直徑的沖頭，片劑的標(biāo)稱重量是180mg。然而，為了獲得雙層片劑，所述混合物被放在一旁，以與相應(yīng)于第一隔室(A)的前述制備混合物一起來進(jìn)行雙層片劑的制備。雙層片劑的制備為了制備雙層片劑，每個(gè)隔室需要的粉末數(shù)量(相應(yīng)于第一隔室(A)的180mg混合物和相應(yīng)于第二隔室(B)的180mg混合物)；故分別稱重。4吏用相同的ManestyF3偏心輪壓片^li，其擁有9mm直徑的凹形沖頭。賴諾普利二水合物和葉酸(B)隔室的配方是通過把混合物放入壓片機(jī)的模具中來手動(dòng)壓縮的，然后，不把形成的片劑從模具中移除，并在壓縮周期中向后退，模具中剩余的空間被填充辛伐他汀隔室(A)的配方，和繼續(xù)完成該周期直至排出雙層片劑。由此獲得稱重為360mg的片劑，具有180-220N的強(qiáng)度和小于0.1%的可靠度，雙層片劑沒有分層或分離。b)通過兩個(gè)隔室的濕法制粒來制備制劑第一隔室(C)的組合物數(shù)量(％)數(shù)量(mg)功能微粉化的辛伐他汀(1)5.5510.0活性成分PolyplasdoneXU交5.09,0崩解劑20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>44/14)也被添加到這個(gè)溶液中。它們被混合，和通過濕法制粒機(jī)，有1.2mm的網(wǎng)孔和轉(zhuǎn)速為100rpm。獲得的顆粒被放置在加熱器中于40。C千燥20-24小時(shí)。一旦經(jīng)過了這個(gè)時(shí)間，它們就被從加熱器中取出并通過具有0，8mm網(wǎng)孔的搖擺式制粒機(jī)。大約2g被留出，用來在熱天平中90'C下60分鐘測(cè)定水分。剩余的顆粒被稱重，用來計(jì)算需要的顆粒外組分，以便完成配方。已計(jì)算數(shù)量的每一種顆粒外組分都被稱重，并且除硬脂酸鎂外都篩分通過0.5mm。顆粒內(nèi)的顆粒和顆粒外的賦形劑被在振蕩-混合器中混合15分鐘。硬脂酸鎂被稱重和篩分通過0.5mm的網(wǎng)孔，將其添加到前面獲得的混合物中，在渦流振蕩-混合器中最后混合5分鐘。獲得的最終混合物可以被用于在ManestyF3偏心輪壓片機(jī)中壓縮，所述壓片機(jī)具有9mm直徑的沖頭，片劑的標(biāo)稱重量是180mg。然而，為了獲得雙層片劑，所述混合物被保持至制備第二隔室(D)。第二隔室(D)的組合物數(shù)量(％)數(shù)量(mg)功能賴諾普利二水合物2.775.0活性成分葉酸(1)0.220.40活性成分PolyplasdoneXL(交聚維酮)4.07.2崩解劑Aerosil200(膠體無水二氧化硅)0.551.0助流劑22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(1)由于其低劑量，其被通過粘合溶液合并入制劑中，以便改善其在最終片劑中的均一性。(2)其以5.0%(96°乙醇純凈水50:50)的粘合溶液的形式合并入制劑。第二隔室(D)的制備顆粒內(nèi)賦形劑的成型部分是賴諾普利二水合物、崩解劑(交聚維酮)、粘合劑(聚維酮k-30)和95%的稀釋劑(微晶纖維素PHI01和PH102)。葉酸被合并入粘合溶液，以便獲得在混合物內(nèi)的良好分散，并被合并入顆粒內(nèi)的成型部分。顆粒外賦形劑是助流劑(膠體無水二氧化硅)、脫模劑(硬脂酸鎂)和剩余的5%稀釋劑(微晶纖維素PH101和PH102)。顆粒內(nèi)組分被稱重、篩分通過0.5mm的網(wǎng)和在振蕩-攪勻器中攪勻IO分鐘。其被放置在研缽中，用于混合?；旌闲枰恼澈先芤?具有聚維酮k-30)被在單獨(dú)的容器中制備。葉酸被分散在粘合溶液中，和隨后在連續(xù)的磁力攪拌下添加到所述溶液中。它們被混合，和通過濕法制粒機(jī)，其有1.2mm的網(wǎng)孔和轉(zhuǎn)速為100rpm。獲得的顆粒被放置在加熱器中于40'C干燥20-24小時(shí)。一旦經(jīng)過了這個(gè)時(shí)間，它們就被從加熱器中取出并通過具有0.Smm網(wǎng)孔的搖擺式制粒機(jī)。大約2g被留出，用以在熱天平中90。C60分鐘來測(cè)定水分。稱重剩余的顆粒，用來計(jì)算需要的顆粒外組分，以便完成配方。已計(jì)算數(shù)量的每一種顆粒外組分都被稱重，并且除硬脂酸鎂外都篩分通過0.5mm的篩。顆粒內(nèi)顆粒和顆粒外的賦形劑被在渦流振蕩-混合器中混合15分鐘。硬脂酸鎂被稱重和篩分通過0.5mm的篩子，和被添加到前面獲得的混合物中，在振蕩-混合器中最后混合5分鐘。