專利名稱：化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有Edg-1拮抗活性的任何的和所有的式(I)化合物的互變異構形式。
還應理解的是某些式(I)化合物可以溶劑合物和非溶劑合物形式存在，例如水合物形式。應理解的是本發(fā)明包括具有Edg-1拮抗活性的所有的溶劑合物形式。
可變基團的具體取值如下。除非另外具體指出，當對任何上文或下文限定的定義、權利要求或實施方案合適時，可以使用這些取值。
R1是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R1是雜芳基，其中雜芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲酰基和苯基磺?；幕鶊F取代。
R1是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個鹵素取代。
R1是苯基，其中苯基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R1是苯基，其中苯基可以任選地在碳上被一個或多個鹵素取代。
R1是苯基，其中苯基可以任選地在碳上被氯取代。
R1是對氯苯基。
對于式(I)和(Ia)化合物，R2為如下 R2是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R2是C1-6烷基。
R2是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代。
R2是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)。
R2是C2-6鏈烯基，其中C2-6鏈烯基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R2是C2-6鏈烯基。
R2是C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)，其中C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R2是C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)。
R2是芳基(C1-6烷基)，其中芳基(C1-6烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R2是芳基(C1-6烷基)。
R2是芐基，其中芐基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R2是任選被鹵素取代的芐基。
R2是對氟芐基。
R2是芐基。
R2選自甲基、2-丙基、2-丙烯基、芐基、對氟芐基和環(huán)丙基甲基。
當對任何上文或下文限定的定義、權利要求或實施方案合適時，可以使用下述R2。
R2是雜芳基(C1-6烷基)，其中雜芳基(C1-6烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代。
R2是雜芳基(C1-3烷基)，其中雜芳基(C1-3烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-3烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代。
R2是吡啶基甲基，其中吡啶基甲基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R2是吡啶基甲基，其中吡啶基甲基可以任選地在碳上被鹵素取代。
R2選自吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基和4-氟吡啶-2-基甲基。
R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R3是C1-3烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R3是C1-6烷基。
R3是C1-3烷基。
R3選自甲基、乙基和異丙基。
R3是乙基。
R*是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R*是C1-6烷基或C1-3環(huán)烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R*是H、C1-6烷基或C1-3環(huán)烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R*是C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)、環(huán)烷基(C1-6烷基)、雜環(huán)基(C1-6烷基)、C1-6烷氧羰基(C1-6烷基)或氰基烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜環(huán)基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代。
R*是C-連接的雜芳基或C-連接的雜環(huán)基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的C-連接的雜芳基或C-連接的雜環(huán)基含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代。
R*是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R*是酰基，其中?；梢匀芜x地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R4是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R4是C1-3烷基，其中C1-3烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
R4是C1-6烷基。
R4是C1-3烷基。
R4是甲基。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)或式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)； R2是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代； R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；和 R*是H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)或式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1是苯基，其中苯基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基或鹵素； R2是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代； R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；和 R*是H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(II)或式(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)； R2是雜芳基(C1-6烷基)，其中雜芳基(C1-6烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代； R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；和 R4是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(II)或式(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1是苯基，其中苯基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基或鹵素； R2是雜芳基(C1-3烷基)，其中雜芳基(C1-3烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代； R3是C1-3烷基，其中C1-3烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”，或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；和 R4是C1-3烷基，其中C1-3烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”，或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
本發(fā)明的另一方面涉及實施例1-17中的任何一例或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及實施例11、12或14中的任何一例或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及實施例15、16或17中的任何一例或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式(I)或(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解酯的方法a和b，該方法(其中除非另外指出，可變基團如式(I)和(Ia)中所述)包括如下 方法a)式(1e)化合物
與式(2)的胺反應 R3-NH-2 (2) 其中PG是R1SO2或保護基，例如BOC 并且如果PG是保護基，則進一步與R1SO2Cl反應 方法b)式(1e’)化合物
與式(2a)的酰肼反應 R*-CONHNH2 (2a) 并且如果PG是保護基，則進一步與R1SO2Cl反應 并且其后如果需要 i)將式(I)或(Ia)化合物轉化為另外的式(I)或(Ia)化合物； ii)除去任何的保護基； iii)形成藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解酯的方法c，該方法(其中除非另外指出，可變基團如式(II)中所述)包括如下 方法c)式(2f)化合物
與式(2g)化合物反應 R4ONa(2g) 其中PG是R1SO2 并且其后如果需要 i)將式(II)或(IIa)化合物轉化為另外的式(II)或(IIa)化合物； ii)除去任何的保護基； iii)形成藥學上可接受的鹽。
上述反應的具體反應條件如下 方法a)式1e化合物和R-NH2在合適的溶劑如乙醇或THF存在下一起反應。
方法b)式1e’化合物和R*-CONHNH2在三氟乙酸和合適的溶劑如THF存在下一起反應。
方法c)式2f和式2g(R4O-Na)化合物在合適的溶劑如THF存在下一起反應。
具有相同分子式但原子的鍵合性質或順序不同或者原子的空間排列不同的化合物被稱為“異構體”。原子的空間排列不同的異構體被稱為“立體異構體”。相互不成鏡像的立體異構體被稱為“非對映異構體”，相互是非疊加鏡像的立體異構體被稱為“對映異構體”。當化合物具有不對稱中心，例如其鍵合了四個不同的基團，則可能存在一對對映異構體。對映異構體可以其不對稱中心的絕對構型為特征，并根據Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則描述，或者以所述分子旋轉偏振光平面的方式來描述，定義為右旋或左旋(即分別作為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以單個的對映異構體存在或以其混合物形式存在。含有相等比例對映異構體的混合物被成為“外消旋混合物”。
