專利名稱：：有機(jī)化合物的組合產(chǎn)品的制作方法專利說明有機(jī)化合物的組合產(chǎn)品本發(fā)明涉及藥物的組合產(chǎn)品，包括大麻素受體-1(CB1)拮抗劑和作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分，特別是用于通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用而能夠調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病(appetencydisorders)或物質(zhì)濫用疾病的預(yù)防、治療或延緩其進(jìn)程。肥胖和超重極大地增加了患多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如高血壓、II型糖尿病、血脂異常、冠心病、中風(fēng)、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停和其它呼吸問題。對(duì)于糖尿病、肥胖和超重患者而言，都希望減輕體重。減輕體重可能有助于預(yù)防多種有害的并發(fā)癥，特別是與糖尿病和心血管疾病(CVD)有關(guān)的并發(fā)癥。減輕體重也能夠降低超重高血壓和非高血壓患者的血壓，也能夠降低血清甘油三酯的水平并能夠增加有益的高密度脂蛋白(HDL)形式的膽固醇。減輕體重通常也可以降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)形式的膽固醇水平。減輕體重也可以降低超重和肥胖人群的血葡萄糖水平。盡管減輕體重和控制食欲是人們期望的，但是它很難實(shí)現(xiàn)。存在多種治療方法，用于控制食欲、超重和肥胖以及持續(xù)的減輕體重。然而，總是存在嚴(yán)重的復(fù)發(fā)。約40％的女性和24％的男性試圖積極地在任何特定的期間減輕體重。這些治療包括但不限于低熱量飲食和低脂飲食、增加體育鍛煉、為減少食物攝取的行為治療、藥物治療、手術(shù)以及上述方法的組合應(yīng)用。減輕體重的藥物配方相對(duì)而言是非常少見的。減輕體重的優(yōu)選的方法是降低對(duì)食物和熱量飲料的食欲。當(dāng)長期使用時(shí)，藥物，例如西布曲明、右芬氟拉明、奧利司他、苯丙醇胺、酚特明或芬氟拉明，可以有助于肥胖成年人減輕體重。然而，總體上講，長期給予減輕體重藥物的藥物治療的安全性是未知的。例如，最近由于在患者中觀察到心臟瓣膜疾病，芬氟拉明和右芬氟拉明已經(jīng)撤市。面對(duì)毫無價(jià)值的藥物配方(slimpharmacopeia)以及肥胖和超重的高發(fā)病率，需要新的藥物治療方法以及組合物以提高和維持減輕體重，用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病。當(dāng)患者存在其它并發(fā)疾病例如糖尿病、肥胖或代謝紊亂時(shí)，高血壓變得格外難以治療。為了在多種風(fēng)險(xiǎn)因素或疾病共存的患者中達(dá)到目標(biāo)在于控制血壓的目的，常常需要多種藥物治療。如果不能適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)血壓或其它并發(fā)疾病，患者經(jīng)受不良事件的風(fēng)險(xiǎn)將增加，例如心肌梗塞、中風(fēng)和進(jìn)行性器官損害。而且，當(dāng)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)被阻斷時(shí)，采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEi)或采用血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)已經(jīng)被證明是降低升高的血壓的非常有效的手段，許多患者，例如肥胖或超重患者，可能需要其它治療方法以達(dá)到特殊的目標(biāo)在于血壓控制目的。另外，肥胖或超重患者可能需要采用特別設(shè)計(jì)的能夠阻斷在該代謝表型中起作用的關(guān)鍵通路的藥物進(jìn)行治療。越來越多的證據(jù)顯示肥胖患者患心血管和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加(MontaniJP，AnticV，YangZ.由肥胖到高血壓惡三角透視(Pathwaysfromobesitytohypertensionfromtheperspectiveofavicioustriangle).InternatJObesity26(Suppl2)S28-S38，2002)。同樣，體重和血壓之間的緊密關(guān)聯(lián)已經(jīng)在人類中得到證明(JonesDW，KimJS，AndrewME，KimSJ，HongYP.韓國男性和女性的體重指標(biāo)和血壓韓國國家血壓調(diào)查(BodymassindexandbloodpressureinKoreanmenandwomentheKoreanNationalBloodPressureSurvey).JHypertens121433-1437，1994)。在短期研究中，已經(jīng)證明在超重和肥胖人群中減輕體重能夠降低收縮壓和舒張壓(AucottL，PoobalanA，SmithWCS，AvenellA，JungR，BroomJ.減輕體重對(duì)超重/肥胖個(gè)體以及長期高血壓的作用(Effectsofweightlossinoverweight/obeseindividualsandlong-termhypertensionoutcomes).Hypertension451035-1041，2005)。這種相關(guān)性的精確機(jī)制還是未知的，然而，在體重增加和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活之間的明確的關(guān)聯(lián)已經(jīng)有報(bào)道(MasuoK，MikamiH，OgiharaT，TuckML.體重增加誘導(dǎo)的血壓升高(Weightgain-inducedbloodpressureelevation).Hypertension351135-1140，2000)。交感神經(jīng)活性提高能夠?qū)е卵苁湛s和鈉儲(chǔ)留，這兩種因素都能夠直接導(dǎo)致系統(tǒng)血壓升高。在食物誘導(dǎo)的肥胖犬動(dòng)物模型中，體重增加導(dǎo)致血壓、心率和血漿胰島素的升高(HallJE，BrandsMW，DixonWN，SmithMJJr.肥胖誘導(dǎo)的高血壓。腎功能和系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué).Hypertension22292-299，1993)。這些結(jié)果顯示在動(dòng)物和人類中存在相似的因果關(guān)系，因此可以在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物種屬中進(jìn)行此類疾病的研究。多種其它因素也可以對(duì)動(dòng)物和人類中體重增加和血壓之間的關(guān)聯(lián)起作用，包括瘦素、游離脂肪酸和胰島素。瘦素和游離脂肪酸隨著肥胖的增加而逐漸增加并被內(nèi)臟脂肪細(xì)胞釋放。這些調(diào)節(jié)劑可以單獨(dú)作用或者協(xié)同作用以增加交感緊張和血管收縮，從而導(dǎo)致血壓升高(Montani等，2002)。脂肪組織可以被認(rèn)為是內(nèi)分泌器官，其中瘦素的釋放在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的作用，它能夠誘導(dǎo)飽腹感并激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(PantanettiP，GarrapaGGM，ManteroF，BoscaroM，F(xiàn)aloiaE，VenarucciD.脂肪組織是內(nèi)分泌器官？內(nèi)分泌功能障礙的心血管并發(fā)癥的近期資料綜述(Adiposetissueasanendocrineorgan？Areviewofrecentdatarelatedtocardiovascularcomplicationsofendocrinedysfunctions).ClinExperHypertens26(4)387-398，2004)。在肥胖人群中，瘦素在血漿中增加，這些個(gè)體似乎對(duì)該激素不會(huì)產(chǎn)生正常的飽腹感反應(yīng)。選擇性瘦素抗性的概念已經(jīng)被引入以解釋這種現(xiàn)象，其中下丘腦對(duì)瘦素的飽腹感作用變得沒有應(yīng)答，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的刺激保持完整的反應(yīng)性。因此，由于瘦素?zé)o法產(chǎn)生飽腹感響應(yīng)，肥胖或超重表型會(huì)一直持續(xù)。另外，SNS的慢性過度活性持續(xù)存在并導(dǎo)致系統(tǒng)血壓升高(MarkAL，CorreiaMLG，RahmouniK，HaynesWG.選擇性瘦素抗性心血管并發(fā)癥中瘦素生理學(xué)新概念(Selectiveleptinresistanceanewconceptinleptinphysiologywithcardiovascularimplications).JHypertens201245-1250，2002)。因此，某些人認(rèn)為人類肥胖是一種瘦素-抗性狀態(tài)。Agouti黃色肥胖小鼠模型能夠模擬該表型(CorreiaMLG，HaynesWG，RahmouniK，MorganDA，SivitzWI，MarkAL.選擇性瘦素抗性概念(Theconceptofselectiveleptinresistance).Diabetes51439-442，2002)。最近已經(jīng)證實(shí)脂肪組織含有所有的RAS成分(GoossensGH，BlaakEE，vanBaakMA.脂肪組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)在肥胖和肥胖相關(guān)疾病中的可能的關(guān)聯(lián)(Possibleinvolvementoftheadiposetissuerenin-angiotensinsysteminthepathophysiologyofobesityandobesity-relateddisorders).ObesityReviews443-55，2003)。因此，脂肪細(xì)胞中所含有的全部RAS可以提供在主要的心血管控制系統(tǒng)和肥胖以及肥胖-血管疾病之間的重要關(guān)聯(lián)。嚙齒類動(dòng)物的高脂肪飲食導(dǎo)致在脂肪細(xì)胞中血管緊張素原和血管緊張素II產(chǎn)生的增加。血管緊張素II促進(jìn)了脂肪細(xì)胞的生長。血管緊張素II(由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的或者在血漿中形成的)可以直接對(duì)脂肪細(xì)胞具有顯著的作用或者作用于通過循環(huán)可以接觸到遠(yuǎn)端細(xì)胞。很明顯，血管緊張素II可以產(chǎn)生有力的血管收縮作用和鈉潴留從而升高動(dòng)脈血壓。與在脂肪細(xì)胞中的和/或由脂肪細(xì)胞釋放的RAS成分有關(guān)的發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型和人類中一直是不可靠的(EngeliS，SchlingP，GorzelniakK，BoschmannM，JankeJ，AilhaudG，TeboulM，MassieraF，SharmaAM.脂肪組織腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)在代謝綜合征中的作用？(Theadipose-tissuerenin-angiotensin-aldosteronesystemroleinthemetabolicsyndrome？).InternatJBiochemCellBiol35807-825，2003)。盡管體重和血壓的關(guān)聯(lián)是緊密的，但是證明這種相關(guān)性的特定機(jī)制是非常困難的，因?yàn)檠芯恳恢币蕾囉诎ㄈ祟愒趦?nèi)的多種物種并且也依賴于使用的多種動(dòng)物模型、細(xì)胞系統(tǒng)和分析條件。所以，本發(fā)明的目的在于提供更有效的減肥藥和/或組合物以治療心血管疾病，還提供新的無或幾無副作用并且毒性較低的治療方法用于治療或預(yù)防心血管疾病、血脂異常或肥胖以及與之相關(guān)的疾病?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組合產(chǎn)品具有有益的效果，它包括例如下面所定義的至少一種CB1拮抗劑和例如下面所定義的作為組合成分的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分，該組合產(chǎn)品用于治療肥胖、欲望性疾病、物質(zhì)濫用疾病或通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用可以調(diào)節(jié)的病癥/疾病。因此，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，分別為例如組合的制劑或藥用組合物，該組合產(chǎn)品包括i)作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，和ii)至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品(藥物組合產(chǎn)品)，分別為例如組合的制劑或藥用組合物，包括i)作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，和ii)至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。以及至少一種另外的藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選所述組合產(chǎn)品為藥用組合物或組合的藥物制劑。在該藥用組合物中，組合成分(i)和(ii)可以在一個(gè)組合的單位劑型中或者在兩種不同的單位劑型中同時(shí)給藥、相繼給藥或分別給藥。單位劑型也可以為固定的組合。本發(fā)明還涉及此類組合產(chǎn)品在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或延緩其進(jìn)程的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及預(yù)防、治療可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或延緩其進(jìn)程的方法，所述方法包括給予需要此類治療的溫血?jiǎng)游锇ㄈ祟愑行Я康纳鲜鼋M合。下面列出了本文中用于描述本發(fā)明某些方面的各種術(shù)語的某些定義。然而，除非在特定情況下對(duì)其加以限定，本文中所使用的定義通常為本領(lǐng)域中已知的并應(yīng)用于本說明書中所使用的術(shù)語，例如，高血壓、心衰和動(dòng)脈粥樣硬化癥。術(shù)語“至少一種CB1拮抗劑”是指除了作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分外可以組合應(yīng)用本發(fā)明指定的一或多個(gè)(例如2個(gè)，甚至3個(gè))活性成分。優(yōu)選使用1或2個(gè)CB1拮抗劑。術(shù)語“腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)”是指包括下列現(xiàn)象腎臟中腎素的分泌對(duì)循環(huán)容量和血壓的降低有響應(yīng)；底物血管緊張素原裂解形成非活性十肽血管緊張素I；通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)將血管緊張素I轉(zhuǎn)換為活性八肽血管緊張素II；血管緊張素II與細(xì)胞受體(例如AT1受體)相互作用，誘導(dǎo)血管收縮，自腎上腺髓質(zhì)和接頭前神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，促進(jìn)醛甾酮的釋放和鈉再吸收并且抑制腎素的釋放。