獲得的混合物可以4皮用于在ManestyF3偏心輪壓片機(jī)中壓縮，所述壓片機(jī)具有9mm直徑的沖頭，片劑的標(biāo)稱重量是180mg。然而，為了獲得雙層片劑，所述混合物被放在一旁，以與相應(yīng)于第一隔室(C)的前述制備混合物一起來進(jìn)行雙層片劑的制備。雙層片劑的制備為了制備雙層片劑，每個(gè)隔室需要的粉末數(shù)量(相應(yīng)于第一隔室(C)的180mg混合物和相應(yīng)于第二隔室(D)的180mg混合物)被分別稱重。使用相同的ManestyF3偏心輪壓片機(jī)，其擁有9mm直徑的凹形沖頭。賴諾普利二水合物和葉酸(D)隔室的配方是通過把混合物引入壓片機(jī)的模具中來手動(dòng)壓縮的，然后，不把形成的片劑從模具中移除，并在壓縮周期中向后退，模具中剩余的空間被填充辛伐他汀隔室(C)的配方，和繼續(xù)完成周期直至排出雙層片劑。由此獲得稱重為360mg的片劑，具有180-220N的斷裂強(qiáng)度和小于0.1%的脆碎度，雙層片劑沒有分層或分離。依據(jù)在實(shí)施例3.1和3.6中的方法測(cè)定，獲得的兩種制劑的偏差在片劑的重量和尺寸的理論值中都分別小于5%。依據(jù)實(shí)施例3.4的方法測(cè)定，兩種制劑的崩解值都小于5分鐘。根據(jù)實(shí)施例3.3的方法，獲得的脆碎度是0%。兩種制劑在30分鐘后都顯示了超過95%的釋放。用在實(shí)施例4中描述的技術(shù)測(cè)定，每一種活性成分含量的檢驗(yàn)和均一性在90和110%之間。依據(jù)在實(shí)施例3.7中描述的方法，也測(cè)定了兩種混合物的休止角。測(cè)定的休止角是25-30。表示優(yōu)秀的流動(dòng)特性，然而31-35。的角表示好的流動(dòng)特性，36-40°的是可接受的和41°以上的是不可接受的。結(jié)果顯示于表1中。表l隔室滑移速度(s)休止角(°)(A)13.534.40(B)20.238.03(c)9.1131.85(D)8.731.60依據(jù)在實(shí)施例3.9中描述的方法，也測(cè)定了壓縮系數(shù)和Hausner指數(shù)。1.26-1.34的Hausner指數(shù)和21-25%的壓縮系數(shù)被認(rèn)為是可接受的，和分別是1.00-1.11和l-10%的值被認(rèn)為是優(yōu)秀的。結(jié)果顯示于表2中。表2隔室松密度(g/mL)緊密度(g/mL)Hausner指數(shù)壓縮系數(shù)")0.510,611.2016.39%(B)0.400.521.2923.08%(c)0.340.411.1717.07%(D)0.400.451.1411.11%實(shí)施例2:包衣的雙層片劑以下賦形劑被用于制備制劑石更脂酸甘油酯，L2SM-CognisIberia,Castellbisbal，Spain;和堿性丁基化異丁烯酸共聚物，EudragUEPO-Rohm&HaasGmbH,Darmstadt,Germany.在實(shí)施例1中獲得的雙層片劑被包衣，以便使它們免受水分和光的影響，并改善它們的感觀特征(味道掩蔽)。用于包衣的制劑的組合物聚合物混懸液EudragitEPO22.62g十二烷基硫酸鈉2.26g硬脂酸甘油酯L2SM3."g純凈水160.5g顏料混懸液滑石粉5.85g二氧化鈦1.80g硬脂酸鎂7.92g純凈水75.90g用于制備包衣混懸液的方法26使用的包衣條件:入口空氣溫度排出口空氣溫度35匸蠕動(dòng)泵速度22rpm滾筒轉(zhuǎn)速位置2-3霧化壓力1.5-2.0bar霧化噴嘴直徑0.8mm隨后在空氣干燥室內(nèi)干燥在40匸16h片重增加5%為了制備聚合物混懸液，通過錨攪拌(anchorstirring),十二烷基硫酸鈉被添加至純凈水直到被稀釋。然后，硬脂酸甘油酯被分散，和最后分散Eudragit⑧EP0聚合物?？偟闹苽鋾r(shí)間是15分鐘。為了制備顏料混懸液，借助于磁力攪拌，滑石粉、二氧化鈦和硬脂酸鎂被以這種順序添加至純凈水?？偟闹苽鋾r(shí)間是15分鐘。已經(jīng)制備的兩種分散體、顏料混懸液被添加到聚合物混懸液，用渦流-攪拌器以平均速度最后攪拌30分鐘。獲得的包衣雙層片劑顯示了對(duì)機(jī)械磨蝕的抗性，所述機(jī)械磨蝕是擦所引起的。包衣的雙層片劑給出了與未包衣雙層片劑相同的各種活性成分的藥學(xué)技術(shù)和釋放參數(shù)。每一種活性成分測(cè)定和含量的均一性在90和110%之間。