專利名稱：藥物組合物和方法
藥物組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-[(2,6-二氯苯甲?；?氮 基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯鹽酸鹽作為活性成分的新制劑，其在 下文稱為R4U。 R4U具有治療哮喘的活性。
R411可以晶體形式獲得并且具有在生理范圍內(nèi)的pH-依賴性的物理 化學(xué)性質(zhì)，即溶出度，穩(wěn)定性和滲透性。
除了 pH影響之外，R411的溶出度也依賴于抗衡離子的類型和濃度。 R411，其具有酯鍵，也易于進(jìn)行堿水解(在pH〉6)。 pH-依賴性的物 理化學(xué)性質(zhì)和有限的滲透性(58xl(T6 cm々秒)導(dǎo)致該化合物的較低的和可變 的口服生物利用度。在各種動(dòng)物物種中的生物利用度的范圍從6%(在猴中) 到20%(在大鼠和狗中)。
具有pH-依賴性物理化學(xué)性質(zhì)的弱堿對于制劑科學(xué)家提出獨(dú)特的挑 戰(zhàn)。對于具有溶解率限制的溶解度和生物利用度的藥物，其成為了重要的 挑戰(zhàn)。用于提高生物利用度的一般方法包括減少藥物的顆粒大小，使用助 溶劑或絡(luò)合劑，將藥物分散在親水性基質(zhì)中，使用基于脂質(zhì)的藥物遞送系 統(tǒng)如自乳化藥物遞送系統(tǒng)，微乳，膠束系統(tǒng)和固體分散體和分子分散體并 且是一些專利文獻(xiàn)和專利的來源，例如Choi等.，Dmg Dev. Ind. Pharm.,巻 29(10)， 1085-1094, 2003; Yueksel等，Eur. J. Pharm. and Biopharm.(歐洲藥物 和生物藥物雜志)，巻56(3)， 453-459, 2003和美國專利號(hào)6,632,455。
R411存在的生物利用度問題不僅是由于低溶出度還是由于在胃腸液
體中的有限的穩(wěn)定性。因此，需要規(guī)避這兩個(gè)問題的配制方法。使用泊洛 沙姆來基于提高的溶解度來提高生物利用度己經(jīng)在文獻(xiàn)中記載(Reddy等， J. Pharm. ScK藥物科學(xué)雜志),巻65， 115-118和1753-1758, 1976和Geneidi 等.，Pharm. Ind.(藥物工業(yè))，42, 315-1980)。然而在文獻(xiàn)中沒有提及即使較慢 的溶解，泊洛沙姆也可以提高生物利用度。此外，也沒有提及其在藥物的 化學(xué)穩(wěn)定性或改善藥物的食物影響性質(zhì)上的作用。這些發(fā)現(xiàn)形成了本發(fā)明 的基礎(chǔ)。
為了進(jìn)一步提高濕敏藥物的穩(wěn)定性，公開了使用內(nèi)部干燥劑。無水乳 糖的吸收-解吸附等溫線說明這種形式的乳糖具有在更高的濕度吸收水分 的傾向。由于這種吸水性，無水乳糖沒有被視為配制濕敏藥物的有利的賦
形劑(Patel等，Int, J. Pharm(國際藥物雜志).,巻64, 35-43， Is:l-2， 2003和Eur, J. Pharm. And Biopharm.(歐洲藥物雜志和生物藥學(xué))，巻46, 177-182, Is:2， 1998)。與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相反的是，將無水乳糖包含在R411制劑中證明對于水 分介導(dǎo)的不穩(wěn)定性是有利的。
使用ProSolv作為壓縮助劑是充分記載的。類似地，其超過其單個(gè)成 分，微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的物理混合物的優(yōu)越性也是充分確定的 (Drug Dev. Ind. Pharm(藥物遞送工業(yè)藥物).,巻30, 103-109， Is:l, 2004)。然 而，它尤其以有利的方式影響溶解穩(wěn)定性的能力是一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)并 且被認(rèn)為是在制劑中進(jìn) 一 步增強(qiáng)。
