專利名稱：：包含降解抗性聚交酯聚合物和lh-rh類似物的皮下植入物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及適合用于制備皮下植入物的組合物，包含低含量的促黃體激素釋放激素類似物(以下稱LH-RH類似物)和降解抗性的聚交酯。聚交酯對殺菌和/或溫度應力有抗性。經(jīng)由伽馬輻射的植入物殺菌和溫度應力引起聚交酯小于1000道爾頓的可以忽略的分解。發(fā)明背景LH-RH類似物被用于治療類似激素依賴性肺瘤的疾病，例如前列腺和乳腺癌。市售的包含LH-RH類似物的延緩釋放制劑包括微粒、微膠嚢或植入物，其當被皮下或肌內注射時，從可生物降解的基質釋放LH-RH類似物。作為可生物降解的聚合物，典型地使用一種聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。某些商業(yè)產(chǎn)品(例如Zoladex⑧)不得不另外包含干燥劑以防止聚合物降解。微膠嚢或微粒具有以下缺點-由于它們巨大的表面積，微膠嚢或微粒顯示高的初始突發(fā)釋放-微膠嚢或微粒趨于具有不連續(xù)的釋放速度-最大限度地，它們適合于釋放LH-RH類似物最長至3個月。微膠囊或微粒以在液體介質中的混懸液的方式給予病人。對于更長的治療，必須給予大量的微膠嚢，與其相結合需要注入更大的體積。對于病人來說這種治療是非常痛苦的。替代的方式是高負載有LH-RH類似物的微膠嚢或微粒。但這可能導致不可控的LH-RH類似物的釋放曲線。_由于制造工藝，微粒包含殘留有機溶劑例如二氯曱烷。另一種類型的延緩釋放制劑是植入物。它們具有以下優(yōu)點-植入物可以被直接給予病人，而不需要混懸液介質，從而減少了被注射物質的體積-植入物顯示了連續(xù)的釋放曲線-為達到相同的釋放速度，植入物與微膠嚢或微粒相比需要更少的活性成分-制備更簡單。在制備期間可以避免有機溶劑。EP058481描述了整體式的植入物，包含可生物降解的非均勻聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物和LH-RH激動劑。EP839525描述了微膠囊，包含具有25000至60000重均分子量的乳酸聚合物。W098/47489描述了植入物，包含一種具有在CHC13內的對數(shù)粘度在0.5dl/g和1.6dl/g之間的可生物降解聚合物。植入物在直至三個月或更長的持續(xù)期間內釋放活性成分。W003/002092描述了一種控制釋放組合物，例如微膠嚢，包含一種具有15000至50000道爾頓重均分子量的乳酸聚合物，其中具有5000道爾頓或更低分子量的聚合物的含量按重量計是大約5%或更少。WO03/022297描述了整體式的植入物，包含具有12000至40000道爾頓重均分子量的聚交酯聚合物和按重量計基于植入物的總重量25至40%的LH-RH類似物。這種植入物在至少6個月的期間內釋放LH-RH類似物。WO98/09613描述了一種制備植入物的方法，所述植入物包含肽和乳酸和乙醇酸的共聚物，所述共聚物具有從大約0至5:1的乙交酯對丙交酯單位的比例。共聚物用1至2.5毫拉德的電離伽馬輻射劑量來殺菌。WO93/24150描述了延長釋放組合物，包含一種肽與羧基鏈端聚酯，例如聚交酯的鹽。在給予病人之前，植入物必須被殺菌。加熱殺菌是不可能的，因為大多數(shù)聚合物具有低于IOO'C的玻璃轉變溫度。因此使用通常超過25千戈瑞輻照劑量的伽馬輻射來實現(xiàn)殺菌。這種劑量引起在聚合物中自由基的形成。因此，伽馬輻射引起聚合物的降解，伴隨有活性成分釋放曲線的改變。植入物將長期存儲。通常，在升高的溫度下存在濕氣或水時聚交酯趨于水解。常常，必須向植入物添加干燥劑，以獲得足夠的儲藏穩(wěn)定性。本發(fā)明的目地是開發(fā)一種植入物，其對伽馬輻射和/或溫度應力引起的降解有抗性。這種植入物將以低劑量包含LH-RH類似物。然而，這種植入物將能在至少3個月的期間內連續(xù)的釋放LH-RH類似物。出人意料的發(fā)現(xiàn)了一種組合物，包含LH-RH類似物和對伽馬輻射和/或溫度應力有抗性的聚交酯。在經(jīng)由植入物的伽馬輻射殺菌之后，相對于聚合物的重均分子量聚交酯聚合物顯示了小于1000道爾頓的分解度。