術(shù)語“作用于RAS的治療成分”是指包括在任何特定階段阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的任何藥物。因此，可以調(diào)節(jié)血壓和血容量的體內(nèi)平衡。血管緊張素II受體阻斷劑或血管緊張素II拮抗劑通過抑制血管緊張素II和AT1受體的相互作用而作用于RAS。它們可以理解為是那些能夠與AT1-受體亞型結(jié)合但不會(huì)激活該受體的活性成分。ACE抑制劑能夠阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)換并增強(qiáng)緩激肽的效力。腎素抑制劑通過阻斷腎素而作用于RAS的初期階段，所以可以防止血管緊張素I的形成。因此，產(chǎn)生較少量的血管緊張素II。術(shù)語“CB1拮抗劑”是指CB1大麻素受體的拮抗劑。它是能夠與該受體結(jié)合但缺乏激活受體本身的實(shí)質(zhì)能力的化合物。因此，當(dāng)激動(dòng)劑存在時(shí)，拮抗劑可以防止或降低激動(dòng)劑(例如花生四烯酸乙醇胺(anandamide))對(duì)該受體的功能性激活或占據(jù)。在某些實(shí)施方案中，拮抗劑的IC50自約1μM至約1nM。在其它實(shí)施方案中，拮抗劑的IC50自約0.1μM至0.01μM、1.0μM至0.1μM或0.01μM至1nM。在某些實(shí)施方案中，拮抗劑與激動(dòng)劑競爭結(jié)合到該受體的共同結(jié)合位點(diǎn)上。術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防性給藥于健康患者以預(yù)防本文所述疾病的進(jìn)展。而且，術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防性給藥于在待治療疾病前期階段的患者。本文中所用術(shù)語“延緩進(jìn)程”是指組合給藥于在待治療疾病前期階段或早期階段的患者，其中患者例如被診斷為相應(yīng)疾病的前期類型，或者患者在疾病中，例如在醫(yī)學(xué)治療過程中或者由于意外而導(dǎo)致的狀態(tài)中，在此情況下它有可能發(fā)展為相應(yīng)的疾病。術(shù)語“治療”可以理解為為了和疾病、病癥或異常進(jìn)行斗爭的目的而對(duì)患者的處治和照料。術(shù)語“治療有效量”是指能夠引發(fā)組織、系統(tǒng)或動(dòng)物(包括人類)的期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或治療成分的量，它由研究者或臨床醫(yī)師決定。本文中所用術(shù)語“協(xié)同”是指采用本發(fā)明方法、組合產(chǎn)品和藥用組合物所獲得的效果大于采用單一方法以及分別含有本發(fā)明活性成分的組合物產(chǎn)生的效果之和。術(shù)語“溫血?jiǎng)游锘蚧颊摺痹诒疚闹锌梢越换ナ褂?，包括但不限于人類、犬、貓、馬、豬、牛、猴、兔、小鼠以及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物為人類。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在制藥工業(yè)中通常采用的無毒鹽，可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備。通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作用而可以調(diào)節(jié)的疾病和病癥包括但不限于(a)高血壓、充血性心衰、腎衰(特別是慢性腎衰)、經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄以及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化癥，例如，由于氧化應(yīng)激降低、對(duì)脂質(zhì)的直接作用或者由于組合產(chǎn)品的一種或所有成分的抗炎作用；(c)胰島素抗性和綜合征X/代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰(例如慢性腎衰)、甲狀腺機(jī)能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性血脂異常高血壓、膠原形成增加、纖維化(例如心臟、腎臟或肝臟纖維化)、高血壓和/或血脂異常伴發(fā)的重塑(血管)(組合產(chǎn)品的抗增生作用，可以依賴于或不依賴于對(duì)脂質(zhì)的作用)以及血管重塑(它可能是(部分是)由于抗炎作用導(dǎo)致的)，以及與高血壓有關(guān)或無關(guān)的所有的這些疾病或病癥；(d)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙；(e)血脂異常、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥和高膽固醇血癥，(f)青光眼；(g)單純收縮期高血壓(ISH)；(h)糖尿病性視網(wǎng)膜??；和(i)外周血管疾病。術(shù)語“II型糖尿病”包括與高血壓有關(guān)的II型糖尿病，是指其中由于胰腺β-細(xì)胞功能受損使得胰腺不能分泌足夠的胰島素的疾病，和/或其中對(duì)產(chǎn)生的胰島素不敏感(胰島素抗性)的疾病。通常，空腹血漿葡萄糖小于126mg/dL，而糖尿病前期為例如特征在于下列癥狀之一的疾病空腹血糖異常(110-125mg/dL)和糖耐量受損(空腹血糖水平低于126mg/dL，餐后血糖水平在140mg/dL至199mg/dL之間)。II型糖尿病可能與高血壓有關(guān)或無關(guān)。糖尿病經(jīng)常發(fā)生在例如非洲裔美國人、拉丁美洲人/西班牙裔美國人、土著美國人、亞裔美國人和太平洋島國人。胰島素抗性的標(biāo)志包括HbA1C、HOMAIR、測量的膠原碎片、尿中TGF-β、PAI-1和腎素原。術(shù)語“高血壓”是指當(dāng)其循環(huán)經(jīng)過機(jī)體時(shí)血管中的血壓高于正常血壓的疾病。在持續(xù)的一段時(shí)間內(nèi)當(dāng)收縮壓超過150mmHg或舒張壓超過90mmHg，對(duì)機(jī)體造成損害。例如，過高的收縮壓可能造成任何部位的血管破裂，當(dāng)它發(fā)生在腦中時(shí)就造成中風(fēng)。高血壓也可能使得血管增厚和狹窄，最后可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化癥。術(shù)語“嚴(yán)重高血壓”是指其特征在于收縮壓≥180mmHg并且舒張壓≥110mmHg的高血壓。術(shù)語“肺高血壓(PH)”是指肺血管疾病，其中肺動(dòng)脈的壓力超過≤25/10的正常水平(特別是原發(fā)性和繼發(fā)性PH)，例如，由于向肺供應(yīng)血液的小血管收縮或拉緊。根據(jù)WHO，PH可以分為五種類型肺動(dòng)脈高血壓(PAH)，一種不存在已知原因的PH，指原發(fā)性肺高血壓，而繼發(fā)性PH是由于下列疾病導(dǎo)致的，例如肺氣腫、支氣管炎、膠原血管疾病(如硬皮病、Crest綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE))；與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)的PH；由慢性血栓形成或栓塞性疾病導(dǎo)致的PH；由直接影響肺血管的疾病導(dǎo)致的PH；以及肺靜脈高血壓(PVH)。術(shù)語“惡性高血壓”通常定義為伴有眼后視神經(jīng)膨脹的非常高的高血壓，稱為視神經(jīng)乳頭水腫(IV級(jí)Keith-Wagner高血壓性視網(wǎng)膜病變)。它也包括兒童惡性HTN。術(shù)語“單純收縮期高血壓”是指特征在于收縮壓≥140mmHg并且舒張壓<90mmHg的高血壓。術(shù)語“家族性血脂異常高血壓”的特征在于混和性血脂異常疾病。生物學(xué)標(biāo)志包括氧化的LDL、HDL、谷胱甘肽和高半胱氨酸LPa。術(shù)語“腎血管性高血壓”(腎動(dòng)脈狹窄)是指其中腎動(dòng)脈顯著狹窄導(dǎo)致腎臟輸出信號(hào)引發(fā)的血壓升高的疾病。生物學(xué)標(biāo)志包括腎素、PRA和腎素原。術(shù)語有或無高血壓的“內(nèi)皮功能障礙”是指其中血管的正常擴(kuò)張由于缺乏內(nèi)皮衍生的血管擴(kuò)張劑而受損的疾病。生物學(xué)標(biāo)志包括CRP、IL6、ET1、BIG-ET1、VCAM和ICAM。MI后生存的生物學(xué)標(biāo)志包括BNP和前膠原因子。術(shù)語“舒張功能障礙”是指心肌的異常機(jī)械性能，包括異常的左心室(LV)舒張膨脹性、充盈減弱以及舒張緩慢或延遲(無論射血分?jǐn)?shù)正?；蚪档?，無論患者無癥狀或有癥狀)。無癥狀舒張功能障礙是指射血分?jǐn)?shù)正常但LV充盈的多普勒回波圖譜異常的無癥狀患者，它經(jīng)常在高血壓心臟病患者中見到。因此，患有高血壓性左心室肥大并且超聲心動(dòng)圖顯示射血分?jǐn)?shù)正常但左心室充盈異常的無癥狀患者可以認(rèn)為患有舒張功能障礙。如果此類患者顯示無法耐受的癥狀和呼吸困難，特別是如果出現(xiàn)靜脈淤血和肺水腫的現(xiàn)象，則可以更適當(dāng)?shù)夭捎眯g(shù)語“舒張性心力衰竭”。該命名法在無癥狀和有癥狀的LV收縮功能障礙患者中是相同的，它有助于采用病理生理的、診斷的以及治療的方法，它包括所有的LV功能障礙患者，無論它們是否有癥狀(WilliamH.Gaasch和MichaelR.Zile，Annu.Rev.Med.55373-94，2004；GerardP.Aurigemma，WilliamH.Gaasch，N.Engl.J.Med.3511097-105，2004)。術(shù)語“心臟纖維化”是指膠原和其它細(xì)胞外基質(zhì)蛋白由于產(chǎn)生增加或降解減少而產(chǎn)生的異常高蓄積。生物學(xué)標(biāo)志包括BNP、前膠原因子、LVH、AGERAGE和CAGE。術(shù)語“外周血管疾病(PVD)”是指外周血管受損或功能障礙。有兩類外周血管疾病外周動(dòng)脈疾病(PAD)，它是指有病的外周動(dòng)脈；外周靜脈疾病，它可以通過踝臂指數(shù)測定。PAD是由于斑塊的逐漸累積而導(dǎo)致動(dòng)脈漸進(jìn)性硬化和狹窄的疾病，是指影響心臟以外機(jī)體血管(例如動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管)的疾病。它也稱為外周靜脈疾病。術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化癥”來自希臘語athero(意為稀粥或漿糊)和sclerosis(硬化)。它是過程的名稱，在該過程中脂肪物質(zhì)、膽固醇、細(xì)胞廢棄產(chǎn)物、鈣和其它物質(zhì)的沉淀物在動(dòng)脈內(nèi)壁上堆積。該堆積稱為動(dòng)脈粥樣斑。它通常影響大動(dòng)脈和中等動(dòng)脈。隨著人們年齡增長經(jīng)常會(huì)發(fā)生動(dòng)脈的部分硬化。動(dòng)脈粥樣斑能夠逐漸變大從而使得通過動(dòng)脈的血流顯著減少。但大多數(shù)損傷發(fā)生在動(dòng)脈變得脆弱和破裂時(shí)。破裂的斑塊使得形成血液凝結(jié)從而能夠阻斷血流流向身體的其它部位。如果它發(fā)生在流向心臟的血管并使其阻斷就會(huì)引起心臟病發(fā)作。如果它阻斷了流向腦部的血管，則引起中風(fēng)，如果流向手臂或腿的血液減少，可能會(huì)造成行走困難并最終導(dǎo)致壞疽。術(shù)語“冠心病(CAD)”也稱為由于動(dòng)脈粥樣斑的逐漸堆積而造成動(dòng)脈逐漸硬化和狹窄的病癥，是指影響心臟中的血管例如動(dòng)脈的病癥。CAD是動(dòng)脈粥樣硬化癥的特殊形式，它發(fā)生在將含氧豐富的血液供給心肌的三個(gè)小動(dòng)脈。生物學(xué)標(biāo)志為CPK和肌鈣蛋白。術(shù)語“腦血管疾病”包括中風(fēng)病癥，例如栓塞性中風(fēng)和血栓性中風(fēng)；大血管血栓形成和小血管疾??；以及出血性中風(fēng)。術(shù)語“栓塞性中風(fēng)”是指特征為血凝塊形成的病癥，例如在心臟中形成，當(dāng)凝塊通過血流運(yùn)行至腦部時(shí)造成病癥。它可能會(huì)阻斷小血管并引起中風(fēng)。術(shù)語“血栓性中風(fēng)”是指由于一或多個(gè)流向腦部的動(dòng)脈被阻斷而導(dǎo)致血流減弱而引起的病癥。該過程通常導(dǎo)致引發(fā)血栓性中風(fēng)的血栓形成。生物學(xué)標(biāo)志包括PAI1、TPA和血小板功能。術(shù)語“代謝綜合征”(綜合征X)是指特征符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè)或3個(gè)以上的一類病癥1.腹部肥胖男性腰圍>102cm，女性腰圍>88cm；2.高甘油三酯血癥>150mg/dL(1.695mmol/L)；3.低HDL膽固醇男性<40mg/dL(1.036mmol/L)，女性<50mg/dL(1.295mmol/L)；4.高血壓>130/85mmHg；和5.高空腹血糖>110mg/dL(>6.1mmol/L)。代謝綜合征的特征也可以為下列標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè)或3個(gè)以上甘油三酯>150mg/dL；收縮壓(BP)≥130mmHg或舒張壓BP≥85mmHg，或正在進(jìn)行抗高血壓治療；高密度脂蛋白膽固醇<40mg/dL；空腹血糖(FBS)>110mg/dL；體重指數(shù)(BMI)>28.8k/m2。代謝綜合征的特征也可以為糖尿病、糖耐量受損、空腹血糖受損或胰島素抗性以及下列異常中的2個(gè)或2個(gè)以上1.高血壓≥160/90mmHg；2.血脂異常；甘油三酯濃度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或男性HDL膽固醇<35mg/dL(0.9mmol/L)、女性<39mg/dL(1.0mmol/L)；3.中心型肥胖腰部與臀部的比例男性>0.90，女性>0.85和/或BMI>30kg/m2；和4.微量白蛋白尿:尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白與肌酸酐的比例≥20mg/g。生物學(xué)標(biāo)志包括蛋白尿、TGF-β、TNF-α和脂聯(lián)素。生物學(xué)標(biāo)志包括LDL、HDL和所有的內(nèi)皮功能障礙指標(biāo)。術(shù)語“房顫(AF)”是指心跳不規(guī)律或不穩(wěn)定，它可能使得血液在心臟中聚集，有可能形成凝塊，當(dāng)凝塊運(yùn)行至腦部時(shí)可能引發(fā)中風(fēng)。術(shù)語“腎衰”(例如，慢性腎衰)的特征在于例如蛋白尿和/或血漿肌酸酐濃度的輕微上升(106-177mmol/L相應(yīng)于1.2-2.0mg/dL)。術(shù)語“腎小球腎炎”是指可能與下列疾病有關(guān)的病癥腎病綜合征、高血壓和腎功能衰退、局灶性節(jié)段性腎小球腎炎、微小病變型腎病、Lupus腎炎、鏈球菌感染后GN和IgA腎病。術(shù)語“腎病綜合征”是指下列疾病的并發(fā)癥，包括大量蛋白尿、水腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不規(guī)律。生物學(xué)標(biāo)志包括尿蛋白排泄。術(shù)語“斑塊穩(wěn)定化”是指通過預(yù)防纖維帽變細(xì)/破裂、平滑肌細(xì)胞丟失以及炎性細(xì)胞積聚而盡可能降低斑塊的危險(xiǎn)。