專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：制藥領(lǐng)域已知，低溶解度藥物經(jīng)常表現(xiàn)出較差的生物利用度或不規(guī)則的吸收，不規(guī)則程度受到劑量水平、患者的飲食狀態(tài)和藥物的形式等因素的影響?？梢匀缦轮苽渌幬镌诨|(zhì)中的固體分散物形成藥物和基質(zhì)材料的均質(zhì)溶液或熔化物，然后通過冷卻或去除溶劑來固化混合物。與包含未分散的藥物的口服組合物相比，這樣的藥物的固體分散物在經(jīng)口施用時(shí)經(jīng)常表現(xiàn)出增強(qiáng)的生物利用度。噴霧干燥是最廣泛使用的包含顆粒形成和干燥的工業(yè)過程，可以用于生產(chǎn)藥物化合物的固體分散物。它非常適用于從液體原料如溶液、乳狀液和可泵懸浮液連續(xù)生產(chǎn)粉末、顆?；驁F(tuán)塊形式的干燥固體。因此，噴霧千燥是一種理想的過程，其中終產(chǎn)物在顆粒大小分布、殘余水含量、堆密度和顆粒形狀方面必須滿足精確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。噴霧干燥通常包含，將液體原料霧化成微滴霧，使微滴在干燥室中接觸熱空氣或氣體。霧通常由旋轉(zhuǎn)(輪)或噴嘴霧化器來生成。在受控溫度和氣流條件下，從微滴蒸發(fā)水分，并形成干燥的顆粒。ii發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在藥物(例如，VX-950)或其它治療劑(例如，藥物或治療劑的固體分散物)的噴霧干燥過程中，改變?nèi)軇?例如，包括非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑)可以提高得到的產(chǎn)品(例如，固體分散物例如藥物或治療劑的無定形固體分散物)的性質(zhì)。在有些情況下，在噴霧干燥過程中包含非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑作為溶劑混合物的組分，可以導(dǎo)致得到的顆粒固化和/或干燥所需的時(shí)間量的增加，因而在有些情況下，提供改良的顆粒，例如比已經(jīng)使用不含非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑的溶劑系統(tǒng)得到的相同顆粒更大和/或更密和/或流動(dòng)性更高的顆粒。在有些情況下，在噴霧干燥過程中包含非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑作為溶劑混合物的組分，可以輔助溶解在原料溶液(例如，待噴霧干燥的溶液或懸浮液)中存在的組分(例如，表面活性劑或聚合物)。產(chǎn)生固體分散物的噴霧干燥可以在例如藥物和基質(zhì)材料的均質(zhì)溶液、熔化物、或懸浮液上進(jìn)行，隨后通過冷卻或去除溶劑來固化混合物。在一個(gè)方面，所述方法包括噴霧干燥藥物(例如，VX-950)或其它治療劑的方法，該方法包括，形成藥物在合適的溶劑或溶劑組合中的混合物，其中至少一種溶劑是非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑，以形成藥物和溶劑的混合物，然后噴霧干燥該混合物，以得到無定形藥物產(chǎn)品。得到的藥物產(chǎn)品可以具有例如約0.25至約0.50、例如約0.35至約0.45、例如約0.37或約0.41的堆密度。得到的藥物產(chǎn)品可以具有例如約35至約55、例如約40至約50、例如約43或約47的d50。所述混合物可以是溶液或懸浮液。在有些實(shí)施方案中，所述方法包括噴霧千燥藥物(例如，VX-950)或其它治療劑的方法，該方法包括，形成藥物在合適的溶劑或溶劑組合中的混合物，其中至少一種溶劑是非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑，以形成藥物和溶劑的混合物，然后噴霧干燥該混合物，以得到無定形藥物產(chǎn)品，條件是，所述藥物不是N-[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-5-羥苯基]-l，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酰胺。在有些實(shí)施方案中，所述藥物是小分子藥物，例如分子量小于約1000道爾頓、例如小于約750道爾頓或小于約500道爾頓的藥物。在有些實(shí)施方案中，所述藥物是難溶的藥物。所述藥物可以選自下述分類之一鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥，抗蠕蟲藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗凝血?jiǎng)挂钟羲?，抗糖尿病藥，抗癲癇劑，抗真菌劑，抗痛風(fēng)劑，抗高血壓劑，抗癡藥，抗偏頭痛藥，抗毒萆堿劑，抗腫瘤藥，勃起機(jī)能障礙改良劑，免疫抑制劑，抗原蟲劑，抗曱狀腺劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，p-阻滯劑，心肌收縮藥，皮質(zhì)類固醇，利尿劑，抗帕金森綜合征藥，胃腸劑，組胺受體拮抗劑，角質(zhì)層分離劑，血脂調(diào)節(jié)藥，抗心絞痛藥，Cox-2抑制劑，白三烯抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類，肌肉松弛藥，營(yíng)養(yǎng)劑，阿片樣鎮(zhèn)痛藥，蛋白酶抑制劑，性激素，興奮劑，肌肉松弛藥，抗骨質(zhì)疏松劑，減肥藥，認(rèn)知增強(qiáng)藥，抗尿失禁藥，營(yíng)養(yǎng)油，抗良性前列腺肥大劑，必需脂肪酸，或非必需脂肪酸。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是抗病毒劑，例如用于治療丙型肝炎(HepC)的抗病毒劑，例如HepC蛋白酶抑制劑。在有些最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是VX-950:VX-950。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑是溶劑組分的組合，其包含至少一種非揮發(fā)性溶劑。例如，所述溶劑是包括揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑的組分的組合。合適的揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括單獨(dú)地或與另一種共溶劑組合地溶解或懸浮所述藥物的溶劑。在有些優(yōu)選的實(shí)例中，所述溶劑或溶劑組合完全溶解所述藥物。揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿和THF。非揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括有機(jī)酸例如水醋酸、DMS0、DMF和水。在有些實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑是溶劑系統(tǒng)中的組分。例如，所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1°/。至約20%(按重量計(jì))(例如，約0.5%至約3%、約1%至約5%、約3%至約15%、約4%至約12%、或約5%至約10%)作為溶劑中的組分存在。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)是揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(例如二氯甲烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(例如水醋酸)的組合。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%冰醋酸(例如，約50%至約70%二氯甲烷，約25%至約30%丙酮，和約3%至約12%冰醋酸)。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)包含冰醋酸。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)包含冰醋酸與至少一種揮發(fā)性溶劑如丙酮和/或二氯甲烷(例如，二氯甲烷和丙酮混合物)的組合。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包括表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng);i揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(例如二氯甲烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(例如水)的組合。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1°/。至約15%水(例如，約50°/。至約70%二氯甲烷，約25%至約30%丙酮，和約1°/4至約5°/。水)。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)包含水。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)包含水與至少一種揮發(fā)性溶劑如丙酮和/或二氯甲烷(例如，二氯甲烷和丙酮的混合物)的組合。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包括表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在另一個(gè)方面，所述噴霧干燥方法包括，形成藥物(例如，VX-950)和一種或多種聚合物的固體分散物，包含形成或提供藥物和聚合物在合適的溶劑或溶劑組合中的混合物，其中至少一種溶劑是非揮發(fā)性的或高沸點(diǎn)的溶劑，以形成藥物、聚合物和溶劑的混合物，然后噴霧干燥該混合物，以得到固體分散物藥物產(chǎn)品。得到的藥物產(chǎn)品可以具有例如約0.25至約0.50、例如約0.35至約0.45、例如約0.37或約0.41的堆密度。得到的藥物產(chǎn)品可以具有例如約35至約55、例如約40至約50、例如約43或約47的d50。所述混合物可以是溶液或懸浮液。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述固體分散物產(chǎn)品是無定形固體分散物。例如，基本上不含有晶體藥物產(chǎn)品的無定形固體分散物。用于固體分散物的聚合物的實(shí)例包括一種或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括，但不限于，纖維素衍生物(例如，羥丙基曱基纖維素(HPMC;也稱作羥丙曱纖維素)，羥丙基纖維素(HPC))或乙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);聚乙烯醇(PVA);丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragitE);環(huán)糊精(例如，P-環(huán)糊精)和它們的共聚物和衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯垸酮-乙酸乙烯酯)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是羥丙基甲基纖維素(隱C)，例如HMPC60SH50，匿CE50或HPMCE15。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是pH-依賴性腸溶性聚合物。這樣的pH-依賴性腸溶性聚合物包括，但不限于，纖維素衍生物(例如，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)),羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS;也稱作羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯)，羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如，鈉鹽例如(CMC-Na));纖維素乙酸苯三酸酯(CAT)，羥丙基纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(HPCAP)，羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(HPMCAP)，和甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(MCAP)，或聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragUS)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HMPCAS-HG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物是不溶性交聯(lián)聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚維酮)。15在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是2種或多種聚合物的混合物(例如，2種纖維質(zhì)聚合物例如HPMC和HPMCAS的組合)。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物以約30°/。至約70%(按重量計(jì))的量存在于固體分散物中。在有些實(shí)施方案中，所迷藥物是小分子藥物，例如分子量小于約1000道爾頓、例如小于約750道爾頓或小于約500道爾頓的藥物。在有些實(shí)施方案中，所迷藥物是難溶的藥物。所述藥物可以選自下述分類之一鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥，抗蠕蟲藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗凝血?jiǎng)挂钟羲?，抗糖尿病藥，抗癲癇劑，抗真菌劑，抗痛風(fēng)劑，抗高血壓劑，抗痗藥，抗偏頭痛藥，抗毒萆堿劑，抗肺瘤藥，勃起機(jī)能障礙改良劑，免疫抑制劑，抗原蟲劑，抗曱狀腺劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，P-阻滯劑，心肌收縮藥，皮質(zhì)類固醇，利尿劑，抗帕金森綜合征藥，胃腸劑，組胺受體拮抗劑，角質(zhì)層分離劑，血脂調(diào)節(jié)藥，抗心絞痛藥，Cox-2抑制劑，白三烯抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類，肌肉松弛藥，營(yíng)養(yǎng)劑，阿片樣鎮(zhèn)痛藥，蛋白酶抑制劑，性激素，興奮劑，肌肉松弛藥，抗骨質(zhì)疏松劑，減肥藥，認(rèn)知增強(qiáng)藥，抗尿失禁藥，營(yíng)養(yǎng)油，抗良性前列腺肥大劑，必需脂肪酸，或非必需脂肪酸。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是抗病毒劑，例如用于治療HepC的抗病毒劑，例如HepC蛋白酶抑制劑。在有些最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是VX-950:VX-950。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑是溶劑組分的組合，其包含至少一16種非揮發(fā)性溶劑。例如，所述溶劑是包含揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑的組分的組合。合適的揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括單獨(dú)地或與另一種共溶劑組合地溶解或懸浮所述藥物的溶劑。在有些優(yōu)選的實(shí)例中，所述溶劑或溶劑組合完全溶解所述藥物。揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿和THF。非揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括有機(jī)酸例如冰醋酸、DMS0、DMF和水。