實(shí)施例3:用于測(cè)定藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法1、質(zhì)量的均一性:AG245(Mettler-Toledo,Columbus,USA)分析天平被用來作這個(gè)檢驗(yàn)。獲取20個(gè)片劑和分別稱重，并計(jì)算獲得的重量的平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和變異系數(shù)。7.5%的標(biāo)準(zhǔn)偏差對(duì)180nig片劑是允許的，和對(duì)360mg片劑是5.0%。2、片劑強(qiáng)度:PTB-311(Pha纖Test,Hainburg，Germany)硬度計(jì)被用來作這個(gè)檢驗(yàn)。獲取十個(gè)片劑來測(cè)量片劑硬度，并記錄每個(gè)的值，計(jì)算平均斷裂強(qiáng)度、標(biāo)準(zhǔn)偏差和變異系數(shù)。3、脆碎度:TAR10(ErwekaGmbH,Austria)脆碎儀被用來作這個(gè)檢驗(yàn)。獲取二十個(gè)片劑并用AG245分析天平稱重，記錄所述重量并將它們放入脆碎儀在25rpm下5分鐘。時(shí)間過后，片劑被從機(jī)器內(nèi)部取出，清除可能的粉粒，所述粉粒可能由磨損產(chǎn)出，它們被用相同的分析天平稱重。通過在初始重量和最終重量之間差異的百分率來計(jì)算脆碎度，這將小于1%。4、崩解度:這個(gè)檢驗(yàn)是用PTZ-E(PharmaTest,Hainburg，Germany)崩解儀測(cè)定的，取6個(gè)片劑并把它們放入籃中存在的用于此測(cè)試的各個(gè)隔室。檢驗(yàn)在37土1。C的水浴中進(jìn)行，和使用相同溫度的純凈水作為崩解介質(zhì)。計(jì)算平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和變異系數(shù)。5、干燥失重檢驗(yàn)是在MA-30熱天平(Sartorius，Goettingen，Germany)中進(jìn)行的。三個(gè)片劑被在玻璃研缽中磨細(xì)，獲得的粉末在熱天平盤上稱重。在90。C的溫度下60分鐘之后過程結(jié)束，重量損失表明了百分含水率。6、片劑大小:檢驗(yàn)是用游標(biāo)卡尺進(jìn)行的，以便測(cè)量10個(gè)片劑的直徑和高度。計(jì)算平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和變異系數(shù)。287、滑移速度和休止角它們是在PTG機(jī)(PharmaTest,HainburgGermany)中測(cè)定的。滑移速度是測(cè)量在某種情況下粉末或顆粒垂直流動(dòng)的量。體止角是與粒子之間摩擦或粒子之間移動(dòng)的抗性相關(guān)的特征。因此，在用被檢驗(yàn)的混合物裝滿所述機(jī)器的漏斗后，儀器直接提供兩種參數(shù)的讀數(shù)?；旌衔锪鬟^漏斗在機(jī)器底部形成錐體，和測(cè)量滑動(dòng)通過漏斗花費(fèi)的時(shí)間(滑移速度)，而且測(cè)量在底部形成的錐體的高度和直徑，由此能夠依據(jù)以下方程計(jì)算體止角(oc):tan(oc)=錐體高度/0.5x基圓直徑8、爭>密度和緊密度:其是在STAV2003(J.Engelsmann，Ludwigshafen，Germany)滴定分析設(shè)備中進(jìn)行的。足夠數(shù)量的混合物被用于機(jī)器的量筒中以達(dá)到50-100mL的體積，稱量被檢驗(yàn)體積的質(zhì)量。在輕叩之前和之后記錄物質(zhì)的體積。通過把質(zhì)量除以輕叩之前的體積來計(jì)算松密度和把質(zhì)量除以輕叩之后的體積來計(jì)算緊密度。兩種密度都被表示為mg/mL。9、Carr指數(shù)(壓縮系數(shù))和Hausner指數(shù):兩種指數(shù)都是從松密度(pa)和緊密度(pac)根據(jù)以下方程計(jì)算的壓縮系數(shù)(％)=100x(pac-pa)/pacHausner指數(shù)=pac/pa實(shí)施例4:分析方法溶解實(shí)驗(yàn)辛伐他汀設(shè)備USPII，漿法水浴溫度37°C±o.5x:溶解介質(zhì)SR10mM磷酸鈉，pH為7.0,有0.5%的十二烷基硫酸鈉平均溶液體積900mL29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>賴諾普利二水合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>檢驗(yàn)和含量的均一性辛伐他汀檢驗(yàn):三個(gè)片劑被分別在不同的100mL燒瓶中稱重，和添加90mL的流動(dòng)相。