專利名稱：雜環(huán)化合物作為scce抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制絲氨酸蛋白酶角質(zhì)層胰凝乳蛋白酶(SCCE)活性升高的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)或(II)的SCCE抑制劑用于治療疾病、更具體用于治療皮膚病和卵巢癌的用途。

背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)降解酶具有廣譜的特異性和功能。因而它們在細(xì)胞和組織中參與許多生理學(xué)的以及病理學(xué)的反應(yīng)。設(shè)計特異性抑制劑的可能性使蛋白酶成為用于治療疾病新藥的感興趣的靶點。
絲氨酸蛋白酶角質(zhì)層胰凝乳蛋白酶(SCCE；EC 3.4.21.)；SwissProt P49862，也稱激肽釋放酶7；在角質(zhì)化上皮組織中優(yōu)先得到表達(dá)(WO 95/00651；Hansson L，等人T.Cloning，expression andcharacterization of stratum corneum chymotryptic enzyme.Askin-specific human serine proteinase.J Biol Chem 1994，26919420-19426；Yousef等人，The KLK7(PRSS6)gene，encodingfor the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member ofthe human kallikrein gene family-genomic characterization，mapping，tissue expression and hormonal regulation.Gene 2000，254119-128)。一些研究已經(jīng)表明，SCCE可以利用降解橋粒的細(xì)胞間成分來參與角質(zhì)化細(xì)胞的剝離(Egelrud T.Desquamation in thestratum corneum.Acta Derm Venereol 2000，20844-45)。在角質(zhì)層提取物中，SCCE決定著整個蛋白質(zhì)分解活性的主要部分，并被認(rèn)為在皮膚病理生理學(xué)中具有潛在的作用，例如通過充當(dāng)促炎細(xì)胞因子前體(Nylander-Lundqvist E，Egelrud.T.Fo rmation of active IL-1beta from pro-IL-1 beta catal yzed by stratum corneumchymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm Venereol199777203-206)，或蛋白酶活化細(xì)胞表面受體(Macfarlane S R，等人，Proteinase-activated receptors.Pharmacol Rev2001，53245-282)的活化劑來起作用。
此外，已經(jīng)觀察到SCCE在牛皮癬病灶(Ekholm E，Egelrud T.Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis.Arch DermatolRes 1999，291195-200)和特異性皮炎的慢性病灶(Hansson L，等人，Epidermal overexpression of stratum corneum chymotrypticenzyme in mice；a model for chronic itchy dermatitis.J InvestDermatol.2002，118444-449)中被上調(diào)。將這些結(jié)果綜合到一起，表明在兩種以慢性炎癥、表皮過度增殖和鱗屑為特征的兩種疾病中，存在SCCE角質(zhì)化細(xì)胞表達(dá)的失調(diào)。提高存在于皮膚中的SCCE的活性，實際上可以在皮膚病理生理學(xué)中扮演重要的角色，并且使用SCCE活性抑制劑為治療皮膚病提供了新的治療原理。
已經(jīng)繁殖出在病毒啟動子條件下過度表達(dá)的人類scce mRNA的轉(zhuǎn)基因小鼠(WO 02/062135)。在皮膚中發(fā)現(xiàn)了可觀察到的唯一表型變化，其顯示了一些類似于在人類慢性炎性皮膚病中看到的那些組織學(xué)變化。轉(zhuǎn)基因小鼠在上基部的表皮角質(zhì)化細(xì)胞中表達(dá)了人類的SCCE，并發(fā)現(xiàn)形成病理學(xué)皮膚變化，包括表皮厚度增加、角化過度和由巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞組成的皮膚滲液。還存在擾亂的角化細(xì)胞分化、表皮的過度增殖、經(jīng)上皮丟失的水分增加、和由角質(zhì)化細(xì)胞引起的MHC II表達(dá)。而且，隨著年齡增加，大部分轉(zhuǎn)基因動物有嚴(yán)重發(fā)癢癥狀(Hansson L，等人，Epidermal overexpression of stratum corneum chymotrypticenzyme in mice；a model for chronic itchy dermatitis.J InvestDermatol.2002，118444-449；Ny A，Egelrud T.Transgenic miceoverexpressing a serine protease in the skinEvidence ofInterferon γ-independent MHC II expression by EpidermalKeratinocytes.Acta Derm Venereol.2003，83323-327；Ny A，Egelrud T Epidermal hyperproliferation precedes decreased skinbarrier function in mice overexpressing stratum corneumchymotryptic enzyme.Acta Derm Venereol.2004，8418-22)。這些轉(zhuǎn)基因小鼠將為人類皮膚病新的治療方案的開發(fā)和在治療有效的SCCE抑制劑的評價方面提供一種有用的動物模型。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCCE在卵巢癌中非常過度表達(dá)(Tanimoto H等人，The stratum corneum chymotryptic enzyme that mediates sheddingand desquamation of skin cells is highly overexpressed inovarian tumour cells.Cancer 1999，862074-82；KyriakopoulouLG等人，Prognostic value of quantitatively assessed KLK7expression in ovarian cancer.Clin Biochem 2003，36135-43)。因此認(rèn)為抑制SCCE活性是治療卵巢癌的新的治療原理。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCCE的活性可以通過式I或II的化合物來抑制。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種化合物在減輕皮膚病，例如炎性皮膚病方面是有效的，特別是當(dāng)局部施用時。