在有些實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑是在溶劑系統(tǒng)中的組分。例如所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1%至約20%(按重量計(jì))(例如，約0.5%至約3°/、約1%至約5%、約3%至約15%、約4%至約12%、或約5%至約10%)的量作為組分存在于溶劑中。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)是揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(如二氯曱烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(如冰醋酸)的組合。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40°/至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1°/。至約15%水醋酸(例如，約50%至約70%二氯甲烷，約25%至約30%丙酮，和約3%至約12%水醋酸)。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)是揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(如二氯甲烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(如水)的組合。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15°/。水(例如，約50°/。至約70%二氯甲烷，約25%至約30%丙酮，和約1%至約5%水)。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在另一個(gè)方面，所述過程包括，a)形成或提供水難溶性藥物(例如，VX-950)、至少一種聚合物、和包含至少一種非揮發(fā)性溶劑的溶劑系統(tǒng)的混合物；和b)噴霧干燥該混合物，以形成包含水難溶性藥物的固體分散物，得到所述藥物的固體分散物。得到的分散物可以具有例如約0.25至約0.50、例如約0.35至約0.45、例如約0.37或約0.41的堆密度。得到的分散物可以具有例如約35至約55、例如約40至約50、例如約43或約47的d50。在有些實(shí)施方案中，所述藥物是小分子藥物，例如分子量小于約1000道爾頓、例如小于約750道爾頓或小于約500道爾頓的藥物。所述藥物可以選自下述分類之一鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥，抗蠕蟲藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗凝血?jiǎng)?，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，抗癲癇劑，抗真菌劑，抗痛風(fēng)劑，抗高血壓劑，抗瘧藥，抗偏頭痛藥，抗毒覃堿劑，抗腫瘤藥，勃起機(jī)能障礙改良劑，免疫抑制劑，抗原蟲劑，抗甲狀腺劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，P-阻滯劑，心肌收縮藥，皮質(zhì)類固醇，利尿劑，抗帕金森綜合征藥，胃腸劑，組胺受體拮抗劑，角質(zhì)層分離劑，血脂調(diào)節(jié)藥，抗心絞痛藥，Cox-2抑制劑，白三烯抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類，肌肉松弛藥，營(yíng)養(yǎng)劑，阿片樣鎮(zhèn)痛藥，蛋白酶抑制劑，性激素，興奮劑，肌肉松弛藥，抗骨質(zhì)疏松劑，減肥藥，認(rèn)知增強(qiáng)藥，抗尿失禁藥，營(yíng)養(yǎng)油，抗良性前列腺肥大劑，必需脂肪酸，或非必需脂肪酸。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是抗病毒劑，例如用于治療HepC的抗病毒劑，例如HepC蛋白酶抑制劑。在有些最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是VX-950:VX-950。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑是溶劑組合，其包括至少一種非揮發(fā)性溶劑。例如，所述溶劑是包括揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑的組分的組合。18合適的揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括單獨(dú)地或與另一種共溶劑組合地溶解或懸浮所述藥物的溶劑。在有些優(yōu)選的實(shí)例中，所述溶劑或溶劑組合完全溶解所述藥物。揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF。非揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括有機(jī)酸例如冰醋酸、DMS0、DMF和水。在有些實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑是在溶劑系統(tǒng)中的組分。例如所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1%至約20%(按重量計(jì))(例如，約0.至約3%、約1%至約5%、約3%至約15%、約4°/。至約12%、或約5%至約10%)的量作為組分存在于溶劑中。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)是揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(如二氯甲烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(如冰醋酸)的組合。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40°/。至約80%二氯曱烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15°/。水醋酸(例如，約50%至約70°/。二氯甲烷，約25%至約30°/。丙酮，和約3%至約12%冰醋酸)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑混合物包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15°/。水(例如，約50°/。至約70%二氯甲烷，約25°/。至約30%丙酮，和約1%至約5%水)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑混合物包含重量百分比為約75:24:1的二氯甲烷丙酮非揮發(fā)性溶劑。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。用于固體分散物的聚合物的實(shí)例包括一種或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括，但不限于，纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC))或乙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);聚乙烯醇(PVA);丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragitE);環(huán)糊精(例如，P-環(huán)糊精)和它們的共聚物和衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是羥丙基甲基纖維素19(HPMC)，例如HPMC60SH50,HPMCE50或HPMCE15。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是pH-依賴性腸溶性聚合物。這樣的pH-依賴性腸溶性聚合物包括，但不限于，纖維素衍生物(例如，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)),羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如，鈉鹽例如(CMC-Na));纖維素乙酸苯三酸酯(CAT)，鞋丙基纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(HPCAP)，羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)，和曱基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(MCAP)，或聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragitS)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS-HG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物是不溶性交聯(lián)聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚維酮)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是2種或多種聚合物的混合物(例如，2種纖維質(zhì)聚合物例如HPMC和HPMCAS的組合)。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物以約30%至約90%(按重量計(jì))的量存在于固體分散物中。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備VX-950的固體分散物的方法，其包括a)形成或提供VX-950、纖維質(zhì)聚合物和溶劑的溶液，其中所述溶劑包含至少一種非揮發(fā)性溶劑組分(例如，水醋酸)；b)噴霧干燥該混合物，以形成包含VX-950和所述纖維質(zhì)聚合物的固體無定形分散物。得到的分散物可以具有例如約0.25至約0.50、例如約0.35至約0.45、例如約0.37或約0.41的堆密度。得到的分散物可以具有例如約35至約55、例如約40至約50、例如約43或約47的d50。20在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是HPMC、HPMCAS或其混合物。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是HPMCAS、或HPMC和HPMCAS的混合物。合適的揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括單獨(dú)地或與另一種共溶劑組合地溶解或懸浮所述藥物的溶劑。在有些優(yōu)選的實(shí)例中，所述溶劑或溶劑組合完全溶解所述藥物。揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF。非揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括有機(jī)酸例如水醋酸、DMS0、DMF和水。在有些實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑是在溶劑系統(tǒng)中的組分。例如所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1%至約20%(按重量計(jì))(例如，約0.5%至約3%、約1°/。至約5%、約3%至約15%、約4%至約12%、或約5°/。至約10%)的量作為組分存在于溶劑中。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)是揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(如二氯甲烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(如冰醋酸或水)的組合。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%水醋酸(例如，約50°/。至約70%二氯甲烷，約25%至約30%丙酮，和約3°/。至約12°/。水醋酸)。例如，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20°/。至約35%丙酮，和約0.1%至約15%水(例如，約50%至約70%二氯甲垸，約25%至約30°/。丙酮，和約1%至約5%水)。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑包含二氯甲烷、丙酮和冰醋酸的混合物。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑包含二氯甲烷、丙酮和水的混合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備VX-950的固體分散物的方法，其包括a)形成或提供VX-950、至少一種纖維質(zhì)聚合物和溶劑的混合物，其中所述溶劑包含水醋酸；和b)噴霧干燥該混合物，以形成包含VX-950的固體分散物。得到的分散物可以具有例如約0.25至約0.50、例如約0.35至約0.45、例如約0.37或約0.41的堆密度。得到的分散物可以具有例如約35至約55、例如約40至約50、例如約43或約47的d50。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是HPMC、HPMCAS或其混合物。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是HPMCAS、或HPMC和HPMCAS的混合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備VX-950的固體分散物的方法，其包括a)形成或提供VX-950、至少一種纖維質(zhì)聚合物和溶劑的混合物，其中所述溶劑包含水；和b)噴霧干燥該混合物，以形成包含VX-950的固體分散物。得到的分散物可以具有例如約0.25至約0.50、例如約0.35至約0.45、例如約0.37或約0.41的堆密度。得到的分散物可以具有例如約35至約55、例如約40至約50、例如約43或約47的d50。在有些實(shí)施方案中，所述聚合物是HPMC、HPMCAS或其混合物。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物是HPMCAS、或HPMC和HPMCAS的混合物。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑也包含揮發(fā)性溶劑、或溶解或懸浮所述藥物和聚合物的溶劑組合。在有些優(yōu)選的實(shí)例中，所述溶劑或溶劑組合完全溶解所述藥物和聚合物。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑包括二氯甲烷和丙酮的混合物。在有些實(shí)施方案中，水醋酸以約0.1%至約20%(按重量計(jì))(例如，約3%至約15%、約4%至約12%、或約5%至約IOO的量作為組分存在于溶劑中。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑包含二氯甲烷、丙酮和冰醋酸的混合物。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%冰醋酸(例如，約50%至約70%二氯曱烷，約25%至約30%丙酮，和約3%至約12%冰醋酸)。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑包括二氯甲烷和丙酮的混合物。在有些實(shí)施方案中，水以約0.1%至約20%(按重量計(jì))(例如，約3%至約15%、約4%至約12%、或約1%至約10%)的量作為組分存在于溶劑中。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑包含二氯甲烷、丙酮和水的混合物。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯曱烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1°/。至約15%水(例如，約50%至約70%二氯曱烷，約25%至約30%丙酮，和約1°/。至約5°/。水)。