它們被超聲5分鐘，放置冷卻和用流動(dòng)相補(bǔ)足至lOOmL。取2mL的溶液，用流動(dòng)相補(bǔ)足至10mL，達(dá)到最終濃度20jug/mL。溶液被過濾通過PVDF0.45Mm濾器，并被放入HPLC小瓶中。含量的均一性:5片被磨碎，將相當(dāng)于5mg活性成分的數(shù)量的混合物稱重，并溶解在大約40mL的流動(dòng)相中。溶液被超聲5分鐘，放置冷卻和用流動(dòng)相補(bǔ)足至50mL。取2mL的溶液，用流動(dòng)相補(bǔ)足體積至10mL，達(dá)到最終濃度20jug/mL。這種溶液被過濾通過PVDF0.45jum濾器，和放入HPLC小瓶。賴諾普利二水合物檢驗(yàn)三個(gè)片劑被分別在不同的50mL燒瓶中稱重，所述燒瓶含有40mL的流動(dòng)相。它們被超聲5分鐘，放置冷卻和用流動(dòng)相補(bǔ)足至50mL。取2mL的溶液，和用流動(dòng)相補(bǔ)充體積至1OmL，達(dá)到最終濃度20jag/mL。溶液被過濾通過PVDF0.45jam濾器，并被放入HPLC小瓶。含量的均一性5個(gè)片劑被磨碎，將相當(dāng)于lmg活性成分的數(shù)量的混合物稱重，并溶解在大約20mL的流動(dòng)相中。溶液被超聲5分鐘，》丈置冷卻和用流動(dòng)相補(bǔ)足至25mL。取2mL的溶液，和用流動(dòng)相補(bǔ)充體積至10mL，達(dá)到最終濃度20Mg/mL。其凈皮過濾通過PVDF0.45jum濾器，并被放入HPLC小瓶。葉酸檢驗(yàn)三個(gè)片劑被分別在不同的100mL燒瓶中稱重，和添加90mL的流動(dòng)相。溶液被超聲5分鐘，放置冷卻和用流動(dòng)相補(bǔ)足至100mL。最終濃度是4ug/mL。其被過濾通過PVDF0.45mm濾器，并被放入HPLC小瓶中。33含量的均一性:5個(gè)片劑被磨碎，取55mg的混合物(55.55pgp.a.)，并溶解在大約20mL的流動(dòng)相中。溶液被超聲5分鐘，放置冷卻和用流動(dòng)相補(bǔ)足至25mL。最終濃度是4.44jag/mL。其被過濾通過PVDF0.45ym濾器，并被放入HPLC小瓶。實(shí)施例5:活性成分釋放分布圖圖2顯示了通過直接壓縮獲得的雙層片劑的每一種活性成分和分別對(duì)應(yīng)于各個(gè)隔室的每一種活性成分的體外釋放圖。對(duì)于雙層片劑的每一補(bǔ)法她i^鄉(xiāng),底歪il^逸鯭;條唐^並^法MW^^那此量級(jí)，圖3顯示了通過濕法制粒獲得的雙層片劑的每一種活性成分和分別對(duì)應(yīng)于各個(gè)隔室的每一種活性成分的體外釋放圖。在這種情況下，值得注意對(duì)于雙層片劑的每一種活性成分觀察到的溶解速度相對(duì)于獨(dú)立的活性成分減慢了，雖然如此在30分鐘后也釋放了全部的劑量。權(quán)利要求1、一種用于預(yù)防心血管事件的雙層片劑，包含以下兩個(gè)隔室-隔室(i)，包括作為活性成分的可藥用辛伐他汀化合物；和-隔室(ii)，包括作為活性成分的可藥用賴諾普利化合物和可藥用葉酸化合物；其特征在于兩個(gè)隔室是彼此隔離的。2、根據(jù)權(quán)利要求l的片劑，其特征在于，可藥用辛伐他汀化合物是游離辛伐他汀，可藥用賴諾普利化合物選自游離賴諾普利和賴諾普利二水合物，和可藥用葉酸化合物選自游離葉酸和葉酸二水合物。3、根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其特征在于，可藥用辛伐他汀化合物是游離辛伐他汀，可藥用賴諾普利化合物是賴諾普利二水合物和可藥用葉酸化合物是游離葉酸。4、根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其特征在于，可藥用辛伐他汀化合物是游離辛伐他汀，可藥用賴諾普利化合物是游離賴諾普利和可藥用葉酸化合物是游離葉酸。5、根據(jù)權(quán)利要求3的片劑，其特征在于游離辛伐他汀以包含在L5和20mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，賴諾普利二水合物以包含在1和10mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，和游離葉酸以在0.1和lmg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在。