本發(fā)明的化合物可能具有一個或多個不對稱中心；因此這些化合物可以單個的(R)-或(S)-立體異構體或其混合物形式制備。例如，式(I)化合物中R2所連接的碳原子是不對稱中心，因此所述式(I)化合物可以相對應該碳原子的(R)-或(S)-立體異構體存在。除非另有指示，說明書和權利要求書中具體化合物的描述或命名是指包括了單個對映異構體和其混合物、外消旋物或其他的形式。確定立體化學的方法和立體異構體的分離在本領域中是已知的(參見“高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)”第4版第4章討論，J.March，JohnWiley和Sons編寫，New York，2001)。
“藥學上可接受的賦形劑”是指用于制備藥物組合物的賦形劑，其通常是安全的、非毒性的并且不是生理上或其他方面不希望的，并包括適于獸醫(yī)和人醫(yī)藥應用的賦形劑。說明書和權利要求書中所使用的“藥學上可接受的賦形劑”包括一種和一種以上的賦形劑。
“藥學上可接受的反離子”是指具有與其所連接的物質相反電荷的離子并且其是藥學上可接受的。代表性實例包括，但不限于，氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽等。
1.化合物“藥學上可接受的鹽”是指其是藥學上可接受的并且具有所需的母體化合物的生理活性。這些鹽包括 與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸，如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基二-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或 2.當母體化合物中存在酸性質子時被金屬離子，如堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子取代而形成的鹽；或與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺等配位而成的鹽。
“離去基”具有合成有機化學中與其通常相關的含義，即能被親核試劑置換的原子或基團，包括鹵素(例如氯、溴、碘)、烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烴磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)等。離去基在本領域中是已知的，并記載在“Protective GroupsinOrganic Synthesis第3版”，由Theodora Green和Peter Wuts編寫(John Wiley、1999)。
還提供了式Ia或Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
還提供了式Ia或Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，它們是對控制病理上的血管生成疾病、血栓癥、心臟梗塞、冠狀動脈心臟病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥或感染有用的Edg-1拮抗劑。
還提供了治療由Edg-1介導的疾病或癥狀的方法，其包括向需要所述治療的患者給藥式Ia或Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物。
還提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，它們是對控制病理上的血管生成疾病、血栓癥、心臟梗塞、冠狀動脈心臟病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥或感染有用的Edg-1拮抗劑。
式(3)化合物可以前藥的形式給藥，其在人體或動物體中分解而得到式(3)化合物?！扒八帯笔侵笇⒃撉八幗o予哺乳動物患者時，在體內釋放出式(3)的活性母體藥物的任何化合物。式(3)化合物的前藥通過如下方法制備修飾式(3)化合物中存在的官能基團，由此所述修飾在體內能被分裂從而釋放出母體化合物。前藥的例子包括，但不限于式(3)化合物中羥基官能基團的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)等。
前藥的各種形式在本領域中是已知的。這些前藥衍生物的實例參見 1.Design of Prodrugs，H.Bundgaard編著，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等編著(Academic Press，1985)； 2.A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編著，第5章“Designand Application of Prodrugs”，H.Bundgaard編寫，第113-191頁(1991)； 3.H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； 4.H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)； 5.N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)； 6.K.Beaumont等，Current Drug Metabolism，4，461(2003). 包含羧基或羥基的式(3)化合物的體內可水解酯例如為在人體或動物體內水解產生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基、酞基酯、C3-8環(huán)烷氧酰氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基酰氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-?；柞ダ?-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-?；谆缓虲1-6烷氧酰氧基乙基酯。
包含羥基的式(3)化合物的體內可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚和導致所述酯在體內水解得到母體羥基的相關化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羥基的體內可水解酯的形成基團的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯乙?；腿〈谋郊柞；捅揭阴；⑼檠豸驶?以得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?br> 疾病的“治療”包括 1.預防疾病，即使疾病的臨床癥狀不在哺乳動物中發(fā)展，所述哺乳動物可能面臨或易患該疾病但還未經歷或表現出該疾病的癥狀； 2.抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或 3.緩解疾病，即使疾病或其臨床癥狀消退。
“治療有效量”是指當向哺乳動物給藥以治療疾病時，化合物的用量足以產生治療該疾病的效果?！爸委熡行Я俊睍鶕衔?、疾病及其嚴重程度和待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
本發(fā)明化合物的制備 可按照下面的流程1-3制備本發(fā)明的化合物。本領域技術人員會認識到本發(fā)明化合物可以由手性起始物質制備，或者通過外消旋合成，然后手性分離得到對映異構體。
藥物制劑 本發(fā)明化合物可以口服、非胃腸、含服、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸腔內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和注射到關節(jié)內給藥。
劑量取決于給藥途徑、疾病嚴重程度、患者的年齡和體重和在決定對具體患者最合適的個體給藥方案和劑量水平時主治醫(yī)師常規(guī)考慮的其它因素。
用于感染治療的本發(fā)明化合物的有效量是足以癥狀上減輕溫血動物、特別是人感染癥狀、減緩感染進程或降低具有感染癥狀的患者惡化幾率的量。
對于由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，惰性的藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒、膠囊、扁膠囊和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質，其也可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘結劑或片劑崩解劑；它還可以是包膠材料。
在粉劑的情況下，所述載體是細微分散的固體，其與細微分散活性組分混合。在片劑的情況下，所述活性組分與具有所需粘結性質的載體以合適的比例混合并被壓制成所需的形狀和大小。
對于制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，然后例如通過攪拌將所述活性成分分散在其中。然后將熔化的均相混合物倒入合適大小的模具中并使其冷卻固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
本發(fā)明的一些化合物能與各種無機和有機的酸和堿形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明范圍中。這些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二亞乙基二胺、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、過硫酸鹽、乙酸苯酯、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽如鋁、鈣和鎂鹽、與有機堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺、與氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸形成的鹽等。另外，堿性含氮基團可以被諸如下述的試劑季銨化低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基鹵化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基鹵化物；芳烷基鹵化物如芐基溴等。雖然其它鹽例如在分離或純化產物時也是有用的，但優(yōu)選非毒性的生理上可接受的鹽。
所述鹽可以通過常規(guī)的方法形成，例如在所述鹽不溶的溶劑或介質中或者在諸如水的溶劑(其通過真空或凍干或者通過在合適的離子交換樹脂中將目前鹽的陰離子交換為另一種陰離子而除去)中，通過游離堿形式的產物與一種或多種等量的合適的酸反應而形成。
為了將前式所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用于哺乳動物包括人的治療，通常按照標準的藥學實踐將其制成藥物組合物。
除了本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還包括一種或多種能治療一種或多種本文中所指出的疾病的藥劑或與它們共同給藥(同時或相繼給藥)。
術語組合物是指包括含有藥學上可接受的載體的活性成分或藥學上可接受的鹽的制劑。例如本發(fā)明可以本領域已知的方式配制成例如片劑、膠囊、水或油溶液、混懸液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻腔噴霧、栓劑、用于吸入的細分散的粉末或氣霧劑或噴霧劑、非胃腸使用(包括靜脈內、肌內或輸液)的無菌水或油溶液或混懸液或無菌乳液。
液體形式的組合物包括溶液、混懸液和乳液。對于非胃腸給藥合適的液體制劑的例子可以提及的例如是活性化合物的無菌水或水-丙二醇溶液。液體組合物還可以在聚乙二醇水溶液中配制。口服給藥的水溶液可以通過將活性成分溶解于水中并添加所需的合適的著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制得?？诜玫暮鞈乙嚎梢酝ㄟ^將細分散的活性成分分散于水和粘性材料如天然合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領域已知的其它混懸劑中而制得。