最后，還包括使用加工方法?？梢酝ㄟ^數(shù)種方式加工R411泊洛沙姆 混合物。然而，為了獲得從生物利用度角度看的最大益處，優(yōu)選通過如熔 化制粒和熔體擠出的方法緊密混合。已經(jīng)在文獻(xiàn)中記載了這些技術(shù)中的一 些的應(yīng)用。還記載了它們相對于用于濕敏產(chǎn)品的制粒的其它方法的優(yōu)點(diǎn) (Passerini等，Eur. J. Pharm. Sci(歐洲藥物科學(xué)雜志).,巻15， 71-78, Is:l， 2002)。然而，文獻(xiàn)僅將其優(yōu)勢限制在最初的化學(xué)穩(wěn)定性，而在R411制劑 的情形中，在延長的時(shí)間中，觀察到在其溶解穩(wěn)定性形式方面的優(yōu)勢，這 是非顯而易見的。
本發(fā)明提供R411的以口服劑型存在的藥物組合物，其具有改善的藥 物代謝動(dòng)力學(xué)性能，即提高的生物利用度和降低的食物影響。所述組合物 在單位劑量中包含50 mg-400 mg的R411以及泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )，其通過熔化制?；蛉垠w擠出方法制備。還公幵了使用輔助賦形劑 如ProSolv SMCC50⑧和無水乳糖以獲得穩(wěn)定性方面的輔助的益處。
本發(fā)明提供用于口服施用R411的藥物組合物，其包括，基于組合物 的總重量，約50mg-400 mg的R411，并且在a重量。/?；A(chǔ)上，約5-40 % 的泊洛沙姆188，約l-20。/。的ProSolvSMCC50⑧和約20-60。/。的無水乳糖。 優(yōu)選的組合物包含300-400 mg的R411，約10-25%的泊洛沙姆188， 約2-4%的ProSolv SMCC50 ，和約30- 50%的無水乳糖。
關(guān)于關(guān)鍵賦形劑最優(yōu)選的組合物顯示如下
R411 318mg 泊洛沙姆188 136mg 無水乳糖 228mg ProSolv SMCC50 40mg
可以按照需要將其它的賦形劑如崩解劑和潤滑劑以及填料加入以提 高現(xiàn)有技術(shù)已知的劑型的生產(chǎn)和/或性能。泊洛沙姆188 (Lutrol F68 )是 氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物并且在NF專題論文中列為泊洛沙姆 188。泊洛沙姆以廣泛范圍的分子量，熔點(diǎn)和親水性獲得，并且通常作為 濕潤劑用在藥物制劑中以提高生物利用度。它們由BASF(NJ,USA)提供。 用在本發(fā)明中的Lutrol F68⑧具有8400道爾頓范圍內(nèi)的分子量，52°-54°C 的熔點(diǎn)和18-29的HLB (親水性-親脂性平衡)，并且平均顆粒大小在1微 米到500微米范圍內(nèi)。其與R411在制劑中的應(yīng)用性提供了獨(dú)特的情形， 因?yàn)槠涮峁┝吮瘸Ｒ?guī)片劑溶解更慢的基質(zhì)，卻提供了藥物的更高的生物利 用度，所述藥物在小腸中具有不利的溶出度和穩(wěn)定性。此外，該藥物組合 物還使食物對產(chǎn)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的影響最小化。泊洛沙姆188 的優(yōu)選的物理形式是精細(xì)的顆粒物質(zhì)以獲得緊密的混合。次級(jí)選擇的其它 非離子表面活性劑包括維生素E TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ)， Solutol HS15，泊洛沙姆407，泊洛沙姆 338, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ)，蔗糖二棕櫚酸酯和蔗糖二硬 脂酸酯(Croda，NJ)。
