專(zhuān)利名稱：：治療患心血管病、腦血管病和其它血管病的患者的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括一種或多種選自以下兩個(gè)不同組中的他汀類(lèi)(statins)的組合物1)一種或多種親脂性他汀類(lèi)和2)—種或多種親水性他汀類(lèi)。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的組合物治療患心血管病和其它血管病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠狀動(dòng)脈病(CAD)，外周血管病(PVD)，腦血管病，心肌梗塞后(MI后)，腦卒中綜合征后(CVA后)，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，和腹主動(dòng)脈瘤(AAA)。
背景技術(shù)：
：低密度脂蛋白(LDL)攜帶膽固醇在血液中循環(huán)。LDL-膽固醇的測(cè)量值已知是心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險(xiǎn)指征。LDL-膽固醇水平越低，則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越低。通常，LDL-膽固醇的水平比總血液膽固醇是更好的風(fēng)險(xiǎn)量度。表1表示概括的LDL-膽固醇水平范圍，和健康個(gè)體的目標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>然而，由NCEP(NationalCholesterolEducationProgram)提出的最新指導(dǎo)指出高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)具有低于70mg/dL的LDL。這些高風(fēng)險(xiǎn)患者傾向于具有一種或多種其它風(fēng)險(xiǎn)因素，諸如例如高血壓，他們吸煙，肥胖，有糖尿病，HDL低，斑塊量高，或其它因素?？衫斫獾氖钱?dāng)本文提及膽固醇水平并且沒(méi)有明確指出其單位時(shí)，其單位是mg/dL。他汀類(lèi)是通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，一種牽涉膽固醇生物合成的酶)而降低血膽固醇水平的藥物。通常，他汀類(lèi)是多種抑制肝內(nèi)膽固醇合成和促進(jìn)LDL-結(jié)合受體的產(chǎn)生導(dǎo)致在血漿中循環(huán)的LDL水平降低和HDL(高密度脂蛋白，又名"良膽固醇")水平適度升高的藥物(例如洛伐他汀和辛伐他汀)中的任一種。在推薦起始劑量下使用單一他汀類(lèi)傾向于輕微降低LDL-膽固醇水平，但是這種降低通常不太顯著(20-40%的平均應(yīng)答)。他汀類(lèi)的劑量加倍僅僅導(dǎo)致LDL水平有額外6%到10%的降低?？杀还姭@得的他汀類(lèi)包括親脂性他汀類(lèi)阿托伐他汀(lipitortm)，辛伐他汀(ZOCORtm)，洛伐他汀(MEVACORtm)，和親水性他汀類(lèi)普伐他汀(PRAVACHOLtm)，氟伐他汀(LESCOLTM)和瑞舒伐他汀(CRESTORtm)。還可獲得組合療法，諸如依澤替米貝+辛伐他汀(VYTORINtm)和煙酸+洛伐他汀(ADVIGOR)。目前的治療標(biāo)準(zhǔn)是持續(xù)增加一種他汀類(lèi)的劑量到最大推薦劑量，從而進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平。然而，這種劑量增加導(dǎo)致LDL膽固醇的降低程度小(6%到可能最大10%)。另外，當(dāng)攝取更高劑量的他汀類(lèi)時(shí)，副作用發(fā)生率無(wú)疑加倍(根據(jù)每種他汀類(lèi)和患者的不同而異)。然而，迄今為止，本發(fā)明的發(fā)明人相信還沒(méi)有人制備了包括一種或多種選自以下兩個(gè)不同組中的他汀類(lèi)的組合物1)一種或多種親脂性他汀類(lèi)和2)—種或多種親水性他汀類(lèi)。然而，因?yàn)檫€沒(méi)有獲得聯(lián)合療法，還未實(shí)現(xiàn)治療患心血管病和其它血管相關(guān)疾病的患者以達(dá)到目標(biāo)的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包括一種或多種選自以下兩個(gè)不同組中的他汀類(lèi)的組合物1)一種或多種親脂性他汀類(lèi)和2)—種或多種親水性他汀類(lèi)。