在有些實(shí)施方案中，所述混合物也包含表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物(例如，維生素ETPGS)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過本文所述方法制備的產(chǎn)物。例如藥物(例如，VX-950)的固體分散物，例如藥物(例如，VX-590)的無定形固體分散物。例如，提供了包含藥物(例如，VX-950)、至少一種聚合物、和任選一種或多種提高溶解度的表面活性劑(例如，SLS或維生素ETPGS)的無定形固體分散物。所述分散物可以在將該固體分散物經(jīng)口施用給哺乳動(dòng)物(例如，大鼠、狗或人)后提高所述藥物(例如，VX-950)的水溶解度和生物利用度。在某些方面，固體分散物中的至少一部分所述藥物(例如，VX-950)是無定形狀態(tài)(例如，至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85°/。、至少約90%、至少約95°/。、至少約98°/。、或至少約99%)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述固體分散物基本上或?qū)嵸|(zhì)上不含有晶體藥物(例如，VX-950)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過本文所述方法制備的固體分散物包括約45%至約85%的VX-950，約5%至約25%的HPMC聚合物，例如HPMC60SH50，約5°/。至約30%的HPMCAS聚合物，例如HPMCAS-HG，和約0.1%至約10。/。的表面活性劑，例如SLS或維生素E或其衍生物(例如，23維生素ETPGS)，其中所述HPMC和HPMCAS—起占存在的總聚合物的約90°/。、約95%、約98%、約99%或約100%。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過本文所述方法制備的固體分散物表現(xiàn)出預(yù)定水平的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。例如，當(dāng)在25C在密閉不透水容器(例如，棕色玻璃瓶或高密度聚乙烯(HDPE)容器)中儲(chǔ)存時(shí)，所述固體分散物保留約50°/。、約60%、約70°/。、約80%、約90%、約95%、約98%、或約99%的無定形VX-950。應(yīng)當(dāng)理解，噴霧干燥可以在有惰性氣體存在下進(jìn)行。在有些實(shí)施方案中，包括噴霧干燥的過程可以在有超臨界流體(包含二氧化碳或二氧化碳混合物)存在下進(jìn)行。本文使用的"難溶的藥物""是指基本上完全水不溶的或水難溶的藥物。該術(shù)語適用于劑量(mg)與水溶解度(mg/ml)的比大于100ml的任意有益治療劑，其中藥物溶解度是在未緩沖的水中的中性(例如，游離堿或游離酸)形式的溶解度。該定義包括，但不限于基本上不溶于水(小于1.0ug/ml)的藥物。在下面的說明書中闡明了本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。從說明書和權(quán)利要求書中可以明白本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。附圖簡(jiǎn)述圖l是噴霧干燥生產(chǎn)過程、控制、取樣和測(cè)試的概要流程圖。圖2是噴霧干燥過程的概要。圖3中的表提供了在含水的溶劑系統(tǒng)中噴霧干燥的VX-950固體分散物的性質(zhì)。圖4是生產(chǎn)過程、控制、取樣和測(cè)試的流程圖。發(fā)明詳述噴霧干燥的方法噴霧干燥。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括通過噴霧干燥得到的無定形固體分散物，其中原料的溶劑混合物包括至少一種非揮發(fā)性溶24劑(例如，冰醋酸或水)。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干燥通過噴霧干燥得到的產(chǎn)物，以去除溶劑。可以通過噴霧干燥包含藥物(例如，VX-950)、合適的聚合物和適當(dāng)溶劑系統(tǒng)的混合物來得到藥物組合物。噴霧干燥是這樣的一種方法，其包括霧化含有例如固體和溶劑的液體混合物，和去除溶劑。霧化可以通過例如噴嘴或在旋轉(zhuǎn)盤上來實(shí)現(xiàn)。噴霧干燥是將液體進(jìn)料轉(zhuǎn)化成干燥的顆粒形式的過程。任選地，二次干燥過程例如流化床干燥或真空干燥，可以用于將殘余溶劑降低至藥學(xué)可接受的水平。通常，噴霧干燥包括，使高度分散的液體懸浮液或溶液接觸足夠體積的熱空氣或氣體，以蒸發(fā)和干燥液體微滴。待噴霧干燥的制品可以是可以使用選擇的噴霧干燥裝置霧化的任意的溶液、懸浮液、粗懸液、料漿、膠體分散物或糊劑。在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作中，將制品噴霧進(jìn)溫暖的過濾空氣或氣體流中，后者蒸發(fā)溶劑并將干燥的產(chǎn)物運(yùn)輸?shù)绞占?例如旋風(fēng)分離器，或直接運(yùn)輸?shù)侥V袋)。然后用溶劑耗盡廢氣，或者備選地將廢氣送到冷凝器中，以捕獲和有效再循環(huán)溶劑?？梢允褂檬惺垲愋偷难b置來進(jìn)行噴霧干燥。例如，商業(yè)化的噴霧干燥器由BuchiLtd.和Niro生產(chǎn)(例如，Niro生產(chǎn)的PSD系噴霧干燥器)(參見，US2004/0105820;US2003/0144257)?？梢允褂美鐗毫娮臁㈦p流體靜電噴嘴、雙流體噴嘴或旋轉(zhuǎn)霧化器。噴霧干燥通常釆用約0.5°/。至約30%、優(yōu)選至少約10%的材料固體裝載(即，藥物和賦形劑)。在有些實(shí)施方案中，小于10%的裝栽可以導(dǎo)致輕的或多孔的分散物或低堆密度或不可接受的長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間。一般而言，固體裝載的上限由得到的溶液的粘度(例如，泵料能力)和溶液中組分的溶解度所決定。通常，溶液的粘度可以決定得到的粉末產(chǎn)物中顆粒的大小。噴霧干燥的技術(shù)和方法可以參見Perry的ChemicalEngineeringHandbook,第6版，R.H.Perry,D.W.Green&J.0。Maloney,編)，McGraw-Hillbookco.(1984);和Marshall"AtomizationandSpray—Drying"50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)。25一般而言，噴霧干燥用約40"C至約200t:、例如約451C至約150X:、優(yōu)選約5or至約ioor、例如約50t:的入口溫度進(jìn)行。噴霧干燥通常用約15r至約IOOX:、例如約20匸至約75°C、例如約27C的出口溫度進(jìn)行。溶劑的去除需要隨后的千燥步驟，例如托盤干燥，流化床干燥(例如，約室溫至約1001C、例如約60。C)，真空干燥，微波干燥，旋轉(zhuǎn)筒干燥或雙圓錐真空干燥(例如，約室溫至約ioox:、例如約60x:或更低)。流態(tài)化噴霧干燥。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括通過流態(tài)化噴霧干燥得到的無定形固體分散物，其中原料的溶劑混合物包括至少一種非揮發(fā)性溶劑(例如，水醋酸或水)。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干燥通過流態(tài)化噴霧千燥得到的產(chǎn)物，以去除溶劑。流態(tài)化噴霧干燥的過程組合了噴霧干燥和流化床干燥技術(shù)?；诩傻牧骰不驇Ш投嚯A段過程得到成塊的粉末，其中在第一個(gè)千燥階段中生成的潮濕粉末形成團(tuán)塊，它們?cè)诤罄m(xù)階段中干燥并冷卻。簡(jiǎn)而言之，壓力噴嘴、雙流體靜電噴嘴、雙流體噴嘴、或旋轉(zhuǎn)霧化器將進(jìn)料向流化床噴灑進(jìn)噴霧干燥器。在噴霧干燥器中發(fā)生團(tuán)聚摻入精制、再循環(huán)材料，成塊的顆粒落到床上。廢氣出口穿過頂板，造成在噴霧區(qū)的進(jìn)一步團(tuán)聚?？梢猿晒Φ馗稍镎承援a(chǎn)物，該過程對(duì)于干燥熱敏感的產(chǎn)物是理想的，實(shí)現(xiàn)提高的芳香保持。該過程產(chǎn)生成塊的、自由流動(dòng)的具有最小細(xì)度的粉末。作為一個(gè)實(shí)例，在噴霧干燥器中，將進(jìn)料從固定在干燥室頂部的霧化噴嘴噴灑進(jìn)干燥空氣，并向下進(jìn)入噴霧室。潮濕粉末在位于室底的流化床中中的劇烈流態(tài)化和來自旋風(fēng)分離器附件的細(xì)粉的再循環(huán)，導(dǎo)致在負(fù)載粉末的氣體中發(fā)生噴霧干燥。由于得到的成粉效應(yīng)克服了粉末粘結(jié)問題，所以可以在干燥室中處理更高水含量的顆粒。可以在更低的功率和廢氣溫度進(jìn)行干燥，從而提高了產(chǎn)物質(zhì)量，同時(shí)獲得更高的熱效率。通過改變操作條件和細(xì)粉重新引入干燥室中的位置，可以影響團(tuán)聚度和顆粒大小分布。通過優(yōu)化操作條件，可以得到具有有26利于下游加工(例如，直接壓制)的性質(zhì)的分散物。對(duì)于常規(guī)噴霧干燥，非揮發(fā)性溶劑(例如，冰醋酸、DMS0、DMF或水)可以用于FSD過程。盡管本發(fā)明的實(shí)施方案涉及非揮發(fā)性溶劑在噴霧干燥中的應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)理解流態(tài)化噴霧干燥的過程也是適用的，且可以用于本文所述的實(shí)施方案中。在2006年12月22日提交的標(biāo)題為FluidizedSprayDrying的臨時(shí)申請(qǐng)(代理人巻號(hào)19079-016P01)中提供了VX-950的流態(tài)化噴霧干燥的詳述。溶劑一般而言，在堆密度/流動(dòng)性和殘余溶劑之間存在直接關(guān)系；堆密度越高/流動(dòng)性越好，殘余溶劑越高。在有些情況下，通過改變顆粒固化和/或干燥所需的時(shí)間量，可以操縱顆粒大小和密度。因此，在混合物中包含非揮發(fā)性的(或高沸點(diǎn)的)溶劑，可以提供具有改良的性質(zhì)的顆粒產(chǎn)物。例如，將冰醋酸或水加入包含揮發(fā)性有機(jī)溶劑的溶劑系統(tǒng)中，可以提供比不使用冰醋酸或水生成的顆粒更大的和/或更密的顆粒。所述更大的和/或更密的顆?？梢跃哂刑岣叩牧鲃?dòng)性質(zhì)，這是顆粒的下游制劑所希望的，例如形成口服劑型如片劑或膠嚢。在有些實(shí)施方案中，溶劑系統(tǒng)提供了在至少約5秒、至少約7秒、至少約10秒、至少約12秒、至少約15秒、至少約20秒、或更多時(shí)間后固化的顆粒。另外，優(yōu)化粉末流動(dòng)性和堆密度和/或使用二次干燥來去除殘余溶劑是有利的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在流化床中干燥所述固體分散物。在有些實(shí)施方案中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在約40C至約80^C、例如約40。C至約60X:、例如約45l流化床干燥約8小時(shí)可以有效地提供VX-950的某些固體分散物的最佳效應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，例如，使用HPMCAS作為在固體分散物中的聚合物，在45t:流化床干燥約4小時(shí)已經(jīng)有效地提供在終產(chǎn)物中可接受水平的殘余溶劑。在優(yōu)選的方法中，所述溶劑包括揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑。在有些實(shí)施方案中，所述溶劑包括揮發(fā)性溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑包括可以溶解VX-950和聚合物(當(dāng)存在時(shí))和/或表面活性劑(當(dāng)存在時(shí))的溶劑。合適的溶劑包括上述的那些，例如，二氯甲烷，丙酮，等。在噴霧干燥或流態(tài)化噴霧干燥VX-950的實(shí)施方案中，優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷、丙酮和冰醋酸的混合物。在噴霧干燥或流態(tài)化噴霧干燥VX-950的其它實(shí)施方案中，優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷、丙酮和水的混合物。在有些情況下，溶劑可以與待噴霧千燥的材料(例如，目標(biāo)化合物，例如藥物或治療劑)反應(yīng)。因此，在有些實(shí)施方案中，當(dāng)制備含有目標(biāo)化合物的進(jìn)料溶液時(shí)，不與該化合物反應(yīng)的溶劑是優(yōu)選的。例如，醇可以與目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)反應(yīng)，形成縮酮。因此，當(dāng)制備含有目標(biāo)化合物的進(jìn)料溶液時(shí)，不與該化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)反應(yīng)(具體地形成縮酮)的溶劑是優(yōu)選的。這樣的溶劑不應(yīng)當(dāng)含有OH基團(tuán)或類似的反應(yīng)部分。因?yàn)槟承┗衔?例如，VX-950)的反應(yīng)性，用于本發(fā)明的制備含有這種化合物的進(jìn)料溶液的溶劑系統(tǒng)中的優(yōu)選溶劑不是聚乙二醇(例如，PEG8000)(即，除了具有游離羥基部分的聚合物以外)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑是水。二氯甲烷丙酮水的一個(gè)示例性的重量百分比是75:24:1。在有些情況下，所述非揮發(fā)性溶劑(例如，水)促進(jìn)溶解在經(jīng)歷噴霧干燥的混合物中存在的組分，例如表面活性劑(例如，SLS)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非揮發(fā)性溶劑(例如，水)具有更高的堆密度。在有些實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑是在溶劑混合物中的組分。例如，所述非揮發(fā)性溶劑以約1%至約20%(按重量計(jì))(例如，約1%至約5%、約3%至約15°/。、約4%至約12%、或約5%至約10%)的量作為組分存在于溶劑中。在其它實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性溶劑(例如，水)以約0%至約5%、例如約1%的量存在。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑混合物是揮發(fā)性溶劑或溶劑組合(如二氯甲烷和丙酮)與非揮發(fā)性溶劑(如水或冰醋酸)的組合。28例如，所迷溶劑混合物包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約1%至約15°/。水醋酸(例如，約50%至約70%二氯甲烷，約25%至約30%丙酮，和約3%至約12%水醋酸)。作為另一個(gè)實(shí)例，所述溶劑混合物包含約40°/。至約80%二氯甲烷，約20°乂至約35%丙酮，和約1%至約15%水(例如，約50%至約70%二氯曱烷，約25°/。至約30°/。丙酮，和約1%至約5%水)。二氯甲烷丙酮非揮發(fā)性溶劑(例如，水)的一個(gè)示例性的重量百分比是75:24:1。因?yàn)閂X-950的反應(yīng)性，在包括VX-950的實(shí)施方案中的優(yōu)選聚合物不是聚乙二醇(例如，PEG8000)(即，除了具有游離羥基部分的聚合物以外)?？梢孕薷娜軇㈩w粒大小和溫度干燥范圍，以制備最佳的固體分散物。技術(shù)人員會(huì)理解，小顆粒尺寸會(huì)導(dǎo)致更快的溶劑去除。但是本申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，更小的顆?？梢詫?dǎo)致松散的顆粒，后者不會(huì)提供對(duì)于下游加工例如壓片而言最佳的固體分散物。在更高的溫度，可能發(fā)生VX-950的結(jié)晶或化學(xué)降解。在更低的溫度，不能去除足夠量的溶劑?？梢詢?yōu)化顆粒大小分布和密度(例如，堆密度和/或振實(shí)密度)，例如，通過改變一種或多種下述參數(shù)出口溫度和進(jìn)料壓力。可以評(píng)價(jià)參數(shù)變量的適合性。