無水乳糖由Cary生物科學(xué)(Cary Biosciences) (IL, USA)或DMV國際 (荷蘭)獲得。其通常用作填充劑，壓縮助劑和藥物活性劑的載體。由于其 吸濕性，不推薦將其與濕敏物質(zhì)一起使用，然而在這種特定的情形中，其 吸濕性賦予提高的溶解穩(wěn)定性，因?yàn)槠涑洚?dāng)水分清除劑。
ProSoW SMCC 是包含2%膠態(tài)二氧化硅和98%微晶纖維素的輔助 加工的賦形劑。在制劑中使用的單個(gè)賦形劑符合USP/NF的要求。其由JRS 供應(yīng)并且以兩個(gè)級(jí)別獲得關(guān)于不同的微晶纖維素的顆粒大小，即50微 米和90微米，分別為ProSolvSMCC5(f和ProSolvSMCC90 。將ProSolv 作為壓縮助劑用在藥物制劑中。其在R41制劑中的應(yīng)用不僅是作為壓縮
助劑，它還幫助提高產(chǎn)物的溶解穩(wěn)定性。這是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗?br> 的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示ProSoW在壓縮特性上是優(yōu)良的，但是，沒有提及通過使
用輔助加工的賦形劑而不是其單個(gè)成分來提高物理穩(wěn)定性。
聚合物基質(zhì)核心制劑還可以包含其它的藥用賦形劑如粘合劑，填充 劑，穩(wěn)定劑，壓縮助劑，潤滑劑，制粒助劑，流動(dòng)助劑等。膜包衣還可以 包含其它的包衣賦形劑如遮光劑，色素，著色劑等。這些物質(zhì)和使用的量 的選擇被認(rèn)為是現(xiàn)有技術(shù)已知的。為了使所述膜包衣的硬化和破裂最小 化，使用增塑劑與聚合物包衣物質(zhì)的組合通常是有利的。可以根據(jù)本發(fā)明
使用的增塑劑的實(shí)例包括三醋汀，丙二醇，具有約200到約l，OOO分子
量的聚乙二醇，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，植物
油和礦物油，脂肪酸，C6,-C,8脂肪酸的脂肪酸甘油酯等。
根據(jù)本發(fā)明制備的核心組分可以在常規(guī)壓片設(shè)備、膠囊填充設(shè)備或模 塑設(shè)備上生產(chǎn)。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例舉例說明，但不限于下列實(shí)施例
實(shí)施例1
N-(2-氯-6-甲基苯甲?；鵙4-(2,6-二氯苯甲酰基)氨基l-L-苯丙氨酸-2-(二乙 某氨基)乙酯鹽酸鹽(R411)
下列反應(yīng)方案和步驟產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物<formula>formula see original document page 10</formula>
步驟10產(chǎn)物的制備
使2-氯-6-氟苯甲醛與正丁胺在回流下在甲苯中反應(yīng)以制備相應(yīng)的亞 胺中間體。在通過蒸餾濃縮后，用THF稀釋反應(yīng)混合物。通過用在THF 中的1.4當(dāng)量的MeMgCl處理亞胺中間體來獲得氯基團(tuán)的金屬-鹵素交換。 用稀酸水解亞胺基團(tuán)并且用已烷提取2-氯-6-甲基苯甲醛(IO)并且通過真 空蒸餾純化該步驟的產(chǎn)物。
步驟3產(chǎn)物的制備