術(shù)語“腎纖維化”是指膠原和其它細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的異常積聚，導(dǎo)致腎功能損失。生物學(xué)標(biāo)志包括尿中膠原碎片和TGF-β。術(shù)語“終末期腎病”(ESRD)是指腎功能損傷到需要進(jìn)行透析或換腎的程度。生物學(xué)標(biāo)志包括腎小球?yàn)V過率和肌苷清除率。術(shù)語“多囊腎病”(PKD)是指特征為在腎臟中有多個(gè)包囊生長的遺傳性疾病。PKD包囊能夠緩慢顯著減少腎臟的重量，從而降低腎臟功能并導(dǎo)致腎衰。PKD可以分為兩種主要遺傳型的PKD，它們?yōu)槌Ｈ旧w顯性PKD和常染色體隱性PKD，而非遺傳性PKD可以稱為獲得性囊性腎病。生物學(xué)標(biāo)志包括通過非侵入性成像得到的腎包囊減小。本文中所用術(shù)語“肥胖”為體脂過多的病癥。肥胖的可操作性定義依據(jù)體重指數(shù)(BMI)，它以每平方米高度的體重計(jì)算(kg/m2)?！胺逝帧笔侵钙渌矫娼】档娜说捏w重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2時(shí)的病癥，或者BMI大于或等于27kg/m2且患有至少一種并發(fā)癥的病癥?！胺逝只颊摺笔侵阁w重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的其他方面健康的人，或者是指具有至少一種并發(fā)癥的并且BMI大于或等于27kg/m2的患者?！熬哂蟹逝诛L(fēng)險(xiǎn)的患者”是指BMI為25kg/m2至小于30kg/m2的其他方面健康的人，或者是指具有至少一種并發(fā)癥的并且BMI為25kg/m2至小于27kg/m2的患者。與肥胖有關(guān)的增加的風(fēng)險(xiǎn)在亞洲人中即使在較低的體重指數(shù)(BMI)下也會(huì)發(fā)生。在亞洲國家(包括日本)，“肥胖”是指患有至少一種肥胖誘導(dǎo)的或者與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的患者中的病癥，其BMI大于或等于25kg/m2，需要降低體重或者通過減肥加以改善。在亞洲國家(包括日本)，“肥胖患者”是指患有至少一種肥胖誘導(dǎo)的或者與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的患者，其BMI大于或等于25kg/m2，需要降低體重或者通過減肥加以改善。在亞洲-太平洋地區(qū)，“具有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的患者”是指BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的患者。本文中所用的術(shù)語“肥胖”包含所有上述肥胖定義。肥胖誘導(dǎo)的或與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥包括但不限于糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病-II型、與肥胖有關(guān)的糖尿病、血糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島素抗性綜合征、血脂異常、高血壓、與肥胖有關(guān)的高血壓、高尿酸血癥、痛風(fēng)、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合征、Pickwickian綜合征、脂肪肝、腦梗塞、腦血栓形成、短暫性腦缺血發(fā)作、骨科疾病、邊形性關(guān)節(jié)病、腰痛(1umbodynia)、痛經(jīng)和不孕。特別的是，并發(fā)癥包括高血壓、高血脂、血脂異常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病和其它與肥胖有關(guān)的病癥。術(shù)語“體脂減少”是指部分體脂損失。術(shù)語“肌細(xì)胞”是指來自肌肉組織主要細(xì)胞的細(xì)胞。肌細(xì)胞可以自肌肉組織或確立的細(xì)胞系新鮮分離。術(shù)語“體重減輕”是指總體重的一部分損失。在本說明書和權(quán)利要求中，“欲望性疾病”可以理解為是指與物質(zhì)、特別是物質(zhì)濫用和/或?qū)ξ镔|(zhì)的依賴有關(guān)的疾病，飲食行為疾病，特別是那些容易引起超重的疾病，無論是何種起因，例如貪食癥、對(duì)糖的欲望(appetencyforsugars)、非胰島素依賴性糖尿病。因此，促進(jìn)食欲的物質(zhì)可以理解為是指能夠通過任何途徑攝入體內(nèi)并且引起食欲和渴望的物質(zhì)。促進(jìn)食欲的物質(zhì)包括但不限于食物及促進(jìn)食欲的成分，例如糖、碳水化合物或脂肪以及可飲用的酒精或藥物的濫用或過量使用?！笆秤笔侵复祟愇镔|(zhì)例如食物、糖、碳水化合物、脂肪以及酒精或藥物的濫用或成癮或過量使用(例如，煙草、CNS抑制劑、CNS興奮劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，疾病為與尼古丁或煙草戒斷有關(guān)的食欲增加。所以，術(shù)語“欲望性疾病”的治療包括用于減輕體重或降低體脂或降低食欲或減少食物攝取或消耗或在哺乳動(dòng)物(例如人類、貓或犬)中引起食欲降低(hypophagia)的所有的治療。術(shù)語“欲望性疾病”的治療也可以包括降低食欲的治療。本文中所用術(shù)語“物質(zhì)濫用疾病”包括有或無生理學(xué)依賴性的物質(zhì)依賴或?yàn)E用。與這些疾病有關(guān)的物質(zhì)包括酒精、安非他明(或安非他明樣物質(zhì))、咖啡因、大麻(cannabis)、可卡因、致幻劑、吸入劑、大麻(marijuana)、尼古丁、阿片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定樣化合物)、鎮(zhèn)靜-安眠藥物或苯并二氮雜類及其它(或未知的)物質(zhì)和所有上述物質(zhì)的組合。特別的是，術(shù)語“物質(zhì)濫用疾病”包括藥物戒斷疾病，例如有或無知覺障礙的酒精戒斷；酒精戒斷譫妄；安非他明戒斷；可卡因戒斷；尼古丁戒斷；阿片戒斷；有或無知覺障礙的鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷；鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄；以及其它物質(zhì)戒斷癥狀。因此術(shù)語“物質(zhì)濫用疾病”的治療包括抑制與尼古丁或煙草戒斷有關(guān)的食欲增加的治療，或者包括對(duì)影響心理狀態(tài)的物質(zhì)(例如麻醉劑、CNS興奮劑、CNS抑制劑和抗焦慮藥)成癮的治療?？梢岳斫?，當(dāng)提及尼古丁戒斷治療時(shí)包括與戒煙有關(guān)的癥狀的治療。其它“物質(zhì)濫用疾病”包括物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮疾病在戒斷期間的發(fā)作；物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒疾病在戒斷期間的發(fā)作；以及物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠疾病在戒斷期間的發(fā)作。包括作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的“組合產(chǎn)品”是指所述成分可以作為藥用組合物一起給藥，或者作為相同的單位劑型的一部分一起給藥。組合產(chǎn)品也包括給予作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們每一種分別給藥但作為相同治療方案的一部分。如果分別給藥，所述成分無需在幾乎相同的時(shí)間給藥，盡管如果需要的話，它們可以在相同的時(shí)間給藥。因此，組合產(chǎn)品也是指以不同的劑量或劑型但是在相同的時(shí)間給予例如作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。組合產(chǎn)品也包括在不同的時(shí)間并且以不同的順序分別給藥。本發(fā)明應(yīng)用的腎素抑制劑為那些在體內(nèi)具有腎素抑制活性的任何抑制劑，因此，它們具有藥效，例如作為治療成分用于預(yù)防、治療下列疾病和/或延緩其發(fā)作高血壓(包括惡性、原發(fā)行、腎血管性、糖尿病性、單純收縮期或繼發(fā)性高血壓)、心衰例如舒張性和充血性心衰(急性和慢性)、左心室功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、舒張功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、斑塊穩(wěn)定、心肌梗塞(MI)及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥包括冠心病(CAD)、心絞痛(包括不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性)、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、腎纖維化、多囊腎病(PKD)、II型糖尿病、代謝綜合征、繼發(fā)性醛甾酮增多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰疾病例如腎病綜合征、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病和終末期腎病(ESRD)，其它血管性疾病的處理，例如偏頭痛、外周血管疾病(PVD)、雷諾氏病、管腔增生(luminalhyperplasia)、認(rèn)知障礙(例如阿爾茨海默病)、青光眼和腦血管病例如栓塞性中風(fēng)或血栓性中風(fēng)。尤其是，本發(fā)明涉及公開于美國專利號(hào)5,559,111、6,197,959和6,376,672的腎素抑制劑，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。適當(dāng)?shù)哪I素抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物。例如，包括選自下列的化合物地替吉侖(ditekiren)(化學(xué)名[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯丙氨酰-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組氨酸酰胺)；特拉吉侖(化學(xué)名[R-(R＊，S＊)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯丙氨酰-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；和扎吉侖(zankiren)(化學(xué)名[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2，3--二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，優(yōu)選在各種情況下使用其鹽酸鹽。本發(fā)明優(yōu)選的腎素抑制劑分別包括式(I)和(II)的RO66-1132和RO66-1168或其藥學(xué)上可接受的鹽和本發(fā)明特別涉及腎素抑制劑，它為下式的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-烷酸酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2為鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4獨(dú)立為支鏈C3-6烷基；且R5為環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷?；趸?C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。作為烷基，R1可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，特別是1或4個(gè)碳原子。實(shí)例為甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-和叔-丁基、戊基和己基。作為鹵代烷基，R1可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子，特別是1或2個(gè)碳原子。實(shí)例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、2-氯代乙基和2，2，2-三氟乙基。作為烷氧基，R1和R2可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正-和異丙氧基、正-、異-和叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。作為烷氧基烷基，R1可以是直鏈或支鏈。該烷氧基優(yōu)選含有1-4個(gè)并特別是1或2個(gè)碳原子，該烷基優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。實(shí)例為甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。作為C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，R1可以是直鏈或支鏈。該烷氧基優(yōu)選含有1-4個(gè)并特別是1或2個(gè)碳原子，該烷基優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。實(shí)例為甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為甲氧基-或乙氧基-C1-4烷氧基，R2優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選式(III)化合物，其中R1為3-甲氧基丙氧基并且R2為甲氧基。作為支鏈烷基，R3和R4優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子。實(shí)例為異-丙基、異-和叔-丁基以及戊基和己基的支鏈異構(gòu)體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(III)化合物中的R3和R4在所有情況下均為異-丙基。作為環(huán)烷基，R5可以優(yōu)選含有3-8個(gè)環(huán)-碳原子，特別優(yōu)選3或5個(gè)。某些實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。所述環(huán)烷基可以任選被一或多個(gè)取代基取代，例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、烷硫基、硝基、氰基、雜環(huán)基等。作為烷基，R5可以是直鏈或支鏈的烷基形式，優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例列于上文。優(yōu)選甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-和叔-丁基。作為C1-6羥基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選含有2-6個(gè)碳原子。某些實(shí)例為2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-、3-或4-羥基丁基、羥基戊基和羥基己基。作為C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。