植入物顯示了在高溫下(大約30'C)超過24個月的儲藏穩(wěn)定性。不需要干燥劑。因此植入物可以被用于第4氣候帶的國家(根據(jù)ICH規(guī)則定義的)。這些組合物適合于制備皮下植入物，所述皮下植入物允許在超過3個月的期間內低劑量的LH-RH類似物釋放。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚交酯對伽馬輻射和/或溫度應力的抗性是由于聚交酯的低重均分子量，優(yōu)選4800至8600道爾頓。這是由于事實上，與在長聚合物鏈中相比，輻射和/或溫度應力在聚交酯的短聚合物鏈中導致較少的分裂。因此，在輻射和/或溫度應力之后，具有低重均分子量的聚交酯顯示了較少的重均分子量下降，優(yōu)選小于1000道爾頓。如果聚交酯重均分子量的下降低于1000道爾頓，LH-RH類似物從植入物的釋放速度在輻射和/或溫度應力之后更可預測。因此，可以獲得高質量的植入物和對病人改善的安全性。出人意料的發(fā)現(xiàn)，具有相對低含量LH-RH類似物，特別是數(shù)量小于大約6mg的亮丙瑞林的植入物，給出了足夠高的釋放速度以達到至少3個月的治療性睪丸激素抑制。發(fā)明概要本發(fā)明涉及整體式的植入物，包括(i)小于組合物總重量25。/。的促黃體激素釋放激素類似物(=LH-RH類似物)或其藥學上可接受的鹽，和(ii)均勻的聚交酯聚合物，對伽馬輻射和/或溫度應力引起的降解有抗性，其中降解抗性的聚交酯聚合物在伽馬輻射之后，相對于聚合物的重均分子量顯示了小于1000道爾頓的分解度，所述伽馬輻射是用在大約25和40千戈瑞電離伽馬輻射之間的輻照劑量來進行的，和/或其中降解抗性的聚交酯聚合物在溫度應力之后，相對于聚合物的重均分子量顯示了小于1000道爾頓的分解度，所述溫度應力是在大約3(TC溫度下至少24個月。圖1顯示了根據(jù)實施例2,在37。C體外，亮丙瑞林從聚交酯植入物中的釋放曲線。圖2顯示了根據(jù)實施例3，在體內亮丙瑞林從聚交酯植入物中的釋放曲線
發(fā)明內容本發(fā)明涉及適合用于制備延緩釋放皮下植入物的組合物，包含低劑量的LH-RH類似物和降解抗性的聚交酯。聚交酯對由伽馬輻射和/或溫度應力引起的降解是抗性的。聚交酯聚合物本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物在伽馬輻射和/或溫度應力之后顯示了小于1000道爾頓的分解度。根據(jù)本發(fā)明，伽馬輻射是用在大約25和40千戈瑞電離伽馬輻射之間的劑量進行的。根據(jù)本發(fā)明，溫度應力是在大約3(TC至少24個月。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物有4800至8600道爾頓，優(yōu)選5100至7800道爾頓，和更優(yōu)選6700至7500道爾頓的重均分子量q本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有1.2至2.2，優(yōu)選1.4至1.8的多分散指數(shù)。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有從0.10至0.40dl/g，優(yōu)選從0.12至0.36dl/g，尤其是從0.16至0.24dl/g的特性粘度。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有超過10mgKOH每克聚交酯的酸值。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有按重量計含量超過5%，優(yōu)選按重量計超過6%和更優(yōu)選按重量計超過8%的分子量2700道爾頓或更小的聚合物。降解抗性的聚交酯聚合物是一種均聚物，其中聚合物的所有重復單位具有分子式(I)重復單位可以是L-、D-構型或L-和D-構型的混合物。優(yōu)選是聚(D,L-丙交酯)。伽馬輻射可以在聚合物中引起自由基的形成。因此，由于伽馬輻射，聚合物的重均分子量將下降。通常，當聚交酯在小袋內儲存期間，在升高的溫度下存在濕氣，例如殘留濕氣時，聚交酯趨于水解。因此，由于溫度應力，聚交酯的分子式I重均分子量將下降。