例如，為了評(píng)價(jià)出口溫度的適合性，可以升高溫度(例如，至30匸)，同時(shí)保持所有其它過程參數(shù)不變。將使用該升高的溫度噴霧干燥得到的分散物的性質(zhì)(例如，密度)與根據(jù)本發(fā)明(例如，25C的出口溫度)制備的分散物的性質(zhì)相對(duì)比，可以評(píng)價(jià)溫度變化是否是有利的(例如，如果變化導(dǎo)致所需性質(zhì)的增加(例如，增加的堆密度)，則該變化可能是有利的)。噴霧干燥過程中可以改變和優(yōu)化的其它參數(shù)(例如，以類似方式)包括非揮發(fā)性溶劑的選擇，使用的非揮發(fā)性溶劑的百分比，揮發(fā)性溶劑的選擇，使用的揮發(fā)性溶劑的百分比(例如，總百分比和/或每種揮發(fā)性溶劑與其它溶劑的比例(如果使用超過一種揮發(fā)性溶劑))，表面活性劑的選擇，使用的表面活性劑的百分比，聚合物的選擇，使用的聚合物的百分比，霧化器的選擇，溶液進(jìn)料速率，旋風(fēng)分離器壓力差，固體加入的次序，固體負(fù)載百分比，和/或入口溫度。如果進(jìn)行后噴霧干燥，可以優(yōu)化下述干燥過程的選擇，干燥過程的持續(xù)時(shí)間，干燥器轉(zhuǎn)速，干燥溫度，干燥壓力，和/或干燥時(shí)間。可以修改溶劑的性質(zhì)，以優(yōu)化顆粒大小和密度。例如，增加溶劑中高沸點(diǎn)(或非揮發(fā)性)溶劑組分的量，可以增加得到的噴霧干燥顆粒的固化和/或干燥所需的時(shí)間的長(zhǎng)度。因此，在希望具有更大的和/或更密的顆粒的情況下，希望增加高沸點(diǎn)(或非揮發(fā)性)溶劑的量。也可以根據(jù)分散的顆粒的性質(zhì)和/或藥物的所希望的性質(zhì)，改變高沸點(diǎn)或非揮發(fā)性溶劑的性質(zhì)。例如，希望的高沸點(diǎn)或非揮發(fā)性溶劑提高所述藥物或其它組分(例如，表面活性劑，例如，SLS;或聚合物)在溶液中的溶解度，不會(huì)與所述藥物(或表面活性劑或聚合物，如果存在)化學(xué)反應(yīng)或促進(jìn)它們的化學(xué)降解。例如，有機(jī)酸溶劑不適用于酸敏感的或具有對(duì)酸敏感的部分的藥物。本文的方法提供了最佳顆粒大小和最佳千燥溫度。揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括酮，醇，乙腈，二氯甲烷、丙酮、氯仿和THF。技術(shù)人員明白，溶劑的選擇至少部分地依賴于組合物(例如，藥物或其它治療劑)在溶劑中的溶解度和/或組合物(例如，官能團(tuán))與特定溶劑的反應(yīng)性。非揮發(fā)性溶劑的實(shí)例包括有機(jī)酸例如曱苯，水醋酸、DMSO、DMF和水。溶劑的選擇至少部分地依賴于組合物(例如，藥物或其它治療劑)在溶劑中的溶解度和/或組合物(例如，官能團(tuán))與特定溶劑的反應(yīng)性。本文使用的術(shù)語"非揮發(fā)性溶劑"是指在1atm時(shí)沸點(diǎn)大于80匸的液體。為了評(píng)價(jià)溶劑的適合性，可以改變?nèi)軇┑倪x擇，同時(shí)保持所有其它過程參數(shù)不變。將使用該改變的溶劑噴霧干燥得到的分散物的性質(zhì)(例如，密度)與使用本文所述溶劑(例如，水作為非揮發(fā)性溶劑)根據(jù)本發(fā)明制備的分散物的性質(zhì)相對(duì)比，可以評(píng)價(jià)溶劑變化是否是有利的(例如，如果變化導(dǎo)致希望的性質(zhì)的增加(例如，增加的堆密度)，則該變化可能是有利的)。以類似的方式，也可以評(píng)價(jià)給定的溶劑(例如，30水作為非揮發(fā)性溶劑)的用量，例如，通過將得到的產(chǎn)物與使用本文所述量的本文所述溶劑(例如，1%水作為非揮發(fā)性溶劑)生成的產(chǎn)物相對(duì)比。聚合物待噴霧干燥或流態(tài)化噴霧干燥的產(chǎn)物(例如，成塊的產(chǎn)物例如粉末或顆粒)，例如包含目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的固體分散物(例如，無定形固體分散物)，可以包含一種或多種聚合物(或固體狀態(tài)載體)。使用本文所述非揮發(fā)性溶劑的噴霧干燥和FSD的方法，可以用于制備含有目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的固體分散物(例如，無定形固體分散物)。另外，待千燥的含有溶劑(例如，揮發(fā)性和非揮發(fā)性溶劑)和目標(biāo)化合物(例如，藥物)的混合物也可以含有一種或多種聚合物(或固體狀態(tài)載體)。一種或多種聚合物可以與目標(biāo)化合物一起用作無定形固體分散物系統(tǒng)的一部分。例如，聚合物可以與目標(biāo)化合物(例如，藥物)一起存在于進(jìn)料溶液(例如，待通過流態(tài)化噴霧干燥進(jìn)行干燥的溶液)中。不受理論的約束，與在沒有聚合物時(shí)發(fā)生的結(jié)晶的量或速率相比，聚合物的存在可以輔助阻止、降低或減慢目標(biāo)化合物(例如，藥物)結(jié)晶的量或速率。例如，與在沒有聚合物時(shí)結(jié)晶的量相比，當(dāng)使用聚合物時(shí)，結(jié)晶的量可以減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60°/。、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、或by至少約99%。例如，一種或多種聚合物可以保護(hù)藥物免于在水性介質(zhì)(例如胃液和/或腸液)中結(jié)晶。例如，HPMC可以輔助降低(例如，目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950))在低pH(例如在胃液中)結(jié)晶的量。HPMC可以提供在胃液(例如，禁食或進(jìn)食胃液)和模擬胃液("SGF")(例如，禁食或進(jìn)食SGF)中的保護(hù)。作為另一個(gè)實(shí)例，HPMCAS可以提供增加的物理穩(wěn)定性，并降低(例如，目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950))在腸液(例如，禁食或進(jìn)食腸液)和模擬腸液("SIF")(例如，禁食或進(jìn)食SIF)中結(jié)晶的量。結(jié)果，可以增強(qiáng)下述的一種或多種目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的生物利用度、溶解度和吸收。另夕卜，通過降低結(jié)晶速率，聚合物可以增加組合物的ji&存穩(wěn)定性，例如，與沒有使用聚合物時(shí)組合物的穩(wěn)定性相比，含有目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的通過噴霧千燥或FSD得到的分散物或固體形式(例如，直接壓制形式，例如，片劑)的穩(wěn)定性提高了至少約10%(例如，至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%)。與在相同條件下和在沒有聚合物時(shí)貯存的固體分散物相比，聚合物可以使固體分散物(例如，當(dāng)在4x:或在室溫貯存時(shí))的穩(wěn)定性增加至少約10%(例如，至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50°/。、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%)。此外，不受理論的約束，與在有一種聚合物時(shí)發(fā)生的結(jié)晶的量或速率相比，多種聚合物的存在可以輔助阻止、降低或減慢目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)結(jié)晶的量或速率。例如，與有一種聚合物時(shí)結(jié)晶的量相比，當(dāng)使用多種聚合物時(shí)，結(jié)晶的量可以減少至少約10%、至少約20°/。、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60°4、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。例如，多種聚合物可以保護(hù)藥物免于在水性介質(zhì)(例如胃液或腸液)中結(jié)晶。例如，一種聚合物，例如HMPC或HPMCAS,或多種聚合物，例如包含HPMC和HPMCAS的混合物，可以為VX-950的給定分散物提供增加的保護(hù)例如，HMPC可以保護(hù)VX-950免于在胃液或SGF中結(jié)晶，而HPMCAS可以保護(hù)VX-950免于在腸液或SIF中結(jié)晶。結(jié)果，混合物的應(yīng)用可以提供目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的提高的生物利用度、溶解度和/或吸收。另外，多種聚合物可以增加組合物的5&存穩(wěn)定性，例如，與沒有使用聚合物時(shí)組合物的穩(wěn)定性相比，含有目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的固體形式(例如，噴霧干燥的分散物，直接壓32制的劑型，例如，片劑)的穩(wěn)定性增加了至少約10°/。(例如，至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60°/。、至少約70°/。、至少約80%、或至少約90%)。與在相同條件下貯存并不含有聚合物的固體分散物相比，多種聚合物可以使固體分散物(例如，當(dāng)在4C或在室溫貯存時(shí))的穩(wěn)定性增加至少約10%(例如，至少約20%、至少約30%、至少約40°/。、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80°/。、或至少約90%)。一種或多種聚合物(例如，含有一種或多種纖維質(zhì)聚合物)可以用于提供特定形式的目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)，使得當(dāng)施用時(shí)，目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的曲線下面積(AUC)在禁食和進(jìn)食受試者中基本上相同，例如，減少或基本上消除受試者中的食物效應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種聚合物，或本發(fā)明的多種聚合物中的一種或多種聚合物能溶解在水性介質(zhì)中。聚合物的溶解度可以是不依賴于PH的或依賴于pH的。后者包括一種或多種腸聚合物。術(shù)語"腸聚合物"是指，與胃的高酸環(huán)境相比優(yōu)先溶于腸的低酸環(huán)境中的聚合物，例如，在酸性水性介質(zhì)中不溶、但是在pH大于5-6時(shí)可溶的聚合物。適當(dāng)?shù)木酆衔飸?yīng)當(dāng)是化學(xué)上和生物上惰性的。為了提高固體分散物的物理穩(wěn)定性，一種或多種聚合物(例如，多種聚合物，或多種聚合物中的一種或多種聚合物)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)應(yīng)當(dāng)盡可能高。例如，優(yōu)選的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少等于或大于目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。其它優(yōu)選的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是在目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的約10至約15r范圍內(nèi)。聚合物的合適的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的實(shí)例包括至少約55C、至少約60匸、至少約65匸、至少約70t;、至少約75X:、至少約80n、至少約85C、至少約90匸、至少約95匸、至少約ioox:、至少約105匸、至少約iiox:、至少約115T、至少約120r、至少約125匸、至少約130匸、至少約135匸、至少約140C、至少約145匸、至少約150匸、至少約155X:、至少約33160X:、至少約165。C、至少約170*C、或至少約175X:(在干燥條件下測(cè)量)。希望不受理論的約束，認(rèn)為根本機(jī)理是，具有更高的Tg的聚合物在室溫通常具有更低的分子遷移率，這是穩(wěn)定無定形固體分散物的物理穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。另外，聚合物(或多種聚合物，或多種聚合物中的一種或多種聚合物)的吸濕性應(yīng)當(dāng)盡可能低。為了在本申請(qǐng)中對(duì)比，聚合物、聚合物組合或組合物的吸濕性的特征在于約60%相對(duì)濕度。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物具有小于約10%水吸收，例如小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、或小于約2%水吸收。纖維質(zhì)聚合物通常具有約3%水吸收，而PVP通常具有約9%水吸收。吸濕性也可以影響固體分散物的物理穩(wěn)定性。通常，在聚合物中吸收的水分可以極大地降低聚合物以及得到的固體分散物的Tg，這可以進(jìn)一步降低上述固體分散物的物理穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種聚合物、或多種聚合物中的一種或多種聚合物是一種或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括，但不限于，纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC;也稱作羥丙曱纖維素)，羥丙基纖維素(HPC))或乙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);聚乙烯醇(PVA);丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGITE);環(huán)糊精(例如，P-環(huán)糊精)和它們的共聚物和衍生物，包括例如PVP-VA(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物或多種聚合物之一是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如HPMCE50(例如，來自Dow),HPMCE15或HPMC60SH50cP(例如，Shin-EtsuMetolose，隨C60SH50)。匿C可以以多種類型從Shin-Etsu得到，包括SM，60SH,65SH，90SH。這些類型中每種的差別在于粘度級(jí)別和曱氧基和羥丙基含量。用于噴霧分散物中的一種最優(yōu)選的類型是HPMC60SH。在有些實(shí)施方案中，一種或多種聚合物、或多種聚合物中的一種或多種聚合物是pH-依賴性腸溶性聚合物。這樣的pH-依賴性腸溶性聚合物包括，但不限于，纖維素衍生物(例如，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP))，羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羥丙基甲基纖維素乙酸酯(HPMCA)，羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如，鈉鹽例如(CMC-Na));纖維素乙酸苯三酸酯(CAT),羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPCAP)，羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)，和曱基纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(MCAP)，或聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT⑧S)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物或多種聚合物之一是羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。HPMCAS可以以多種等級(jí)從Shin-Etsu得到，包括AS-LF，AS-MF，AS-HF，AS-LG,AS-MG，AS-HG。這些等級(jí)中每種的差別在于乙酸酯和琥珀酸酯的置換百分比。