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的組合物治療患心血管病和其它血管相關(guān)疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠狀動(dòng)脈病(CAD),外周血管病(PVD)，心肌梗塞后(MI后)，腦卒中綜合征后(CVA后)，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，和腹主動(dòng)脈瘤(AAA)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包括一種或多種選自以下兩個(gè)不同組中的他汀類(lèi)的組合物1)一種或多種親脂性他汀類(lèi)和2)—種或多種親水性他汀類(lèi)。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的組合物治療患心血管病和其它血管相關(guān)疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠狀動(dòng)脈病(CAD)，外周血管病(PVD)，心肌梗塞后(MI后)，腦卒中綜合征后(CVA后)，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，和腹主動(dòng)脈瘤(AAA)。迄今為止，就本發(fā)明人所知，還沒(méi)有人制備出包括一種或多種屬于親脂性類(lèi)別的他汀類(lèi)和一種或多種屬于親水性類(lèi)別的他汀類(lèi)的組合物，屬于親脂性類(lèi)別的他汀類(lèi)為諸如阿托伐他汀(LIPITORTM),辛伐他汀(ZOCORtm)，和洛伐他汀(MEVACORtm)，屬于親水性類(lèi)別的他汀類(lèi)為諸如普伐他汀(PRAVACHOLTM)，氟伐他汀(LESCOLTM)，和瑞舒伐他汀(CRESTORtm)。盡管這些他汀類(lèi)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用，但是很清楚本發(fā)明包括目前尚未被批準(zhǔn)使用的他汀類(lèi)。作為上述他汀類(lèi)化合物的變體的親脂性他汀類(lèi)和親水性他汀類(lèi)的組合物和使用方法也被涵蓋并因此屬于本發(fā)明的范圍。上述他汀類(lèi)化合物的變體包括其中將甲基或亞甲基分別轉(zhuǎn)化為高級(jí)烷基或亞垸基的變體。例如，可將甲基轉(zhuǎn)化為乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基。同樣地，可將亞甲基連接基轉(zhuǎn)化為亞乙基連接基，亞丙基連接基或亞丁基連接基(其中在所述連接基中的任何或所有的氫可被甲基置換)。另外，可將氫轉(zhuǎn)化為甲基。變體還包括用任何的可藥用鹽替代酸性質(zhì)子。這些可藥用的鹽可參見(jiàn)，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thedition,ed.AlfonsoR.Gennaro,Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins,2000，其全文并入本文作為參考。其它變體包括將任何鹵素轉(zhuǎn)化為任何的其它鹵素(例如，可將F原子轉(zhuǎn)化為Cl原子，Br原子或I原子)。因此，本發(fā)明涉及組合物和使用上述組合物治療患心血管病和其它血管相關(guān)疾病的患者的方法。本發(fā)明還允許附加一種或多種輔助劑，包括但不限于其它降脂藥物和相關(guān)藥物如依澤替米貝(ZETIA)，煙酸，吡格列酮(ACTOS)(如果用于DM)，卡維地洛(COREG)(如果用于患HTN(高血壓性)/CHF(充血性心力衰竭)/心肌梗塞后的患者)，禾P/或小劑量的貝特類(lèi)。其它的可附加到本發(fā)明組合物中的組分包括例如膽固醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑，植物甾醇類(lèi)和orphytostanols，美伐他汀(康百汀(compactin))，co3脂肪酸，和其它試劑。關(guān)于這些試劑和與這些和其它作為抑制劑的試劑有關(guān)的其它公開(kāi)參見(jiàn)Brown,M.S.