因此，在第一個方面，本發(fā)明涉及式I或II化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療或預(yù)防皮膚病的藥物中的用途
其中 X是O或S；如果氮原子通過雙鍵與相鄰碳原子鍵合，Y獨立地是O、S、NH或N；如果氮原子通過雙鍵與相鄰碳原子鍵合，Z獨立地是O、NH或N； W、Q、V和T獨立地是CH、CH2、S、N或O； 環(huán)A、環(huán)B、環(huán)C和環(huán)D可以是芳香的、飽和或部分飽和的； R1和R2，如果存在，獨立地是 C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-1-炔基或C3-6-環(huán)烷基，每個任選被下列基團(tuán)取代鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；ONHR4或CON(R4)2；H，鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，烷基苯基，或四唑； 或當(dāng)R1和R2與環(huán)A或環(huán)C中的鄰接原子鍵合時，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝1-5，并且其中在所述部分中的1、2或3個CH2單元可任選被1、2或3個雜原子替代，如果氮原子通過雙鍵與鄰接原子鍵合，其中每個雜原子分別選自O(shè)、S、NH和N，并且其中所述部分可以任選被1、2或3個分別選自鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；ONHR4或CON(R4)2的取代基取代； R3是芳基或雜芳基，每個任選被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，烷基苯基，四唑，C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基，每個C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基任選被下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基，或氨基甲?；缓? R4是C1-4-烷基，C2-4-鏈烯基，C2-4-炔基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，雜芳基，或雜芳氧基。
在另一個方面，本發(fā)明涉及式I或II的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療癌癥的藥物中的用途。
在又一個方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)哺乳動物中損傷的皮膚屏障和/或使其正常的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物有效量的至少一種式I或II的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及治療皮膚病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物有效量的至少一種式I或II的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及治療患癌癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物有效量的至少一種式I或II的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及化妝或皮膚護(hù)理組合物，其包括至少一種式I或II的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽，所述組合物為適合于局部給予的形式，并選自乳膏劑，軟膏，洗劑，搽劑，凝膠，糊劑，條狀物，噴霧劑，洗發(fā)劑，肥皂，頭發(fā)調(diào)理劑和粉末。
在又一個方面，本發(fā)明涉及式I或II的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療或預(yù)防化妝皮膚病癥的用途。
本發(fā)明的其它方面將從下面的公開內(nèi)容和附加的權(quán)利要求中變得顯而易見。



圖1表示在局部施用SCCE抑制劑-化合物I-3(2-(2-碘-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮)的轉(zhuǎn)基因SCCE小鼠中對經(jīng)上皮丟失水分(TEWL)的影響。
□＝30μM抑制劑，

＝300μM抑制劑， ○＝對照物(賦形劑)， ◇＝倍他米松， ----＝在野生型小鼠中的正常TEWL水平。
發(fā)明的詳細(xì)說明 定義 在本文中，術(shù)語“C1-8-烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴鏈，其中該鏈具有從一至八個碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。支鏈烴鏈?zhǔn)侵冈谌魏翁忌嫌脽N鏈取代的C1-8-烷基。
在本文中，術(shù)語“C2-8-鏈烯基”是指具有從二至八個碳原子并含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。C2-8-鏈烯基的說明性實例包括烯丙基，高烯丙基，乙鏈烯基，巴豆基，丁鏈烯基，戊鏈烯基，己鏈烯基，庚鏈烯基和辛鏈烯基。具有多于一個雙鍵的C2-8-鏈烯基的說明性實例包括丁二鏈烯基，戊二鏈烯基，己二鏈烯基，庚二鏈烯基，己三鏈烯基，庚三鏈烯基和辛三鏈烯基以及這些基團(tuán)的支鏈形式。雙鍵的位置可以在沿著碳鏈的任何位置。
在本文中，術(shù)語“C2-8-炔基”是指具有從二至八個碳原子并含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。C2-8-炔基的說明性實例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基和辛炔基以及這些基團(tuán)的支鏈形式。多于一個鍵可以是不飽和的，這樣“C2-8-炔基”是二-某炔或烯二-某炔，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣。三鍵的位置可以在沿著碳鏈的任何位置。
在本文中，術(shù)語“C3-6-環(huán)烷基”是用來覆蓋包含碳原子的三、四、五和六元環(huán)，其中所有的碳-碳鍵是飽和的。具體實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文中使用的術(shù)語“C1-6-烷氧基”是指C1-6-烷基-氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基和己氧基。
本文中使用的術(shù)語“C1-6-烷硫基”是指碳原子與硫原子以共價連接的直鏈或支鏈C1-6-烷基。
本文中使用的術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴，和碘。