在本發(fā)明中，降解抗性的聚交酯聚合物被定義為，在聚合物被暴露于伽馬輻射和/或溫度應力之后，聚合物的重均分子量下降小于1000道爾頓。降解抗性的聚交酯聚合物顯示了在殺菌后小于1000道爾頓的分解度。殺菌是用在大約25和40千戈瑞，優(yōu)選在大約26和35千戈瑞之間和更優(yōu)選在大約26和32千戈瑞之間電離伽馬輻射之間的輻,酵、劑量來達到的。降解抗性聚合物在30。c儲存超過24個月之后顯示了小于1000道爾頓的分解度。降解抗性聚交酯聚合物的重均分子量(Mw)是從4800至8600道爾頓，優(yōu)選從5100至7800道爾頓，更優(yōu)選從6700至7500道爾頓。聚合物的重均分子量(Mw)是使用在四氫呔喃(THF)中的聚合物溶液利用凝膠滲透色譜法(GPC)測量得到的。聚交酯標準物被用作校準。本發(fā)明涉及降解抗性聚交酯聚合物，所述聚合物是均勻的。對于"均勻的聚交酯"，其是指一種僅由乳酸單體組成，并顯示低的多分散性的聚交酯。"低多分散性"意指在各個聚交酯聚合物鏈的分子量內差異較小。降解抗性的均勻的聚交酯聚合物的多分散指數(shù)是從1.2至2.2，優(yōu)選從1.4至1.8。多分散性提供了一種鏈長度的散布/分布的指標，并被定義為重均分子量(Mw)對數(shù)均分子量(Mn)的比例(Mw)/(Mn)。降解抗性的聚交酯聚合物具有按重量計含量超過5%，優(yōu)選按重量計超過6°/。和更優(yōu)選按重量計超過8%的分子量2700道爾頓或更小的聚合物。降解抗性的聚交酯聚合物的特性粘度優(yōu)選從0.10至0.40dl/g，更優(yōu)選從0.12至0.36dl/g,最優(yōu)選從Q.16至0.24。粘度是在氯仿中于25x:以0.lg/dl(0.1%)的濃度來測量的。親水特性可以通過酸值來確定。降解抗性的聚交酯聚合物的酸值優(yōu)選至少是10mgKOH每克聚合物，優(yōu)選1Q至12mgKOH每克聚合物。降解抗性的聚交酯聚合物可以包含單一聚交酯均聚物或兩個或更多聚交酯均聚物的混合物。降解抗性的聚交酯聚合物可以通過以下方法制備。合適的技術可以是乳酸的縮聚作用或丙交酯(順-(±)-3，6-二曱基-l，4-二氧六環(huán)-2，5-二酮)的開環(huán)聚合。開環(huán)聚合是在高溫和存在合適催化劑的情況下進行的。合適的催化劑是例如鋅、銻或有機錫鹽如錫-II-辛酸鹽。合適的反應溫度是從120至大約240°C，優(yōu)選從170至190°C。開環(huán)聚合被執(zhí)行從1至10小時的時間，優(yōu)選從4至6小時。開環(huán)聚合可以在有合適的鏈終止劑的情況下進行，從而控制產(chǎn)物聚交酯聚合物的分子量。合適的鏈終止劑包括水、乳酸或醇。優(yōu)選乳酸作為鏈終止劑。因此，優(yōu)選的聚(D，L-丙交酯)主要地包含羧基端基。LH—RH類似物本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中LH-RH類似物選自包含亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、西曲瑞克、加尼瑞克或它們藥學上可接受鹽的組。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中LH-RH類似物是亮丙瑞林。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中LH-RH類似物是戈舍瑞林。本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中LH-RH類似物的數(shù)量是按重量計基于植入物的總重量從15至24%，更優(yōu)選從18至23%。LH-RH類似物可以是LH-RH激動劑或其藥學上可接受的鹽，或LH-RH拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選的LH-RH類似物是肽或肽衍生物。合適的LH-RH激動劑的實例是亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林或戈那瑞林。合適的LH-RH拮抗劑的實例是西曲瑞克或加尼瑞克。