用于噴霧分散物中的一種最優(yōu)選的等級(jí)是來自Shin-Etsu的AS-HG。本領(lǐng)域也已知具有羥丙基、甲氧基、乙?；顽牾；牟煌脫Q程度和組合的HPMCAS和HPMCA的其它聚合物(參見例如，WO2005/115330)，可以用于本文所述的本發(fā)明中。例如，可以使用這樣的HPMCAS聚合物，其中HPMCAS上的琥珀?；闹脫Q度(DOSs)和乙?；闹脫Q度(DOSAe)是DOSs>約0.02，D0Sa)約0.65，且DOSa。+DOSs>約0.85。作為其它實(shí)例，可以使用這樣的HPMCA聚合物，其中聚合物上的乙酰基的置換度(DOSAe)是約0.6或更小，或聚合物上的乙酰基的置換度(DOSJ是至少約0.15。在其它實(shí)施方案中，可以使用溶解度參數(shù)為約24.0(J/cm)或更小的HPMCA聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物或多種聚合物中的一種或多種聚合物是不溶性交聯(lián)聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚維酮)。在有些情況下，聚合物可以與目標(biāo)化合物反應(yīng)。因此，在有些實(shí)施方案中，當(dāng)制備含有目標(biāo)化合物的進(jìn)料溶液時(shí)，不與該化合物反應(yīng)的聚合物是優(yōu)選的。例如，醇可以與目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)反應(yīng)，形成縮酮。因此，當(dāng)制備含有目標(biāo)化合物的進(jìn)料溶液時(shí)，不與該化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)反應(yīng)(具體地形成縮酮)的聚合物是優(yōu)選的。這樣的聚合物不應(yīng)當(dāng)含有OH基團(tuán)或類似的反應(yīng)部分。因?yàn)槟承┗衔?例如，35VX-950)的反應(yīng)性，用于多種聚合物中或用作本發(fā)明的聚合物來制備含有這樣的化合物的進(jìn)料溶液的優(yōu)選聚合物不是聚乙二醇(例如，PEG8000)(即，除了具有游離羥基部分的聚合物以外)。在目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)與一種或多種聚合物(例如VX-950與HPMC和/或HPMCAS聚合物)形成固體分散物(例如，成塊的產(chǎn)物)的實(shí)施方案中，聚合物的總量相對(duì)于固體分散物的總重量通常是至少約5%(例如約4°/?；?%),至少約10%(例如，9線11%)，至少約15%(例如，14%或16%)，至少約20%(例如，19%或21%),和優(yōu)選至少約30%(例如約29%或31%)，例如，至少約35%(例如約34%或36%),至少約40°/。(例如約39°/?；?1°/。)，至少約45%(例如約44%或46%)，或至少約50%(例如約49%或51%)。該量通常是約99。/?；蚋?，優(yōu)選約80%或更小，例如約75%或更小，約70%或更小，約65°/?；蚋?，約60%或更小，或約55°/。或更小。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的量高達(dá)分散物總重量的約30%(且更具體地，約28°/至32%、例如約29%)。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的量高達(dá)分散物總重量的約35%(且更具體地，約33%至37°/。、例如約34%)。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的量高達(dá)分散物總重量的約40%(且更具體地，約38%至42%、例如約39%)。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的量高達(dá)分散物總重量的約45%(且更具體地，約43%至47%、例如約44%)。含有目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的固體分散物(例如，成塊的產(chǎn)物)可以含有多種聚合物。例如，可以在分散物中使用2種聚合物。在有些實(shí)施方案中，多種聚合物可以包括一種或超過一種纖維質(zhì)聚合物。例如，噴霧干燥的分散物可以包括2種纖維質(zhì)聚合物，例如，HPMC和HPMCAS。在有些實(shí)施方案中，固體分散物包括HPMC和HPMCAS的混合物。在分散物中使用的每種的聚合物的量可以變化，聚合物彼此間的比例也可以變化。例如，分散物可以包括約0%至約100%(按重量計(jì))的第一種聚合物(例如，HPMC)和約0%至約100%(按重量計(jì))的第二種聚合物(例如，HPMCAS)(其中2種聚合物的百分比(按重量計(jì))之和達(dá)到分散物中存在的總聚合物的100%)。例如，在含有聚合物的VX-950的固體分散物中，第一種聚合物以約33%的量存在，第二種聚合物以占加入的聚合物總量的約67%的量存在。在另一個(gè)實(shí)例中，第一種聚合物以約55.5%的量存在，第二種聚合物以占加入的聚合物總量的約44.5%的量存在。在另一個(gè)實(shí)例中，第一種聚合物以約63%的量存在，第二種聚合物以占加入的聚合物總量的約37%的量存在。在另一個(gè)實(shí)例中，第一種聚合物以約50%的量存在，第二種聚合物以占加入的聚合物總量的約50%的量存在。在另一個(gè)實(shí)例中，第一種聚合物以約100。/。的量存在，第二種聚合物以占加入的聚合物總量的約0%的量存在。在本發(fā)明的多個(gè)具體實(shí)施方案之一中，聚合物之一是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如，PVP29/32)。PVP可以以高達(dá)約35%、高達(dá)約40%、高達(dá)約45%、或高達(dá)約50%的量存在。在本發(fā)明中包括含有約50%(例如約49.5%)PVPK29/32的分散物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)和纖維質(zhì)聚合物(例如HPMC或HPMCAS聚合物)的固體分散物(例如，成塊的產(chǎn)物)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(即，VX-950)以分散物的至少約50%、例如至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或更大的量存在。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物以約55%至約90%、例如約55%、約60°/。、約65%、約70°/。、約75%、約80%、或約85%的量存在。聚合物以至少約5°yL至少約10°/。、至少約15%、并且優(yōu)選至少約20%、例如至少約25%、至少約30°/。、至少約35%、至少約40%、或至少約45°/。的量存在。在有些實(shí)施方案中，該量通常是約55%或更小，并且優(yōu)選約50%或更小，例如約45%或更小，約4094或更小，約35%或更小，約30%或更小，約25%或更小，約20%或更小，約15%或更小，或約10%或更小。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)和至少2種纖維質(zhì)聚合物(例如HPMC和/或HPMCAS聚合物)的固體分散物(例如，成塊的產(chǎn)物)。在有些優(yōu)37選的實(shí)施方案中，所述化合物(即，VX-950)以分散物的至少約50%、例如至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或更大的量存在。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物以約55%至約70%、例如約55%、約60°/。、約65°/。、或約70%的量存在。如上述，聚合物以至少約15%、并且優(yōu)選至少約20%、例如，至少約25%、至少約30%、至少約35°/。、至少約40%、或至少約45°/。的量存在。在有些實(shí)施方案中，該量通常是約55%或更小，并且優(yōu)選約50%或更小，例如約45%或更小，約40%或更小，約35%或更小，約30%或更小，約25%或更小，約20%或更小，約15%或更小，或約ioy?；蚋?。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述分散物還包括其它次要成分，例如表面活性劑(例如，SLS或維生素ETPGS)。在有些優(yōu)選的實(shí)施方案中，表面活性劑以分散物的小于約10%(按重量計(jì))、例如小于約9%(按重量計(jì))、小于約8%(按重量計(jì))、小于約7%(按重量計(jì))、小于約6%(按重量計(jì))、小于約5%(按重量計(jì))、小于約4%(按重量計(jì))、小于約3%(按重量計(jì))、小于約2%(按重量計(jì))或約1%(按重量計(jì))的量存在。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述分散物包括約49.5%的VX-950、約49.5%的HPMCAS和約1%的SLS。一種或多種聚合物應(yīng)當(dāng)以有效地穩(wěn)定化固體分散物的量存在。穩(wěn)定化包括抑制或減少目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的結(jié)晶。這樣的穩(wěn)定化會(huì)抑制化合物從無定形向晶體形式轉(zhuǎn)化。例如，聚合物會(huì)阻止至少一部分(例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55°y4、約60%、約65%、約70%、約75%或更多)的化合物從無定形變成晶體形式。例如，在低pH(例如，在胃液(例如，禁食胃液)或SGF(例如，禁食SGF))中，目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)可以溶解，變得過飽和，然后結(jié)晶。一種或多種聚合物可以阻止或減少化合物在這樣的或類似的條件下或在含有該化合物的組合物的貯存期間結(jié)晶?？梢詼y(cè)量穩(wěn)定化，例如通過測(cè)量固體分散物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，測(cè)量無定形材料的松弛率，或通過測(cè)量化合物的溶解度或生物利用度。一種或多種聚合物可以與目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)—起用于制劑中。一種、超過一種或所有的適合與化合物組合使用(例如形成固體分散物(例如，成塊的產(chǎn)物)例如無定形固體分散物)的聚合物，應(yīng)當(dāng)具有一種或多種下述性質(zhì)1、聚合物或聚合物組合的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度應(yīng)當(dāng)比化合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低出少于約10-15匸。優(yōu)選地，聚合物或聚合物組合的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于化合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，一般而言比藥物產(chǎn)品的所需貯存溫度高出至少50x:。例如至少約ioox:、至少約iosx:、至少約105。C、至少約110r、至少約120X:、至少約130r、至少約140°C、至少約150匸、至少約160X:、至少約160TC或更高。2、聚合物或聚合物組合應(yīng)當(dāng)是相對(duì)非吸濕性的。例如，聚合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下貯存時(shí)應(yīng)當(dāng)吸收小于約10°/。水，例如，小于約9°/。、小于約8%、小于約7%、小于約6%、或小于約5%、小于約4%、或小于約3。沐。優(yōu)選地，一種或多種聚合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下貯存時(shí)應(yīng)當(dāng)基本上沒有吸收水。3、聚合物或聚合物組合應(yīng)當(dāng)在適合噴霧干燥過程的溶劑中具有相似于或者好于化合物的溶解度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種或多種聚合物溶于一種或多種與化合物相同的溶劑或溶劑系統(tǒng)。優(yōu)選的是，一種或多種聚合物可溶于至少一種非含羥基溶劑，例如二氯甲烷、丙酮或者它們的組合。4、聚合物或聚合物組合在與化合物組合時(shí)，例如在固體分散物中，應(yīng)當(dāng)增加化合物在水性和生理學(xué)相關(guān)介質(zhì)中的溶解度，這是相對(duì)于化合物在沒有聚合物存在下的溶解度而言或者相對(duì)于化合物在與參照聚合物組合時(shí)的溶解度而言。例如，通過減少?gòu)墓腆w無定形分散物轉(zhuǎn)化為結(jié)晶性化合物的無定形化合物的量，一種或多種聚合物能夠增加無39定形化合物的溶解度。5、聚合物或聚合物組合應(yīng)當(dāng)降低無定形物質(zhì)的松弛率。6、聚合物或聚合物組合應(yīng)當(dāng)增加化合物的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。7、聚合物或聚合物組合應(yīng)當(dāng)提高化合物的可制備性。8、聚合物或聚合物組合應(yīng)當(dāng)提高化合物的處理、施用或貯存性質(zhì)的一項(xiàng)或多項(xiàng)。9、聚合物或聚合物組合不應(yīng)當(dāng)不利地與其它藥物組分例如賦形劑相互作用。利用本文所述FSD方法生成含有無定形化合物的組合物，可以測(cè)試候選聚合物(或其它組分)的適合性?？梢员容^候選組合物的穩(wěn)定性、對(duì)生成晶體的抵抗性或其它性質(zhì)，并且與參照制劑比較，例如，本文所述制劑，例如含有目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)。例如，約83%無定形VX-950、約17°/。的HPMCAS或結(jié)晶性VX-950的制劑。例如，可以測(cè)試候選組合物，以確定它是否抑制溶劑介導(dǎo)的結(jié)晶的起始時(shí)間，或者在所控制的條件下、在給定時(shí)間的轉(zhuǎn)化百分比達(dá)至少50°/。、75°/。、100°/。或110%，以及參照制劑，或者可以測(cè)試候選組合物，以確定它是否相對(duì)于結(jié)晶性VX-950具有提高的VX-950的生物利用度或溶解度。表面活性劑待噴霧干燥或流態(tài)化噴霧干燥的產(chǎn)物(例如，成塊的產(chǎn)物例如粉末或顆粒)，例如包含目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)和任選一種或多種聚合物(或固體狀態(tài)載體)的固體分散物(例如，無定形固體分散物)，可以包含表面活性劑。表面活性劑或表面活性劑混合物一般會(huì)降低固體分散物與水性介質(zhì)之間的界面張力。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┗虮砻婊钚詣┗旌衔镆部梢栽鰪?qiáng)來自固體分散物的目標(biāo)化合物(例如，藥物，例如難溶的藥物，例如VX-950)的水溶解度和生物利用度。用于本發(fā)明的表面活性劑包括，但不限于，山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如SPANS)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例40如TWEENS③)、聚山梨酯、月桂基硫酸鈉(SLS，也稱作SDS或十二烷基硫酸鈉)、十二烷基苯磺酸鈉(SDBS)、磺基琥珀酸二辛基酯鈉(Docusate)、二氧膽酸鈉鹽(D0SS)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、溴化十六烷基三甲基銨(HTAB)、N-月桂酰肌氨酸鈉、油酸鈉、肉豆蔻酸鈉、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、Gelucire44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、維生素E或母育酚衍生物，例如ot生育酚，(例如，d-ct生育酚，dl-a生育酚，生育酚琥珀酸酯)和生育酚酯，例如生育酚乙酸酯，生育酚琥珀酸酯，例如，維生素Ed-a生育酚聚乙二醇IOOO琥珀酸酯(TPGS;例如，來自Eastman的維生素ETPGS)、卵磷脂、MW677-692、谷氨酸一鈉一水合物、Labrasol、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、Transcutol、二甘醇一乙醚、SolutolHS-15、聚乙二醇/羥基硬脂酸酯、牛碌膽酸、PluronicF68、PluronicF108和PluronicF127(或者任意其它聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。