所述烷氧基優(yōu)選含有1-4個(gè)原子，所述烷基優(yōu)選含有2-4個(gè)碳原子。某些實(shí)例為2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基以及2-、3-或4-乙氧基丁基。作為C1-6烷?；趸?C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。所述烷酰氧基優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子，所述烷基優(yōu)選含有2-4個(gè)碳原子。某些實(shí)例為甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。作為C1-6氨基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選含有2-4個(gè)碳原子。某些實(shí)例為2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基以及2-、3-或4-氨基丁基。作為C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈。所述烷基氨基優(yōu)選含有C1-4烷基，該烷基優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子。某些實(shí)例為2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。作為HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，所述烷基優(yōu)選含有2-4個(gè)碳原子。某些實(shí)例為羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。作為C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，所述烷基優(yōu)選含有彼此互相獨(dú)立的1-4個(gè)碳原子。某些實(shí)例為甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。作為H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，所述烷基優(yōu)選含有2-6個(gè)碳原子。某些實(shí)例為脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。優(yōu)選R5為2-脲基-2，2-二甲基乙基。因此，優(yōu)選式(III)的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-烷酸酰胺衍生物具有下式結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為3-甲氧基丙氧基；R2為甲氧基；且R3和R4為異丙基；化學(xué)命名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，也稱為阿利克侖。如果沒有特別定義，術(shù)語“阿利克侖”可以理解為是游離堿及其鹽的形式，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，最優(yōu)選其半-富馬酸鹽。可以在本發(fā)明組合產(chǎn)品中應(yīng)用的適當(dāng)?shù)难芫o張素II受體阻斷劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的AT1-受體拮抗劑，優(yōu)選那些具有非肽結(jié)構(gòu)的拮抗劑。例如，選自下列的化合物纈沙坦(EP443983)、氯沙坦(EP253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普羅沙坦(EP403159)、厄貝沙坦(EP454511)、奧美沙坦(EP503785)，他索沙坦(EP539086)、替米沙坦(EP522314)、名稱為E-4177的下式化合物名稱為SC-52458的下式化合物以及名稱為ZD-8731的下式化合物或者，它們的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選AT1-受體拮抗劑為那些已經(jīng)上市的藥物，最優(yōu)選纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明組合產(chǎn)品中應(yīng)用的各類ACE抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物。例如，選自下列的化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選ACE抑制劑為那些已經(jīng)上市的藥物，最優(yōu)選貝那普利和依那普利。CB1大麻素受體拮抗劑為能夠與受體結(jié)合但是不具有任何激活該受體實(shí)際能力的化合物。因此，當(dāng)激動(dòng)劑存在時(shí)，拮抗劑可以防止或降低激動(dòng)劑(例如花生四烯酸乙醇胺(anandamide))對(duì)該受體的功能性激活或占據(jù)。在某些實(shí)施方案中，拮抗劑的IC50自約1μM至約1nM。在另一個(gè)實(shí)施方案中，拮抗劑的IC50自約0.1μM至0.01μM、1.0μM至0.1μM或0.01μM至1nM。在某些實(shí)施方案中，拮抗劑與激動(dòng)劑競爭結(jié)合到該受體的共同結(jié)合位點(diǎn)上。第一組大麻素CB1受體拮抗劑為吡唑衍生物。專利申請(qǐng)EP-A-576357和EP-A-658546公開了有代表性的吡唑衍生物，它們對(duì)大麻素受體具有親和性。更特別的是，專利申請(qǐng)EP-A-656354公開了有代表性的吡唑衍生物并要求保護(hù)N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺或SR141716及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們對(duì)中樞大麻素受體具有非常好的親和性。其它有代表性的CB1受體拮抗劑公開于美國專利號(hào)5,596,106，它公開了兩種芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃化合物，它們能夠在哺乳動(dòng)物中阻斷或抑制大麻素受體。優(yōu)選此類大麻素拮抗劑對(duì)CB1受體具有選擇性，其對(duì)CB1受體的IC50小于對(duì)CB2受體的IC50或?yàn)槠渌姆种?，更?yōu)選小于對(duì)CB2受體的IC50或?yàn)槠涫种?，或者甚至更?yōu)選其對(duì)CB1受體的IC50為對(duì)CB2受體的IC50的百分之一。所有的上述參考文獻(xiàn)以其全部內(nèi)容引入作為參考。另一個(gè)有代表性的實(shí)例為Iodopravadoline(AM-630)，它于1995引入。AM-630為CB1受體拮抗劑，但是有時(shí)表現(xiàn)為弱的部分激動(dòng)劑活性(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.LifeSc.1997，61，PL115)。最近，EliLilly的研究者描述了作為選擇性CB1受體拮抗劑的芳基芳?；〈谋讲⑦秽?例如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284,291)。最近，3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮被公開為大麻素受體的配體，其為大麻素拮抗劑(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，許多CB1受體拮抗劑已經(jīng)被報(bào)道在體外為反相激動(dòng)劑(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的綜述提供了大麻素研究領(lǐng)域目前狀況的很好的回顧(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；DiMarzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。在國際專利申請(qǐng)WO01/70700中，4，5-二氫-1H-吡唑化合物具有有效的和有選擇性的大麻素CB1-受體拮抗活性。也可以采用下式大麻素CB1受體拮抗劑化合物其中取代基R1、R2、R3、R4和R5如美國專利號(hào)5,596,106所定義，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。相關(guān)文獻(xiàn)美國專利號(hào)5,747,524也以其全部內(nèi)容在此引入作為參考。該文獻(xiàn)公開了本發(fā)明中所采用的另外的有代表性的芳基-苯并[b]噻吩和芳基苯并[b]呋喃衍生物。下式的大麻素拮抗劑及其鹽和溶劑化物也特別應(yīng)用于本發(fā)明其中R1為氫、氟、羥基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、羥基(C1-C5)烷氧基、基團(tuán)-NR10R11、氰基、(C1-C5)烷基磺酰基或(C1-C5)烷基亞磺?；?R2和R3為(C1-C4)烷基，或者它們與其結(jié)合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的5-至10-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代的或被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基單取代或多取代；-R4、R5、R6、R7、R8和R9均獨(dú)立為氫、鹵素或三氟甲基，并且如果R1為氟，則R4、R5、R6、R7、R8和/或R9也可以為氟代甲基，前提是取代基R4或R7中至少一個(gè)不為氫；并且-R10和R11均獨(dú)立為氫或(C1-C5)烷基，或者R10和R11與它們所結(jié)合的氮原子一起形成選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)基團(tuán)，它們?yōu)槲慈〈幕蛘弑?C1-C4)烷基取代。本發(fā)明中采用的選擇性CB1拮抗化合物的其它實(shí)例包括(不加限定)1)Sanofi公開的作為CB1受體拮抗劑的二芳基吡唑同類物，例如有代表性的實(shí)例為化合物SR-141716A、SR-147778、SR-140098和利莫那班以及相關(guān)化合物，描述于例如EP0969835或EP1150961(大麻素嵌入(cue)的中樞調(diào)節(jié)選擇性CB1拮抗劑的活性，SR141716APerioA，Rinaldi-CarmonaM，MaruaniJBehaviouralPharmacology1996，71(65-71))；Sanofi-Winthrop公開的WIN-54461(大麻素受體配體與未來藥物研發(fā)有關(guān)的臨床和神經(jīng)藥理學(xué)評(píng)價(jià)(CannabinoidreceptorligandsClinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment).PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，510(1245-1253))。N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141616-CAS號(hào)168273-06-1)、其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物已經(jīng)公開，用于制備治療欲望性疾病的藥物。下式所代表的SR141616(pINN利莫那班)利莫那班特別描述于EP-B-656354或描述于M.Rinaldi-Carmona等的文章(FEBSLett.，1994，350，240-244)。EP1446384A1描述了利莫那班的多晶型物、含有利莫那班的組合物描述于WO2003082256，利莫那班在食欲性疾病中的用途描述于WO99/00119；2)作為CB1受體拮抗劑的氨基烷基吲哚已經(jīng)被公開，例如具有代表性的實(shí)例為化合物Iodopravadoline(AM-630)；3)EliLilly描述的作為CB1受體拮抗劑的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，例如LY-320135(大麻素受體配體與未來藥物研發(fā)有關(guān)的臨床和神經(jīng)藥理學(xué)評(píng)價(jià).PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，510(1245-1253))；4)Merck&Co描述的化合物，例如AM251和AM281(會(huì)議神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)第31屆年會(huì)(Conference31stAnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience)，SanDiego，USA，10-15.11.2001)，取代的咪唑基衍生物，公開于例如U.S.2003-114495或WO03/007887；5)AventisPharma描述的氮雜環(huán)丁烷衍生物，例如WO02/28346或EP1328269；6)得自PfizerInc.的CP-55940(人大麻素CB1和CB2受體的藥理學(xué)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的比較(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCB1andCB2receptors)，F(xiàn)elderCC，JoyceKE，BrileyEM，MansouriJ，MackieK，BlondO，LaiY，MaAL，MitchellRL，MolecularPharmacology1995，483(443))；7)得自AstraZeneca的二芳基-吡嗪-酰胺衍生物，描述于例如WO03/051851；8)得自Med.Coll.Wisconsin(Univ.Aberdeen)的ACPA和ACEA，(“AM251&AM281(大麻素CB1拮抗劑)在lewis大鼠中對(duì)美味食物攝入的作用(EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCB1antagonists，onpalatablefoodintakeinlewisrats)”，J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999)；9)UniversityofConneticut描述的吡唑衍生物，例如在WO01/29007中；10)YissumR&DCoHebrewUniv.ofJerusalem描述的HU-210(疼痛研究國際協(xié)會(huì)—第九屆國際大會(huì)(第II部分)(InternationalAssociationfortheStudyofPain--NinthWorldCongress(PartII))Vienna，Austria，DickensonAH，CarpenterK，SuzukiR，IDDBMEETINGREPORT1999，8月22-27日)和HU-243(大麻素受體激動(dòng)劑和拮抗劑(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists)，BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，83(301-313))；11)得自O(shè)rganixInc.