所述藥物組合物可以是單位劑量的形式。在該種形式中，所述組合物被分成含有合適量的活性成分的單位劑量。所述單位劑量形式可以是封裝的制劑，所述包裝含有離散量的制劑，例如封裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿內的粉末。所述單位劑量形式還可以是膠囊、扁膠囊或片劑本身，或者可以是合適數量的任何上述封裝形式。
還提供了式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了用于人體或動物體治療方法中的如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽。
我們已經發(fā)現本發(fā)明所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽是有效的抗癌劑，其特性被認為是能產生Edg-1拮抗性能。因此，預計本發(fā)明化合物可用于治療由Edg-1單獨或部分介導的疾病或醫(yī)學癥狀的治療，即所述化合物可以用于在需要所述治療的溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用。
還提供了一種治療由Edg-1介導的疾病或癥狀的方法，其包括向需要所述治療的患者給藥式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物。
因此，本發(fā)明化合物提供了特征在于Edg-1拮抗作用的治療癌癥的方法，即所述化合物可以用于通過拮抗Edg-1的單獨或部分介導產生抗癌作用。
因此，本發(fā)明化合物提供了一種治療各種與血管生成相關的疾病的方法，所述疾病的特征是任何異常的、不期望的或病理上的血管生成如與腫瘤相關的血管生成。所述化合物可用于通過拮抗Edg-1的單獨或部分介導產生的抗癌作用。由此本發(fā)明的化合物預計對與血管生成相關的疾病具有廣泛的活性，所述疾病包括但不限于，非實體瘤如白血球過多癥、多發(fā)性骨髓瘤、血液惡性腫瘤或淋巴瘤，以及實體瘤及其轉移灶如黑素瘤、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤。因此根據本發(fā)明的該方面，提供了式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與血管生成相關的疾病的藥物中的應用，所述疾病包括，但不限于，非實體瘤如白血球過多癥、多發(fā)性骨髓瘤、血液惡性腫瘤或淋巴瘤，以及實體瘤及其轉移灶如黑素瘤、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤。
本發(fā)明的另一實施方案涉及一種在需要所述治療的溫血動物中治療與血管生成相關的疾病的方法，所述疾病包括，但不限于，非實體瘤、實體瘤及其轉移灶、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤，該方法包括向所述動物給藥有效量的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽。
過度的血管生長還導致了多種非腫瘤性異常，對此本發(fā)明化合物可用于治療。這些非腫瘤性血管生成相關的疾病包括動脈粥樣硬化、血管瘤、血管內皮瘤、腺纖維瘤、血管畸形(例如遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)或Osler-Weber綜合征)、疣、膿性肉芽腫、過度毛發(fā)生長、卡波西肉瘤、瘢痕、過敏性水腫、牛皮癬、功能障礙性子宮出血、濾泡囊腫、卵巢過度刺激綜合征、子宮內膜異位、呼吸性窘迫、腹水、透析患者中的腹膜硬化、腹部外科手術導致的粘連形成、肥胖癥、類風濕性關節(jié)炎、滑膜炎、骨髓炎、血管翳生長、骨贅、血友病性關節(jié)、炎癥和感染過程(例如肝炎、肺炎、腎小球腎炎)、哮喘、鼻息肉、肝再生、肺動脈高血壓、早產兒視網膜病、糖尿病性視網膜病、與年齡相關的黃斑退行性改變、白質軟化癥、新生血管性青光眼、角膜移植新生血管形成、沙眼、甲狀腺炎、甲狀腺腫大和淋巴增生病。
因此，根據本發(fā)明的該方面，提供了用作藥物的如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的藥物中的應用。
根據本發(fā)明的該方面，提供了如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的應用。
根據本發(fā)明的另一特性，提供了如前所述的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中治療病理上的血管生成疾病、血栓癥、心臟梗塞、冠狀動脈心臟病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥或感染的藥物中的應用。
根據本發(fā)明的另一特性，提供了一種在需要所述治療的溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的方法，其包括向所述動物給藥有效量的上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發(fā)明的另一特性，提供了一種在需要所述治療的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，其包括向所述動物給藥有效量的上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發(fā)明的另一特性，提供了一種在需要所述治療的溫血動物如人中治療病理上的血管生成疾病、血栓癥、心臟梗塞、冠狀動脈心臟病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥或感染的方法，其包括向所述動物給藥有效量的上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的藥物組合物，其包含上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，其包含上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在溫血動物如人中治療病理上的血管生成疾病、血栓癥、心臟梗塞、冠狀動脈心臟病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥或感染的藥物組合物，其包含上述式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
組合 本文中所定義的抗癌治療可以單獨治療應用，或者除了本發(fā)明化合物之外還涉及常規(guī)外科或放射線療法或化療。所述化療可以包括一種或多種下述抗腫瘤劑 1.醫(yī)學腫瘤學所用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如烷化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(如抗葉酸劑如氟嘧啶類如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(如長春花生物堿類如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱和紫杉烷類如紫杉醇和泰索帝)；和拓撲異構酶抑制劑(如表鬼臼毒素類如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)； 2.細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調劑(例如氟維司群)、抗雄激素藥(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素藥(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺。
3.抑制癌細胞浸潤的藥劑(如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活受體功能抑制劑)； 4.生長因子功能抑制劑，例如如下抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(如抗-erbb2抗體曲妥單抗[赫賽汀TM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、如表皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼、OSI-774)和6-丙烯基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、如血小板源性生長因子家族抑制劑和如肝細胞生長因子家族抑制劑； 5.抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥劑(例如抗血管內皮生長因子抗體貝伐單抗[阿瓦斯汀TM]、如國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中所公開的化合物)和以其它機制產生作用的化合物(如利諾胺、整聯蛋白αvβ3功能抑制劑和血管他丁)； 6.血管損傷劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中所公開的化合物； 7.反義治療劑，例如涉及上述靶目標的反義治療劑，如ISIS2503，這是一種抗-ras反義治療劑； 8.基因治療方法，包括例如用以替換異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因定向酶前藥治療)方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法，和用以提高患者對化療或放療耐受性的方法，例如多耐藥性基因治療；和 9.免疫治療方法，包括例如用于提高患者腫瘤細胞免疫原性的體外和體內方法，例如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染，用于降低T-細胞無反應性的方法，使用轉染的免疫細胞例如細胞因子轉染的樹狀細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
這樣的聯合治療可通過同時、相繼或分別施用所述治療的各個成分來實現。這種組合產物采用前述劑量范圍內的本發(fā)明的化合物以及在其認可的劑量范圍內的其它藥學上的活性藥劑。
生物活性 下述測試用于測量作為S1P1/Edg1抑制劑的本發(fā)明化合物的效用。
A.體外細胞受體活化測試熒光轉移(Transfluor)測試 該細胞測試設計用于評估在GPCR S1P1的同源配體S1P存在下小分子拮抗劑抑制GPCR S1P1活化的能力。所述測試使用最初由NorakBiosciences(Xsira Pharmaceutical)研發(fā)的技術，該技術目前屬于Molecular Devices。使用了過度表達EDG-1/S1P1受體以及β-抑制蛋白/綠色熒光蛋白(GFP)的人骨肉瘤(U2OS)細胞系，下文中稱為EDG-1Transfluor U2OS WT Clone #37。