使用DMSO/NaC102，將2-氯-6-甲基苯甲醛(IO)氧化為在乙腈中的2-氯-6-甲基苯甲酸中間體(ll)。中和過量的氧化劑并且用甲苯提取需要的酸。 通過部分蒸餾甲苯去除在反應(yīng)混合物中的痕量水。包含2-氯-6-甲基苯甲酸 中間體(l l)的甲苯溶液直接進(jìn)行步驟2反應(yīng)。在存在催化量的N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)情況下，將草酰氯加入2-氯-6-甲基苯甲酸(ll)的甲苯溶液中。 在通過蒸餾濃縮后，將水加入以猝滅過量的草酰氯。將得到的2-氯-6-甲基 苯甲?；戎虚g體(2)的溶液與4-硝基-丄-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽在乙酸乙酯 和氫氧化鈉水溶液中合并。通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液完成反應(yīng)。在 完成反應(yīng)后，可以使用硅藻土過濾所述批次。分離所述層并且用水洗滌有 機(jī)層。通過蒸餾用甲苯替換乙酸乙酯。在冷卻并且用己烷稀釋混合物后， 將步驟3的產(chǎn)物結(jié)晶，通過過濾收集，并且用己烷洗滌并且干燥。
步驟6產(chǎn)物的制備
將步驟(3)產(chǎn)物通過在四氫呋喃(THF)中的硫化Pt/C催化劑進(jìn)行氫化， 伴隨加熱以得到步驟4的中間體。在通過過濾去除催化劑后，冷卻步驟4 的中間體THF溶液，與2，6-二氯苯甲酰氯和氫氧化鈉水溶液合并。反應(yīng)結(jié) 束后，用另外一份的氫氧化鈉水溶液處理步驟5的中間體，得到甲酯的水 解。用乙酸異丙酯稀釋混合物并且用鹽酸酸化。分離水層并且用水洗滌有 機(jī)層。在替換THF后并且通過蒸餾濃縮乙酸異丙酯后，結(jié)晶步驟6的產(chǎn) 物，通過過濾收集，洗滌并且干燥。所述物質(zhì)是與乙酸異丙酯的溶劑合物。
步驟8產(chǎn)物的制備將步驟6產(chǎn)物，2-(二乙基氨基)乙基氯鹽酸鹽(1當(dāng)量)和碳酸鈉在DMF 中的混合物加熱到約45。C。完成反應(yīng)后，將混合物冷卻并且與乙酸異丙酯 和氯化銨水溶液合并。分離水相并且將其丟棄，用DMF和水洗滌有機(jī)層。 將該批次用乙酸異丙酯稀釋，并且在真空下濃縮以得到游離胺的溶液。測 試該批次的水含量。加熱該批次，隨后通過在表面下加入用氮?dú)庀♂尩臍?體氯化氫以沉淀需要的終產(chǎn)物(8)的鹽酸鹽。將該批次冷卻，通過過濾收集， 用乙酸異丙酯洗滌并且干燥?？梢詫⒔K產(chǎn)物解聚(deump)或研磨。
實(shí)施例2
通過濕法制粒方法進(jìn)行配制
可以通過常規(guī)的濕法制粒方法制備R411藥物產(chǎn)品。將典型的組合物 和制備方法舉例說明如下。稱取一定量的R411，泊洛沙姆188，交聚維酮， 聚乙烯吡咯烷酮K30，甘露糖醇和富馬酸置于高切力制粒機(jī)中。用葉輪和 左右交叉螺旋，設(shè)定在中速將內(nèi)容物混合約2分鐘。通過將需要量的純水 通過液體進(jìn)料口噴霧加入，同時(shí)混合內(nèi)容物。持續(xù)混合直到達(dá)到基于功率 消耗讀數(shù)的目標(biāo)制粒終點(diǎn)。通過Fitz研磨以緩慢速度將獲得的顆粒解聚。 在 35。C通過流化床干燥將解聚的顆粒干燥直到獲得目標(biāo)水分含量。通過 Fitz研磨機(jī)研磨干燥的顆粒以獲得均一大小的顆粒來進(jìn)一步加工。將這些 顆粒與外部賦形劑如交聚維酮，滑石和硬脂酸鎂通過在適合的混合器中混 合而混合。使用適合的壓片機(jī)將該粉末物質(zhì)壓縮成為片劑。將壓縮的片劑 用在式中顯示的薄膜包衣，通過使用適合的片劑包衣設(shè)備包被。盡管濕法 制粒對于該產(chǎn)物是可能的，由于可能的穩(wěn)定性問題和加工問題，這是不可 行的。由于較窄的制粒終點(diǎn)，該產(chǎn)物的水性濕法制粒存在明顯的制備問題。 對制粒方法的不充足的控制導(dǎo)致了關(guān)于壓制和溶解性質(zhì)的問題。
濕法制粒
成分 mg
R411 318.00