的O-823(藥物開發(fā)途徑(Drugdevelopmentpipeline)O-585、O-823、O-689、O-1072、非胺類，Orgaix，AltropaneOrganixInc，CompanyCommunication1999，8月10日；IDDb數(shù)據(jù)庫)和得自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093(“arvanil(內(nèi)源性大麻素和辣椒素雜化物(hybrid))的結(jié)構(gòu)/活性構(gòu)效關(guān)系的研究(Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，endocannabinoidandvanilloidhybrid)”，MarzoDV，GriffinG，PetrocellisL，BrandiI，BisognoT，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2002，3003(984-991))；12)公開為大麻素受體配體的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮；13)BayerAG目前正在進(jìn)行開發(fā)的CB1拮抗化合物(IDDb數(shù)據(jù)庫companycommunication2002，F(xiàn)eb.28)；14)CB1受體拮抗劑為美國專利號(hào)6,028,084的式(I)的吡唑衍生物，其全部內(nèi)容在此引入作為參考；15)美國專利號(hào)6,017,919公開了本發(fā)明使用的另外一組適當(dāng)?shù)拇舐樗厥荏w拮抗劑。這些拮抗劑具有下列通式其中取代基如美國專利號(hào)6,017,919所定義，其全部內(nèi)容在此引入作為參考；16)CB1大麻素拮抗劑為具有CB1-拮抗活性的4，5二氫-1H-吡唑衍生物，描述于美國專利號(hào)5,747,524和于2001年12月20日公開的美國專利申請(qǐng)?zhí)?001/0053788A1；17)CB1受體拮抗劑為具有CB1-拮抗活性的4，5二氫-1H-吡唑衍生物，描述于美國專利申請(qǐng)?zhí)?001/0053788A1，特別是其中公開的式(I)。于2001年12月20日公開的美國專利申請(qǐng)?zhí)?001/0053788A11，其全部內(nèi)容在此引入作為參考；18)WO2005049615描述的CB1受體拮抗劑，特別是實(shí)施例1-8化合物；19)WO2005047285描述的CB1受體拮抗劑，特別是實(shí)施例1-99化合物；20)CB1受體拮抗劑(4R)-3-(4-氯代苯基)-4，5-二氫-N-甲基-4-苯基-N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠-1H-吡唑-1-碳酰胺(carboximidamide)(SLV326-第34屆Neuroscience，Abs1009.4，2004年10月)由Solvay公司開發(fā)(WO0170700A1)。SolvayCB1受體拮抗劑描述于下列專利申請(qǐng)的實(shí)施例中WO2005040130A1、WO2005028456A1、WO2005020988A1、WO2004026301A1、WO2003078413A1、WO2003027076A2、WO2003026648A1、WO2003026647A1、WO2002076949A1、WO0170700A1。特別優(yōu)選的CB1受體拮抗劑選自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326和SR147778，優(yōu)選利莫那班、AM251或SR147778，更優(yōu)選利莫那班，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。包含在本文參考中的所有上述專利文件或科學(xué)出版物中所公開的各類物質(zhì)均被認(rèn)為可以有效地用于實(shí)施本發(fā)明。在各種情況下，尤其是在化合物權(quán)利要求和終產(chǎn)物的工作實(shí)施例中，有關(guān)終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題均在此引入本申請(qǐng)作為參考。優(yōu)選組合產(chǎn)品，分別為例如組合的制劑或藥用組合物，該組合產(chǎn)品包括腎素抑制劑(例如，阿利克侖，特別是其半富馬酸鹽形式)和作為第二種活性成分的選自下列化合物的活性成分利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326或其藥學(xué)上可接受的鹽(任何情況下)。優(yōu)選的組合產(chǎn)品(分別為例如組合的制劑或藥用組合物)包括血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)(例如纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽)和作為第二種活性成分的選自下列化合物的活性成分利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326或其藥學(xué)上可接受的鹽(任何情況下)。優(yōu)選的組合產(chǎn)品(分別為例如組合的制劑或藥用組合物)包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(例如貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽)和作為第二種活性成分的選自下列化合物的活性成分利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326或其藥學(xué)上可接受的鹽(任何情況下)。相應(yīng)的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以以溶劑化物的形式使用，例如水合物或含有其它用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物。用于組合產(chǎn)品的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心時(shí)，它們可以形成酸加成鹽。如果需要，當(dāng)存在另外的堿性中心時(shí)也可以形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物也可以與堿形成鹽。所有這些上市產(chǎn)品都可以用于本發(fā)明的此類組合治療。由通用名或商品名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版的“The默克索引(MerckIndex)”標(biāo)準(zhǔn)目錄或者得自數(shù)據(jù)庫，例如國際專利(PatentsInternational)(例如IMSWorldPublications)。其相應(yīng)的內(nèi)容也在此引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠確定活性成分，并根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，同樣能夠生產(chǎn)它們并在體外和體內(nèi)采用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯科渌幬镞m應(yīng)癥和性能。最令人驚奇的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種CB1拮抗劑或其鹽的組合給藥不僅會(huì)產(chǎn)生有益的(特別是協(xié)同的)治療作用，而且還能夠通過組合治療獲得另外的益處，與單獨(dú)采用本公開組合產(chǎn)品中使用的藥用活性化合物之一的單一治療相比，還可以獲得令人驚奇的效果。通過已經(jīng)建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约疤貏e是本文中所述的那些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢宰C實(shí)，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分和至少一種CB1拮抗劑的組合產(chǎn)品能夠更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下面指定的疾病。尤其是，通過已經(jīng)建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约疤貏e是本文中所述的那些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢宰C實(shí)，本發(fā)明的組合產(chǎn)品能夠更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下文中所指定的疾病。對(duì)于本文中所述的多種組合產(chǎn)品而言，如果同時(shí)服用，它不僅能夠產(chǎn)生有益的(特別是協(xié)同的)治療作用，而且還能夠通過同時(shí)治療獲得另外的益處，例如療效令人驚奇地延長、治療疾病的種類增加并且對(duì)下列疾病和病癥有令人驚奇的有益效果通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用可以調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病，特別是肥胖或欲望性疾病。而且，對(duì)于人類患者，特別是對(duì)于老年人，在相同的時(shí)間(例如餐前)服用2片較不同的時(shí)間服用(即治療方案更復(fù)雜)更方便和更容易記憶。在本文中所述的所有情況下，更優(yōu)選兩種活性成分作為固定的組合產(chǎn)品給藥。服用單一片劑較在相同的時(shí)間服用2片更容易操作。另外，包裝更容易完成。相關(guān)領(lǐng)域中的技術(shù)人員完全能夠選擇相應(yīng)的和標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明上下文中所述的治療適應(yīng)癥和有益的作用。本發(fā)明使用的活性成分的組合產(chǎn)品的給藥所產(chǎn)生的藥物活性可以通過例如采用相關(guān)領(lǐng)域中已知的相應(yīng)的藥理學(xué)模型加以證明。因此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以用于例如預(yù)防、治療通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作用而可以調(diào)節(jié)的疾病和病癥和/或欲望性疾病或尼古丁成癮或者延緩其進(jìn)程。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及上述組合產(chǎn)品在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作用而可以調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或者延緩其進(jìn)程。本發(fā)明另外涉及預(yù)防、治療通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作用而可以調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或延緩其進(jìn)程的方法，所述方法包括給予需要此類治療的包括人類在內(nèi)的溫血?jiǎng)游镉行Я康纳鲜鼋M合產(chǎn)品。上述方法或用途，其中所述疾病或病癥選自肥胖、欲望性疾病和物質(zhì)濫用疾病，或者用于減少體脂。更優(yōu)選所述疾病或病癥為欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病，或者用于減少體脂。最優(yōu)選所述疾病或病癥選自肥胖或欲望性疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述方法、用途和組合物用于抑制與尼古丁或煙草戒斷有關(guān)的食欲增加。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述方法、用途和組合物用于減少體脂。用于所述用途或方法的優(yōu)選的組合產(chǎn)品如本文中所述。優(yōu)選本發(fā)明組合產(chǎn)品的活性成分的共同治療有效量可以同時(shí)給藥或者以任何順序給藥，例如分別(組合的藥物制劑)給藥或者以固定的組合產(chǎn)品給藥。在某些情況下，可以組合使用具有不同作用機(jī)制的藥物。然而，應(yīng)該考慮到具有不同作用機(jī)制但卻作用在相似區(qū)域的藥物的任何組合產(chǎn)品不一定會(huì)產(chǎn)生具有有益作用的組合。最令人驚奇的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分和CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)的組合給藥不僅會(huì)產(chǎn)生有益的(特別是加強(qiáng)的或協(xié)同的)治療作用，而且還能夠通過組合治療獲得另外的益處，例如療效令人驚奇地延長、治療疾病的種類增加并且對(duì)與糖尿病相關(guān)的疾病和病癥(例如減少食欲、降低體脂或減少心血管副作用)有令人驚奇的有益效果。另外的益處為本發(fā)明組合使用的單一藥物的較低劑量可以用于降低劑量，例如，需要的劑量不僅通常更小而且使用的頻率更低，或者可以用于減少副作用的發(fā)生率。這符合待治療患者的期望和要求。例如，已經(jīng)證明本發(fā)明的組合產(chǎn)品特別有益于治療高血壓患者，例如降低負(fù)面心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)、降低副作用的風(fēng)險(xiǎn)、控制體重增加(在糖尿病患者中或者在患有胃腸道動(dòng)力性、敏感性和/或分泌改變疾病的患者中)?？紤]到本發(fā)明采用的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或CB1拮抗劑的劑量降低，因此組合產(chǎn)品的相對(duì)安全的特點(diǎn)使其適合于一線治療。本文上下文中所述的本發(fā)明的藥用組合物可以同時(shí)使用或者以任何順序使用，可以分別使用或者以固定的組合產(chǎn)品使用。上述方法和用途，其中作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分和CB1拮抗劑可以以本發(fā)明的組合產(chǎn)品的形式給藥，例如以固定的組合產(chǎn)品或組合的制劑或套盒的形式。本文中所述的“套盒”、組合產(chǎn)品、方法或用途，其中所述作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為阿利克侖，其中所述CB1拮抗劑優(yōu)選選自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。上述“套盒”、組合產(chǎn)品、方法或用途，其中所述作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為阿利克侖，其中所述CB1拮抗劑為利莫那班，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。上述“套盒”、組合產(chǎn)品、方法或用途，其中所述作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為纈沙坦，其中所述CB1拮抗劑優(yōu)選選自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。上述“套盒”、組合產(chǎn)品、方法或用途，其中所述作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為纈沙坦，其中所述CB1拮抗劑為利莫那班，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。