專利名稱：普那卡生的延遲制劑的制作方法
普那卡生的延遲制劑本發(fā)明涉及包含普那卡生(pralnacasan)的延長釋放制劑。 普那卡生(1S，9S (RS，3S) N-(2-乙氧基-5-氧代-四呋喃-3-基)-6，10-二氧 代-9-(異喹啉-l-?；被?-l，2，3，4，7，8，9，10-八氫-6-H-噠嗪并[l，2-a][l，2二氮 雜革-l-甲酰胺及其鹽和衍生物在WO 97/22619中公開，用于治療例如自身 免疫疾病、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、I型和II型糖尿病和銀屑病。在 這方面有效的化合物是開鏈化合物；3S(1S"S) 3-[6，10-二氧代-9 (異喹啉-l-?；被?-l，2，3，4,7，8，9，10-八氫-6H-噠嗪并l，2-a[l，2二氮雜萆-l-甲酰氨 基_4-氧代丁酸，而普那卡生是其前藥或藥學活性劑(pharmaceutical agent)。 WO 97/22619還描述了迅速釋放前藥的標準片劑。本發(fā)明的目的是提供延長釋放片劑，其使得可能以僅僅兩次每日劑量 而使得可能均勾遞送普那卡生和/或其鹽和/或衍生物，同時與標準片劑相 比總日劑量降低。該目的通過由至少兩層組成的延長釋放片劑實現(xiàn)，其中至少一層迅速 遞送普那卡生和/或其鹽和/或其衍生物(初始劑量)，至少第二層以延長方式 遞送普那卡生和/或其鹽和/或衍生物(維持劑量)。各層可以以夾層方式堆 疊，但也可以排列成核和殼。"迅速"遞送意指至少60%普那卡生或其鹽和/或衍生物在僅僅30分 鐘內自片劑釋^L "延長"遞送意指至少90%普那卡生或其鹽和/或衍生物 在180分鐘后釋放。在這種情況下，吸收窗從6小時延長至8小時。在迅速遞送藥學活性劑的常規(guī)片劑中，普那卡生的功效不足或需要以 如此高的劑量使用以至于擔心不需要的副作用。但是，為避免單次高劑量 而每天施用三次在患者順應性方面不可取。另一方面，常規(guī)延長釋放片劑 因每天施用兩次而同樣不令人滿意(歷經(jīng)2x6=12小時釋放藥學活性劑)，因 為，首先，藥學活性劑的釋方議生得太慢，以至于初始未達到足夠高的治療有效血藥濃度，其次，在腸道下段(大腸)未釋放的那部分藥學活性劑在 那里未被吸收因此保持無效。但是，常規(guī)片劑和延長釋放片劑的組合也似 乎是不可取的，因為這類片劑的兩部分通常彼此具有反作用。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的迅速遞送藥學活性劑、具有至少兩層 的延長釋放片劑并沒有受到延長釋放部分的不利影響，即含有初始部分的 一層或多層使得根據(jù)本發(fā)明的延長釋放片劑的作用啟動可能令人驚訝地不 慢于標準片劑，并且延長釋放部分的吸收足夠長并完全，盡管該部分完全 在消化道上段吸收，即延長釋放部分不僅沒有受到初始部分的不利影響， 而事實上是令人驚訝地受到有利影響。這種作用方式對于組合片劑而言特 別不可預期。本發(fā)明的延長釋放片劑令人驚訝地預防高血藥濃度峰，其通常是藥學 活性劑毒性副作用的原因。通過使用本發(fā)明的延長釋放片劑，患者順應性 得以改善，因為每天需要服用較少的大劑量藥學活性劑。盡管有多層藥學 活性劑，所需延長釋放片劑并不比標準片劑的體積更大。這特別對于老年 患者極為重要和有利。本發(fā)明的延長釋放片劑優(yōu)選由兩層組成，其排列為核和殼、優(yōu)選同心 球形體或橢圓體，或堆疊的各層。分層片劑可以是圓形或卵形輪廓的片劑。 在核-殼布局中，初始劑量優(yōu)選位于外殼，延長釋^L劑量位于核區(qū)域。優(yōu)選兩層的本發(fā)明片劑除每種情況下藥學活性劑以外在每種情況下可包含一種或多種填充劑、優(yōu)選兩種或三種填充劑； 一種或多種粘合劑、優(yōu) 選一種粘合劑；和一種或多種、優(yōu)選一種潤滑劑。在每一片劑的各個層中 的填充劑、粘合劑和潤滑劑可以不同。其數(shù)量在每種情況下也可以不同。 優(yōu)選三種不同的填充劑存在于延長釋放層，而兩種不同的填充劑存在于迅 速釋放層。各層中存在的粘合劑和潤滑劑優(yōu)選是相同的。