1^10^103@)或飽和聚乙二醇化甘油酯"￡1^(:11^@))?？梢杂糜诒景l(fā)明的這類表面活性劑的具體實(shí)例包括但不限于司盤65、司盤25、吐溫20、Capryol90、PluronicF108、月桂基石泉酸鈉(SLS)、維生素ETPGS、pluronics和共聚物、磷脂例如PC(磷脂酰膽堿)(例如，來自卵或大豆)，PIs(磷脂酰肌醇)，PAs(磷脂酸)，PEs(磷脂酰乙醇胺)，PGs(磷脂酰甘油)。表面活性劑也可以是脂類或脂肪酸例如二棕櫚酰磷酸膽堿(DPPC)或類似的脂類(DAPC，DSPC，DPPG等)。這樣的脂類可以合成得到，例如，從Genzyme或AvantiPolarLipids。SLS(例如，Sigma或Fischer)和維生素ETPGS是優(yōu)選的。表面活性劑(例如SLS或維生素ETPGS)的量相對(duì)于固體分散物的總重量可以是約0.1-20%。優(yōu)選地，它是約1%至約20%、約1至約15%、約1至約10%、更優(yōu)選約1%至約5%、例如約1%、約2%、約3%、約4線約5%。在有些實(shí)施方案中，表面活性劑的量相對(duì)于固體分散物的總重量是至少約0.1%、優(yōu)選至少約0.5%、更優(yōu)選至少約1°/。(例如約1%)。在這些實(shí)施方案中，表面活性劑的量不超過約20%、并且優(yōu)選不超過約15%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。按照與測(cè)試溶劑所述相似的方式可以測(cè)試候選表面活性劑(或其它組分)和候選量在本發(fā)明中的適用性。組合物/包裝/用途在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散物可以制備成藥物組合物，例如，片劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，固體分散物以在患者中具有治療效果的有效量存在。備選地，本發(fā)明的組合物包含另一種本文所述的添加劑(例如，提供聯(lián)合治療)。每種組分可以存在于單獨(dú)組合物、組合組合物或單一組合物中。包含固體分散物的藥物組合物(例如片劑)通常含有藥學(xué)可接受的載體、粘合劑/稀釋劑、表面活性劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑或介質(zhì)(或載體)。例如，如本文所述制備的固體分散物可以直接壓成劑型。在有些實(shí)施方案中，在壓制之前將分散物與一種或多種賦形劑相混合。作為一個(gè)實(shí)例，在2006年12月22日提交的標(biāo)題為DIRECTLYCOMPRESSEDDOSAGEFORMS的臨時(shí)申請(qǐng)(代理人巻號(hào)19079-017P01)中提供了直接壓制VX-950的詳細(xì)描述。本發(fā)明的組合物和方法可以任選包含一種或多種賦形劑(參見美國(guó)專利號(hào)6,720,003，美國(guó)公開申請(qǐng)?zhí)?004/0030151，和/或國(guó)際申請(qǐng)WO99/02542))。賦形劑是在劑型中用作栽體或介質(zhì)的物質(zhì)，或者加入到藥物組合物中以改善劑型的處理、貯存或制備。賦形劑包括，但不限于稀釋劑、崩解劑、粘附劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、結(jié)晶抑制劑、表面修飾劑、屏蔽或抵消令人不快的味道或氣味的試劑、增味劑、染劑、香料、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和改善組合物外觀的物質(zhì)。本文所用的術(shù)語"包含"旨在是開放式的，因而表明除了所指定的試劑以外可能包括其它試劑?？梢杂迷谶@些組合物中的藥學(xué)上可接受的栽體包括，但不限于離42子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。藥物組合物，例如，固體分散物，例如，噴霧干燥的藥物，可以制備成片劑。例如，藥物的噴霧分散物可以與熔化顆粒、一種或多種稀釋劑、和/或一種或多種崩解劑、和一種或多種潤(rùn)滑劑、一種或多種其它賦形劑、介質(zhì)、載體和/或填充劑相組合，并壓成片劑形式。然后可以進(jìn)一步加工得到的片劑，例如，可以給片劑包被物質(zhì)，例如薄膜或蟲膠，以輔助維持片劑的穩(wěn)定性或完整性，促進(jìn)片劑的口服施用，以遮蓋片劑的味道，添加香料，將片劑染色，調(diào)節(jié)后包含在片劑中的藥物在攝入的釋放和/或遮蓋片劑制劑的味道。適用于該目的的包衣(例如，蟲膠，用于調(diào)節(jié)釋放的腸衣)是本領(lǐng)域已知的。如果需要，也可以向片劑或包衣中加入某些甜味劑、增味劑或著色劑。制備片劑的技術(shù)和組合物描述在例如,Remington'sPharmaceuticalSciences,ArthurOsol，編，第1553-1593頁(1980)。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，將本發(fā)明的組合物配制成用于對(duì)哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類施用。盡管本文提供的片劑形式優(yōu)選地被配制成用于口服施用，但也能獲得其它制劑。本發(fā)明也提供了藥物包和試劑盒，其包含無定形VX-950的片劑制劑或根據(jù)本文任意實(shí)施方案的藥物組合物。藥物組合物，例如含有本文所述的固體(例如，噴霧干燥的)分散物，也可以在"患者包，，中開處方給患者，在單一包裝(例如吸塑包裝)中含有一次以上劑量，優(yōu)選全部治療過程。在傳統(tǒng)處方中藥師從批量供應(yīng)的藥物中分開患者供應(yīng)量，而患者包優(yōu)于傳統(tǒng)處方之處在于，患者總是可以獲取在患者包中含有的包裝說明書，正常情況下在傳統(tǒng)43處方中則沒有。已經(jīng)顯示加入包裝說明書能提高患者對(duì)醫(yī)師指導(dǎo)的順應(yīng)性。優(yōu)選地，藥物是口服劑型，例如片劑形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合的施用借助單一患者包或每種制劑的多患者包給藥是本發(fā)明所需要的附加特性，在包裝說明書內(nèi)含有指導(dǎo)患者正確使用本發(fā)明的說明。在本發(fā)明的一個(gè)替代實(shí)施方案中，所述藥物包還包含一種或多種本文所述添加劑?？梢栽谕粋€(gè)包裝中或獨(dú)立的包裝中提供所述一種或多種添加劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，包至少包含固體(例如，噴霧干燥的)分散物或根據(jù)本發(fā)明的任意組合物的任意片劑形式，和含有關(guān)于使用指導(dǎo)的信息插頁。^、因此，本發(fā)明提供同時(shí)或先后給予固體(例如，噴霧干燥的)分散物或根據(jù)本發(fā)明的任意組合物(和任選添加劑)或其以常規(guī)方式制備的衍生物的試劑盒。通常，這樣的試劑盒包含例如每種抑制劑和任選的添加劑在藥學(xué)上可接受的栽體中的組合物(并在一種或多種藥物制劑中)和同時(shí)或先后給藥的書面說明書。優(yōu)選地，藥物是口服劑型，例如，片劑形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包裝試劑盒，其含有一種或多種供自身給藥的劑型(優(yōu)選口服劑型)；容器裝置，優(yōu)選為密封的，用于在貯存期間和使用之前容納劑型；和用于患者進(jìn)行藥物施用的說明書。說明書通常是在包裝說明書、標(biāo)簽和/或試劑盒其它組件上的書面說明書，并且劑型或形式如本文所述。每種劑型可以被單獨(dú)容納在一片金屬箔-塑料板中，每一劑型被彼此隔離在單獨(dú)的小室或小泡中，或者劑型可以被容納在單一的容器中，在塑料瓶或小瓶中。通常本發(fā)明的試劑盒也將包括用于包裝單獨(dú)的試劑盒組件的容器，即劑型、容器裝置和書面使用說明書。這類包裝裝置可以采取紙板或紙盒、塑料或箔袋等形式。本發(fā)明的實(shí)施方案也包括添加劑。因此，本發(fā)明的方法包括施用這類添加劑的步驟。劑量可用于預(yù)防和治療待治療的受試者的病況的劑量水平為約0.01至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約10至約100mg/kg體重/天的固體(例如，噴霧干燥的)分散物。在有些實(shí)施方案中，包括每人約0.4至約10g/天、例如約1至約4g/天、優(yōu)選約2至約3.5g/天的劑量水平(基于按約70kg計(jì)算的人平均體重)。通常，本發(fā)明的和根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的施用為每天約1至約5次，優(yōu)選每天約1至約3次，或者備選的連續(xù)輸注。在有些實(shí)施方案中，利用控制釋放制劑施用固體(例如，噴霧干燥的)分散物或含有它的藥物組合物。在有些實(shí)施方案中，這可以輔助提供固體(例如，噴霧千燥的)分散物的相對(duì)穩(wěn)定的血液水平。在有些實(shí)施方案中，所述固體(例如，噴霧干燥的)分散物的劑量是標(biāo)準(zhǔn)劑量，例如約1g至約5g/天，更優(yōu)選約2g至約4g/天，更優(yōu)選約2g至約3g/天，例如約2.25g或約2.5g/天?？梢岳缱鳛閲婌F干燥的分散物或片劑施用所述劑量。這類施用可以用作慢性或急性療法?？梢耘c栽體材料組合而形成單一劑型的活性成分的量根據(jù)所治療的受試者和特定的施用方式而異。典型的制劑含有約5%至約95。/。活性化合物(w/w)。優(yōu)選地，這類制劑含有約20°/。至約80%,約25%至約70%，約30%至約60%活性化合物。當(dāng)本發(fā)明的組合物或方法包括固體(例如，噴霧干燥的)分散物與一種或多種附加治療劑或預(yù)防劑的組合時(shí)，固體(例如，噴霧干燥的)分散物和添加劑的劑量水平都應(yīng)當(dāng)在單一治療方案中正常給藥劑量的約10至100%之間，并更優(yōu)選在約10至80°/。之間。一旦患者的狀況有所改善，如果必要的話可以施用維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或組合。隨后，施用的劑量或頻率或者二者皆可以減少至施用劑量或頻率的例如約1/2或1/4或更少，作為癥狀的函數(shù)，直至當(dāng)癥狀已經(jīng)減輕至所需水平時(shí)達(dá)到病況改善的水平，治療應(yīng)當(dāng)停止。不過，一旦疾病癥狀有任何復(fù)發(fā)，患者需要在長(zhǎng)期基礎(chǔ)上的間歇治療。也應(yīng)當(dāng)理解，就任何特定患者而言的具體劑量和治療方案因多種因素而異，其中包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、施用時(shí)間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療特定疾病的嚴(yán)重性?；钚猿煞值牧恳矊⒁蕾囉谔囟ㄋ龌衔锖徒M合物中附加抗病毒劑的存在與否和屬性。實(shí)施例實(shí)施例1噴霧干燥下述組分的混合物，以提供VX-950的固體分散物。以49.5/49.5/1(重量/重量)的比例組合VX-950/HPMCAS-HG/SLS，并以固體濃度10在溶劑系統(tǒng)中組合，其中所述溶劑系統(tǒng)包括比例為66.6/28.5/5的二氯甲烷/丙酮/冰醋酸，以提供具有43.03的d50和0.37的堆密度的產(chǎn)物。實(shí)施例2噴霧干燥下述組分的混合物，以提供VX-950的固體分散物。以49.5/49.5/1(重量/重量)的比例組合VX-950/HPMCAS-HG/SLS，并以固體濃度10在溶劑系統(tǒng)中組合，其中所述溶劑系統(tǒng)包括比例為63/27/10的二氯甲烷/丙酮/冰醋酸，以提供具有47.02的d50和0.41的堆密度的產(chǎn)物。實(shí)施例3使用多種VX-950批次、HPMCAS-HG(羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯，HG級(jí)，Shin-EtsuChemicalCo.)聚合物和SLS(月桂基硫酸鈉，F(xiàn)isher)表面活性劑，制備VX-950的噴霧干燥的分散物。進(jìn)行噴霧千燥，并隨后在雙圓錐干燥器中進(jìn)行后干燥。生產(chǎn)具有低殘余溶劑水平和目標(biāo)粉末性質(zhì)的千燥分散物。成功標(biāo)準(zhǔn)包括，具有可接受的過程產(chǎn)率(>80%),且滿足所有目標(biāo)藥物產(chǎn)品的純度規(guī)范，使目標(biāo)性質(zhì)匹配在指定的物理特征(顆粒大小和堆密度)范圍內(nèi)，制劑組合物和過程概要在表l中描述了2種活性分散物生產(chǎn)各自的總制劑組合物。表12種活性分散物生產(chǎn)各自的制劑組合物(基于116.25kgVX-950,13wt%)組分功能組分KgAPIVX-950116.25聚合物/分散劑羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯，NF/JPE(HPMCAS-HG)116.25表面活性劑月桂基硫酸鈉(SLS)2.348過程溶劑二氯甲烷，NF(用于分散)1178.8過程溶劑丙酮，NF(用于分散)377.2過程溶劑DI水15.7在圖1中給出了生產(chǎn)過程的概要流程圖。過程流程的解釋如下A)溶液和噴霧干燥器的準(zhǔn)備1)在平衡溶劑罐中準(zhǔn)備二氯曱烷。2)將100kg預(yù)定的丙酮量加入混合反應(yīng)器(參見表l)。3)在主溶液反應(yīng)器中準(zhǔn)備適當(dāng)量(參見表l)的二氯甲烷。壓差元件證實(shí)裝填溶劑的正確量。4)將VX-950藥物物質(zhì)裝填進(jìn)主溶液反應(yīng)器中(參見表1)?？偣腆w裝載是13wt。/。。取樣通過目檢核實(shí)所述藥物物質(zhì)溶解。5)將HPMCAS-HG裝填進(jìn)主溶液反應(yīng)器(參見表1)?？偣腆w裝栽是13wt0/。。6)將剩余的預(yù)定的丙酮量加入混合反應(yīng)器(參見表l)。7)將丙酮、SLS和DI水裝填進(jìn)主溶液反應(yīng)器。8)溶解后，測(cè)試得到的批次的外觀和粘度。9)安裝噴霧系統(tǒng)SK-MFP壓力噴嘴，并用平衡溶劑測(cè)試正確霧化。(也可以使用噴嘴48/21、50/21或52/21)B)噴霧干燥器的啟動(dòng)1)將噴霧干燥器加熱至適當(dāng)?shù)某隹跍囟取?)噴霧平衡溶劑，直到所有參數(shù)達(dá)到平衡和恒定。3)—旦噴霧千燥器達(dá)到平衡，開始噴霧干燥進(jìn)料溶液。4)通過旋風(fēng)分離器，借助慣性從過程氣體中分離干燥的顆粒，并收集在聚乙烯袋中。然后過濾過程氣體得到細(xì)顆粒，并冷凝，以去除過程溶劑。5)取原始樣品，并測(cè)試其顆粒大小分布和堆積和振實(shí)密度。a)如果顆粒大小分布和密度在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，且接近目標(biāo)(參見表6)，則繼續(xù)該過程，并按照取樣計(jì)劃取樣。b)如果顆粒大小分布和密度不在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，且不接近目標(biāo)(參見表6)，根據(jù)需要優(yōu)化該過程(例如，通過改變下述的一種或多種噴嘴、出口溫度、進(jìn)料壓力)。更換收集袋，將在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)外的粉末留檢。一旦樣品在規(guī)格范圍內(nèi)，開始具有當(dāng)前參數(shù)的過程。C)進(jìn)行噴霧干燥1)按照取樣計(jì)劃取樣。2)記錄過程參數(shù)的任意變化。3)記錄連續(xù)操作的任意停止或結(jié)束。4)在結(jié)束噴霧干燥進(jìn)料溶液后，切換至平衡溶劑，并進(jìn)行正常的關(guān)機(jī)操作。