使用高內涵篩選方法(Cellomics Arrayscan)，通過評估β-抑制蛋白GFP響應于S1P的EDG-1刺激的重新定位來測定受體活性。具體地，將EDG-1 Transfluor U2OS WT Clone #37細胞以6250個細胞/40μL介質每孔的密度加入384孔塑料底微量滴定板(BD Falcon)中并在37℃/5％ CO2中孵育過夜。篩選之前，將化合物溶于100％二甲亞砜(DMSO)至終濃度為10mM。然后使用Tecan Genesis儀器將化合物以30X終濃度稀釋于含30％ DMSO的EDG-1 Transfluor細胞生長介質中。然后在即將給藥之前，將這些30X板用EDG-1 Transfluor生長介質稀釋到6X終濃度。然后向細胞加入10μL/孔的6X化合物稀釋液或6％DMSO，并在室溫下預孵育15分鐘。向細胞板加入10μL/孔6X S1P EDG-1Transfluor生長介質，然后在37℃/5％ CO2中孵育45分鐘。DMSO在孔中的最終濃度為1％，化合物是1X(以100μM終濃度為起始，3倍，9個位點IC50稀釋液)和375nM或750nM S1P配體。然后通過直接加入50μL/孔的5％甲醛的1X Dulbecco氏磷酸酯緩沖鹽水(DPBS)固定細胞板并在室溫、黑暗下孵育30分鐘。除去固定劑并用50μL/孔的1XDPBS置換，之后細胞在室溫、黑暗下用10μg/mL終濃度的Hoechst33342(Molecular Probes)染色15分鐘。然后從板中除去染色劑，并用BioTek ExL405板清洗劑以50μL/孔的1X DPBS置換。然后將板密封，并使用GPCR信號算法在Cellomics Arrayscan上分析。然后使用IDBS ActivityBase軟件計算EC50值。
在該測試中，本發(fā)明化合物顯示出EC50值<100μM。例如實施例11的化合物顯示出EC50值為0.670μM和實施例16的化合物顯示出EC50值為0.133μM。
實驗部分 現在本發(fā)明將按照下述實施例進行說明，其中通常 (i)除非另有說明，操作是在環(huán)境溫度即17-25℃的溫度下于惰性氣氛下例如氮或氬氣氛下進行； (ii)通常，反應過程由薄層色譜(TLC)和/或分析高壓液相色譜(HPLC)追蹤；所給的反應時間不一定是可達到的最少時間； (iii)需要時，有機溶劑經無水硫酸鎂干燥，使用傳統的層分離技術或ALLEXIS(MTM)自動液體處理器進行操作，蒸發(fā)可以由真空旋轉蒸發(fā)器或在Genevac HT-4/EZ-2中進行。
(iv)所給產率不一定是所能獲得的最大產率，當需要時，如果需要更大量的反應產物，則可以重復進行反應； (v)式I終產物的結構是通過核磁共振(NMR)和/或質譜技術證實的；使用獲取正和負離子數據的Waters ZMD或Waters ZQ LC/質譜獲得電噴霧質譜數據，其通常僅記載與母體結構相關的離子；質子磁共振化學位移值用δ表示，使用在300MHz場強下工作的BrukerSpectrospin DPX300、400MHz場強下工作的Bruker Dpx400或500MHz場強下工作的Bruker Advance測量。使用下述簡寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰； (vi)除非另有說明，含有不對稱碳和/或硫原子的化合物未被拆分； (vii)中間體沒有必要充分純化，但其結構和純度通過TLC、分析型HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析評價； (viii)除非另有說明，柱色譜(快速過程)和中壓液相色譜(MPLC)在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)上進行； (ix)制備型HPLC在C18反相硅膠上進行，例如在Waters‘Xterra’制備型反相柱(5微米硅膠，19mm直徑，100mm長)進行，使用極性下降的混合物作為洗脫劑，例如水(含有1％乙酸或1％氫氧化銨溶液(d＝0.88))和乙腈的極性下降的混合物； (x)使用下述分析型HPLC方法；通常，反相硅膠所用流速為約1ml/分鐘，并由電噴霧質譜和254nm波長下的紫外吸收檢測；對于每種方法，溶劑A是水和溶劑B是乙腈；使用了下述柱和溶劑混合物 制備型HPLC在C18反相硅膠-Phenominex“Gemini”制備型反相柱(5微米硅膠，110A，21.1mm直徑，100mm長)上進行，使用極性下降的混合物作為洗脫劑，例如水(含有1％甲酸或0.1％氨水)作為溶劑A和乙腈作為溶劑B的極性下降的混合物；使用了任一下述的制備型HPLC方法 方法A溶劑梯度經歷了9.5分鐘，流速25ml/分鐘，由分別是8515的溶劑A和B的混合物改變至595的溶劑A和B的混合物。
方法B溶劑梯度經歷了9.5分鐘，流速25ml/分鐘，由分別是6040的溶劑A和B的混合物改變至595的溶劑A和B的混合物。
(xi)當某些化合物以酸加成鹽如一鹽酸鹽或二鹽酸鹽的形式獲得時，所述鹽的化學計量以該化合物中堿性基團的數量和性質為基準，通常該鹽精確的化學計量例如沒有通過元素分析數據的方式測定； (xii)使用如下簡稱 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 Et3N 三乙胺 CH2Cl2二氯甲烷 CH2I2 二碘甲烷 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 DMA N-二甲基乙酰胺 DCM 二氯甲烷 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯 MeCN 乙腈 DIPEA/Hunig 氏堿二異丙基乙胺 PPh3 三苯基膦 TFAA 三氟醋酸酐 TMSCHN2 三甲基硅烷基重氮甲烷 HOBt N-羥基苯并三唑 EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽 RT或rt 室溫 Boc N-(叔丁氧羰基) Lawesson氏試劑2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷烷(phosphatane)-2，4-二硫化物，其具有下述結構
流程1 式(I)化合物還可以按照流程2所示制備。

流程2 式(II)化合物還可以按照流程3所示制備。

流程3 當使用可商購的(1a)時，需要使用如下所示的附加步驟使(1f)轉化為式1化合物。

式(1a)化合物是可商購的或者通過合適的可商購的氨基酸與可商購的磺酰氯反應而獲得。

實施例1 4-氯-N-[1-(4-甲基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺
將4-氯-N-[1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(中間體1a，50mg)的甲胺(33％重量的EtOH溶液)溶液在微波中加熱到150℃并維持1.5小時。將反應混合物冷卻并濃縮得到粗產物，使用反相HPLC對其進行純化，得到4-氯-N-[1-(4-甲基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(30mg，)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.87(1H，d)，7.50(4H，m)，7.14(5H，m)，4.73(1H，m)，3.43(3H，s)，3.12(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.32(3H，s).M/Z＝390. 實施例2-8列于表1中，并按照實施例1所述類似的方法，使用表1中所示的中間體噁二唑(中間體)和合適的商購胺制備。
表1

實施例9和10由實施例8制備，如下所述 實施例9 4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺
向4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁-3-烯-1-基]苯磺酰胺(實施例8，110mg)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(5％，33mg)。將反應混合物處于氫氣氛下并攪拌過夜。將粗混合物過濾，濃縮并使用反相HPLC純化，得到4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺(60mg)。1H NMR(300MHz，MeOD)7.84(2H，d)，7.61(2H，d)，4.68(1H，t)，4.32(2H，m)，2.68(3H，s)，1.85(1H，m)，1.70(1H，m)，1.47(3H，t)，1.30(1H，m)，1.22(1H，m)，0.823(H，t).M/Z 356. 實施例10 4-氯-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺
向帶有磁力攪拌棒的25-mL圓底燒瓶和DCM(2mL)中加入二乙基鋅(2mL，1.0M己烷中)。將反應混合物冷卻到0℃并滴加TFA(0.091mL)。在該溫度下攪拌反應20分鐘，然后加入CH2I2(0.095mL)。再攪拌反應20分鐘，之后加入4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁-3-烯-1-基]苯磺酰胺(實施例8，140mg)。將反應升溫至室溫并攪拌過夜。用NH4Cl的飽和水溶液淬滅反應混合物并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并有機層，洗滌并用Na2SO4干燥，濃縮并用反相HPLC純化，得到4-氯-N-[2-環(huán)丙基-1-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺。1H NMR(300MHz，MeOD)7.69(2H，d)，7.49(2H，d)，4.54(1H，t)，3.99(2H，m)，2.31(3H，s)，1.85(1H，m)，1.61(1H，m)，1.28(3H，t)，0.49(1H，m)，0.33(1H，m)，0.23(1H，m)，0.02(1H，m)，-0.15(1H，m).M/Z 368. 實施例11 4-氯-N-[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺
通過下述兩個步驟制備實施例11 步驟I生成[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在密封的試管中，將[D]-[1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中間體7a，0.1g，0.35mmol)和三氟乙酸甲基銨(0.79g，5mmol)懸浮于2M乙胺的甲醇(2.5mL，5mmol)溶液中，并在150℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，使反應混合物在EtOAc(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)中分配。分層并且水層用EtOAc(20mL)萃取。合并有機層、用鹽水(15mL)洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化(1-1.5％ MeOH/CHCl3)，得到產物30mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)5.12-4.99(m，2H)，4.31-4.13(m，2H)，1.67(d，J＝7.14Hz，3H)，1.44-1.40(m，12H).(M+1)/Z＝309.2. 步驟II 在氮氣氛下，向[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.084mmol)在無水二氧雜環(huán)己烷(1mL)的溶液中加入4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(1mL)溶液。室溫下攪拌3小時。蒸去溶劑并真空干燥殘留物，得到所述胺的鹽酸鹽。在氮氣氛下，向其中加入CH2Cl2(2mL)，隨后在0℃下加入Et3N(0.025mL，0.19mmol)。攪拌5分鐘之后，溶液變得澄清并向其中加入對氯苯磺酰氯(0.018g，0.084mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋、用水淬滅(5mL)，分離有機層、用鹽水(10mL)洗滌、MgSO4干燥、過濾、蒸干，殘留物經硅膠層析純化(1％ MeOH/CHCl3)，得到產物20mg。
實施例12和13列于表2中，并按照實施例11所述類似的方法，使用表2中所示的中間體8a和9a制備。