和Goldstein,J.L.(1993)，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(8-sup.thEd.)Gilman,A.G.等人編，McGraw-Hill/NewYork,第874-896頁(yè)，其全文并入本文作為參考。臨床結(jié)果本發(fā)明的方案被開(kāi)發(fā)用于由于威脅生命和/或肢體的血管事件(MI，CVA，肢體/部分肢體缺損，大動(dòng)脈切開(kāi)/破裂，腎梗塞形成等)，諸如I型和/或II型DM,CAD，PVD，MI后，CVA后，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，AAA等而具有高風(fēng)險(xiǎn)的患者。使用本發(fā)明的組合物對(duì)患者進(jìn)行治療導(dǎo)致在順從的患者中在約11到12個(gè)月內(nèi)所述患者的癥狀改善和健康改善，包括但不限于絞痛、DOE(運(yùn)動(dòng)性呼吸困難)、PVD征候/癥狀、骨關(guān)節(jié)炎、勃起機(jī)能障礙的消除/減輕，肝功能試驗(yàn)(LFTs)/應(yīng)激試驗(yàn)正常，幸福感增進(jìn)/沒(méi)有事件(MI/CVA/受到威脅的肢體)。通常，具有極高風(fēng)險(xiǎn)的血管患者的LDL膽固醇水平為200mg/dL或更高(見(jiàn)上表l)，并且當(dāng)單一的他汀類(lèi)與任何輔助劑、佐劑或其它代謝物聯(lián)合使用時(shí)不能使它們恢復(fù)到所需水平。然而，例如小劑量的辛伐他汀(20mg)+普伐他汀(40mg)可以降低患者的LDL膽固醇水平到治療目標(biāo)((血管疾病的征候/癥狀/風(fēng)險(xiǎn)的消除/減輕)。在一種情況中，患者的LDL膽固醇水平降低達(dá)到幾乎為0(—名患者在2個(gè)月內(nèi)的水平計(jì)算值為-2mg/dL)而沒(méi)有任何其它訴怨。當(dāng)至少一種或多種親脂性他汀類(lèi)與一種或多種親水性他汀類(lèi)聯(lián)合使用時(shí)，得到的結(jié)果是LDL膽固醇的降低作用至少是加合作用，并且在很多情況下是使LDL膽固醇水平降到更低的協(xié)同作用(大于加合作用)。例如，在一種情況下，通過(guò)給用辛伐他汀/普伐他汀組合物，在第一天攝取一個(gè)劑量的患者在不到一天的時(shí)期內(nèi)使其LDL從201(3個(gè)月之前測(cè)得，但是沒(méi)有給用降膽固醇的藥物療法，并且目前的藥物/重量/飲食沒(méi)有發(fā)生改變)降低到118(該患者被指導(dǎo)保持他汀類(lèi)直到次日早晨可再檢查基線膽固醇板塊，但是該患者忘記并在那天晚上服用該藥物)。HDL水平仍然保持變化不大，甘油三酯上升約20點(diǎn)(這被認(rèn)為是暫時(shí)性作用)。從其它患者的結(jié)果可知，相信脂質(zhì)曲線會(huì)在一個(gè)月內(nèi)改善更大。當(dāng)附加輔助劑如小劑量煙酸(500mg)和/或依澤替米貝10mg等時(shí)，降LDL作用也被放大。一般認(rèn)為DM/CAD患者的目標(biāo)是LDL膽固醇水平低于70mg/dL(NationalCholesterolEducationProgramInterimReportGuidelines)。當(dāng)實(shí)現(xiàn)LDL膽固醇水平為約70mg/dL時(shí)，每次IVUS(血管內(nèi)超聲)研究表明斑塊穩(wěn)定(不繼續(xù)減小腔直徑)，但是仍有部分閉塞(IVUS的導(dǎo)管設(shè)計(jì)不允許測(cè)量完全閉塞的血管)。在30到40mg/dL的LDL膽固醇水平和正常范圍內(nèi)的HDL下，斑塊迅速消退(這是主觀標(biāo)準(zhǔn)，其可見(jiàn)于臨床和成象研究中)?；颊邔?duì)一種他汀類(lèi)具有不良反應(yīng)(過(guò)敏/實(shí)驗(yàn)室異常/藥物與(藥物/草藥/食物)的互相作用等)并非意謂著他們對(duì)所有的他汀類(lèi)都有不良反應(yīng)。如果可以的話，很少劑量的他汀類(lèi)仍具有顯著作用。極小量的瑞舒伐他汀(2.5mg/周到5mg/天)與親脂性他汀類(lèi)組合諸如辛伐他汀/阿托伐他汀/依澤替米貝組合的聯(lián)合使用，導(dǎo)致患者的顯著改善(在實(shí)驗(yàn)室、臨床和主觀方面可見(jiàn))。約半數(shù)的極高風(fēng)險(xiǎn)血管患者通?