6、根據(jù)權(quán)利要求4的片劑，其特征在于游離辛伐他汀以包含在2.5和20mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，游離賴諾普利以包含在1和10mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，和游離葉酸以在0.1和lmg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在。7、根據(jù)權(quán)利要求5的片劑，其特征在于游離辛伐他汀以包含在5和10mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，賴諾普利二水合物以包含在2.5和5ing之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，和游離葉酸以在0.2和0.5mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在。8、根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其特征在于游離辛伐他汀以包含在5和10mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，游離賴諾普利以包含在2.5和5mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在，和游離葉酸以在0.2和0.5mg之間，包括兩端點(diǎn)的數(shù)量存在。9、根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的片劑，其特征在于其通過直接壓縮獲得。10、根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的片劑，其特征在于其通過濕法制粒獲得。11、根據(jù)權(quán)利要求9的片劑，其特征在于-隔室(i)進(jìn)一步包含作為賦形劑的崩解劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑和脫模劑；和-隔室(ii)進(jìn)一步包含作為賦形劑的稀釋劑、崩解劑、助流劑和脫模劑。12、根據(jù)權(quán)利要求ll的片劑，其特征在于-隔室(i)的崩解劑選自交聯(lián)羧曱纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、交聚維酮、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素PHIOI、微晶纖維素PH102，和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和lt)o/。之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(i)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(i)的稀釋劑選自硅酸化微晶纖維素、微晶纖維素PHIOI、微晶纖維素PH102、無水乳酸干餾液、水合乳糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高冷土、膨潤土和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和90%之間，包含兩端點(diǎn)；-隔室(i)的潤滑劑選自滑石粉、苯甲酸鈉、泊洛沙姆和它們的混合物，以便潤滑劑的總重量是包含在隔室重量的1和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(i)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸釣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇和它們的混合物，以便脫模劑的總重量是包含在隔室重量的0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的稀釋劑選自硅酸化微晶纖維素、微晶纖維素PH101、微晶纖維素PH102、無水乳糖、水合乳糖、磷酸鉤、