本文中的術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)的芳香環(huán)或環(huán)系。而且，術(shù)語“芳基”包括稠合環(huán)系，其中至少二個芳基環(huán)共享一個化學(xué)鍵。在本文中，術(shù)語“雜芳基”是指芳香環(huán)中一個或多個碳原子已經(jīng)被一個或多個雜原子，例如氮、硫、磷或氧取代的芳基。而且，在本文中，術(shù)語“雜芳基”包括稠合環(huán)系，其中至少一個芳基環(huán)和至少一個雜芳基環(huán)或至少二個雜芳基共享一個化學(xué)鍵。
“芳基”和“雜芳基”的具體實例包括任選取代的苯基，聯(lián)苯基，茚，芴，萘基(1-萘基，2-萘基)，蒽(1-蒽基，2-蒽基，3-蒽基)，噻吩(2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，吲哚基，二唑基，異唑基，喹唑啉，芴基，占噸基，異茚滿基，二苯甲基，吖啶基，噻唑基，吡咯基(2-吡咯基)，吡唑基(3-吡唑基)，咪唑基(1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，三唑基(1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，4-三唑-3-基)，唑基(2-唑基，4-唑基，5-唑基)，噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，吡嗪基，噠嗪基(3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基)，喹啉基(2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基)，異喹啉基(1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，5-異喹啉基，6-異喹啉基，7-異喹啉基，8-異喹啉基)，苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，2，3-二氫苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)，3-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)，4-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)，5-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)，6-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)，7-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基))，苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基，3-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，5-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基，7-苯并[b]苯硫基)，2，3-二氫-苯并[b]苯硫基(2-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)，3-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)，4-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)，5-(2，3-二氫苯并[b]苯硫基)，6-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)，7-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)，吲哚基(1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基)，吲唑(1-吲唑基，3-吲唑基，4-吲唑基，5-吲唑基，6-吲唑基，7-吲唑基)，苯并咪唑基(1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基，6-苯并咪唑基，7-苯并咪唑基，8-苯并咪唑基)，苯并唑基(1-苯并唑基，2-苯并唑基)，苯并噻唑基(1-苯并噻唑基，2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基，7-苯并噻唑基)，咔唑基(1-咔唑基，2-咔唑基，3-咔唑基，4-咔唑基)，5H-二苯并[b，f]氮雜(5H-二苯并[b，f]氮雜-1-基，5H-二苯并[b，f]氮雜-2-基，5H-二苯并[b，f]氮雜-3-基，5H-二苯并[b，f]氮雜-4-基，5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基)，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-1-基，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-2-基，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-3-基，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-4-基，和10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基)。
術(shù)語“離去基團(tuán)”包括但不局限于鹵素、磺酸酯或?；Ｆ渌线m的離去基團(tuán)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
術(shù)語“保護(hù)基”(PG)是指顯示下列特性的化學(xué)基團(tuán)1)與所需要的官能團(tuán)以良好的產(chǎn)率選擇性地反應(yīng)，得到保護(hù)底物，其對于需要保護(hù)的預(yù)計反應(yīng)是穩(wěn)定的；2)可從保護(hù)底物上選擇性地除去，得到所需要的官能團(tuán)；和3)可利用與這種保護(hù)反應(yīng)中產(chǎn)生的其它官能團(tuán)相容的試劑，以良好的產(chǎn)率除去。保護(hù)基包括但不局限于CH3、芐基(Bn)、丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)、9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)、或甲苯磺?；?Ts)。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解其它氮保護(hù)基?？梢栽诶缦铝形墨I(xiàn)中發(fā)現(xiàn)保護(hù)基的實例Greene等人，(1991)Protective Groups inOrganic Chemistry，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。
“偶聯(lián)劑”是指適合用于由酸或活化酸和胺、酚、醇或酸形成酸衍生物的試劑，其包括但不限于羥基苯并三唑(HOBt)和其衍生物、和碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺和乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺(DCC，EIDAC)。技術(shù)人員了解合適的偶聯(lián)劑?；罨岚ǖ痪窒抻邗；?、酸酐、酯和類似的衍生物。