LH-RH類似物的合適鹽是與無機酸(例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有機酸(例如乙酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸(cyclohexanesulphamicacid)、7JC楊酸、p-氨基水楊酸和雙羥萘酸)形成的。鹽可以是溶劑化物類型。這種溶劑化物是例如水合物或醇化物。LH-RH激動劑的合適鹽的實例是醋酸亮丙瑞林。LH-RH類似物的合適鹽可以是堿金屬和/或堿土金屬鹽和銨鹽例如，鉀、鈉、鋰、鋦-、鎂-或銨鹽。根據(jù)本發(fā)明的植入物可以包含不同LH-RH類似物的混合物、某種LH-RH類似物的不同鹽的混合物或不同LH-RH類似物的不同鹽的混合物。根據(jù)本發(fā)明整體式的植入物包括按重量計基于植入物的總重量小于25%，優(yōu)選從15至24%，更優(yōu)選從18至23%的LH-RH類似物。優(yōu)選的LH-RH類似物是按重量計基于植入物的總重量數(shù)量為22%的亮丙瑞林或戈舍瑞林。LH-RH類似物或其藥學上可接受的鹽，例如醋酸亮丙瑞林，被包埋到聚交酯基質中。優(yōu)選LH-RH類似物或其藥學上可接受的鹽是被均勻地包埋到聚交酯基質中。LH-RH類似物不與，和不企圖與聚交酯形成鹽。對于本發(fā)明的目地，LH-RH類似物的聚交酯鹽不打算作為一種LH-RH類似物的藥學上可接受的鹽制備根據(jù)本發(fā)明，植入物可以通過包括如下步驟的方法制備(i)溶解降解抗性的聚交酯聚合物到一種溶劑中，(ii)把聚合物溶液與LH-RH類似物和/或其藥學上可接受鹽的水溶液混合，(iii)移除基本上所有的溶劑，和(iv)擠壓成形步驟(H)的產(chǎn)物，并分割成部分，以形成需要尺寸的整體式植入物。作為溶劑可以使用水。溶劑可以被移除，例如通過蒸發(fā)或凍干。植入物也可以通過包括如下步驟的方法制備(i)稱量LH-RH類似物和/或其藥學上可接受的鹽和降解抗性的聚交酯聚合物，(ii)低于聚交酯的玻璃轉變溫度粉碎混合物，(iii)把獲得的均勻混合物放置至室溫，和(iv)擠壓成形所述均勻的混合物，并分割成部分，以形成需要尺寸的整體式植入物。對于混合物的粉碎，可以使用低溫碾磨。擠壓成形可以用擠出裝置在70至ll(TC之間的溫度進行，以形成連續(xù)的桿狀產(chǎn)物。圓柱形的桿被切割成大約8至30mm長，優(yōu)選9至11咖的段。殺菌在向病人給予之前，整體式的植入物必須殺菌。殺菌是，例如用在大約25至40千戈瑞，優(yōu)選在大約26至35千戈瑞之間和更優(yōu)選在大約26至32千戈瑞之間電離伽馬輻射之間的劑量來進行的。劑量大于25千戈瑞的植入物輻射得到一種無菌產(chǎn)品，滿足了負責藥品批準的機構對無菌的要求。在上述范圍內的輻射引起了LH-RH類似物的臨界分解，但在植入物中由于輻射請導分解的雜質含量小于類似物全部數(shù)量的1%。這種分解的水平是被管理機構接受的。儲存整體式的植入物可以被在最終容器中長期存儲。整體式的植入物可以被在直至30。C的溫度下儲存至少24個月，優(yōu)選在直至30。C的溫度下儲存36個月。植入物本發(fā)明的植入物可以是圓筒、桿或球的形態(tài)。優(yōu)選是圓柱形的桿。圓柱形的桿可以具有在1至2imn之間，優(yōu)選在1.4至1.7mm之間的直徑，和在8至30mm之間，優(yōu)選9至11mm的長度。圓柱形的桿適合皮下植入到病人中，例如，通過使用用于肌肉或皮下注射的針，或通過皮下外科植入。植入物具有在3至15mg之間的LH-RH類似物含量。植入物可以包含含量4至6mg，1.45至1.65mm的直徑和9至11mm的長度的亮丙瑞林。植入物可以包含含量9至12mg，1.45至1.65mm的直徑和13至17mm的長度的戈舍瑞才木。釋放曲線本發(fā)明涉及一種整體式的植入物，其中整體式的植入物當被放置到含水生理類型環(huán)境中時，連續(xù)地釋放LH-RH類似物或其藥學上可接受鹽至少3個月，優(yōu)選3至4個月。當被放置在含水生理類型介質中時，整體式的植入物連續(xù)地釋放LH-RH類似物至少3個月，優(yōu)選3至4個月。在短暫的初始突發(fā)釋放之后，LH-RH類似物被連續(xù)的釋放，優(yōu)選有至少4jjg/天的釋放速度。