上述“套盒”、組合產(chǎn)品、方法或用途，其中所述作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為貝那普利，其中所述CB1拮抗劑優(yōu)選選自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。上述“套盒”、組合產(chǎn)品、方法或用途，其中所述作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為貝那普利，其中所述CB1拮抗劑為利莫那班，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。根據(jù)本發(fā)明，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分和CB1拮抗劑可以一起給藥，此類給藥可以是按順序進(jìn)行或者是同時(shí)進(jìn)行，通常優(yōu)選同時(shí)給藥的方法。對(duì)于按順序給藥而言，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分和CB1拮抗劑可以以任何順序給藥。通常優(yōu)選此類給藥為口服給藥。特別優(yōu)選此類給藥為口服同時(shí)給藥。然而，如果待治療的患者不能吞咽或者口服吸收被損害或者不愿意口服，則胃腸外或透皮給藥也是適當(dāng)?shù)?。?dāng)作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分和CB1拮抗劑按順序給藥時(shí)，各個(gè)成分的給藥可以是采用相同的方法或者采用不同的方法。本發(fā)明的另一方面為用于預(yù)防、治療本發(fā)明所述疾病或病癥或延緩其進(jìn)程的試劑盒，它包括(a)第一種單位劑型中的一定量的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)第二種等單位劑型中的一定量的至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下，如果適當(dāng)?shù)脑?；和(c)含有所述第一種、第二種等單位劑型的容器。在其變通的方法中，本發(fā)明同樣涉及“套盒”，例如，意味著根據(jù)本發(fā)明組合使用的成分可以獨(dú)立給藥，或者通過采用不同的固定組合產(chǎn)品(含有區(qū)別量的各成分)獨(dú)立給藥，即同時(shí)或者在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。套盒的各部分可以例如同時(shí)給藥或者按時(shí)間順序交錯(cuò)給藥，即套盒的任何部分可以在不同的時(shí)間點(diǎn)并且在相同的時(shí)間段或不同的時(shí)間段給藥。優(yōu)選，選擇的時(shí)間段應(yīng)保證使得套盒對(duì)待治療疾病或病癥的療效大于該成分中任何一種單獨(dú)使用所獲得的療效。因此，本發(fā)明也涉及含有下列成分的套盒(a)第一種單位劑型中的一定量的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)一定量的至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下，如果適當(dāng)?shù)脑?，成分(a)至(b)為兩種或三種或更多種獨(dú)立的單位形式，特別是用于預(yù)防、治療本發(fā)明所述疾病或病癥或延緩其進(jìn)程。本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝產(chǎn)品，它包含本發(fā)明組合產(chǎn)品以及用于指導(dǎo)其同時(shí)、分別或順序使用的說明書。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，(商業(yè))產(chǎn)品為商業(yè)包裝產(chǎn)品，它包括作為活性成分的本發(fā)明的組合產(chǎn)品(其中成分(a)或(b)為兩種或三種或更多種獨(dú)立的單位形式)以及用于指導(dǎo)其同時(shí)、分別或順序使用的說明書或其任何組合，用于治療本文中所述疾病或延緩其進(jìn)程。本文中所述的所有優(yōu)選均適用于本發(fā)明的組合產(chǎn)品、組合物、用途、治療方法、“套盒”和商業(yè)包裝產(chǎn)品。這些藥物制劑可以通過腸道(例如口服)和直腸或胃腸外給藥于溫血?jiǎng)游铮鲋苿┛梢詥为?dú)含有藥理活性化合物或者還可以含有常規(guī)藥用輔料。例如，所述藥物制劑含有約0.1％-90％(優(yōu)選約1％-約80％)的活性化合物。腸道或胃腸外以及眼部給藥的藥物制劑為例如單位劑型，例如包衣片劑、片劑、膠囊或栓劑以及安瓿。它們可以根據(jù)眾所周知的方法制備，例如采用傳統(tǒng)的混和、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法。因此，口服應(yīng)用的藥物制劑可以通過將活性化合物與固體賦形劑混和而獲得，如果需要，將獲得的混合物制粒，并且如果需要或者必要的話，在加入適當(dāng)?shù)妮o料后，將混合物或顆粒壓制成片劑或包衣用片芯?；钚曰衔锏膭┝咳Q于多種因素，例如給藥的模式、溫血?jiǎng)游锏姆N屬、年齡和/或個(gè)體的情況。本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)品的活性成分的優(yōu)選的劑量為治療有效量，特別是那些得自商業(yè)的活性成分。通常，在口服給藥的情況下，對(duì)于體重約75kg的患者而言，估算的日劑量約為約1mg至約360mg?；钚曰衔锏膭┝咳Q于多種因素，例如給藥的模式、溫血?jiǎng)游锏姆N屬、年齡和/或個(gè)體的情況。上文中所述的本發(fā)明的藥用組合物可以同時(shí)使用或者以任何順序使用，分別使用或者以固定的組合產(chǎn)品使用。因此，根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分與CB1拮抗劑一起給藥，優(yōu)選以含有藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的固定的藥用組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分可以與CB1拮抗劑一起作為固定的組合產(chǎn)品以任何常規(guī)口服、胃腸外或透皮劑型給藥。當(dāng)給藥于溫血?jiǎng)游锢缛祟?例如約70kg體重)時(shí)，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分的劑量通常取決于待治療患者的健康情況、期望治療的程度、同時(shí)治療方法的性質(zhì)和種類以及治療的頻率和需要的療效的情況。通常，該成分的每日劑量范圍一般在約0.001至約50mg/kg體重，優(yōu)選每日約0.1至約10mg/kg體重，以單劑量給藥或者分次給藥。然而，根據(jù)患者的年齡、體重和種屬、給藥的預(yù)計(jì)途徑以及待治療疾病或病癥的進(jìn)程和嚴(yán)重程度，也可以對(duì)常用劑量范圍進(jìn)行調(diào)整。用于實(shí)施本發(fā)明方法的作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分的日劑量取決于例如給藥的模式以及待治療疾病的嚴(yán)重性。用于口服的活性成分的指定的日劑量范圍約1至約500mg，例如自1至100mg，可以方便地以一次劑量給藥或者分劑量給藥。通常，在口服給藥的情況下，例如對(duì)于體重約75kg的患者，估算的日劑量為約1mg至約360mg。例如，當(dāng)給藥于溫血?jiǎng)游锇ㄈ祟?例如約75kg體重)時(shí)，阿利克侖的劑量，特別是能夠有效地抑制腎素活性的劑量(例如降低血壓的劑量)約為3mg至約3g，優(yōu)選約10mg至約1g，例如，5-500mg，優(yōu)選20-200mg/每人/每日，優(yōu)選分為1-4個(gè)例如同樣大小的單次劑量。通常，兒童劑量約為成人劑量的一半。每一個(gè)個(gè)體的必需劑量可以進(jìn)行監(jiān)測，例如，通過測定活性成分的血清濃度，將其調(diào)整至最佳水平。每個(gè)成人患者的單次劑量含有例如75mg、150mg或300mg。血管緊張素II受體阻斷劑例如纈沙坦以適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问焦┙o，例如膠囊或片劑，它含有治療有效量的血管緊張素II受體阻斷劑，例如約20至約320mg的纈沙坦，可以將其提供給患者?；钚猿煞值慕o藥每日可以至多3次，開始時(shí)采用的日劑量例如為20mg或40mg的血管緊張素II受體阻斷劑，例如纈沙坦，增加至每天80mg，也可以增加至每天160mg，最終的日劑量至多為320mg。優(yōu)選血管緊張素II受體阻斷劑例如纈沙坦每日給藥一次或二次，每次劑量分別80mg或160mg。每個(gè)成人患者的單次劑量含有例如40mg、80mg或160mg?？梢栽诶缭绯?、中午或晚上服用相應(yīng)的劑量。對(duì)于ACE抑制劑而言，ACE抑制劑優(yōu)選的單位劑量形式為例如片劑或膠囊，含有例如3-40mg，優(yōu)選約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；約6.5mg-100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；約2.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；約10mg至約20mg，優(yōu)選10mg或20mg的福辛普利；約2.5mg至約4mg，優(yōu)選2mg或4mg的培哚普利；約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg的喹那普利；或約1.25mg至約5mg，優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。優(yōu)選每天給藥三次。CB1拮抗劑給藥的劑量通常也取決于待治療患者的健康情況、期望治療的程度、同時(shí)治療方法的性質(zhì)和種屬以及治療的頻率和需要的療效的情況。通常，該成分的每日劑量范圍一般在約0.001至約50mg/kg體重，優(yōu)選每日約0.1至約10mg/kg體重，以單劑量給藥或者分劑量給藥。然而，根據(jù)患者的年齡、體重和種類、給藥的預(yù)計(jì)途徑以及待治療疾病或病癥的進(jìn)程和嚴(yán)重程度，也可以對(duì)常用劑量范圍進(jìn)行調(diào)整。用于實(shí)施本發(fā)明方法的與CB1拮抗劑相互作用的成分的日劑量取決于例如給藥的模式以及待治療疾病的嚴(yán)重性。用于口服的活性成分的指定的日劑量范圍為約1至約500mg，例如自1至100mg，可以方便地以單劑量給藥或者分劑量給藥。本文中所述的優(yōu)選的CB1拮抗劑可以以適當(dāng)?shù)膭┝繂挝恍问教峁?，例如膠囊或片劑，包含治療有效量，例如約2至約200mg，如本文中以及本領(lǐng)域中所述?；钚猿煞挚梢悦刻旖o藥至多3次，優(yōu)選每天1或2次。可以選擇相同的優(yōu)選劑量用于固定的組合產(chǎn)品。用于實(shí)施本發(fā)明方法的利莫那班的日劑量取決于例如給藥的模式以及待治療疾病的嚴(yán)重性。用于口服的活性成分的指定的日劑量范圍為約1至約100mg，例如5-40mg或5-20mg，可以方便地以單劑量給藥或者分劑量給藥。可以在例如早晨、中午或晚上服用相應(yīng)的劑量。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及本文中所述的“套盒”、組合產(chǎn)品、用途或方法，包括或者每日給予i)50-500mg阿利克侖，和ii)5-50mg或者5-20mg利莫那班，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及本文中所述的“套盒”、組合產(chǎn)品、用途或方法，包括或者每日給予i)75、150或300mg阿利克侖，和ii)5、10或20mg利莫那班，或其藥學(xué)上可接受的鹽(在任何情況下)。優(yōu)選，在自由組合產(chǎn)品的情況下，優(yōu)選那些已經(jīng)被批準(zhǔn)并且已經(jīng)在銷售的上市產(chǎn)品的劑量。特別優(yōu)選低劑量的組合產(chǎn)品。為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并非為了限定，提供下列實(shí)施例。A)評(píng)價(jià)化合物和組合產(chǎn)品治療對(duì)食欲、體脂減少、體重和脂類代謝的作用的生物分析方法。給予動(dòng)物的劑量應(yīng)足以確定化合物或組合產(chǎn)品治療是否達(dá)到預(yù)期的效果，例如一段時(shí)間內(nèi)的食欲、體重、體脂和/或脂肪酸氧化。此類劑量可以根據(jù)采用的特定待選化合物的療效和動(dòng)物的情況以及動(dòng)物的體重或體表面積確定。劑量的大小也取決于伴隨著待選化合物或組合產(chǎn)品的給藥而產(chǎn)生的任何副作用是否存在、其性質(zhì)和程度；待選化合物或組合產(chǎn)品的LD50；各種濃度下待選化合物或組合產(chǎn)品的副作用。根據(jù)化合物或組合產(chǎn)品以及上述因素，例如，每一個(gè)化合物或組合產(chǎn)品的初始實(shí)驗(yàn)劑量范圍可以為例如每公斤體重0.1-50mg，優(yōu)選每公斤體重1-25mg，最優(yōu)選每公斤體重1-20mg。劑量響應(yīng)關(guān)系的確認(rèn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物受試者可以是例如肥胖或正常哺乳動(dòng)物(例如，人類、靈長類、豚鼠、大鼠、小鼠或兔)。適當(dāng)?shù)拇笫蟀ǖ幌抻赯ucker大鼠。適當(dāng)?shù)男∈蟀ǖ幌抻诶顼嬍硨?dǎo)致的肥胖ALS/LtJ、C3.SW-H-2b/SnJ、(NON/LtJxNZO/HIJ)F1、NZO/H1J、ALR/LtJ、NON/LtJ、KK.Cg-AALR/LtJ、NON/LtJ、KK.Cg-Ay/J、B6.HRS(BKS)-Cpefat/+、B6.129P2-Gcktm/Efr、B6.V-Lepob、BKS.Cg-m+/+Leprdb和C57BL/6J。A.評(píng)價(jià)對(duì)食欲包括食物消耗的作用。例如，通過監(jiān)測實(shí)驗(yàn)受試者的物質(zhì)消耗(例如，測定消耗或使用或者沒有消耗或沒有使用的量(例如基于體積或重量)，記錄消耗日記)或促食欲物質(zhì)或其代謝物的組織水平(例如血、血漿)或排泄水平(例如尿、糞便水平)，或者通過監(jiān)測尋找促食欲物質(zhì)的行為，可以評(píng)價(jià)待選化合物和組合產(chǎn)品(即作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分(阿利克侖)和CB1拮抗劑(利莫那班)或此類化合物的組合產(chǎn)品)對(duì)促食欲物質(zhì)(例如，糖、酒精、影響心理狀態(tài)的物質(zhì)例如尼古丁、麻醉劑、阿片類、CNS興奮劑或抑制劑、抗焦慮藥)的食欲的作用。該化合物和組合產(chǎn)品對(duì)食欲的作用也可以通過主觀方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括對(duì)人類受試者進(jìn)行的食欲或食物渴望水平的問卷調(diào)查。用于這些評(píng)價(jià)的技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。根據(jù)給藥的時(shí)間段以及給藥后效果的隨訪，研究可以是急性、亞急性、慢性或亞慢性。參見美國專利號(hào)6,344,474。