“能夠引起關(guān)環(huán)的試劑”是指在吸收水的作用下，能夠引起聯(lián)合水解和關(guān)環(huán)的試劑。這種試劑包括但不局限于有機(jī)和無機(jī)酸酐，例如乙酸酐和P2O5，無機(jī)酸，例如濃硫酸、磷酸等等，?；?，例如SOCl2、PCl5和POCl3。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或事項可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)，而且該描述包括其中所述事件或事項出現(xiàn)的情況和不出現(xiàn)的情況。例如，“任選被...取代的芳基”是指芳基可能是取代的或可能不是取代的，而且該描述包括未取代的芳基和其中發(fā)生取代的芳基。
“治療”是指給予治療有效量的本文中公開的化合物以達(dá)到防止任何癥狀或疾病狀態(tài)發(fā)展的目的，或以達(dá)到治愈或減輕這種已經(jīng)發(fā)展的癥狀或疾病狀態(tài)的目的。因此術(shù)語“治療”意圖包括預(yù)防性治療。
縮寫“SCCE”在本文中是指角質(zhì)層胰凝乳蛋白酶。
某些上述定義的術(shù)語可以在上述式I和II中出現(xiàn)不止一次，且在這樣的出現(xiàn)時各個術(shù)語應(yīng)該是與另一個相互獨立地定義的。
本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱的中心，是指以單獨的、純的或部分純化的立體異構(gòu)體或其外消旋混合物形式存在的立體異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如所了解，本文中描述的式I或II的化合物是有效的SCCE抑制劑。然而，因為在單獨的式I或II的化合物之間在抑制功效方面可以出現(xiàn)一些變化，發(fā)明人提供了合適的初步測定方法，其可用于評估式I或II的化合物的抑制功效。例如，在本文實施例1中描述的“SCCE抑制劑試驗”是一個簡單的試驗，其可以進(jìn)行化合物的效力的最初評估。相應(yīng)地，優(yōu)選用于本文中公開的方法和用途的式I或II的化合物，是當(dāng)在本文中描述的”SCCE抑制劑試驗”中測定時，具有小于5μM的IC50值的化合物。當(dāng)在本文中描述的“SCCE抑制劑試驗”中測定時，更優(yōu)選具有小于4μM的IC50值的化合物；愈加優(yōu)選，具有小于3μM的IC50值的化合物，更加優(yōu)選，具有小于2μM的IC50值的化合物，最優(yōu)選具有小于1μM IC50值的化合物，例如IC50值小于0.5μM。
另外，優(yōu)選用于本文中公開的方法和用途的式I或II的化合物，是當(dāng)在本文中描述的“SCCE抑制劑試驗”中測定時，所述化合物的IC50值和2-苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮的IC50值之間的比例小于2.5。當(dāng)在本文中描述的“SCCE抑制劑試驗”中測定時，更優(yōu)選該比例小于2.0，愈加優(yōu)選該比例小于1.5，更加優(yōu)選該比例小于1.0，最優(yōu)選該比例小于0.5，例如小于0.25。
環(huán)系 式I和II包括，但不局限于，下面類型的環(huán)系(全部具有如式I和II所示的取代基R1、R2和R3，其如以上和在權(quán)利要求1中所定義) 苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 苯并[e][1，3]嗪-4-酮， 苯并[d][1，3]嗪-4-硫酮， 3H-喹唑啉-4-酮， 3H-喹唑啉-4-硫酮， 苯并[d][1，3]噻嗪-4-酮， 噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[3，2-e][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[2，3-e][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-硫酮， 噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-硫酮， 3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-硫酮， 3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-硫酮， 3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮， 3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮， 1，6-二硫雜-4-氮雜-茚-7-酮， 噻吩并[2，3-d][1，3]噻嗪-4-酮， 吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 吡嗪并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮， 吡唑[1，3]嗪-4-酮， 咪唑并[1，3]嗪-4-酮， 哌啶并[1，3]嗪-4-酮， 哌嗪并[1，3]嗪-4-酮， 嗎啉代[1，3]嗪-4-酮， 吡咯烷基[1，3]嗪-4-酮， 吡咯啉并[1，3]嗪-4-酮， 咪唑啉并[1，3]嗪-4-酮， 吡唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 吡喃并[1，3]嗪-4-酮， 吡啶并[1，3]嗪-4-酮， 噠嗪并[1，3]嗪-4-酮， 嘧啶并[1，3]嗪-4-酮， 吡嗪并[1，3]嗪-4-酮， 呋喃并[1，3]嗪-4-酮， 吡咯并[1，3]嗪-4-酮， 異唑并[1，3]嗪-4-酮， 異噻唑并[1，3]嗪-4-酮， 呋咱并[1，3]嗪-4-酮， 四氫呋喃并[1，3]嗪-4-酮， 四氫噻吩并[1，3]嗪-4-酮， 咪唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 吡唑啉并[1，3]嗪-4-酮， 氧雜硫雜環(huán)戊烷并[1，3]嗪-4-酮， 唑并[1，3]嗪-4-酮， 異噻唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 噻唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 噻唑并[1，3]嗪-4-酮， 氧雜二唑并[1，3]嗪-4-酮， 硫雜二唑并[1，3]嗪-4-酮， 5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氫-1-氧雜-9-硫雜-3-氮雜-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-硫酮， 5，6，7，8-四氫-3，9-二氧雜-1-氮雜-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-氮雜-1-氮雜-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-硫酮， 5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮， 