表2
實施例14 [D]-4-氯-N-{1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯磺酰胺
實施例14由中間體10a按照下述兩個步驟制備 步驟I 由中間體10a生成[D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙胺鹽酸鹽
在氮氣氛下，向[D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中間體10a，0.21g，0.66mmol)在無水二氧雜環(huán)己烷(2mL)的溶液中加入4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(3.3mL，13.2mmol)溶液。室溫下攪拌4小時。蒸去溶劑并真空干燥殘留物，得到呈白色固體的產物(0.17g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)4.63(q，J＝6.33Hz，1H)，4.02-3.92(m，4H)，1.54(d，J＝6.87Hz，3H)，1.21(t，J＝6.87Hz，3H).M/Z＝222.2. 步驟II 在0℃、氮氣氛下，向步驟I中制備的[D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙胺鹽酸鹽(0.15g，0.6mmol)在無水CH2Cl2(5mL)中的混懸液中加入Et3N(0.28mL，2mmol)。攪拌5分鐘后，溶液變得澄清并用10分鐘向其中滴加對氯苯磺酰氯(0.15g，0.72mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在室溫下攪拌所得混合物16小時。然后反應混合物用水淬滅(20mL)，分離有機層，水層用CH2Cl2萃取、用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌、MgSO4干燥、過濾、蒸干，殘留物經硅膠層析純化(3％ MeOH/CHCl3)，得實施例14，呈白色固體(0.21g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.57(bs，1H)，7.79-7.76(m，2H)7.66-7.63(m，2H)，4.70(q，J＝6.87Hz，1H)，4.08-3.95(m，4H)，1.27-1.19(m，6H).M/Z＝396. 中間體1a 4-氯-N-[1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺
用POCl3(1.26mL，8.0當量)處理N-[2-(N’-乙?；?肼基)-1-芐基-2-氧代-乙基]-4-氯-苯磺酰胺(中間體1b，670mg)的CH3CN(10.27mL)溶液。將所得溶液回流加熱4小時。冷卻反應混合物，將其緩慢倒入冰水(100mL)并用EtOAc(2 x 30mL)萃取。合并的有機層經Na2SO4干燥并濃縮，得到呈黃色固體的粗產物，使用反相HPLC對其進行純化，得到4-氯-N-[1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(中間體1a，250mg，40％)。
表3中所述的中間體2a-6a按照中間體1a所述類似的方法，使用表3中所示的起始中間體2b-6b制備。
表3

中間體7a [D]-[1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[D]-1-甲基-2-氧代-2-(N-三氟乙?；?肼基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中間體7b，2.13g，7.12mmol)在CH3CN(70mL)的混懸液中加入DIEA(7.2mL，41.3mmol)和三苯基膦(7.71g，29.4mmol)，5分鐘后加入六氯乙烷(3.9g，16.5mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時后，蒸去溶劑，并將殘留物在H2O(100mL)和EtOAc(150mL)中分配。分離有機相，水相用EtOAc(50mL)反復萃取。合并有機相、用H2O(50mL)、鹽水(50mL)洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘留物經硅膠層析純化(12-20％ EtOAc/己烷)，得到中間體7a(1.19g)。
表4中所示的中間體8a和9a由如下所述的中間體8b和9b分別轉化而得的8b’和9b’制備。
表4
中間體8b’ [D]-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮氣氛下，向[D]-[2-(4-氟-苯基)-(1-肼基羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中間體8b，4.45g，15mmol和二異丙基乙基胺(18.2mL，105mmol)的CH3CN(115mL)溶液中加入丙酸酐(2.44mL，18.75mmol)，并在室溫下攪拌混合物2.5h。向該混合物中加入PPh3(16.2g，61.5mmol)，隨后加入六氯乙烷(8.16g，34.5mmol)。在室溫下攪拌混合物24h后，真空除去溶劑，殘留物在H2O(200mL)/EtOAc(300mL)中分層。分離有機相，水相用EtOAc(100mL)反復萃取。合并有機相，用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘留物經硅膠柱層析純化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中間體8b’，4.31g。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)7.66-7.07(m，5H)，4.95-4.89(m，1H)，3.21-3.01(m，2H)，2.83(q，J＝7.41Hz，2H)，1.30(s，9H)，1.22(t，J＝7.69Hz，3H).M/Z 335. 中間體8a [D]-4-氯-N-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-乙基]-苯磺酰胺
在氮氣氛下，向[D]-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中間體8b’，4.18g，12.46mmol)在無水二氧雜環(huán)己烷(20mL)的溶液中緩慢加入4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(80mL)溶液。在室溫下攪拌4h。蒸去溶劑，真空干燥，得到呈膠性油狀的產物。在氮氣氛、0℃下，向該膠狀物(3.27g，12mmol)在干燥CH2Cl2(100mL)的混懸液中加入Et3N(5.6mL，40mmol)。攪拌5分鐘后，將對氯苯磺酰氯(2.66g，12.64mmol)溶解于干燥CH2Cl2(30mL)中，并用15分鐘將其滴加入上述混合物中。再在室溫下攪拌反應混合物24h。用H2O(100mL)淬滅，分離有機層，水層用CH2Cl2(2X50mL)萃取。合并有機相，用H2O(50mL)、鹽水(75mL)洗滌、MgSO4干燥并蒸發(fā)，殘留物經硅膠柱層析純化(35-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到磺酰胺2.0g(40.6％)。
中間體9b’ [(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁酯
按照8b轉化為8b’的方法由9b制備中間體9b’。M/Z304. 中間體9a 4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-吡啶-3-基乙基]苯磺酰胺
按照由8b’制備8a所用的方法由9b’制備中間體9a。
中間體10a [D]-1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在氮氣氛下，向[D]-2-叔丁氧羰基氨基-N-乙基-硫代丙酰亞胺酸甲酯(起始物質6，0.25g，1mmol)和3，3，3-三氟丙酸酰肼(起始物質7，0.17g，1.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入TFA(0.59mmol，0.046mL)，并在回流下加熱16h。讓反應混合物冷卻到室溫，然后用CH2Cl2(100mL)稀釋。溶液用1％ NaOH(100mL)、H2O(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析純化(2％MeOH/CHCl3)，得到中間體10a(0.25g，76％)。
中間體1b N-[2-(N’-乙?；?肼基)-1-芐基-2-氧代-乙基]-4-氯-苯磺酰胺
向N-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基丙氨酸(起始物質1，3g，8.8mmol)和乙酰肼(0.85g，11.5mmol)的DMF(14.7mL)溶液中加入Hunig氏堿(4.6mL)。將所得溶液攪拌5分鐘并用HATU(4.37g，1.3mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物12小時，用水淬滅，并用EtOAc(3 x 200mL)萃取。合并有機層，用HCl(aq.1N，200mL)洗滌，Na2SO4干燥并濃縮，得到呈黃色固體的中間體1b。粗產物直接用于下一步驟。M/Z＝395. 中間體5b N-[2-(N’-甲?；?肼基)-1-芐基-2-氧代-乙基]-4-氯-苯磺酰胺
將(起始物質1，500mg，1.18mmol)的甲酸(5mL)溶液在微波中加熱到130℃并維持1小時。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合并有機層，用HCl(aq.1N，200mL)洗滌，Na2SO4干燥并濃縮，得到中間體5b。粗產物直接用于下一步驟。M/Z＝381. 中間體7b [D]-1-甲基-2-氧代-2-(N-三氟乙?；?肼基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在-45℃、氮氣氛下，向[D]-(1-肼基羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(起始物質1，3g，15mmol)和DIEA(2.85ml，16.5mmol)的CH3CN(75mL)溶液中加入三氟乙酸酐(2mL，15mmol)。逐漸升溫到室溫，并再攪拌30分鐘。蒸去溶劑，殘留物在H2O(75mL)和EtOAc(100mL)中分配。分離有機相，水相用EtOAc(50mL)反復萃取。合并有機相，用H2O(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘留物經硅膠層析純化(40％ EtOAc/己烷)，得到產物2.87g(64％)。表5中所示的中間體2b-4b、6b、8b和9b按照制備中間體7b所使用的類似方法，使用表5中所示的起始物質和合適的可商購的酐或?；戎苽?，如下所述。
表5

起始物質的制備 起始物質1 4-氯-N-(-1-肼基羰基-2-苯基-乙基)-苯磺酰胺
標題化合物由商購的苯基丙氨酸通過3個步驟而制得。M/Z353. 步驟I起始物質1a的制備 N-[(4-氯苯基)磺?；鵠苯基丙氨酸
向D-苯基丙氨酸(100g，606mmol)在NaHCO3(103g，1.2mol)水溶液的混懸液中加入對氯苯基磺酰氯(140.6g，666mmol)。在室溫下攪拌過夜后，過濾反應混合物并用二氯甲烷洗滌。所得混合物用HCl酸化，用EtOAc萃取、干燥、過濾并濃縮，得到標題化合物(109g)。M/Z＝339. 步驟II起始物質1b的制備 N-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基丙氨酸甲酯(起始物質1b)