泊洛沙姆188 114.00
聚乙烯吡咯烷酮K30 6.00
交聚維酮(顆粒內(nèi)) 6.00
甘露糖醇 0.00
富馬酸 30.00
交聚維酮(顆粒外) 6.00
甘露糖醇 93.00
滑石 18.00
石i脂酸鎂 9.00
總核心 600.00
薄膜包衣
羥丙甲纖維素包被系統(tǒng)
(亭有滑石，著色劑和遮光劑) n.oo
i基纖維素水分散體ECD30 2.18
三醋汀 0.82
總量 620<formula>formula see original document page 14</formula>
實(shí)施例3
通過熱熔制粒制備制劑
對于該產(chǎn)物的熱熔制粒采用低熔點(diǎn)的泊洛沙姆(poloxmaer) 188 (52°-54°C)。典型的組合物顯示在表中并且制備方法顯示在示意圖中。制 備方法由高切力制粒，流化床冷卻，研磨，混合，壓縮和包衣組成。稱取 一定量的R411，泊洛沙姆188和交聚維酮(顆粒內(nèi))，置于帶夾套的高切力 制粒機(jī)中。將粉末與葉輪和切碎機(jī)在中速混合，同時(shí)通過循環(huán)熱水將夾套 的溫度增加到60°C。將粉末間歇混合直到床的溫度達(dá)到50°C。當(dāng)床的溫 度達(dá)到50。C時(shí)開始持續(xù)混合以確保泊洛沙姆的均勻混合和均勻制粒。持 續(xù)混合直到達(dá)到關(guān)于功率消耗的目標(biāo)制粒終點(diǎn)。通過經(jīng)過Fitz研磨機(jī)將顆
粒解聚。在環(huán)境條件下，在流化床中將解聚的顆粒冷卻。將冷卻的顆粒通 過FitZ研磨機(jī)研磨以獲得均勻的顆粒大小分布。在適合的混合器中，將研
磨的顆粒與外部賦形劑如交聚維酮(顆粒外)，富馬酸，ProSolv，滑石，無
水乳糖和硬脂酸鎂混合。使用適合的壓片機(jī)將混合的顆粒壓縮成核心。在 通風(fēng)的包衣鍋中，將壓縮的片劑使用適合的薄膜包衣進(jìn)行薄膜涂布。備選 地，還可以將顆粒研磨成硬明膠膠囊。
熱熔制粒
成分
mg
R411 318.00
交聚維酮(顆粒內(nèi)) 8.00
泊洛沙姆188 136.00
無水乳糖 228.00
富馬酸 30.00
滑石 24.00
交聚維酮(顆粒外) 8.00
ProSolv SMCC50 40.00
硬脂酸鎂 8.00
總核心 800.00
薄膜包衣
羥丙甲纖維素包被系統(tǒng) (具有遮光劑，著色劑和滑石)17.00
乙基纖維素水分散體ECD30 2.18
三醋汀 0.82
總量 820<image>image see original document page 16</image>
熱熔制粒法使用泊洛沙姆188在52-54°C的熔化性質(zhì)以影響制粒并且
提供對于制粒方法的更有利的控制。 一致的制粒提供更穩(wěn)定的下游加工并 且產(chǎn)生可再現(xiàn)的溶出。因此，熱熔制粒與常規(guī)的水性濕法制粒相反，提供
更穩(wěn)定的產(chǎn)品。
實(shí)施例4
通過熱熔擠出法生產(chǎn)的制劑
可以通過熱熔擠出法獲得R411的制粒。這是最優(yōu)選的方法，因?yàn)槠?提供R411與泊洛沙姆188的最緊密的混合，導(dǎo)致更均一和穩(wěn)定的藥物產(chǎn) 品。因?yàn)闊崛蹟D出法是連續(xù)的方法，其還提供在藥物產(chǎn)品的放大中的另外 的益處。典型的藥物組合物提供在表中，生產(chǎn)方法提供在示意圖中。
R411和泊洛沙姆188在適合的混合器(料箱或雙壁)中混合在一起。使
用齒輪操縱的進(jìn)料器以恒速(10-20 g/分鐘)將混合物進(jìn)料到適合的擠壓器