5，6，7，8-四氫-3，9-二硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氫-1H-7-氧雜-8-硫雜-5-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-硫酮， 1，2，3，5-四氫-8-硫雜-5，7-二氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-硫酮， 1，2，3，5-四氫-8-硫雜-5，7-二氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氫-1H-5，8-二硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氫-1H-5，8-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮， 1，2，3，8-四氫-5-氧雜-7，8-二氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮， 6，7，8，9-四氫-5H-3-氧雜-10-硫雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氫-5H-1-氧雜-10-硫雜-3-氮雜-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氫-5H-3-氧雜-10-硫雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-硫酮， 3，5，6，7，8，9-六氫-10-硫雜-1，3-二氮雜-苯并[a]薁-4-硫酮， 3，5，6，7，8，9-六氫-10-硫雜-1，3-二氮雜-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氫-5H-3，10-二硫雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氫-5H-3，10-二氧雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮或 5，6，7，8，9，10-六氫-3-氧雜-1，10-二硫雜-苯并[a]薁-4-酮。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，環(huán)A不含有任何雜原子，環(huán)C含有至少一個硫原子。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，化合物是具有通式Ia或IIa的化合物
其中 X是O或S；如果氮原子通過雙鍵與相鄰碳原子鍵合，Y獨立地是O、S、NH或N；如果氮原子通過雙鍵與相鄰碳原子鍵合，Z獨立地是O、NH或N；T和W是CH、CH2或S，其中T和W中的一個是S；環(huán)A、環(huán)B、環(huán)C和環(huán)D可以是芳香的、飽和或部分飽和的。
更優(yōu)選，X、Y和Z都不是硫，即對于上面的式Ia和IIa，X是O；如果氮原子通過雙鍵與相鄰碳原子鍵合，Y獨立地是O、NH或N；如果氮原子通過雙鍵與相鄰碳原子鍵合，Z獨立地是O、NH或N；T和W是CH、CH2或S，其中T和W中的一個是S。在一個更加優(yōu)選的實施方案中，環(huán)B和D不含有兩個氮原子。在更加優(yōu)選的實施方案中，環(huán)A和環(huán)C是芳香的，環(huán)B和D是部分飽和的。
相應(yīng)地，具有式Ia或IIa的化合物優(yōu)選實例包括(R1、R2、R3如以上所定義) 具有下式的苯并[d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的苯并[e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的異噻唑并[5，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡嗪并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡咯并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的咪唑并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡唑并[4，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的呋喃并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的呋喃并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的呋喃并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
在以上所述優(yōu)選的式Ia或IIa化合物的實例之中，特別優(yōu)選下面的化合物(R1，R2，R3如以上所定義) 具有下式的苯并[d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的苯并[e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的異噻唑并[5，4-][[1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
R1和R2取代基 如上所指出，如果存在R1和R2，其獨立地是 C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基，每個任選被鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；ONHR4或CON(R4)2取代；H，鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，烷基苯基，或四唑； 或當(dāng)R1和R2與環(huán)A或環(huán)C中的鄰接原子鍵合時，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝1-5，并且其中在所述部分中的1、2或3個CH2單元可任選被1、2或3個雜原子替代，如果氮原子通過雙鍵與鄰接原子鍵合，其中每個雜原子分別選自O(shè)、S、NH和N，并且其中所述部分可以任選被1、2或3個分別選自鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；?、CONHR4或CON(R4)2的取代基取代。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，如果存在R1和R2，其獨立地是任選被鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；ONHR4或CON(R4)2取代的C1-8-烷基；鹵素，C1-6-烷氧基； 或當(dāng)R1和R2與鄰接原子鍵合時，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝3、4或5，并且其中所述部分可以任選被1、2或3個分別選自鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；?、CONHR4或CON(R4)2的取代基取代。