向苯基丙氨酸10g(60.6mmol)的MeOH(120mL)溶液中加入亞硫酰二氯(14.42g，121mmol)處理。室溫下攪拌過夜后，濃縮反應混合物并用EtOAc(300mL)稀釋。用NaHCO3的飽和水溶液洗滌有機層，Na2SO4干燥并濃縮，得到黃色固體10g。M/Z＝353. 步驟III起始物質14-氯-N-(-1-肼基羰基-2-苯基-乙基)-苯磺酰胺的制備
按照下述起始物質3的制備方法，將起始物質1b轉化為起始物質1。M/Z 353. 起始物質2 4-氯-N-(1-肼基羰基-丁-3-烯基)-苯磺酰胺
使用合適的商購起始物質，與起始物質1類似地制得起始物質2。M/Z＝303 起始物質3 [D]-(1-肼基羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向Boc-D-丙氨酸甲酯(10g，49mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入NH2NH2.H2O(35.6mL，735mmol)并在室溫下攪拌16h。蒸去溶劑，殘留物用己烷研磨，得到白色泡沫狀固體，將其過濾并真空干燥。產量9.8g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.97(s，1H)，6.86-6.84(m，1H)，4.18(s，2H)，3.96-3.86(m，1H)，1.36(s，9H)，1.13(d，J＝7.14Hz，3H).M/Z＝203 起始物質4 [D]-[2-(4-氟-苯基)-(1-肼基羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向Boc-4-氟-D-苯基丙氨酸(5.0g，17.65mmol)的MeOH甲苯(50mL50mL)溶液中滴加TMSCHN2(17.65mL，35.31mmol)。在0℃下，攪拌所得混合物2h。蒸去溶劑并真空干燥產物，得到呈膠性油狀的相應酯(起始物質4a)。用水合肼(12.7mL，262mmol)處理Boc-4-氟-D-苯基丙氨酸甲酯(5.19g，17.5mmol)的乙醇(150mL)溶液。室溫下攪拌16h后，蒸去溶劑并真空干燥產物，得到起始物質4(5.0g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.12(bs，1H)，7.29-6.93(m，5H)，4.22(bs，2H)，4.08-4.02(m，1H)，2.87-2.67(m，2H)，1.28(s，9H).M/Z＝297 起始物質5 [D]-(1-肼基羰基-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
將[D]-2-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶-3-基-丙酸(2.12g，8mmol)溶解于CH3CN(20mL)和DMF(8mL)中。一次性加入HOBt(1.29g，9.6mmol)，隨后加入EDCI(1.84g，9.6mmol)。該混合物在室溫下攪拌2h，然后緩慢加入一水合肼(0.77ml，16mmol)的CH3CN(8mL)溶液，同時溫度維持在0-10℃。在室溫下再攪拌反應混合物24h。用水(50mL)淬滅并用EtOAc(2X100mL)萃取。有機層用NaHCO3水溶液、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產物1.31g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.16(bs，1H)，8.44-8.39(m，2H)，7.65-7.63(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，4.25(bs，2H)，4.14-4.06(m，1H)，2.92-2.70(m，2H)，1.27(s，9H).M/Z＝280.2. 起始物質6 D]-2-叔丁氧羰基氨基-N-乙基-硫代丙酰亞胺酸甲酯
起始物質6由商購的Boc-D-丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯通過如下所述的3個步驟制備。
步驟I [D]-(1-乙基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(起始物質6a)的制備
在0℃下，經15分鐘由滴液漏斗將70％乙胺(60mL)水溶液加入Boc-D-丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(4.95g，17.3mmol)中。然后在室溫下攪拌混合物24h。蒸去溶劑，殘留物經硅膠層析純化(2％MeOH/CHCl3)，得到3.0g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.72(bs，1H)，6.78(d，J＝7.71Hz，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.10-2.98(m，2H)，1.37(s，9H)，1.14(d，J＝7.14Hz，3H)，0.99(t，J＝7.14Hz，3H).M/Z 216.2. 步驟II(R)-2-叔丁氧羰基氨基-N-乙基-硫代丙酰亞胺酸(起始物質6b)的制備
在氮氣氛下，向[D]-(1-乙基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.95g，10mmol)的干燥甲苯(70mL)溶液中加入Lawesson氏試劑(2.42g，6mmol)，所得混合物回流2h。將反應混合物冷卻至室溫，加入EtOAc(300mL)和10％ KOH水溶液(200mL)并攪拌30分鐘。分離有機層，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮，殘留物經硅膠層析純化(15％ EtOAc/己烷)，得到產物2.16g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.85(bs，1H)，6.83(bs，1H)，4.33-4.28(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，1.37(s，9H)，1.22(d，J＝6.87Hz，3H)，1.11(t，J＝7.27Hz，3H).(M+1)/Z＝233.1，133.1. 步驟III(R)-2-叔丁氧羰基氨基-N-乙基-硫代丙酰亞胺酸甲酯 (起始物質6)
在氮氣氛下，向[D]-(1-乙基硫代氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.69g，7.27mmol)的無水DMF(10mL)溶液中加入Na2CO3(0.84g，8mmol)。攪拌5分鐘后，加入甲基碘(0.5mL，8mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h。蒸去溶劑，殘留物在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)中分層。分離有機層，用水(3X100mL)、鹽水(50mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析純化(10％ EtOAc/己烷)，得到產物0.94g。1H NMR(300MHz，CDCl3)5.80(bs，1H)，4.61-4.52(m，1H)，3.48-3.26(m，2H)，2.45(s，3H)，1.44(s，9H)，1.34(d，J＝6.87Hz，3H)，1.23(t，J＝7.29Hz，3H).M/Z 246. 起始物質7 3，3，3-三氟丙酰肼
起始物質7由商購的3，3，3-三氟丙酸通過如下所述的2個步驟制備。
步驟I 在0℃、氮氣氛下，經10分鐘由滴液漏斗將三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M的乙醚溶液，32mL，63.74mmol)滴加到3，3，3-三氟丙酸(4.0g，31.87mmol)的MeOH甲苯(20mL20mL)溶液中。在0℃攪拌所得混合物2h。
步驟II 在0℃下，向上述混合物中緩慢加入無水NH2NH2(10mL，320mmol)并在室溫下攪拌過夜。蒸去溶劑，殘留物經硅膠層析純化(4-5％MeOH/CHCl3)，得到產物1.99g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.34(bs，1H)，4.37(bs，2H)，3.17(q，J＝11.34Hz，2H).M/Z 142. 實施例15 4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶-2-基乙基]苯磺酰胺
在氮氣氛下，向[D]-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基磺?；?4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙基]-苯磺酰胺(中間體11a，0.33g，0.71mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入甲醇鈉(0.77g，14.2mmol)，并在室溫下攪拌4天。反應混合物用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅并用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產物，將其經硅膠層析純化(2.5-3％甲醇的氯仿溶液)，得到實施例15(0.12g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.82(bs，1H)，8.37-8.36(m，1H)，7.61-7.51(m，5H)，7.16-7.12(m，2H)，5.00-4.95(m，1H)，3.92(s，3H)，3.70-3.57(m，2H)，3.40-2.99(m，2H)，1.06(t，J＝7.54Hz，3H).M/Z＝421 使用合適的中間體，按照實施例15所述類似的方法制備表6中的實施例16和17。
表6
中間體的制備 中間體11a [D]-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基磺?；?4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙基]-苯磺酰胺
在室溫下，經5分鐘將高錳酸鉀(KMNO4，0.168g，1.06mmol)的H2O(8mL)溶液滴加到[D]-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙基]-苯磺酰胺(中間體11b，0.311g，0.71mmol)的AcOH(4mL)溶液中。攪拌3小時后，加入亞硫酸氫鈉直至紫色消失。反應混合物用氯仿(2 x 75mL)萃取，然后用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌有機層，MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到中間體11a(0.33g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.12(bs，1H)，8.35-8.33(m，1H)，7.61-7.54(m，5H)，7.17-7.15(m，2H)，5.19-5.14(m，1H)，4.27-4.19(m，2H)，3.54(s，3H)，3.46-3.10(m，2H)，1.29(t，J＝7.14Hz，3H).M/Z＝469. 使用合適的中間體，按照中間體11a中所述類似的方法制備表7中的中間體12a和13a。
表7
中間體11b [D]-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙基]-苯磺酰胺