D)干燥后過程1)將噴霧干燥的分散物裝填進(jìn)二級(jí)千燥器，并干燥至所有殘余溶劑(二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和甲苯)都在確定的規(guī)格之下。裝置使用配備有機(jī)械攪拌器和熱回路的8000-L工業(yè)規(guī)模反應(yīng)器來混合原始溶液。以正常的直流噴霧干燥模式使用工業(yè)規(guī)模噴霧干燥器(Niro制藥噴霧干燥器FSD12.5CC)。使用壓力噴嘴系統(tǒng)(SprayingSystemsMaximumFreePassageSK-MFP系列種類，孔口48-54，中心21)。具有溶劑兼容的/抗性的墊圏的高性能壓力泵將進(jìn)料溶液通過霧化器泵入噴霧干燥罐。慣性旋風(fēng)分離器將產(chǎn)物與過程氣體和溶劑蒸汽分離開。然后過濾袋收集未被旋風(fēng)分離器分離的細(xì)顆粒。冷凝得到的氣體，以去除過程溶劑，并再循環(huán)回加熱器和噴霧千燥器(封閉循環(huán))。圖2是噴霧干燥過程的概要圖。將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至雙圓錐真空干燥器，以干燥殘余溶劑。關(guān)鍵的過程控制和參數(shù)噴霧干燥和雙圓錐干燥過程都需要關(guān)鍵的過程控制和參數(shù)。通過預(yù)先的研究批次，已經(jīng)識(shí)別出主要過程控制參數(shù)。在整個(gè)運(yùn)行時(shí)間中監(jiān)視和記錄的噴霧干燥過程的關(guān)鍵的過程控制和參數(shù)是-安裝的霧化器/噴嘴-進(jìn)料壓力-入口溫度-冷凝器溫度設(shè)定點(diǎn)(在約-io至-i5x:)在整個(gè)運(yùn)行時(shí)間中監(jiān)視和記錄的噴霧干燥過程的關(guān)鍵的過程度量是-溶液進(jìn)料速率-出口溫度-旋風(fēng)分離器壓力差和干燥氣體流速表2定義了噴霧干燥過程參數(shù)/度量、設(shè)置/范圍和目標(biāo)指南。49表2噴霧干燥變量、設(shè)置和目標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>生產(chǎn)中的變化生產(chǎn)2使用針對(duì)分散物優(yōu)化的過程。最特別地，根據(jù)用于增加粉末流動(dòng)性和在高速制片機(jī)上直接壓制的需要，該分散物具有比生產(chǎn)1更大的顆粒大小和堆密度。改變噴霧干燥參數(shù)來制備這樣的粉末。也產(chǎn)生改變以縮緊過程并避免可能的偏差。實(shí)施例4如所述，使用含有水的溶劑系統(tǒng)制備VX-950的噴霧干燥的分散物。所述溶劑系統(tǒng)含有75%二氯甲烷；24°/4丙酮和1°/。水(w/w/w)。所述分散物含有49.5%VX-950;49.5%HPMCAS-HG和1%SLS(w/w/w)。如圖3所示的，在噴霧干燥過程中測(cè)試出口溫度、進(jìn)料壓力、旋風(fēng)分離器壓力、冷凝器設(shè)定點(diǎn)溫度、噴嘴類型、固體裝栽和溶液進(jìn)料速率的不同組合。如圖3所示的，改變這些參數(shù)會(huì)改變得到的分散物的性質(zhì)(顆粒大小(PS))、跨度、堆密度、振實(shí)密度和殘余溶劑的水平)。實(shí)施例5目標(biāo)和成功標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)具有低殘余溶劑水平和目標(biāo)粉末性質(zhì)的干燥分散物。成功標(biāo)準(zhǔn)包括，具有可接受的過程產(chǎn)率(>80°/。)，且滿足所有目標(biāo)藥物的產(chǎn)品純度規(guī)范，將目標(biāo)性質(zhì)匹配在指定的物理特征(顆粒大小和堆密度)范圍內(nèi)。制劑組合物和過程概要在表4中描述了2種活性分散物生產(chǎn)的總制劑組合物。表4第一種活性分散物生產(chǎn)的制劑組合物(基于100kgVX-950，15wt%)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>圖4中給出了生產(chǎn)過程的概要流程圖。過程流程的解釋如下A)溶液和噴霧干燥器的準(zhǔn)備1)在平衡溶劑罐中準(zhǔn)備二氯甲烷。2)將DI水裝入二級(jí)混合罐(參見表4)。3)在主溶液反應(yīng)器中準(zhǔn)備適當(dāng)量(參見表4)的二氯甲烷。壓差元件證實(shí)裝填溶劑的正確量。4)將VX-950藥物物質(zhì)裝填進(jìn)主溶液反應(yīng)器(參見表7)?？偣腆w裝載是15w"。取樣通過目檢核實(shí)所述藥物物質(zhì)溶解。5)將HPMCAS-HG裝填進(jìn)主溶液反應(yīng)器(參見表4)?？偣腆w裝載是15wt%。6)將丙酮量加入混合反應(yīng)器(參見表4)。取樣以確定是否所有固體都已經(jīng)溶解。7)將SLS和水加入主混合反應(yīng)器。8)安裝噴霧系統(tǒng)SK-MFP壓力噴嘴，并用平衡溶劑測(cè)試正確霧化。B)噴霧千燥器的啟動(dòng)1)將噴霧干燥器加熱至適當(dāng)?shù)某隹跍囟取?)噴霧平衡溶劑，直到所有參數(shù)達(dá)到平衡和恒定。3)—旦噴霧干燥器達(dá)到平衡，開始噴霧干燥進(jìn)料溶液。4)通過旋風(fēng)分離器，借助慣性從過程氣體分離千燥的顆粒，并收集在聚乙烯袋中。然后過濾過程氣體得到細(xì)顆粒，并冷凝，以去除過程溶劑。5)取原始樣品，并測(cè)試顆粒大小分布和堆積和振實(shí)密度。a)如果顆粒大小分布和密度在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，且接近目標(biāo)(參見表ll)，繼續(xù)該過程，并按照取樣計(jì)劃取樣。b)如果顆粒大小分布和密度不在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，且不接近目標(biāo)(參見表11)，根據(jù)需要優(yōu)化該過程(例如，通過改變下述的一種或多種出口溫度、進(jìn)料壓力或冷凝器溫度)。更換收集袋，將在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)外的粉末留檢。一旦樣品在規(guī)格范圍內(nèi)，開始具有當(dāng)前參數(shù)的過程。C)干燥后過程1)將噴霧干燥的分散物裝填進(jìn)二級(jí)干燥器。2)繼續(xù)至所有殘余溶劑(二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和甲苯)都在確定的規(guī)格之下。D)測(cè)試，裝運(yùn)1)針對(duì)釋放測(cè)試測(cè)試該分散物的樣品。裝置使用配備有機(jī)械攪拌器和熱回路的8000-L工業(yè)規(guī)模反應(yīng)器(R240)來混合原始溶液。反應(yīng)器(R32)用于SLS和水混合物。以正常的直流噴霧干燥模式使用工業(yè)規(guī)模噴霧干燥器(Niro制藥噴霧干燥器FSD12.5CC)。使用壓力噴嘴系統(tǒng)(SprayingSystemsMaximumFreePassageSK-MFP系列種類，孔口54，中心21)。具有溶劑兼容的/抗性的墊圏的高性能壓力泵將原料溶液通過霧化器泵入噴霧干燥罐。慣性旋風(fēng)分離器將產(chǎn)物與過程氣體和溶劑蒸汽分離開。過濾袋然后收集未被旋風(fēng)分離器分離的細(xì)顆粒。冷凝得到的氣體，以去除過程溶劑，并再循環(huán)回加熱器和噴霧干燥器(封閉循環(huán))。圖2是噴霧干燥過程的概要圖。將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至雙圓錐真空千燥器(S901)，以干燥殘余溶劑。將千燥的產(chǎn)物篩分進(jìn)氮清掃手套箱(nitrogensweptglovebox)，并包裝。關(guān)鍵的過程控制和參數(shù)噴霧干燥和雙圓錐干燥過程都需要關(guān)鍵的過程控制和參數(shù)。通過預(yù)先的研究批次，已經(jīng)識(shí)別出主要過程控制參數(shù)。在整個(gè)運(yùn)行時(shí)間中監(jiān)視和記錄的噴霧干燥過程的關(guān)鍵的過程控制和參數(shù)是-安裝的霧化器/噴嘴-進(jìn)料壓力-入口溫度-冷凝器溫度設(shè)定點(diǎn)在整個(gè)運(yùn)行時(shí)間中監(jiān)視和記錄的噴霧干燥過程的關(guān)鍵的過程度量是-溶液進(jìn)料速率-出口溫度-旋風(fēng)分離器壓力差和干燥氣體流速表5定義了噴霧干燥過程參數(shù)/度量、設(shè)置/范圍和目標(biāo)指南。表5噴霧干燥變量、設(shè)置和目標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>材料使用的所有賦形劑和過程溶劑都符合歐洲藥典、日本藥典或USP/NF的現(xiàn)行版本，如表4和6所示。所有賦形劑和過程溶劑都購(gòu)自認(rèn)可的供應(yīng)商。認(rèn)可生產(chǎn)商的分析證書，并測(cè)試接收的所有材料。表6材料___VX-950_羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯NF/JPE(HPMCAS)(AqoatAS-HG)月桂基硫酸鈉(SLS)，NF二氯甲烷，NF_丙酮，NF_DI水生產(chǎn)中的變化生產(chǎn)使用10%或30wt^溶液。也可以改變?nèi)芤荷a(chǎn)。在有些批次中，將SLS/DI水混合物最后加入主溶液反應(yīng)器。監(jiān)視噴霧千燥器的入口溫度，但是在有些生產(chǎn)中，沒有確定范圍或目標(biāo)。建議減少過程中取樣。在進(jìn)行裝填之前，對(duì)聚合物進(jìn)行KF測(cè)試。已經(jīng)描述了大量的發(fā)明實(shí)施方案。不過，應(yīng)當(dāng)理解，可以進(jìn)行各種修改而不背離發(fā)明的精神和范圍。因此，在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)還有其它實(shí)施方案。5權(quán)利要求1.噴霧干燥藥物的方法，該方法包括，形成或提供藥物在溶劑系統(tǒng)中的混合物，所述溶劑系統(tǒng)包含溶劑或組分的組合，其中至少一種溶劑是非揮發(fā)性溶劑，以形成藥物和溶劑的混合物，并噴霧干燥該混合物，以得到無定形藥物產(chǎn)品，條件是，所述藥物不是N-[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-5-羥苯基]-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酰胺。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述混合物包含溶液或懸浮液。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是小分子藥物，例如分子量小于約1000道爾頓的藥物。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述藥物是難溶的藥物。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物選自下述分類之一鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥，抗蠕蟲藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗凝血?jiǎng)?，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，抗癲癇劑，抗真菌劑，抗痛風(fēng)劑，抗高血壓劑，抗痗藥，抗偏頭痛藥，抗毒萆堿劑，抗腫瘤藥，勃起機(jī)能障礙改良劑，免疫抑制劑，抗原蟲劑，抗甲狀腺劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，p-阻滯劑，心肌收縮藥，皮質(zhì)類固醇，利尿劑，抗帕金森綜合征藥，胃腸藥，組胺受體拮抗劑，角質(zhì)層分離劑，血脂調(diào)節(jié)藥，抗心絞痛藥，Cox-2抑制劑，白三烯抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類，肌肉松弛藥，營(yíng)養(yǎng)劑，阿片樣鎮(zhèn)痛藥，蛋白酶抑制劑，性激素，興奮劑，肌肉松弛藥，抗骨質(zhì)疏松劑，減肥藥，認(rèn)知增強(qiáng)藥，抗尿失禁藥，營(yíng)養(yǎng)油，抗良性前列腺肥大劑，必需脂肪酸，或非必需脂肪酸。6.權(quán)利要求l的方法，其中所述藥物包含抗病毒劑。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述抗病毒劑用于治療丙型肝炎(HepC)。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述抗病毒劑包含HepC蛋白酶抑制劑。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述HepC蛋白酶抑制劑包含VX-950。10.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的組分的組合。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述組分的組合包含揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑包含二氯甲烷、丙酮、氯仿或THF。13.權(quán)利要求11的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含冰醋酸、DMS0、DMF或水。14.權(quán)利要求11的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1%至約20%(按重量計(jì))的量存在。15.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含揮發(fā)性溶劑與非揮發(fā)性溶劑的組合。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑包含二氯甲烷和丙酮。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含冰醋酸。18.權(quán)利要求15的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含二氯甲烷、丙酮和水醋酸。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含約40°/。至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15°/。冰醋酸。20.權(quán)利要求15的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含水。21.權(quán)利要求15的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含二氯甲烷、丙酮和水。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%水。23.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含水醋酸。24.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含水。25.權(quán)利要求l的方法，其中所述混合物包含表面活性劑。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述表面活性劑包含月桂基硫酸鈉(SLS)或雉生素E或其衍生物。27.形成包含藥物和一種或多種聚合物的固體分散物的方法，該方法包括，形成或提供所述藥物和一種或多種聚合物在溶劑或溶劑組合中的混合物，其中至少一種溶劑是非揮發(fā)性溶劑，以形成所述藥物、一種或多種聚合物和溶劑的混合物；并噴霧干燥該混合物，以得到固體分散物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物是溶液或懸浮液。29.權(quán)利要求27的方法，其中所述固體分散物是無定形固體分散物。30.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物包含一種或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述水溶性或部分水溶性聚合物是纖維素衍生物；乙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);聚乙烯醇(PVA);丙烯酸酯；或環(huán)糊精或它們的共聚物和衍生物。