就通式I或Ia的化合物而言，如果存在R1和R2，其最優(yōu)選的是任選被鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；ONHR4或CON(R4)2取代的C1-8-烷基；鹵素或C1-6-烷氧基，特別是F，Cl，Br，I，O-CH3或O-CH2-CH3，例如Cl或O-CH3。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1和R2都不存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1和R2中只有一個存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1和R2兩個都存在。通常優(yōu)選R1和R2中的至少一個是存在的。
就通式II或IIa的化合物而言，如果存在R1和R2，其最優(yōu)選的是任選被鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2取代的C1-8-烷基；或當(dāng)R1和R2與鄰接原子鍵合時，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝3、4或5，并且其中所述部分可以任選被1、2或3個分別選自鹵素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲?；ONHR4或CON(R4)2的取代基取代。具體優(yōu)選的實例包括-CH3、-CH2-CH3以及 具有下式的5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮
具有下式的5，6，7，8-四氫-1-氧雜-9-硫雜-3-氮雜-芴-4-酮
具有下式的5，6，7，8-四氫-3，9-二氧雜-1-氮雜-芴-4-酮
具有下式的5，6，7，8-四氫-5H-3-氧雜-1，9-二氮雜-芴-4-酮
具有下式的2，9-二氧雜-4-氮雜-芴-1-酮
具有下式的2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的2，3-二氫-1H-7-氧雜-8-硫雜-5-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的2，3-二氫-1H-5，8-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的1，2，3，8-四氫-5-氧雜-7，8-二氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的6，7，8，9-四氫-5H-3-氧雜-10-硫雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮
具有下式的6，7，8，9-四氫-5H-1-氧雜-10-硫雜-3-氮雜-苯并[a]薁-4-酮
具有下式的6，7，8，9-四氫-5H-3，10-二氧雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮
具有下式的5，6，7，8，9，1O-六氫-3-氧雜-1，10-二氮雜-苯并[a]薁-4-酮
就通式II和IIa而言，本發(fā)明的另一個感興趣的實施方案包括其中R1和R2都不存在的實例。
R4的優(yōu)選實例包括甲基，乙基，異丙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和苯基。
R3取代基 如上所指出，R3是芳基或雜芳基，每個任選被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，烷基苯基，四唑，C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基，每個C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基任選被下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基，或氨基甲酰基。
更優(yōu)選，R3是苯基，1-萘基，4-吡啶基，2-呋喃基或2-噻吩基，每個任選被下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4烷氧基，或氨基甲酰基；鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，烷基苯基，或四唑；優(yōu)選取代的芳基或雜芳基的具體實例包括苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-碘代苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-羥基苯基，1-萘基，2-甲苯基，2-氯-4-硝基苯基，2-氯-5-硝基苯基，4-氟苯基，4-溴-苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和4-吡啶基。
通常，優(yōu)選芳基或雜芳基至少被一個吸電子基取代，例如氟、氯；NO2、CF3和OCF3。最優(yōu)選的是氯和氟，特別是氯。而且，優(yōu)選R3是鄰位取代的芳基(單或二取代的)或雜芳基環(huán)。優(yōu)選的鄰位取代基是氟，氯，碘，溴，甲基，甲氧基，羥基，乙酰氧基，或NHSO2-芳基。
具體和優(yōu)選的化合物的實例 適合于本文所描述目的的優(yōu)選的式I化合物的具體實例包括 2-苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-1) 7-氯-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-2) 2-(2-碘苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-3) 7-氯-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-4) 2-(2-氯-4-硝基-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-5) 2-(2-氯-5-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-6) 5，7-二氯-2-(二甲基氨基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-7) 2-吡啶-4-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-8) 2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-9) 2-(2-羥基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-10) 2-(2-氟-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-11) 7-氯-2-(4-乙基-苯基)苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-12) 7-氯-2-(3-甲基-4-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-13) N-[4-(6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯基]-乙酰胺(I-14) 乙酸4-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯(I-15) 