；诰哂凶畛鮈DL膽固醇水平的患者的病史和統(tǒng)計(jì)學(xué)可能性在當(dāng)年可發(fā)生其它的MI/CVA/血管事件。然而，那些幾乎遵照雙重他汀類(lèi)治療的患者甚至沒(méi)有發(fā)生一種事件。另外，那些順從的患者似乎具有比患者的常規(guī)/最初水平優(yōu)異的肝功能試驗(yàn)。在其它情況下，"毫無(wú)生氣的足(sleepyfeet)"的患者現(xiàn)在"精神煥發(fā)(wakingup)"，并且具有目前可感知到的蹬車(chē)沖動(dòng)(僅僅在治療一個(gè)月后)。多名患者還報(bào)導(dǎo)了步行距離的顯著增加(患者最初可以行走20-200英尺，但是治療后目前可以行走1/4-3英里)。方案通常，患者將從小劑量的一種他汀類(lèi)開(kāi)始，然后將劑量逐漸增加(titrate)直到最大劑量的一半(逐漸是指患者從最低劑量開(kāi)始，并基于患者的LFTs低于3X正常水平，LDL膽固醇水平未達(dá)標(biāo)，在每種疾病狀態(tài)下征候、癥狀或評(píng)價(jià)血管功能的評(píng)價(jià)沒(méi)有積極改變，按月增加劑量)。此時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，看看是否LDL膽固醇水平接近目標(biāo)。如果患者接近目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)給予輔助劑，看看是否可進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平。如果患者在逐漸增加直到最大劑量的一半之后患者沒(méi)有接近LDL膽固醇目標(biāo)，則應(yīng)當(dāng)降低最初他汀類(lèi)的劑量，并且應(yīng)當(dāng)向方案中附加來(lái)自另一類(lèi)別的小劑量的第二他汀類(lèi)(即，如果最初他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)應(yīng)該是親脂性他汀類(lèi)；反之亦然)。如果服用來(lái)自另一類(lèi)別的他汀類(lèi)(即第二他汀類(lèi))仍未達(dá)到LDL膽固醇水平目標(biāo)，則第二他汀類(lèi)水平應(yīng)當(dāng)逐漸增加直到最大劑量的一半。如果在逐漸增加第二他汀類(lèi)之前或之后患者接近或處在LDL膽固醇水平目標(biāo)下，則可附加輔助劑以進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平。不僅發(fā)現(xiàn)了使用親脂性他汀類(lèi)和親水性他汀類(lèi)具有協(xié)同作用，而且還發(fā)現(xiàn)輔助劑與該組合物聯(lián)合使用導(dǎo)致這些輔助劑的作用得以增強(qiáng)。例如，使用包括每天10毫克的依澤替米貝(20-25%)和/或每天500毫克的煙酸(HDL升高至少10%)中的任一種的劑量與他汀類(lèi)的組合物，導(dǎo)致在不使用組合手段(即，具有包括親脂性他汀類(lèi)和親水性他汀類(lèi)的組合物)時(shí)所不能見(jiàn)到的作用。如果患者存在顯著的高甘油三酯血癥(這通常是指甘油三酯水平(TRIG)大于約400mg/dL)，該患者將首先進(jìn)行治療以降低甘油三酯水平，使得可以獲得準(zhǔn)確的HDL和LDL水平。一旦甘油三酯水平低于約200(并且如果所述患者處在高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中)，則應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)如上所述的他汀類(lèi)治療以降低LDL膽固醇水平到30到40的范圍(所述益處的生理水平和通常水平)。如果在非飲酒患者中HDL膽固醇水平〉59，上述益處可以發(fā)生，LDL膽固醇水平處在60多的范圍。如果TRIG水平大于1000，則患者應(yīng)該使用膽汁結(jié)合劑和他汀類(lèi)同時(shí)開(kāi)始治療?；诨颊叩牟∈?，患者目前攝取的藥物和任何可能的他汀類(lèi)反應(yīng)和/或過(guò)敏史將決定使用那種他汀類(lèi)起始治療。例如，如果患者對(duì)親脂性他汀類(lèi)(諸如阿托伐他汀或辛伐他汀)有反應(yīng)，這并不表明他們會(huì)對(duì)親水性他汀類(lèi)(諸如普伐他汀和/或瑞舒伐他汀)具有不良反應(yīng)，反之亦然。