向[D]-[1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙胺二鹽酸鹽(中間體11c，3.35g，9.98mmol)中加入CH2Cl2(2.5mL)和吡啶(62mL)。冷卻到0℃后，滴加4-氯苯磺酰氯(2.1g，9.98mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。攪拌反應混合物24h。蒸去溶劑，用CH2Cl2(200mL)稀釋，水(3 x 25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到殘留物，經硅膠快速柱層析純化(2.5-3.5％ MeOH/CHCl3)，得到產物1.29g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.93(bs，1H)，8.37-8.36(m，1H)，7.63-7.49(m，5H)，7.16-7.12(m，2H)，5.10-5.05(m，1H)，3.87-3.67(m，2H)，3.43-3.06(m，2H)，2.54(s，3H)，1.09(t，J＝7.14Hz，3H).MS(or M/Z)＝437. 按照中間體11b所述的類似方法制備表8中的中間體12b和13b。
表8
中間體11c (1R)-1-[4-乙基-5-(甲基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-吡啶-2-基乙胺二鹽酸鹽
在冰水浴中冷卻[D]-[1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中間體11d，3.66g，10mmol)，然后用滴液漏斗緩慢加入4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(70mL，280mmol)溶液。室溫下攪拌4h后，濃縮反應混合物并濾過漏斗。固體物質用二乙醚洗滌并真空干燥，得到呈黃色粉末的標題化合物(3.35g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.16(bs，2H)，8.76-8.74(m，1H)，8.32-8.28(m，1H)，7.84-7.74(m，2H)，4.18-3.99(m，2H)，3.85-3.68(m，2H)，2.65(s，3H)，1.21(t，J＝7.41Hz，3H).M/Z 263 按照中間體11c所述的類似方法制備表9中的中間體12c和13c。
表9

中間體11d {(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-吡啶-2-基乙基}氨基甲酸叔丁酯
將[D]-[1-(4-乙基-5-巰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-2-基-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中間體11e，3.9g，11.16mmol)溶于EtOH(16mL)中并冷卻到0℃。加入1M NaOH溶液(47mL)，攪拌反應混合物10分鐘之后，加入MeI(0.76mL，12.3mmol)的EtOH(4mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空蒸去EtOH，含水殘留物用EtOAc(3 x150mL)萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到所需的產物(3.72g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.45(bs，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，5.28-5.22(m，1H)，3.93-3.89(m，2H)，3.56-3.25(m，2H)，2.60(s，3H)，1.17(t，J＝7.14Hz，3H).M/Z＝363. 按照中間體11d所述的類似方法，使用合適的中間體制備表10中的中間體12d和13d。
表10
中間體11e 將所述硫代氨基脲(中間體11f，4.32g，11.77mmol)和6N NH3的MeOH(42mL)溶液放置于密封的試管中，并放置在油浴中預熱到65℃并維持7h。將反應混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)，然后在真空下干燥，得到所需的產物4.0g，不用進一步純化用于下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.47-8.45(m，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.29-7.21(m，2H)，5.28-5.21(m，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.41-3.16(m，2H)，1.30(s，9H)，1.18(t，J＝6.6Hz，3H). 按照中間體11e所述的類似方法，分別使用12d和13d制備表11中的中間體12e和13e。
表11
中間體11f
在室溫、氮氣氛下，向[D]-(1-肼基羰基-2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中間體11g，4.97g，17.73mmol)的干燥CH3CN(85mL)溶液中滴加異硫氰酸乙酯(1.54mL，17.73mmol)的CH3CN(50mL)溶液。在室溫下攪拌50h。蒸去溶劑，殘留物經硅膠層析純化(80％ EtOAc/己烷至EtOAc)，得到產物4.36g。
中間體12f
在氮氣氛下，向[D]-2-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶-3-基-丙酸(商購，12g，5g，18.77mmol)和N-乙基肼基碳硫酰胺(2.68g，22.52mmol)的干燥DMF(75mL)溶液中加入DIEA(9.8mL，56.4mL)。攪拌所得溶液5分鐘并用HATU(8.5g，22.52mmol)處理。攪拌反應混合物36h，用水(100mL)淬滅，EtOAc(2 x 200mL)萃取。有機相用鹽水(100mL)洗滌，MgSO4干燥并濃縮。殘留物用EtOAc處理，過濾沉淀的產物并真空干燥，得到標題化合物(12f，3g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.0(bs，1H)，9.34(bs，1H)，8.45-8.41(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.52(bs，1H)，7.33-7.29(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.54-3.37(m，2H)，3.03-2.72(m，2H)，1.32(s，9H)，1.08(t，J＝7.14Hz，3H).M/Z 367. 中間體13f
按照中間體11f中所述類似的方法制備中間體13f。M/Z＝385.中間體11g [D]-(1-肼基羰基-2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向Boc-D-2-吡啶基丙氨酸(5.0g，18.77mmol)的MeOH甲苯(50mL50mL)溶液中滴加TMSCHN2(19mL，37.55mmol)。在0℃下攪拌所得混合物2h。蒸去溶劑，真空干燥產物，得到其甲酯(5.26g)。用水合肼(13.5mL，279mmol)處理所得Boc-D-2-吡啶基丙氨酸甲酯(5.2g，18.55mmol)的乙醇(100mL)溶液。室溫下攪拌16h后，蒸去溶劑，真空干燥產物。產量5.0g。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.09(bs，1H)，8.48-8.46(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.93-6.91(m，1H)，4.45-4.29(m，1H)，4.20(bs，2H)，3.03-2.87(m，2H)，1.29(s，9H).M/Z 280. 按照中間體11g所述的類似方法，分別使用中間體12f和13f制備表12中的中間體12g和13g。
表12
起始物質8 由商購的N-(叔丁氧羰基)-3-碘-D-丙氨酸酯(其如上述起始物質7的步驟I中所述被甲基化)制備N-(叔丁氧羰基)-3-氟-D-丙氨酸酯。

向鋅粉(0.86g，13.4mmol)中加入N-(叔丁氧羰基)-3-碘-D-丙氨酸甲酯(2g，6.07mmol)的DMF(4.4ml)溶液。室溫下攪拌2h后，向所得溶液中加入2-溴-5-氟吡啶(1.4g，7.9mmol)和氯化二(三苯基膦)鈀(II)(213mg，0.6mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。反應用飽和氯化銨溶液淬滅，用EtOAc萃取。洗滌合并的有機層，Na2SO4干燥并濃縮。粗產物使用硅膠層析純化(20％至40％ EtOAc/己烷)，得到N-(叔丁氧羰基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-D-丙氨酸甲酯(970mg)。M/Z 298. A.巰基參照化合物和中間體的合成方法A.1 A.1(R)-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺的制備
將(R)-2-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-苯基丙酰基)-N-乙基肼基碳硫酰胺的NH3/MeOH(30mL，2N)和KOH(30mL，10％重量的水溶液)的溶液回流加熱4小時。在冰浴中冷卻反應混合物并滴加入濃HCl酸化至pH約3。過濾所得的白色沉淀，用水洗滌和空氣干燥，得到6.5g(79％產率)的(R)-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺。M/Z 422. 按照如下所述制備(R)-2-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-苯基丙酰基)-N-乙基肼基碳硫酰胺。
a.(R)-2-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-苯基丙?；?-N-乙基肼基碳硫酰胺
向(R)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基丙氨酸(10g，29.5mmol)和N-乙基肼基碳硫酰胺(0.4.2g，35.3mmol)的DMF(59mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(Hunig氏堿)(15.9mL)。攪拌所得溶液5分鐘，然后用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(13.45g，35.3mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物12小時，用水淬滅，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(3 X 200mL)萃取。合并有機層，用HCl(1N含水溶液，200mL)洗滌，硫酸鈉(Na2SO4)干燥并濃縮，得到黃色固體。粗產物用最少量的二氯甲烷洗滌，得到標題化合物(8.5g，65％產率)，呈白色固體。M/Z 440. b.(R)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基丙氨酸
向D-苯基丙氨酸(100g，606mmol)在碳酸氫鈉(103g，1.2mol)水溶液中的混懸液中加入對氯苯基磺酰氯(140.6g，666mmol)。室溫下攪拌過夜后，將反應混合物過濾并用二氯甲烷洗滌，然后用HCl(6N)酸化，EtOAc萃取。干燥合并的有機萃取物，過濾并濃縮得到109g(53％產率)的標題化合物。M/Z 339. 下述參照化合物和中間體按照類似的方法制備 A.2 (R)-4-氯-N-[1-(5-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺M/Z408.