磷酸二鉤、磷酸三鈣、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高嶺土、膨潤土和類似試劑以及它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和95%之間，包含兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的崩解劑選自交聯(lián)羧曱纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、交聚維酮、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素PH101、微晶纖維素PH102和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和5%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇和它們的混合物。13、根據(jù)權(quán)利要求10的片劑，其特征在于-隔室(i)進(jìn)一步包含作為賦形劑的崩解劑、助流劑、稀釋劑、粘合劑、增溶劑、潤滑劑和脫模劑；和-隔室(ii)進(jìn)一步包含作為賦形劑的崩解劑、助流劑、稀釋劑、粘合劑和脫模劑。14、根據(jù)權(quán)利要求13的片劑，其特征在于-隔室(i)的崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素PH101、微晶纖維素PH102和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室U)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(i)的稀釋劑選自硅酸化微晶纖維素、微晶纖維素PH101、微晶纖維素PH102、無水乳酸干餾液、水合乳糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高嶺土、膨潤土和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和90%之間，包含兩端點(diǎn)；-隔室(i)的粘合劑選自聚維酮k-30、羥丙基甲基纖維素、羧曱基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉糊和它們的混合物，以便粘合劑的總重量是包含在隔室重量的0.5和20%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(i)的增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和它們的混合物，以便增溶劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和3%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(i)的潤滑劑選自滑石粉、苯甲酸鈉、泊洛沙姆和它們的混合物，以便潤滑劑的總重量是包含在隔室重量的1和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室U)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇和它們的混合物，以便脫模劑的總重量是包含在隔室重量的0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉幾基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素PH101、微晶纖維素PH102和它們的混合物，以便崩解劑的總重量是包含在隔室重量的2和5%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的助流劑選自膠體無水二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂和它們的混合物，以便助流劑的總重量是包含在隔室重量的0.1和10%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的稀釋劑選自微晶纖維素PH101、微晶纖維素PH102和它們的混合物，以便稀釋劑的總重量是包含在隔室重量的20和50%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的粘合劑選自聚維酮k-30、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉糊和它們的混合物，以便粘合劑的總重量是包含在隔室重量的0.5和20%之間，包括兩端點(diǎn)；-隔室(ii)的脫模劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量>6000的聚乙二醇和它們的混合物，以便脫模劑的總重量是包含在隔室重量的0.25和5%之間，包括兩端點(diǎn)。