延長釋方文層另外還包含一種或多種凝膠形成劑，尤其當延長釋放層是 片劑外層時。優(yōu)選一種凝膠形成劑。迅速釋放層另外包含一種或多種崩解劑，優(yōu)選一種崩解劑。填充劑的實例是玉米淀粉、磷酸鹽如磷酸鈣、乳糖、例如乳糖D80、 蔗糖如甘露醇或微晶纖維素、例如102型。優(yōu)選乳糖、甘露醇或微晶纖維 素。填充劑在各層中的含量是0-400mg/層、優(yōu)選10-200、特別優(yōu)選20-100。 如果每層存在兩種或三種填充劑，它們以約2:1或2:1:1的比例存在。如果 存在兩種填充劑，它們優(yōu)選是乳糖D80和甘露醇或微晶纖維素。如果存在三種填充劑，它們優(yōu)選是乳糖D80、微晶纖維素和甘露醇。延長釋放層優(yōu)選包含三種填充劑，迅速釋放層包含兩種填充劑。適合的粘合劑通常是纖維素醚或聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選5-30mg/層的 羥丙基纖維素，優(yōu)選10-20mg/層。潤滑劑可以是本領域技術人員已知的硬脂酸鹽如硬脂酸鎂和富馬酸 鹽、例如硬脂酰富馬酸鈉。5-20mg的潤滑劑存在于每層中，l-5mg潤滑劑 優(yōu)選存在于迅速釋放層。延長釋放層另外包含20-100mg/層、特別優(yōu)選30-50mg/層的一種或多 種凝膠形成劑，如羥丙基曱基纖維素或角叉菜膠，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。 迅速釋放層另外包含至少 一種崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)聚維酮， 優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素，范圍為5-20mg/層、優(yōu)選6-15mg/層。在延長釋放層中相比在迅速釋放層中，所有出現(xiàn)在兩層中的片劑成分 主要以比例1.5-1.0至3.0-1.0、優(yōu)選2.0-1.0存在。這還適用于藥學活性劑。延長釋放層包含200-600mg藥學活性劑/層， 優(yōu)選300-500mg/層。迅速釋放層包含50-400mg藥學活性劑/層、優(yōu)選 100-300mg/層。比例優(yōu)選是400:200mg/層。適合的藥學活性劑是普那卡生和/或其衍生 物和各個鹽，以及各個活性化合物(游離酸)。還可能存在普那卡生和/或其鹽和/或其衍生物的混合物或各個游離酸 的混合物。也可以應用普那卡生或其衍生物與游離酸的混合物。本發(fā)明的延長釋放片劑通過將藥學活性劑制粒而制備。將這些顆粒與 另外的賦形劑如填充劑、粘合劑和潤滑劑混合。最后，尤其對于延長釋放 層，加入凝膠形成劑，向迅速釋放層加入崩解劑。將兩層壓制在一起，得到片劑。

圖1比較了本發(fā)明延長釋放片劑(雙層片)與迅速釋放片劑和延長釋放 片劑(單層片)的活性成分釋放。令人驚訝的是，對于本發(fā)明的片劑，至少60%藥學活性劑在僅僅30 分鐘后釋放，至少90%在180分鐘后釋放。如圖2所示，與迅速釋放片劑 相比，本發(fā)明的片劑由此使血中治療濃度超過6小時的窄治療窗而延長2 小時。本發(fā)明的延長釋放制劑優(yōu)選用于治療自身免疫疾病、I型和II型糖尿 病、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和銀屑病。 一般而言，W097/22619中提 及的所有病癥均可用本發(fā)明的延長釋》文片劑治療。本發(fā)明的延長釋放制劑可以以膠嚢和片劑的形式口服施用。延長釋放 制劑優(yōu)選每天施用一次。藥學活性劑的劑量是0.01至100mg/kg體重每天， 優(yōu)選1至50mg/kg體重每天。通過以下實施例(雙層片)闡明本發(fā)明延長釋放層普那卡生 400乳糖D80 62羥丙基纖維素 18微晶纖維素102型 30 羥丙基甲基纖維素4000mPas 40甘露醇 30硬脂酸鎂 10共計 5卯迅速釋放層普那卡生 200 乳糖D80, 31交聯(lián)羧甲基纖維素 10羥丙基纖維素 9微晶纖維素102型詣酸鎂共計HMR 3480 乳糖D80羥丙基纖維素交聯(lián)羧曱基纖維素微晶纖維素102型羥丙基甲基纖維素4000mPas甘露醇硬脂酸鎂共計數(shù)據(jù)以mg/片計15266.5 完整片劑 600 93 27 10 45 40 30 11.5 856.權利要求