(Leistritz雙螺旋擠壓器)中，同時(shí)將螺旋的轉(zhuǎn)速維持在100-200 rpm。該雙 螺旋擠壓器具有適合的螺旋幾何形狀，并且將壓輥溫度(對于Micro-l裝置 的8個(gè)輥)維持在30， 40, 60, 70，70，70,70, 70°C。使用3 mm模從出口收集擠 出物，在輸送帶上空氣冷卻。使用適合的條件，通過Fitz研磨機(jī)研磨收集 的擠出物(如在中速下2 mm篩)。在適合的混合器中將顆粒與外部賦形劑 混合。使用壓片機(jī)，將最終的混合物壓縮成片劑。可以在通風(fēng)的包衣鍋中， 使用適合的薄膜包衣包被核心。
熱熔擠出
成分量(mg)
R411318.00
泊洛沙姆188170.00
無水乳糖100.00
交聚維酮25.00
富馬酸30.00
ProSolv SMCC5040,00
滑石15.00
硬脂酸鎂10.00
總核心重量710.00
薄膜包衣20.00
總片劑重量730.00 混合
制粒
混合 潤滑 壓縮 包衣
混合器(料箱)
熱熔化擠壓(雙螺旋)
傳送帶冷卻
研磨
泡合器(料箱)
4
混合器(PK或料箱)
丄
壓片
薄膜包衣機(jī)器
顆粒外成分
硬脂酸鎂
羥丙基纖維素，二氧化鈦，滑 石，Blue 2 Lake,三醋汀，和 純水
實(shí)施例5
通過干燥制粒方法(擊壓(sliigging)或滾筒壓縮)制備制劑
該部分提供舉例說明通過干燥制粒法生產(chǎn)藥物產(chǎn)品的實(shí)例。在下面的 表中提供典型的藥物組合物。在適合的混合器(料箱或雙壁)中將R411,泊
洛沙姆188, ProSolv SMCC50和硬脂酸鎂的部分混合在一起。在擊壓法 中，將該粉末塊壓縮成約10-15 SCU硬度的平面片劑(1"直徑)。對于滾筒 壓縮，將粉末塊通過在需要的壓力下，在移動(dòng)的滾筒之間壓縮來壓縮成帶 狀物。接著使用適合的研磨機(jī)(Fitz或共研磨機(jī))研磨所述帶狀物或壓縮塊 以獲得具有平均顆粒大小范圍在100-200微米的均一顆粒。在適合的混合 器中，將顆粒與外部賦形劑混合。使用壓片機(jī)將最終的混合物壓縮成片劑。 在通風(fēng)包衣鍋中，使用適合的薄膜包衣包被核心。
制粒方法
成分% w/w
R411楊
泊洛沙姆18815.0
無水乳糖17.0
交聚維酮4.0
富馬酸4.0
ProSolv SMCC5014.5
滑石2.0
硬脂酸鎂1.5
薄膜包衣2.0
實(shí)施例6
在硬明膠膠囊中包含泊洛沙姆188的制劑
通過如在前面實(shí)施例如濕法制粒，熔化制粒，熔體擠出或滾筒壓縮的 任何方法中獲得的顆粒與外部賦形劑(如需要)混合并且填充到適合的大小 硬殼膠囊中。在下面顯示簡單的實(shí)例，其中R411,泊洛沙姆188，交聚維 酮和聚乙烯吡咯烷酮通過濕法制粒法制粒。將所述顆粒在流化床干燥器中 干燥，研磨并且與外部賦形劑如硬脂酸鎂混合。接著，將最終的混合物填 充到硬明膠膠囊中。成分
R411
泊洛沙姆188 (研磨過的) 交聚維酮 聚乙烯卩比咯烷！
K30
總填充重量 硬明膠膠囊
總的膠囊重:
量(mg)
75 mg /膠; 79.50 28.80
2.28
2.28
1.14
114,00
37.80
151.80
量(mg)
300 mg/膠;
318.00
115.20
9.12
9.12
4.56 456.00 104.00 560.00
<image>image see original document page 20</image>
權(quán)利要求
1.單位劑型的組合物，其包含a)約50mg至400mg的N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯鹽酸鹽，和基于a重量％的b)約5至40％的泊洛沙姆188、c)約0至20％的ProSolv SMCC50和d)約0％至60％的無水乳糖。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其還包含a) 300至400 mg的1(2-氯-6-甲基苯甲?；鵐-[(2,6-二氯苯甲?；? 氨基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯鹽酸鹽，b) 約10至25°/。的泊洛沙姆188，c) 約2至4%的ProSolv SMCC50⑧和d) 約30至50。/。的無水乳糖。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物通過熱熔制粒法或熱熔擠出 法制備。