15、根據(jù)權(quán)利要求12或14任一項(xiàng)的片劑，其特征在于其進(jìn)一步包含保護(hù)包衣，用于保護(hù)它免受光和水分的影響。16、根據(jù)權(quán)利要求15的片劑,過包衣聚合物來形成的。17、根據(jù)權(quán)利要求16的片劑，酸類聚合物和纖維素衍生物。18、根據(jù)權(quán)利要求17的片劑，其中對(duì)抗光和水分的保護(hù)包衣是通其特征在于包衣聚合物是選自丙烯其特征在于丙烯酸類聚合物是堿性丁基化異丁烯酸共聚物。19、根據(jù)權(quán)利要求17的片劑，其特征在于纖維素衍生物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和它們的混合物。20、根據(jù)權(quán)利要求18或19任一項(xiàng)的片劑，特征為其選擇性的進(jìn)一步包含一種或多種潤滑劑。21、根據(jù)權(quán)利要求18或19任一項(xiàng)的片劑，特征為其選擇性的進(jìn)一步包含一種或多種增塑劑。22、根據(jù)權(quán)利要求18或19任一項(xiàng)的片劑，特征為其選擇性的進(jìn)一步包含一種或多種遮光劑。23、根據(jù)前述任一權(quán)利要求的片劑，特征為其具有包含在150和400mg之間，包含兩端點(diǎn)的總重量。24、根據(jù)權(quán)利要求23的片劑，特征為其具有包含在180和380mg之間，包含兩端點(diǎn)的總重量。25、根據(jù)權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)的片劑用于制備在高危狀況或疾病中預(yù)防中風(fēng)的藥物中的用途。26、根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中高危狀況或疾病是55歲以上、心絞痛、猝發(fā)、動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠心病、周圍性血管疾病、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血癥、高動(dòng)脈壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、局部缺血、腎病、高血清高半胱氨酸水平、心跳驟?；蛟侏M窄、吸煙、肥胖和久坐的生活方式。27、一種在高危狀況或疾病中用于預(yù)防中風(fēng)的方法，包括給予根據(jù)權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)的片劑。28、根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中高危狀況或疾病是55歲以上、心絞痛、猝發(fā)、動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、糖尿病、冠心病、周圍性血管疾病、改變的血小板功能、血液透析、高膽固醇血癥、高動(dòng)脈壓、心肌梗死、充血性心力衰竭、局部缺血、腎病、高血清高半胱氨酸水平、心跳驟?；蛟侏M窄、吸煙、肥胖和久坐的生活方式。全文摘要本發(fā)明涉及一種雙層片劑，其包括內(nèi)含可藥用辛伐他汀化合物作為活性成分的隔室；和同時(shí)包括內(nèi)含可藥用賴諾普利化合物和可藥用葉酸化合物作為活性成分的分離的隔室，用于在高危狀況或疾病中預(yù)防中風(fēng)。文檔編號(hào)A61K9/24GK101453992SQ200780018948公開日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年5月24日優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日發(fā)明者A·古列塔,A·奧利奧斯,M·格雷羅申請(qǐng)人:菲爾若國際公司