大多數(shù)的他汀類(lèi)的不良反應(yīng)傾向于在更高/最高劑量下發(fā)生。因此，本發(fā)明的傾向于使用低得多的劑量的方案可能更有效。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，要使用的方案是逐漸增加所選他汀類(lèi)到最大劑量，其不超過(guò)廠商推薦的最大劑量的一半(如果患者具有大量藥物負(fù)荷，基于肝臟處理負(fù)荷和最低的副作用發(fā)生率，普伐他汀是用于啟動(dòng)治療的優(yōu)選的他汀類(lèi))。如果LDL膽固醇水平高于200，則瑞舒伐他汀通常是最好的用于最初降低幅度較大的他汀類(lèi)。如果患者接近目標(biāo)LDL膽固醇水平(距離在30點(diǎn)內(nèi))，則可適當(dāng)?shù)馗郊雍?或代替使用輔助劑，諸如依澤替米貝，煙酸，吡格列酮(如果是DM)，卡維地洛(如果是HTN/CHF/心急梗塞后)，或小劑量的貝特類(lèi)。如果未接近LDL膽固醇水平目標(biāo)(即距離LDL膽固醇目標(biāo)大于30點(diǎn))，患者應(yīng)當(dāng)用第二他汀類(lèi)進(jìn)行治療。如果使用嘗試過(guò)的第一他汀類(lèi)觀察到LDL膽固醇水平的降低小于40-50%，則應(yīng)當(dāng)將第一他汀類(lèi)換成另一種他汀類(lèi)并如上所述進(jìn)行逐漸增加劑量。第二他汀類(lèi)應(yīng)當(dāng)從其它/相反類(lèi)別中選擇(即，如果第一他汀類(lèi)是親水性的，則第二他汀類(lèi)應(yīng)該是親脂性的，反之亦然)，用于實(shí)現(xiàn)最大的降低作用。親水性他汀類(lèi)+親脂性他汀類(lèi)表現(xiàn)出協(xié)同作用，其至少是加合作用，并且在許多患者中大于該加合作用。在一名患者中，LDL膽固醇水平的最大降低是101%，該患者的LDL膽固醇水平計(jì)算值是-2。如果使用在半數(shù)最大推薦劑量下的他汀類(lèi)對(duì)患者開(kāi)始治療時(shí)產(chǎn)生的LDL膽固醇水平接近LDL預(yù)定目標(biāo)(即，距離目標(biāo)僅僅30到40點(diǎn))，則第一他汀類(lèi)劑量應(yīng)當(dāng)在開(kāi)始使用第二他汀類(lèi)時(shí)減半，其應(yīng)當(dāng)在最低生產(chǎn)劑量下給用以預(yù)防消極的LDL膽固醇水平(上述表現(xiàn)出-2的LDL膽固醇水平的患者沒(méi)有訴怨，并且其它的指征性實(shí)驗(yàn)室結(jié)果處在正常限度內(nèi))。在患者正接受逐漸增加他汀類(lèi)的劑量到最大劑量的一半并且患者仍未接近LDL膽固醇目標(biāo)的情況中，患者應(yīng)被詢問(wèn)和/或評(píng)價(jià)是否未遵照治療方案。還將評(píng)價(jià)患者的其它的膽固醇升高原因(假定控制了DM/甲狀腺機(jī)能減退等)。在一實(shí)施方案中，如果增加了在半數(shù)最大劑量下的第二他汀類(lèi)導(dǎo)致LDL膽固醇水平未接近目標(biāo)，則如果第一他汀類(lèi)充分發(fā)揮作用的話(即大約50%或更高的降低)則改變第二他汀類(lèi)。如果改變第二他汀類(lèi)不能充分發(fā)揮作用，則應(yīng)改變第一他汀類(lèi)。包括兩種他汀類(lèi)的組合物放大了上述輔助劑的功效，因此這些輔助劑同樣地可在低劑量下使用。例如，對(duì)于成人每天給用500毫克到750毫克劑量的煙酸(B-3)促進(jìn)HDL水平下降10%或更高。在大多數(shù)人中，混合將使HDL水平降低約10-20%，但是這很可能是致動(dòng)脈粥樣化的小而密LDL，眾所周知，所有臨床中的血管病傾向于迅速反轉(zhuǎn)(即，可注意的主觀改善的平均時(shí)間為約1-2個(gè)月)。沒(méi)有評(píng)價(jià)這些患者的Lpa和Apo-B水平。還有一些患者具有甘油三酯的適度增加，但是半數(shù)劑量的膽汁結(jié)合劑(如果他們的甘油三酯水平高于200)將容易地使這些患者返回到其正常水平。通常，在使用膽汁結(jié)合劑前超過(guò)1小時(shí)或使用膽汁結(jié)合劑后約4-6小時(shí)，謹(jǐn)慎和推薦使用他汀類(lèi)(例如，在本發(fā)明的實(shí)施方案，主要使用考來(lái)維侖，而很少使用考來(lái)烯胺(耐受性較低))。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括一種或多種親脂性他汀類(lèi)和一種或多種親水性他汀類(lèi)的組合物。