A.3 N-[(1R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]-4-氟苯磺酰胺
A.4 4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺
A.5 N-[(1R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰胺
A.6 4-氯-N-[1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
4-氯-N-((1R)-1-{5-[(環(huán)丙基甲基)硫代]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-苯基乙基)苯磺酰胺的制備
在氮氣氛下，向攪拌的碳酸銫(500mg，1.5mmol)和4-氯-N-[(1R)-1-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基乙基]苯磺酰胺(中間體A.2，200mg，0.47mmol)在四氫呋喃(THF)(5mL)的混懸液中加入溴代甲基環(huán)丙烷(50μL，0.52mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時后，用LC-MS判斷反應完成。加入過量的苯硫酚清除劑樹脂以除去過量的烷化劑，攪拌混合物2小時之后過濾。濾液用水稀釋和乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，通過超臨界液體(SCF)色譜(Berger Diol，20X250mm柱，洗脫液15％甲醇的CO2，220nm檢測)。合并相似的餾分，得到34mg(0.064mmol，14％產率)的標題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.57(d，J＝7.58Hz，2H)，7.38(d，J＝7.83Hz，2H)，7.14(s，3H)，7.03(s，2H)，4.74(t，J＝7.83Hz，1H)，3.24(s，3H)3.34(s，2H)，3.22-3.11(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，0.97-0.87(m，1H)，0.51(d，J＝7.83Hz，2H)，0.16(d，J＝3.54Hz，2H). M/Z 463. 按照類似的方法制備下述參照化合物。





* 除非另外指明，使用400MHz、MeOD測定為δ。
B.非-巰基中間體的合成 按照上述類似的工序合成下述化合物。
實施例4 按照相同的工序合成下述參照化合物。

參照實施例2.1 N-({4-烯丙基-5-[(環(huán)戊基甲基)硫代]-4H-1，2，4-三唑-3-基}甲基)-4-氯苯磺酰胺
在室溫下，將N-[(4-烯丙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4-氯苯磺酰胺(購自Bionet，目錄號4H-453s，1mL的0.2M無水DMF溶液，0.2mmol)和MP-碳酸酯樹脂(Argonaut Technologies，800269，3.14mmol/g，1.0mmol)在20mL閃爍管中振蕩5分鐘。向反應混合物中滴加烷化劑(0.5mL的0.4M(碘代甲基)環(huán)戊烷的無水DMF溶液，0.2mmol)。室溫下在窩旋振蕩器上再次振蕩該混合物。反應混合物除去樹脂轉移到Whatman Autovial過濾器(0.45μM)中，然后MP-碳酸酯樹脂用3 x 2 mL DMF和3 x 2 mL MeOH洗滌。過濾反應溶液和清洗液到配衡的20mL閃爍管中并在50℃下的Genevac HTI蒸發(fā)器中干燥過夜，然后將化合物溶解于250μL DMF中，加入2mL MeOH并通過超臨界流體色譜純化。然后將純化的樣品在50℃下的Genevac HTI蒸發(fā)器中蒸干，得到標題化合物24mg，(30％產率)，呈固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 8.46(t，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.60-7.67(m，2H)，5.78-5.89(m，1H)，5.18(dd，1H)，4.89(dd，1H)，4.51(d，2H)，4.13(d，2H)，3.08(d，2H)，2.04-2.16(m，1H)，1.68-1.78(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.17-1.28(m，2H)；m/z426 按照相同的工序合成下述化合物。當用溴代環(huán)戊烷烷化時，需要加熱到50℃過夜。





* 除非另有指明，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1是芳基、雜芳基、C1-6烷基、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R1可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基或雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
R2是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、芳基、雜芳基、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基或雜芳基含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
R3是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、雜環(huán)基C1-6烷基、芳基(C1-6烷基)、C3-6鏈烯基、C3-6炔基或雜芳基(C1-6烷基)，其中R3可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜環(huán)基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲酰基和苯基磺?；幕鶊F取代；
R*是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基、C-連接的雜環(huán)基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)、環(huán)烷基(C1-6烷基)、雜環(huán)基(C1-6烷基)、?；?、C1-6烷氧羰基(C1-6烷基)、氰基或氰基烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的C-連接的雜芳基、C-連接的雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
條件是所述化合物不是N-[1-(4-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺。
2.式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1是芳基、雜芳基、C1-6烷基、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R1可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基或雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
R2是雜芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
R3是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、雜環(huán)基C1-6烷基、芳基(C1-6烷基)、C3-6鏈烯基、C3-6炔基或雜芳基(C1-6烷基)，其中R3可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜環(huán)基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；和
R4是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、雜環(huán)基(C1-6烷基)、酰基、酰氧基、酰氨基、C1-6烷氧羰基(C1-6烷基)、氰基或氰基(C1-6烷基)，其中R4可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-6烷基)、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)或雜環(huán)基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代。
3.根據權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；
R2是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或雜芳基(C1-6烷基)，其中R2可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；和
R*是H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中R*可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
4.根據權利要求2的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1是芳基，其中芳基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；
R2是雜芳基(C1-6烷基)，其中雜芳基(C1-6烷基)可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)，并且其中如果所述的雜芳基(C1-6烷基)含有-NH-基團，則氮可以任選地被選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；幕鶊F取代；
R3是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)；和
R4是C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個選自如下的取代基取代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-CONR’R”或-N(C1-6烷基)2，其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或芳基或者與其連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)。
5.根據權利要求1的式(I)化合物，其選自
4-氯-N-[1-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[1-(4，5-二乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]苯磺酰胺；和
[D]-4-氯-N-{1-[4-乙基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}苯磺酰胺。
6.根據權利要求2的式(II)化合物，其選自
4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-吡啶-2-基乙基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[(R)-1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-吡啶-3-基-乙基]苯磺酰胺；和
[D]-4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺。
7.一種藥物組合物，其包含如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
8.一種藥物組合物，其包含如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
9.用作藥物的如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.用作藥物的如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
11.如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的藥物中的應用。
12.如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生Edg-1抑制作用的藥物中的應用。
13.如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的應用。
14.如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的應用。
15.如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與血管生成相關的疾病的藥物中的應用，所述疾病包括，但不限于，非實體瘤如白血球過多癥、多發(fā)性骨髓瘤、血液惡性腫瘤或淋巴瘤，以及實體瘤及其轉移灶如黑素瘤、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤。
16.如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與血管生成相關的疾病的藥物中的應用，所述疾病包括，但不限于，非實體瘤如白血球過多癥、多發(fā)性骨髓瘤、血液惡性腫瘤或淋巴瘤，以及實體瘤及其轉移灶如黑素瘤、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤。
17.一種在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的方法，其包括向所述動物給藥有效量的如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
18.一種在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的方法，其包括向所述動物給藥有效量的如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
19.一種在溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，其包括向所述動物給藥有效量的如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
20.一種在溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，其包括向所述動物給藥有效量的如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
21.一種在需要所述治療的溫血動物中治療與血管生成相關的疾病的方法，所述疾病包括非實體瘤、實體瘤及其轉移灶、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤，該方法包括向所述動物給藥有效量的如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.一種在需要所述治療的溫血動物中治療與血管生成相關的疾病的方法，所述疾病包括非實體瘤、實體瘤及其轉移灶、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、骨癌、胃癌、腦/CNS癌、頭和頸癌、肝癌、胃癌、前列腺(prostrate)癌、乳腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮頸癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮內膜癌、腎癌、結腸直腸癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾液腺癌和表皮樣瘤，該方法包括向所述動物給藥有效量的如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
23.一種用于在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的藥物組合物，其包含如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
24.一種用于在溫血動物如人中產生Edg-1拮抗作用的藥物組合物，其包含如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
25.一種用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，其包含如權利要求1、3和5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
26.一種用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，其包含如權利要求2、4和6中任一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
27.制備如權利要求1中所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中除非另外指出，可變基團如權利要求1中所定義，該方法包括
方法a)式(1e)化合物
(1e)
與式(2)的胺反應
R3-NH-2
(2)
其中PG是R1SO2或保護基，例如BOC
并且如果PG是保護基，則進一步與R1SO2Cl反應
方法b)式(1e’)化合物
與式(2a)的酰肼反應
R*-CONHNH2
(2a)
并且如果PG是保護基，則進一步與R1SO2Cl反應
并且其后如果需要
i)將式(I)化合物轉化為另外的式(I)化合物；
ii)除去任何的保護基；
iii)形成藥學上可接受的鹽。
28.制備如權利要求2中所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中除非另外指出，可變基團如權利要求2中所定義，該方法包括
方法c)式(2f)化合物
與式(2g)化合物反應
R4ONa
(2g)
其中PG是R1SO2
并且其后如果需要
i)將式(II)化合物轉化為另外的式(II)化合物；
ii)除去任何的保護基；
iii)形成藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有Edg-1拮抗活性的式(I)和(II)的化合物(如圖)或其藥學上可接受的鹽，因此它們可使用其抗癌活性用于人類或動物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物和它們在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK101370794SQ200780002415
公開日2009年2月18日 申請日期2007年1月15日 優(yōu)先權日2006年1月17日
發(fā)明者S·科文, T·迪岡, G·格雷瓦爾, V·奧扎, J·C·薩, Q·蘇 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司