當植入物被放置在含水生理環(huán)境中時，在3個月之后按重量計80%的LH-RH類似物被釋放。在皮下注射后，藥物從整體式的植入物釋放的機制包括初始突發(fā)釋放期、延遲期和溶蝕期。整體式植入物的初始突發(fā)釋放期是由周圍介質從植入物的表面洗脫LH-RH類似物的釋放引起的。在延遲期，藥物的釋放速度是主要被定義為溶解的藥物通過基質的孔和聚交酯化學降解的擴散。由于聚交酯是一種聚酯，與水接觸時通過酯鍵的水解發(fā)生化學降解。長聚酯鏈被水解為有更親水特性的小鏈。當形成了較高數(shù)量的可溶性短鏈聚合物降解產(chǎn)物時，溶蝕期開始。單體、低聚物和藥物被從植入物洗脫。在溶蝕期的末期，植入物分解。術語"含水生理環(huán)境"是指恒溫動物的軀體，特別是肌肉系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)。作為恒溫動物可以選擇狗、兔、大鼠或人。優(yōu)選是人。對于把植入物應用到恒溫動物后的LH-RH類似物釋放數(shù)量的體內測量，在血清樣品中的LH-RH類似物相應的濃度被測定。把整體式植入物應用到人體產(chǎn)生至少40pg/ml的LH-RH類似物血清濃度水平至少3個月，優(yōu)選3至4個月。對于亮丙瑞林，把整體式植入物應用到人體產(chǎn)生至少40pg/ral，優(yōu)選至少50pg/ml至少3個月，優(yōu)選3至4個月的亮丙瑞林平均血清濃度水平。在體內情況下從植入物的LH-RH類似物釋放可以在體外模擬，通過把植入物放置到含水溶出介質中，選擇性地被緩沖至生理pH值，在溫度35至4(TC下。合適的溶出裝置包含高精度的泵、流通池和收集裝置。優(yōu)選溶出介質被維持在37°C。本發(fā)明通過以下實施例進一步說明，其不被看作是限制性的。具體實施方式實施例1:聚交酯和醋酸亮丙瑞林的混合物被一起稱量，通過研磨混合均勻，并且隨后被傳遞到柱塞式壓出機的擠塑機筒中。然后，混合物被加熱到大約7(TC以開始擠壓工藝。然后，熔融混合物靠活塞的力量施壓通過擠壓機的噴嘴，并冷卻至環(huán)境溫度。得到的連續(xù)的束被逐步地切割為大約lcm長度的小段(植入物)，并插入到應用裝置(注射器)中。注射器初始被包裝在鋁袋中，密封并通過劑量在25和32千戈瑞之間的伽馬殺菌來滅菌。在殺菌之前和之后測量聚交酯的重均分子量。通過凝膠滲透色譜法(GPC)來測量重均分子量。測量是通過高性能的GPC裝置根據(jù)德國用于工業(yè)DIN55672的指南(GermanguidelineforindustryDIN55672)來進行的。聯(lián)合使用3個柱，分別有1000、10000和100000埃的孔徑。柱材料是基于苯乙烯二乙烯苯共聚物(styroldivinylbenzole-copolymer)SDV)，具有5jam的粒子大小(供應商PolymerStandardsServicePSS，Mainz,Germany)。分子量(Mw)為144、1600、9750、27800、727、2680、19600、43100的聚交酉旨標準物(供應商PolymerStandardsServicePSS,Mainz,Germany)被用作校準。四氫呋喃被用作用于聚合物的溶劑。表l中的結果顯示了在殺菌之后聚交酯的降解小于1000道爾頓。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例2:植入物亮丙瑞林的體外釋放植入物的溶出特性通過以下溶出法來表征。描述的流通裝置的原理是根據(jù)歐洲藥典(Chapter2.9.3.，Dissolutiontestforsolidoraldosageforms)。植入物被放置在流通池的圓筒中，其在兩端都用燒結的濾片封閉。介質(等滲磷酸鹽緩沖液(PH7.4))連續(xù)的以大約0.3ml/h的流速流動通過有植入物的室。整個池被放置在37。c的加熱水浴中。一個植入物被分配到一個流通池。在限定的間隔收集介質，并用合適的HPLC方法分析。3批植入物的亮丙瑞林體外釋放速度顯示在表2和圖1中。表2:在37。C從聚交酯植入物中亮丙瑞林的體外釋放。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例3亮丙瑞林植入物的體內釋放由醋酸亮丙瑞林和聚交酯組成的植入物是根據(jù)實施例1制備的。