1.由至少兩層組成的延長釋放片劑，其中至少一層迅速遞送藥學活性劑1S，9S(RS，3S)N-(2-乙氧基-5-氧代-四呋喃-3-基)-6，10-二氧代-9-(異喹啉-1-酰基氨基)-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-6-H-噠嗪并[1，2-a][1，2]二氮雜id="icf0001" file="S2006800369452C00011.gif" wi="4" he="6" top= "61" left = "169" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>-1-甲酰胺和/或其鹽或衍生物和/或其游離酸，至少一層以延長方式遞送藥學活性劑1S，9S(RS，3S)N-(2-乙氧基-5-氧代-四呋喃-3-基)-6，10-二氧代-9-(異喹啉-1-?；被?-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-6-H-噠嗪并[1，2-a][1，2]-二氮雜id="icf0002" file="S2006800369452C00012.gif" wi="4" he="6" top= "87" left = "171" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>-1-甲酰胺和/或其鹽或衍生物和/或其游離酸。
2. 權利要求1所述的延長釋放片劑，其中片劑由兩層組成，其以分層 形式或作為核和殼排列。
3. 權利要求1和2—項或多項所述的延長釋放片劑，其中延長釋放層 作為核-殼布局的核存在。
4. 權利要求1至3—項或多項所述的延長釋放片劑，其中兩層均包含 至少一種填充劑、至少一種崩解劑和至少 一種潤滑劑。
5. 權利要求1至4 一項或多項所述的延長釋放片劑，其中迅速遞送層 另外包含至少一種崩解劑。
6. 權利要求1至4一項或多項所述的延長釋放片劑，其中延長釋放層 包含至少一種凝膠形成劑。
7. 權利要求l至6—項或多項所述的延長釋放片劑，其中至少60% 的藥學活性劑在不超過30分鐘后、至少卯％在180分鐘后自片劑釋放。
8. 權利要求1至7 —項或多項所述的延長釋放片劑，用于治療自身免 疫疾病、I型和II型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和/或銀屑病。
全文摘要
本發(fā)明涉及由至少兩層組成的延遲片劑，其中至少一層迅速釋放藥物1S，9S(RS，3S)N-(2-乙氧基-5-氧代-四呋喃-3-基)-6，10-二氧代-9-(異喹啉-1-酰基氨基)-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-6-H-噠嗪并[1，2-a][1，2]二氮雜-1-甲酰胺和/或其鹽或衍生物和/或由其釋放的酸，至少一層以延遲方式釋放藥物1S，9S(RS，3S)N-(2-乙氧基-5-氧代-四呋喃-3-基)-6，10-二氧代-9-(異喹啉-1-?；被?-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-6-H-噠嗪并[1，2-a][1，2]-二氮雜-1-甲酰胺和/或其鹽或衍生物和/或由其釋放的酸，用于治療自身免疫疾病、I型和II型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和/或銀屑病。
文檔編號A61K9/00GK101277683SQ200680036945
公開日2008年10月1日 申請日期2006年9月29日 優(yōu)先權日2005年10月8日
發(fā)明者C·蘇尼森, H·邁爾, R·韋施 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司