例如，通過監(jiān)測實(shí)驗(yàn)受試者的食物消耗(例如，測定被受試者吃掉的量或沒有被吃掉的量，以食物重量或含熱量計(jì))，可以直接評(píng)價(jià)待選化合物和組合產(chǎn)品(即作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分(阿利克侖)和CB1拮抗劑(利莫那班)或此類化合物的組合產(chǎn)品)對(duì)食欲的作用。通過監(jiān)測體重可以間接測定對(duì)食物消耗的作用?；衔飳?duì)食欲的作用也可以通過食物消耗日記評(píng)價(jià)，或者通過主觀方法評(píng)價(jià)，包括對(duì)人類受試者進(jìn)行的食欲或食物渴望水平的問卷調(diào)查。用于這些評(píng)價(jià)的技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。根據(jù)給藥的時(shí)間段以及給藥后效果的隨訪，研究可以是急性、亞急性、慢性或亞慢性。B)對(duì)體脂減少作用的評(píng)價(jià)。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的動(dòng)物生物分析技術(shù)可以在體內(nèi)判斷對(duì)體脂的作用。通過直接測定體脂的變化或者通過體重的減少可以測定體脂的減少。在待選化合物或組合產(chǎn)品給藥前、給藥期間和給藥后，測定動(dòng)物的體脂和/或體脂。實(shí)驗(yàn)化合物(作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的治療成分(阿利克侖)和CB1拮抗劑(利莫那班))或其組合產(chǎn)品以及適當(dāng)?shù)馁x形劑或熱量控制劑可以通過多種途徑(例如，口服途徑、胃腸外途徑)給藥于實(shí)驗(yàn)受試者，整個(gè)治療期間監(jiān)測受試者的體重。實(shí)驗(yàn)受試者可以是人類以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如大鼠、小鼠)?？梢酝ㄟ^任何本領(lǐng)域已知的方法測定體脂變化，例如，采用測徑器、生物電阻抗、靜流稱重或雙能X-線吸收生物計(jì)(dualx-rayabsorbiometry)進(jìn)行脂肪折疊測量。優(yōu)選動(dòng)物顯示至少2％、5％、8％或10％的體脂減少?？梢酝ㄟ^任何本領(lǐng)域已知的方法測定體重的變化，例如，手提秤、數(shù)字秤、天平標(biāo)尺、地秤或桌秤。優(yōu)選動(dòng)物顯示至少2％、5％、10％或15％的體重減少。在待選化合物或組合產(chǎn)品給藥前測定體重，治療期間定期測定，治療后測定。優(yōu)選，每5天測定一次體重，更優(yōu)選每4天測定，還更優(yōu)選每2天測定，最優(yōu)選每天測定。例如，通過采用皮膚折疊測徑器直接測定大鼠的體脂可以測定待選化合物和組合產(chǎn)品對(duì)總體脂的作用。在給予實(shí)驗(yàn)化合物之前以及采用待選化合物和組合產(chǎn)品給藥期間的每天或更長的周期內(nèi)(例如，每48小時(shí))和治療后，采用測徑器捏起受試者背部、腹部、胸部、前腿和后腿的皮膚。在一或多個(gè)“捏起”部位測量的差異反映出大鼠總體脂的變化。動(dòng)物可以選自任何實(shí)驗(yàn)種屬，包括但不限于哺乳動(dòng)物、小鼠、大鼠、豚鼠或兔。動(dòng)物也可以是ob/ob小鼠、db/db小鼠或Zucker大鼠或其它與體重相關(guān)疾病的動(dòng)物模型。也可以進(jìn)行人類的臨床研究。在人類中，體密度的測量或者體脂百分比的測定也可以用于評(píng)價(jià)體脂的減少。C)對(duì)脂類代謝作用的評(píng)價(jià)。待選化合物和組合產(chǎn)品(即作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分(阿利克侖)和CB1拮抗劑(利莫那班)或此類化合物的組合產(chǎn)品)對(duì)脂肪酸代謝的作用也可以進(jìn)行分析。根據(jù)例如提交于2002年3月27日的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)10/112,509(與本申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)讓人相同，在此引入該專利申請(qǐng)的內(nèi)容作為參考)，待選化合物和組合產(chǎn)品對(duì)脂肪酸代謝的作用可以通過在肝細(xì)胞初級(jí)培養(yǎng)物中測定脂肪酸氧化而測定。通過例如測定主要脂肪燃燒組織的細(xì)胞中脂肪酸的氧化可以測定脂肪酸代謝的變化，所述脂肪燃燒組織為例如肝(Beynen等，糖尿病(Diabetes)，28828(1979))、肌肉(ChiassonLab.Anat.ofRat(1980))、心臟(Flink等，J.Biol.Chem.，2679917(1992))和脂肪細(xì)胞(Rodbell，J.Biol.Chem.，239375(1964))，細(xì)胞可以得自初級(jí)培養(yǎng)物或者得自細(xì)胞系。可以通過本領(lǐng)域任何已知的方法將細(xì)胞制備為初級(jí)培養(yǎng)物，包括例如酶的消化和裂解。適當(dāng)?shù)募?xì)胞系對(duì)本領(lǐng)域人員是已知的。適當(dāng)?shù)母渭?xì)胞系為例如Fao、MH1C1、H-4-II-E、H4TG、H4-II-E-C3、McA-RH7777、McA-RH8994、N1-S1Fudr、N1-S1、ARL-6、Hepa1-6、Hepa-1c1c7、BpRc1、taoBpRc1、NCTC克隆1469、PLC/PRF/5、Hep3B2.1-7[Hep3B]、HepG2[HepG2]、SK-HEP-1、WCH-17。適當(dāng)?shù)墓趋兰〖?xì)胞系為例如L6、L8、C8、NOR-10、BLO-11、BC3H1、G-7、G-8、C2C12、P19、Sol8、SJRH30[RMS13]、QM7。適當(dāng)?shù)男呐K細(xì)胞系為例如H9c2(2-1)、P19、CCD-32Lu、CCD-32Sk、Girardi、FBHE。適當(dāng)?shù)闹炯?xì)胞系為例如NCTC克隆929[菌株L的衍生細(xì)胞；L-929；L細(xì)胞]、NCTC2071、L-M、L-M(TK-)[LMTK-；LM(tk-)]、A9(菌株L的APRT和HPRT負(fù)(negative)衍生細(xì)胞)、NCTC克隆2472、NCTC克隆2555、3T3-L1、J26、J27-neo、J27-B7、MTKP97-12pMp97B[TKMp97-12]、L-NGC-5HT2、Ltk-11、L-α-1b、L-α-2A、L-α-2C、B82。通過將14C-油酸酯氧化為酮體(Guzmán和GeelenBiochem.J.287487(1982))和/或?qū)?4C-油酸酯氧化為CO2(Fruebis，PNAS，982005(2001)；Blazquez，等，J.Neurochem，711597(1998))可以測定脂肪酸氧化的速度。采用適當(dāng)標(biāo)記的前體或分光光度分析，通過脂肪酸或甘油的釋放可以測定脂溶(Lypolysis)(Serradeil-LeGal，F(xiàn)EBSLett，475150(2000))。為了對(duì)14C-油酸酯氧化為酮體進(jìn)行分析，可以將新鮮分離的細(xì)胞或培養(yǎng)的細(xì)胞系與14C-油酸一起培養(yǎng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，例如30、60、90、120或180分鐘?？梢詼y定在培養(yǎng)介質(zhì)中14C的放射量從而測定油酸酯氧化的速度。油酸酯氧化可以表達(dá)為每g細(xì)胞在x分鐘內(nèi)產(chǎn)生的油酸酯的nmol數(shù)。為了對(duì)脂溶/甘油釋放進(jìn)行分析，可以將新鮮分離的細(xì)胞或培養(yǎng)的細(xì)胞系洗滌然后培養(yǎng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。甘油釋放進(jìn)培養(yǎng)介質(zhì)中的量可以提供脂溶的參數(shù)。D)大麻素受體活性篩選可以采用各種方法篩選大麻素CB1受體活性，從而鑒別本發(fā)明化合物。各種此類方法可以參見美國專利號(hào)5,747,524和美國專利號(hào)6,017,919。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明組合產(chǎn)品的抗高血壓活性，可以采用例如LovenbergW描述的方法高血壓研究的動(dòng)物模型(Animalmodelsforhypertensionresearch).Prog.Clin.Biol.Res.1987，229,225-240。為了對(duì)本發(fā)明組合產(chǎn)品用于治療充血性心衰進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以采用例如SmithHJ，NuttallA公開的方法心衰實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?Experimentalmodelsofheartfailure).CardiovascRes1985，19，181-186。分子學(xué)方法例如轉(zhuǎn)基因方法也有描述，例如Luft等高血壓-誘導(dǎo)的末端-器官損害，“老問題的新的轉(zhuǎn)基因方法”(Hypertension-inducedend-organdamage，“Anewtransgemicapproachforanoldproblem”)，高血壓(Hypertension)1999，33，212-218。相關(guān)領(lǐng)域中的技術(shù)人員完全能夠選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明本發(fā)明組合產(chǎn)品在上下文所述治療適應(yīng)癥中的功效。人類腎素抑制劑例如阿利克侖通常具有高度的種屬專一性，最顯著的是對(duì)人類腎素的專一性。出乎意料的是，阿利克侖對(duì)犬和小鼠腎素保留了合理的功效，但是作為大鼠腎素抑制劑要弱1-2個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，大鼠模型不是優(yōu)選的種屬，但是如果阿利克侖(或其它腎素抑制劑)采用較高的劑量，或者如果采用其中RAS被特別激活或人工“過度激活”的動(dòng)物種屬，則也可以使用大鼠模型。為了評(píng)價(jià)腎素抑制劑和治療肥胖的藥物的組合產(chǎn)品的作用，相關(guān)的有用的模型為喂飼以高脂飲食而誘導(dǎo)肥胖的犬。這些動(dòng)物患有高血壓和超重，具有普遍的代謝參數(shù)障礙(HallJE，BrandsMW，DixonWN，SmithMJJr.肥胖誘導(dǎo)的高血壓(Obesity-inducedhypertension).腎功能和全身血液動(dòng)力學(xué)(Renalfunctionandsystemichemodynamics).高血壓22292-299，1993)。某些小鼠模型，例如Agouti黃色肥胖小鼠(CorreiaMLG，HaynesWG，RahmouniK，MorganDA，SivitzWI，MarkAL.選擇性瘦素抗性的概念(Theconceptofselectiveleptinresistance).Diabetes51439-442，2002.)或褐色脂肪減少的轉(zhuǎn)基因小鼠(CittadiniA，MantzorosCS，HamptonTG，TraversKE，KatzSE，MorganJP，F(xiàn)lierJS，DouglasPS.褐色脂肪減少的轉(zhuǎn)基因小鼠的心血管異常(Cardiovascularabnormalitiesintransgenicmicewithreducedbrownfat).Circulation1002177-2183，1999)可以作為人類肥胖合并高血壓的可使用的模型。不優(yōu)選但可使用的動(dòng)物模型為卒中型自發(fā)性高血壓大鼠(Izumo屬)與Zucker脂肪型(ZF)(fa/fa)大鼠雜交得到的SHRSP脂肪型(fa/fa)大鼠(Hiraoka-Yamamoto等，2004)。另外，也可以采用Zucker大鼠(OZR或fa/fa)或其糖尿病親緣Zucker糖尿病脂肪型大鼠(ZDF)。這些動(dòng)物模型的特征在于高血壓、肥胖、胰島素抗性/葡萄糖不耐受(OZR)或糖尿病(ZDF)和血脂異常(ToblliJE，DeRosaG，RivasC，CaoG，PiornoP，PaganoP，F(xiàn)orcadaP.低劑量抗高血壓組合產(chǎn)品在肥胖Zucker大鼠中的心血管保護(hù)作用(Cardiovascularprotectiveroleofalow-doseantihypertensivecombinationinobeseZuckerrats).JHypertens21611-620，2003；vanZwietenPA.糖尿病和高血壓藥理學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?Diabetesandhypentensionexperimentalmodelsforpharmacologicalstudies).ClinExpHypertens211-6，1999，MizunoM，SadaT，KatoM，KoikeH.在II型糖尿病動(dòng)物模型中阻斷血管緊張素IIAT1受體的腎保護(hù)作用(RenoprotectiveeffectsofblockadeofangiotensinIIAT1receptorsinananimalmodeloftype2diabetes).HypertensRes25(2)271-278，2002)。盡管組合產(chǎn)品的作用可以在任何年齡的OZR中評(píng)價(jià)，但代謝參數(shù)取決于動(dòng)物的年齡。由于長期的代謝障礙以及這些變化對(duì)全部疾病過程的影響，較老的動(dòng)物較年輕的大鼠具有更實(shí)質(zhì)性的結(jié)構(gòu)和功能改變。因此，實(shí)驗(yàn)室與實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果可能由于研究中所采用的動(dòng)物的年齡而有所變化。當(dāng)實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，動(dòng)物通常為10-20周齡。通常測定各種代謝和功能參數(shù)，包括血脂、血糖、葡萄糖耐受性、血漿胰島素、體重和血壓。也可以進(jìn)行其它特殊的測定以評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、器官重量測定、心臟重量測定、心臟功能和腎臟功能以及形態(tài)學(xué)分析?？梢詤⒄語houMS，JaimesEA，RaiiL.阿托伐他汀在鹽敏感性高血壓中預(yù)防末端器官損傷(Atorvastatinpreventsend-organinjuryinsalt-sensitivehypertension).Hypertens44186-190，2004，其中描述了部分這些測定。采用下面所述的無線電遙測技術(shù)也對(duì)血壓進(jìn)行了周期監(jiān)測，具有很好的一致性。將無線電發(fā)射器植入至少7周齡或者體重超過200克的大鼠中。對(duì)于小鼠，當(dāng)植入遙測器時(shí)，體重應(yīng)該超過20g。手術(shù)后恢復(fù)2周，然后可以在任何時(shí)間開始進(jìn)行藥物治療。通過口服管飼法每天給藥一次，但也可以通過其它途徑給藥(例如，腹內(nèi)、靜脈內(nèi)或者皮下)。大鼠或小鼠隨機(jī)接受各種治療中的一種，包括賦形劑對(duì)照。藥物通過口服管飼法給予，每天早晨給藥一次，持續(xù)數(shù)周至2或3個(gè)月。在特殊的情況下，藥物可以在晚上給予，或者每天多次?；蛘?，對(duì)于某些需要注意喂飼或行為效果的研究而言，可以將大鼠或小鼠置于光線顛倒的日程中以誘導(dǎo)飲食模式的晝夜改變。