4. 薄膜包衣片劑，其具有組合物，包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯 苯甲?；?氨基]丄-苯丙氨酸-2_(二乙基 氨基)乙酯 泊洛沙姆188 聚乙烯吡咯烷酮K30 交聚維酮(顆粒內(nèi))富馬酸交聚維酮(顆粒外) 甘露糖醇 滑石硬脂酸鎂 總核心31謹(jǐn)mg 114.00mg 6.00mg 6.00mg30.00mg6,00mg93.00mg18.00mg9.00mg600.00mg 5.薄膜包衣片劑，其具有組合物，包含N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-[(2，6- 二氯苯甲酰基)氨 基]-L-苯丙氨酸-2(二乙基氨基) 乙酯交聚維酮(顆粒內(nèi)) 泊洛沙姆188 無水乳糖滑石交聚維酮(顆粒外) ProSolv SMCC50硬脂酸鎂318.00mg8.00mg136.00mg228.00mg30.00mg24.00mg8.00mg40.00mg8,00mg總核心800.00mg6. —種組合物，其包含N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丄-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯泊洛沙姆188無水乳糖交聚維酮ProSolv SMCC50滑石31謹(jǐn)mg170,00mg 跳00mg25.00mg 30.00mg 40.00mg15.00mg 硬脂酸鎂 總核心重 薄膜包衣 總片劑重lO.OOmg 710.00mg 20.00mg 730.00mg7. —種組合物，其包含N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4- 79.50mg[(2，6-二氯苯甲酰基廣基]丄-苯丙氨酸-2(二乙基氨基)乙酯泊洛沙姆188(研磨過的) 28.80mg交聚維酮 2.28mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2,28mg硬脂酸鎂 U4mg總填充重量 114.00mg硬明膠膠囊 37.80mg 總的膠囊重量[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯丙氨酸 -2(二乙基氨基)乙酯151.80mg8. —種組合物，其包含1^-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-318.00mg泊洛沙姆188(研磨過的) 交聚維酮115.20mg9.12mg聚乙烯吡咯烷酮K309.12mg硬脂酸鎂4.56mg 456.00mg 104.00mg 560.00mg總填充重量 硬明膠膠囊總的膠囊重:
全文摘要
本發(fā)明提供包含N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯丙氨酸-2(二乙基氨基)乙酯和泊洛沙姆188的制劑，其通過熱熔法制備。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101370476SQ200780002450
公開日2009年2月18日 申請日期2007年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月18日
發(fā)明者哈普瑞特·K·桑德夫, 納弗尼特·哈爾戈文達(dá)斯·沙阿, 阿希什·查特吉 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司