32.權(quán)利要求30的方法，其中所述水溶性或部分水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。33.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物包含pH-依賴性腸溶性聚合物。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述pH-依賴性腸溶性聚合物是纖維素衍生物；羥丙基曱基纖維素鄰笨二曱酸酯(HPMCP);羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS);羧甲基纖維素(CMC)或其鹽；纖維素乙酸苯三酸酯(CAT);羥丙基纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(HPCAP);羥丙基曱基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPMCAP);甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(MCAP);或聚甲基丙烯酸酯。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。36.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物包含不溶性交聯(lián)聚合物o37.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。38.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物包含2種或多種聚合物的混合物。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述2種或多種聚合物的混合物包含2種纖維質(zhì)聚合物。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述2種或多種聚合物的混合物包含HPMC和HPMCAS。41.權(quán)利要求27的方法，其中所述一種或多種聚合物以約30%至約70%(按重量計(jì))的量存在于固體分散物中。42.權(quán)利要求27的方法，其中所述藥物是小分子藥物，例如分子量小于約1000道爾頓的藥物。43.權(quán)利要求27的方法，其中所述藥物是難溶的藥物。44.權(quán)利要求27的方法，其中所述藥物選自下述分類之一鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥，抗蠕蟲藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗凝血?jiǎng)?，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，抗癲癇劑，抗真菌劑，抗痛風(fēng)劑，抗高血壓劑，抗癡藥，抗偏頭痛藥，抗毒苯堿劑，抗胂瘤藥，勃起機(jī)能障礙改良劑，免疫抑制劑，抗原蟲劑，抗甲狀腺劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，P-阻滯劑，心肌收縮藥，皮質(zhì)類固醇，利尿劑，抗帕金森綜合征藥，胃腸劑，組胺受體拮抗劑，角質(zhì)層分離劑，血脂調(diào)節(jié)藥，抗心絞痛藥，Cox-2抑制劑，白三烯抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類，肌肉松弛藥，營(yíng)養(yǎng)劑，阿片樣鎮(zhèn)痛藥，蛋白酶抑制劑，性激素，興奮劑，肌肉松弛藥，抗骨質(zhì)疏松劑，減肥藥，認(rèn)知增強(qiáng)藥，抗尿失禁藥，營(yíng)養(yǎng)油，抗良性前列腺肥大劑，必需脂肪酸，或非必需脂肪酸。45.權(quán)利要求27的方法，其中所述藥物包含抗病毒劑。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述抗病毒劑用于治療丙型肝炎(HepC)。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述抗病毒劑包含HepC蛋白酶抑制劑。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述HepC蛋白酶抑制劑包含VX-950。49.權(quán)利要求27的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的組分的組合。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述組分的組合包含揮發(fā)性溶劑和非揮發(fā)性溶劑。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑包含二氯甲烷、丙酮、氯仿或THF。52.權(quán)利要求50的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含冰醋酸、DMSO、DMF或水。53.權(quán)利要求50的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1%至約20%(按重量計(jì))的量存在。54.權(quán)利要求50的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含揮發(fā)性溶劑與非揮發(fā)性溶劑的組合。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑包含二氯甲烷和丙酮。56.權(quán)利要求54的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含水醋酸。57.權(quán)利要求54的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含二氯甲烷、丙酮和冰醋酸。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含約40%至約80°/。二氯甲烷，約20°/。至約35%丙酮，和約0.1%至約15%水醋酸。59.權(quán)利要求54的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含水。60.權(quán)利要求54的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含二氯甲烷、丙酮和水。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含約40°4至約80°/。二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%水。62.權(quán)利要求27的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含水醋酸。63.權(quán)利要求27的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含水。64.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物包含表面活性劑。65.權(quán)利要求64的方法，其中所述表面活性劑包含月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物。66.—種方法，其包括a)形成或提供水難溶性藥物、一種或多種聚合物、和包含至少一種非揮發(fā)性溶劑的溶劑系統(tǒng)的混合物；和b)噴霧干燥該混合物，以形成包含水難溶性藥物的固體分散物，以得到所述藥物的固體分散物。67.權(quán)利要求66的方法，其中所述一種或多種聚合物包含一種或多種水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述水溶性或部分水溶性聚合物是纖維素衍生物；乙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);聚乙烯醇(PVA);丙烯酸酯；或環(huán)糊精或它們的共聚物和衍生物。69.權(quán)利要求67的方法，其中所述水溶性或部分水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。70.權(quán)利要求66的方法，其中所述一種或多種聚合物包含pH-依賴性腸溶性聚合物。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述pH-依賴性腸溶性聚合物是纖維素衍生物；羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP);羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS);羧曱基纖維素(CMC)或其鹽；纖維素乙酸苯三酸酯(CAT);羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPCAP);羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPMCAP);甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(MCAP);或聚甲基丙烯酸酯。72.權(quán)利要求71的方法，其中所述聚合物是羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。73.權(quán)利要求66的方法，其中所述一種或多種聚合物包含不溶性交聯(lián)聚合物。74.權(quán)利要求66的方法，其中所述一種或多種聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。75.權(quán)利要求66的方法，其中所述混合物包含2種或多種聚合物的混合物。76.權(quán)利要求75的方法，其中所述2種或多種聚合物的混合物包含2種纖維質(zhì)聚合物。77.權(quán)利要求76的方法，其中所述2種或多種聚合物的混合物包含HPMC和HPMCAS。78.權(quán)利要求66的方法，其中所述一種或多種聚合物以約30%至約90%(按重量計(jì))的量存在于固體分散物中。79.權(quán)利要求66的方法，其中所述藥物是小分子藥物，例如分子量小于約1000道爾頓的藥物。80.權(quán)利要求66的方法，其中所述藥物選自下述分類之一鎮(zhèn)痛藥，抗炎藥，抗蠕蟲藥，抗心律不齊藥，抗菌劑，抗病毒劑，抗凝血?jiǎng)挂钟羲帲固悄虿∷?，抗癲癇劑，抗真菌劑，抗痛風(fēng)劑，抗高血壓劑，抗*藥，抗偏頭痛藥，抗毒蕈堿劑，抗腫瘤藥，勃起機(jī)能障礙改良劑，免疫抑制劑，抗原蟲劑，抗甲狀腺劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，P-阻滯劑，心肌收縮藥，皮質(zhì)類固醇，利尿劑，抗帕金森綜合征藥，胃腸劑，組胺受體拮抗劑，角質(zhì)層分離劑，血脂調(diào)節(jié)藥，抗心絞痛藥，Cox-2抑制劑，白三烯抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類，肌肉松弛藥，營(yíng)養(yǎng)劑，阿片樣鎮(zhèn)痛藥，蛋白酶抑制劑，性激素，興奮劑，肌肉松弛藥，抗骨質(zhì)疏松劑，減肥藥，認(rèn)知增強(qiáng)藥，抗尿失禁藥，營(yíng)養(yǎng)油，抗良性前列腺肥大劑，必需脂肪酸，或非必需脂肪酸。81.權(quán)利要求66的方法，其中所述藥物包含抗病毒劑。82.權(quán)利要求81的方法，其中所述抗病毒劑用于治療丙型肝炎(HepC)。83.權(quán)利要求82的方法，其中所述抗病毒劑包含HepC蛋白酶抑制劑。84.權(quán)利要求83的方法，其中所述HepC蛋白酶抑制劑包含VX-950。85.權(quán)利要求66的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的組分的組合。86.權(quán)利要求85的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含揮發(fā)性的溶劑和非揮發(fā)性溶劑。87.權(quán)利要求86的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑包含二氯甲烷、丙酮、氯仿或THF。88.權(quán)利要求86的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含水醋酸、DMS0、DMF或水。89.權(quán)利要求86的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑以約0.1%至約20%(按重量計(jì))的量存在。90.權(quán)利要求86的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含揮發(fā)性溶劑與非揮發(fā)性溶劑的組合。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑包含二氯甲烷和丙酮。92.權(quán)利要求91的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含重量百分比為約75:24:1的二氯甲烷丙酮非揮發(fā)性溶劑。93.權(quán)利要求90的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含冰醋酸。94.權(quán)利要求90的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含二氯甲烷、丙酮和冰醋酸。95.權(quán)利要求94的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%冰醋酸。96.權(quán)利要求90的方法，其中所述非揮發(fā)性溶劑包含水。97.權(quán)利要求90的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含二氯甲烷、丙酮和水。98.權(quán)利要求97的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含約40%至約80%二氯甲烷，約20%至約35%丙酮，和約0.1%至約15%水。99.權(quán)利要求66的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含冰醋酸。100.權(quán)利要求66的方法，其中所述溶劑或溶劑組合包含水。101.權(quán)利要求66的方法，其中所述混合物包含表面活性劑。102.權(quán)利要求101的方法，其中所述表面活性劑包含月桂基硫酸鈉(SLS)或維生素E或其衍生物。103.—種制備VX-950的固體分散物的方法，該方法包含a)形成或提供VX-950、纖維質(zhì)聚合物和溶劑的溶液，其中所述溶劑包含至少一種非揮發(fā)性溶劑組分；b)噴霧干燥該混合物，以形成包含VX-950和所述纖維質(zhì)聚合物的固體無定形分散物。104.—種制備VX-950的固體分散物的方法，該方法包含a)形成或提供VX-950、至少一種纖維質(zhì)聚合物和溶劑的混合物，其中所述溶劑包含水醋酸；和b)噴霧干燥該混合物，以形成包含VX-950的固體分散物。105.—種制備VX-950的固體分散物的方法，該方法包含a)形成或提供VX-950、至少一種纖維質(zhì)聚合物和溶劑的混合物，其中所述溶劑包含水;和b)噴霧干燥該混合物，以形成包含VX-950的固體分散物。106.通過權(quán)利要求1的方法制備的產(chǎn)物。107.通過權(quán)利要求27的方法制備的產(chǎn)物。108.通過權(quán)利要求66的方法制備的產(chǎn)物。109.通過權(quán)利要求103的方法制備的產(chǎn)物。110.通過權(quán)利要求104的方法制備的產(chǎn)物。111.通過權(quán)利要求105的方法制備的產(chǎn)物。全文摘要描述了噴霧干燥的方法。文檔編號(hào)A61K38/05GK101448515SQ200780018279公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年3月19日優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日發(fā)明者F·蓋斯帕,J·P·卡特斯特拉,K·J·貝托弗申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司