該組合物任選地進(jìn)一步包括一種或多種輔助劑。在一實(shí)施方案中，一種或多種親脂性他汀類(lèi)選自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀。在一實(shí)施方案中，一種或多種親水性他汀類(lèi)選自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種親脂性他汀類(lèi)選自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀，并且一種或多種親水性他汀類(lèi)選自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。該組合物可進(jìn)一步包括一種或多種輔助劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療具有心血管病高風(fēng)險(xiǎn)和/或其它血管相關(guān)癥狀和/或一種或多種心血管病的患者的方法，包括對(duì)所述患者給用藥學(xué)可接受劑量的組合物，該組合物包括一種或多種親脂性他汀類(lèi)和一種或多種親水性他汀類(lèi)。該方法使用了任選地進(jìn)一步包括一種或多種輔助劑的組合物。在一實(shí)施方案中，該方法使用一種或多種選自阿托伐他汀，伐他汀和洛伐他汀的親脂性他汀類(lèi)。在一實(shí)施方案中，該方法使用一種或多種選自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀的親水性他汀類(lèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法使用一種或多種選自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀的親脂性他汀類(lèi)和一種或多種選自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀的親水性他汀類(lèi)。該方法使用的該組合物可進(jìn)一步包括一種或多種輔助劑。在一實(shí)施方案中，該方法降低和/或反轉(zhuǎn)心血管病的高風(fēng)險(xiǎn)和/或其它血管相關(guān)癥狀和/或一種或多種心血管病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療具有心血管病高風(fēng)險(xiǎn)和/或其它血管相關(guān)癥狀和/或一種或多種心血管病的方法，包括通過(guò)對(duì)所述患者給用小劑量的第一他汀類(lèi)開(kāi)始對(duì)所述患者的治療；逐漸增加所述第一他汀類(lèi)的劑量直到最大劑量的一半；并評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平以確定所述患者是否接近預(yù)定目標(biāo)。通常，預(yù)定目標(biāo)是患者治療前的初始LDL膽固醇水平的約40%到約50%。"接近"是指患者距離預(yù)定目標(biāo)為約30mg/dL或更低。在示例性的實(shí)施方案中，如果患者治療前的初始LDL膽固醇水平為250mg/dL，則預(yù)定目標(biāo)是125mg/dL。如果患者處在約155mg/dL或更低，則他們"接近"預(yù)定目標(biāo)。相比之下，患者"遠(yuǎn)離"預(yù)定目標(biāo)是指距離所述預(yù)定目標(biāo)超過(guò)約30mg/dL。在上述的示例性的實(shí)施方案中，患者"遠(yuǎn)離"預(yù)定目標(biāo)是指將具有高于約155mg/dL的LDL膽固醇水平?？衫斫獾氖?，預(yù)定目標(biāo)根據(jù)許多因素如LDL膽固醇的相對(duì)水平以及患者病史而定。在一實(shí)施方案中，預(yù)定目標(biāo)為約100mg/dL或更低，在替代實(shí)施方案中，預(yù)定目標(biāo)為約125mg/dL或更低，或者，在替代方案中，預(yù)定目標(biāo)為約130mg/dL或更低。在一實(shí)施方案中，如果在評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平后所述患者接近所述預(yù)定目標(biāo)，則該方法任選地包括附加一種或多種輔助劑以進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平。