2-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-16) 6-氯-2-噻吩-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-17) 6-氯-2-呋喃-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-18) 2-(2-氯苯基)-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-19) 2-噻吩-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-20) 2-呋喃-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-21) 具體優(yōu)選的式I化合物的實例包括 7-氯-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-2) 2-(2-碘苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-3) 7-氯-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-4) 2-(2-氯-4-硝基-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-5) 2-(2-氯-5-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-6) 2-(2-氟-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-11) 2-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-16) 6-氯-2-噻吩-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-17) 6-氯-2-呋喃-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-18) 優(yōu)選的式II化合物是 6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-1) 6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-2) 6-乙基-2-鄰-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-3) 6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-4) 2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-5) 2-苯基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-6) 2-呋喃-2-基-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-7) 2-(4-氟-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-8) 2-(4-溴-苯基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-9) 6-(2-氯-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-10) 6-呋喃-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-11) 6-苯基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-12) 6-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-13) 6-噻吩-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧代-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-14) 2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-15) 2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-16) 2-苯基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-17) 2-萘-1-基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-18) 2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-19) 2-(3-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-20) 2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-5H-3-氧雜-10-硫雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮(II-21) 具體優(yōu)選的式II化合物的實例包括 6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-1) 6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-2) 6-乙基-2-鄰-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-3) 6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-4) 2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-5) 6-(2-氯-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-10) 6-呋喃-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-11) 6-苯基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-12) 6-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-13) 6-噻吩-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮(II-14) 2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-15) 2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-16) 2-苯基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮(II-17) 制備 通式I和II的化合物可以通過下面的方法由通式III或IV或V/VI或VII或VIII的化合物來制備 方法A) 1)使式III的化合物