以亮丙瑞林計，按重量計含量是植入物的22.2w/w%。在殺菌之前測量的聚交酯的重均分子量是7380道爾頓。聚交酯的多分散指數(shù)是1.51。這種亮丙瑞林植入物的藥物動力學體內試驗是用以下參數(shù)進行的病人的數(shù)量15給予的方式皮下注射治療持續(xù)時間16星期(113天)藥物動力學在第1、2、15、29、57、85和113天對亮丙瑞林采集血樣。對人血清樣品中亮丙瑞林的測量是通過以下方法進行的:-LC-MS/MS-標定范圍25-10000pg/ml-數(shù)量的下限25pg/ml亮丙瑞林從植入物的體內釋放顯示在表3和圖2中。表3:亮丙瑞林從聚交酯植入物的體內釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權利要求1、一種整體式的植入物，包括(i)小于組合物總重量25％的促黃體激素釋放激素類似物(＝LH-RH類似物)或其藥學上可接受的鹽，和(ii)均勻的聚交酯聚合物，對伽馬輻射和/或溫度應力引起的降解有抗性，其中降解抗性的聚交酯聚合物在伽馬輻射之后，相對于聚合物的重均分子量顯示了小于1000道爾頓的分解度，所述伽馬輻射是用在大約25至40千戈瑞電離伽馬輻射之間的輻照劑量來進行的，和/或其中降解抗性的聚交酯聚合物在溫度應力之后，相對于聚合物的重均分子量顯示了小于1000道爾頓的分解度，所述溫度應力是在大約30℃至少24個月。2、如權利要求1所述的整體式的植入物，其中LH-RH類似物選自包含亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、西曲瑞克、加尼瑞克或它們藥學上可接受鹽的組。3、如權利要求1或2所述的整體式的植入物，其中LH-RH類似物是亮丙瑞林。4、如權利要求1或2所述的整體式的植入物，其中LH-RH類似物是戈舍瑞林。5、如權利要求1至4所述的整體式的植入物，其中LH-RH類似物的數(shù)量是按重量計基于植入物的總重量從15至24%,更優(yōu)選從18至23%。6、如前述任一權利要求所述的整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物有4800至8600道爾頓，優(yōu)選5100至7800道爾頓，和更優(yōu)逸6700至7500道爾頓的重均分子量。7、如前述任一權利要求所述的整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有1.2至2.2，優(yōu)選1.4至1.8的多分散指數(shù)。8、如前述任一權利要求所述的整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物在25°C、氯仿作為溶劑、0.1g/dl(0.1%)的濃度下測量，具有從10至0.40dl/g，優(yōu)選從0.12至0.36dl/g,尤其是0.16-0.24dl/g的特性粘度。9、如前述任一權利要求所述的整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有超過lOmgKOH每克聚交酯的酸值。10、如前述任一權利要求所述的整體式的植入物，其中降解抗性的聚交酯聚合物具有按重量計含量超過5%，優(yōu)選按重量計超過6%和更優(yōu)選按重量計超過8%的分子量2700道爾頓或更小的聚合物。11、根據(jù)前述任一權利要求所述的整體式的植入物，其中整體式的植入物當被放置到含水生理類型環(huán)境如恒溫動物的軀體中，優(yōu)選在人體中時，連續(xù)地釋放LH-RH類似物或其藥學上可接受鹽至少3個月，優(yōu)選3至4個月。全文摘要本發(fā)明涉及適合用于制備皮下植入物的組合物，包含低劑量的LH-RH類似物和/或其藥學上可接受的鹽和降解抗性的聚交酯。經(jīng)由伽馬輻射的植入物殺菌和溫度應力引起小于1000道爾頓的可以忽略的分解。文檔編號A61K9/20GK101404979SQ200780009881公開日2009年4月8日申請日期2007年3月20日優(yōu)先權日2006年3月21日發(fā)明者A·森德爾-朗,G·許茨,K-T·克拉默申請人:赫素股份公司