在一實(shí)施方案中，如果附加一種或多種輔助劑未進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平或僅輕微降低LDL方法，則該方法任選地允許降低第一他汀類(lèi)的劑量并給用小劑量的第二他汀類(lèi)。在一實(shí)施方案中，第一他汀類(lèi)和第二他汀類(lèi)來(lái)自不同組別。也就是說(shuō)，如果第一他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)。或者說(shuō)，其中如果第一他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)。在一實(shí)施方案中，如果在評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平之后所述患者遠(yuǎn)離所述預(yù)定目標(biāo)，則該方法任選地進(jìn)一步允許降低第一他汀類(lèi)的劑量；并給用小劑量的第二他汀類(lèi)。如果在評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平之后所述患者遠(yuǎn)離所述預(yù)定目標(biāo)，則該方法使用屬于親水性他汀類(lèi)的第一他汀類(lèi)，和屬于親脂性他汀類(lèi)的第二他汀類(lèi)?；蛘哒f(shuō)，其中如果第一他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)。在一實(shí)施方案中，如果給用小劑量的第二他汀類(lèi)未進(jìn)一步降低所述LDL膽固醇水平或僅輕微降低所述LDL膽固醇水平，則逐漸增加第二他汀類(lèi)的劑量以確定是否所述LDL膽固醇水平被進(jìn)一步降低。在一實(shí)施方案中，如果逐漸增加第二他汀類(lèi)的劑量未進(jìn)一步降低所述LDL膽固醇水平，則該方法任選地允許用小劑量的第三他汀類(lèi)代替所述第二他汀類(lèi)。上面的描述定義了本發(fā)明的幾個(gè)不同的實(shí)施方案。可理解的是，來(lái)自上述任一實(shí)施方案中的任何一種或多種元素可與來(lái)自任何其它實(shí)施方案中的任何一種或多種元素組合。另外，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行小小的改動(dòng)，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.組合物，其包括一種或多種親脂性他汀類(lèi)和一種或多種親水性他汀類(lèi)。2.權(quán)利要求l的組合物，其進(jìn)一步包括一種或多種輔助劑。3.權(quán)利要求l的組合物，其中一種或多種親脂性他汀類(lèi)選自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀。4.權(quán)利要求1的組合物，其中一種或多種親水性他汀類(lèi)選自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。5.權(quán)利要求l的組合物，其中一種或多種親脂性他汀類(lèi)選自阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀，并且一種或多種親水性他汀類(lèi)選自普伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀。6.權(quán)利要求5的組合物，其進(jìn)一步包括輔助劑。7.組合物用于治療具有心血管病的高風(fēng)險(xiǎn)和/或其它血管相關(guān)癥狀和/或一種或多種心血管病的患者的應(yīng)用，包括對(duì)所述患者給用藥學(xué)可接受劑量的組合物，該組合物包括一種或多種親脂性他汀類(lèi)和一種或多種親水性他汀類(lèi)。8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中該應(yīng)用降低和/或反轉(zhuǎn)心血管病的高風(fēng)險(xiǎn)和/或其它血管相關(guān)癥狀和/或一種或多種心血管病。9.