采用無線電遙測方法，在整個(gè)研究期間，每天24小時(shí)持續(xù)監(jiān)測血壓(平均、收縮和舒張血壓)和心率。所有的值描繪了每個(gè)動(dòng)物的24小時(shí)的平均響應(yīng)，但是也可以采用其它時(shí)間周期(例如每小時(shí)的平均值)進(jìn)行數(shù)據(jù)的總結(jié)。體重以每星期為期間記錄，或者在某些研究中，可以每天監(jiān)測。研究完成后，處死所有的大鼠或小鼠并取出心臟，將其切片并稱重。治療組的每一個(gè)動(dòng)物的心臟重量以左心室對(duì)體重的比值進(jìn)行測定。其它組織(包括但不限于腎臟)可以在處死時(shí)取出，用于測定生物化學(xué)指標(biāo)，評(píng)價(jià)組織損傷的程度(組織學(xué)、免疫組織化學(xué)等)和基因表達(dá)模式?？梢栽诟鱾€(gè)時(shí)間點(diǎn)測定血樣的葡萄糖、胰島素、脂質(zhì)或代謝功能的其它生物化學(xué)指標(biāo)，但是應(yīng)根據(jù)種屬而加以限定(取血的體積和次數(shù))。因此，在犬模型中，可以更頻地和較大量地抽取血樣，從而可以進(jìn)行更廣泛的生物化學(xué)指標(biāo)分析。確定組合產(chǎn)品的治療劑量在組合治療中使用的CB1拮抗劑和作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分的劑量可以通過實(shí)驗(yàn)確定，首先進(jìn)行CB1拮抗劑和作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分的各個(gè)劑量的響應(yīng)研究。在實(shí)驗(yàn)種屬或預(yù)期受試者的種屬(例如人類)中進(jìn)行此類劑量響應(yīng)研究的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。研究的終點(diǎn)優(yōu)選根據(jù)目標(biāo)效果或終點(diǎn)(例如食欲減少、體重減輕、體脂減少、脂類代謝改變、食物尋找行為改變)而定，或者根據(jù)作用機(jī)制(例如，受體激活或者拮抗作用)下的劑量響應(yīng)而選擇?；蛘撸绻钚猿煞志哂辛己玫膭┝宽憫?yīng)特性，可以采用已經(jīng)確立的劑量響應(yīng)關(guān)系。優(yōu)選的生物分析方法包括那些上述方法和實(shí)施例中提供的方法。實(shí)施例1阿利克侖150mg(游離堿)未包衣片劑組合物(mg/單位)。阿利克侖150mg(游離堿)未包衣片劑組合物(重量％)。阿利克侖150mg(游離堿)未包衣片劑組合物(mg/單位)(分為內(nèi)層/外層)。阿利克侖150mg(游離堿)未包衣片劑組合物(重量％)(分為內(nèi)層/外層)。實(shí)施例2阿利克侖(劑型3)薄膜-包衣片劑組合物(mg/單位)。劑型1、2和3可以例如如下制備1)將活性成分和添加劑混和，采用制粒液將所述成分制粒；2)將得到的顆粒干燥；3)將干燥的顆粒與外層賦形劑混和；4)將得到的混合物壓制形成作為片芯的固體口服劑型；和5)任選將得到的片芯包衣獲得薄膜包衣片劑。制粒液可以是乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和異丙醇的混合物或者在上述混合物中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液。優(yōu)選的乙醇和水的混合物的范圍為約50/50至約99/1(％w/w)，最優(yōu)選它為約94/6(％w/w)。優(yōu)選的乙醇、水和異丙醇的混合物的范圍為約45/45/5至約98/1/1(％w/w/w)，最優(yōu)選為約88.5/5.5/6.0至約91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。優(yōu)選在上述混合物中的PVP的濃度范圍為約5至約30％(重量比)，優(yōu)選約15至約25％，更優(yōu)選約16至約22％?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域中應(yīng)用的各種已知的制粒、干燥和混和方法，例如，流化床中的噴霧制粒，高速剪切混和機(jī)中的濕法制粒，熔融制粒、流化床干燥器中的干燥，自由落體或滾筒混合機(jī)(free-fallortumbleblender)中的混和，在單沖或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓制成片。制粒生產(chǎn)可以在適用于有機(jī)制粒過程的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備中進(jìn)行。最終混和和片劑的壓制也可以在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備中進(jìn)行。例如，步驟(1)可以采用高速剪切制粒機(jī)(例如ColletteGral)進(jìn)行；步驟(2)可以在流化床干燥器中進(jìn)行；步驟(3)可以在自由落體混合機(jī)(例如容器攪拌器、滾筒攪拌器)中進(jìn)行；步驟(4)可以采用干法壓片方法進(jìn)行，例如，采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。盡管本發(fā)明已經(jīng)參考其某些優(yōu)選的方案進(jìn)行了相對(duì)詳細(xì)的描述，但是只要不背離本文中所包含的優(yōu)選方案的精神和范圍，其它方案也是可行的。本文所參考的所有的參考文獻(xiàn)和專利(美國專利和其它國家的專利)均以其全部內(nèi)容在此引入作為參考。權(quán)利要求1.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括i)作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，和ii)至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分選自腎素抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。3.權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為腎素抑制劑，優(yōu)選選自RO66-1132、RO66-1168和下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2為鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4獨(dú)立為支鏈C3-6烷基；且R5為環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷?；趸?C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷?；被?C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。4.權(quán)利要求3的組合產(chǎn)品，其中所述腎素抑制劑為下式的式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為3-甲氧基丙氧基；R2為甲氧基；且R3和R4為異丙基。5.權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)，優(yōu)選選自纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、命名為E-4177的下式化合物命名為SC-52458的下式化合物命名為ZD-8731的下式化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。6.權(quán)利要求1或5的組合產(chǎn)品，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)選自纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，優(yōu)選選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.權(quán)利要求7的組合產(chǎn)品，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑選自貝那普利和依那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中所述CB1拮抗劑選自利莫那班、AM-251和SR147778，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中所述CB1拮抗劑為rimanobant，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中阿利克侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的每天的量為50-500mg，例如75mg、150mg或300mg。12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽每天的量為20-320mg，例如40mg、800mg或160mg。13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽每天的量為3-40mg，例如5mg、10mg或20mg。14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中利莫那班或其藥學(xué)上可接受的鹽每天的量為5-40mg或在5和20mg之間。15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品、方法或用途，其中i)每天給予50-500mg的阿利克侖，和ii)每天給予5-40mg或?yàn)?-20mg的利莫那班，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，其中i)每天給予75、150或300mg的阿利克侖，和ii)每天給予5、10或20mg的利莫那班，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品含有至少一種另外的藥學(xué)上可接受的載體。18.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品為組合的制劑或者固定組合產(chǎn)品的形式。19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或延緩其進(jìn)程。20.權(quán)利要求19的用途，其中所述可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥選自(a)高血壓、充血性心衰、特別是慢性腎衰的腎衰、經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化癥，例如，由于氧化應(yīng)激降低、對(duì)脂質(zhì)的直接作用或者由于組合產(chǎn)品的一種或所有成分的抗炎作用而產(chǎn)生；(c)胰島素抗性和綜合征X/代謝綜合征；II型糖尿??；肥胖；腎?。荒I衰，例如慢性腎衰；甲狀腺機(jī)能減退；心肌梗塞(MI)后存活；冠心??；老年高血壓；家族性血脂異常高血壓；膠原形成增加；纖維化，例如心臟、腎臟或肝臟纖維化；高血壓和/或血脂異常伴發(fā)的重塑(血管)(組合產(chǎn)品的抗增生作用，它可以依賴于或不依賴于對(duì)脂質(zhì)的作用)以及血管重塑，它可能部分是由于抗炎作用導(dǎo)致的；以及與高血壓有關(guān)或無關(guān)的所有的這些疾病或病癥；(d)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙；(e)血脂異常、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥和高膽固醇血癥；(f)青光眼；(g)單純收縮期高血壓(ISH)；(h)糖尿病性視網(wǎng)膜?。缓?i)外周血管疾病。21.權(quán)利要求19的用途，其中所述疾病或病癥選自肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病。22.權(quán)利要求19的用途，用于抑制與尼古丁或煙草戒斷有關(guān)的食欲增加。23.權(quán)利要求19的用途，用于減少體脂。24.用于預(yù)防、治療可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥、肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或延緩其進(jìn)程的方法，所述方法包括給予需要的包括人類在內(nèi)的溫血?jiǎng)游镉行Я康那笆鰴?quán)利要求任一項(xiàng)中的組合產(chǎn)品。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥選自(a)高血壓、充血性心衰、特別是慢性腎衰的腎衰、經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化癥，例如，由于氧化應(yīng)激降低、對(duì)脂質(zhì)的直接作用或者由于組合產(chǎn)品的一種或所有成分的抗炎作用而產(chǎn)生；(c)胰島素抗性和綜合征X/代謝綜合征；II型糖尿?。环逝?；腎病；腎衰，例如慢性腎衰；甲狀腺機(jī)能減退；心肌梗塞(MI)后存活；冠心??；老年高血壓；家族性血脂異常高血壓；膠原形成增加；纖維化，例如心臟、腎臟或肝臟纖維化；高血壓和/或血脂異常伴發(fā)的重塑(血管)(組合產(chǎn)品的抗增生作用，它可以依賴于或不依賴于對(duì)脂質(zhì)的作用)以及血管重塑，它可能部分是由于抗炎作用導(dǎo)致的；以及與高血壓有關(guān)或無關(guān)的所有的這些疾病或病癥；(d)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙；(e)血脂異常、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥和高膽固醇血癥；(f)青光眼；(g)單純收縮期高血壓(ISH)；(h)糖尿病性視網(wǎng)膜??；和(i)外周血管疾病。26.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病或病癥選自肥胖、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病。27.權(quán)利要求24的方法，用于抑制與尼古丁或煙草戒斷有關(guān)的食欲增加。28.權(quán)利要求24的方法，用于減少體脂。全文摘要本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，分別為例如組合的制劑或藥用組合物，該組合產(chǎn)品包括作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的治療成分或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種CB1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及此類組合產(chǎn)品的用途，用于預(yù)防、治療可以通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用而調(diào)節(jié)的疾病和病癥、欲望性疾病或物質(zhì)濫用疾病或延緩其進(jìn)程。文檔編號(hào)A61K31/4178GK101365435SQ200780002141公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2007年2月5日優(yōu)先權(quán)日2006年2月6日發(fā)明者R·L·韋布申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司