組合物用于治療具有心血管病的高風(fēng)險(xiǎn)和/或其它血管相關(guān)癥狀和/或一種或多種心血管病的患者的應(yīng)用，包括通過(guò)對(duì)所述患者給用小劑量的第一他汀類(lèi)開(kāi)始對(duì)所述患者的治療；逐漸增加所述第一他汀類(lèi)的劑量直到最大劑量的一半；和評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平以確定所述患者是否接近預(yù)定目標(biāo)。10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中如果在評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平之后所述患者接近所述預(yù)定目標(biāo)，則附加一種或多種輔助劑以進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平。11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述預(yù)定目標(biāo)為約100mg/dL或更低。12.權(quán)利要求ll的應(yīng)用，其中如果附加一種或多種輔助劑未進(jìn)一步降低LDL膽固醇水平或僅輕微降低LDL膽固醇水平，則降低所述第一他汀類(lèi)的劑量并給用小劑量的第二他汀類(lèi)。13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中如果第一他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)。14.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中如果第一他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)。15.權(quán)利要求9的引用，其中如果在評(píng)價(jià)LDL膽固醇水平之后所述患者遠(yuǎn)離所述預(yù)定目標(biāo)，則降低第一他汀類(lèi)的劑量；和給用小劑量的第二他汀類(lèi)。16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中如果第一他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)。17.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中如果第一他汀類(lèi)是親脂性他汀類(lèi)，則第二他汀類(lèi)是親水性他汀類(lèi)。18.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中如果所述給用小劑量的第二他汀類(lèi)未進(jìn)一步降低所述LDL膽固醇水平或僅輕微降低所述LDL膽固醇水平，則逐漸增加所述第二他汀類(lèi)的劑量以確定是否所述LDL膽固醇水平進(jìn)一步降低。19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中如果所述逐漸增加所述第二他汀類(lèi)的劑量未進(jìn)一步降低所述LDL膽固醇水平，則用小劑量的第三他汀類(lèi)代替所述第二他汀類(lèi)。20.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述預(yù)定目標(biāo)為約100mg/dL或更低。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了包括一種或多種選自以下兩個(gè)不同組中的他汀類(lèi)的組合物1)一種或多種親脂性他汀類(lèi)和2)一種或多種親水性他汀類(lèi)。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的組合物治療患心血管病和其它血管疾病的患者的方法，所述疾病包括但不限于I型和/或II型糖尿病(DM)，冠狀動(dòng)脈病(CAD)，外周血管病(PVD)，腦血管病，心肌梗塞后(MI后)，腦卒中綜合征后(CVA后)，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，和腹主動(dòng)脈瘤(AAA)。文檔編號(hào)A61K31/22GK101374553SQ200780003911公開(kāi)日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年1月30日優(yōu)先權(quán)日2006年1月30日發(fā)明者本·戴維·布里翁·伊斯拉埃爾申請(qǐng)人:本·戴維·布里翁·伊斯拉埃爾