與式R3COL的化合物反應(yīng)；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T具有如上所述的含義，L是離去基團(tuán)例如鹵素、硫酸酯或?；?，形成結(jié)構(gòu)IV； 2)使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T，如以上所定義，與能夠引起閉環(huán)的試劑反應(yīng)以形成式I結(jié)構(gòu)。這種試劑可以是羧酸酐例如乙酸酐、濃硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或類似的試劑。
方法B) 1)使式III的化合物
與式R3COOH的化合物反應(yīng)；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T具有如上所述的含義；使用適合于由酸或活化酸和胺形成酰胺鍵的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)劑例如HOBt或碳二亞胺例如DCC或EDAC，或類似的試劑，形成結(jié)構(gòu)IV； 2)使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T如以上所定義，與能夠引起閉環(huán)的試劑反應(yīng)以形成式I結(jié)構(gòu)。這種試劑可以是羧酸酐例如乙酸酐、濃硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或類似的試劑。
方法C) 使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T如以上所定義，與能夠引起閉環(huán)的試劑反應(yīng)以形成式I結(jié)構(gòu)。這種試劑可以是羧酸酐例如乙酸酐、濃硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或類似的試劑。
方法D) 使式V的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T如以上所定義，并且R5是C1-8烷基，與能夠引起閉環(huán)的試劑例如濃H2SO4或PPh3/Et3N/C2Cl1Br2、或類似的試劑反應(yīng)，這種試劑在吸水性作用下可以引起聯(lián)合水解和閉環(huán)，形成結(jié)構(gòu)I的化合物。
方法E) 1)使式VI的化合物
與式R3COL的化合物反應(yīng)；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T具有如上所述的含義，L是離去基團(tuán)例如鹵素、硫酸酯或酰基，形成結(jié)構(gòu)VII； 2)使式VII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定義，與能夠引起閉環(huán)的試劑反應(yīng)以形成式II結(jié)構(gòu)。這種試劑可以是羧酸酐例如乙酸酐、濃硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或類似的試劑。
方法F) 1)使式VI的化合物
與式R3COOH的化合物反應(yīng)；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T具有如上所述的含義；使用適合于由酸或活化酸和胺形成酰胺鍵的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)劑例如HOBt或碳二亞胺例如DCC或EDAC，或類似的試劑，形成結(jié)構(gòu)VII； 2)使式VII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定義，與能夠引起閉環(huán)的試劑反應(yīng)以形成式II結(jié)構(gòu)。這種試劑可以是羧酸酐例如乙酸酐、濃硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或類似的試劑。
方法G) 使式VII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定義，與能夠引起閉環(huán)的試劑反應(yīng)以形成式II結(jié)構(gòu)。這種試劑可以是羧酸酐例如乙酸酐、濃硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或類似的試劑。
方法H) 使式VIII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定義，并且R5是C1-8烷基，與能夠引起閉環(huán)的試劑例如濃H2SO4或PPh3/Et3N/C2Cl4Br2、或類似的試劑反應(yīng)，這種試劑在吸水性作用下可以引起聯(lián)合水解和閉環(huán)，形成結(jié)構(gòu)II的化合物。
如上所述的合成方法的實例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并且多次在文獻(xiàn)中描述；例如參見 E.P.Papadopoulos和C.D.TorresHeterocycles 19(6)1039-1042，1982； J.L.Gilmore等人Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters 6(6)，679-682，1996； M Davies，R.J.Hook，Wen Yang WuJ Heterocyclic Chem 21369-373，1984； G.Hamprecht，B.WuerzerUS 4,315,766，1982； H.Wamhoff；E.KrothSynthesis 405，1994。
在WO 99/48878中描述了合成下列通式I化合物的實例。這些化合物是可根據(jù)本發(fā)明使用的通式I化合物的實例 5，8-二氯-2-(2-氟-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-噻吩-2-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，6-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，6-二氟-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，6-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (3-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，3-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-乙酰氨基-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-7-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-氯-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-氨基-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-8-羥基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5，8-二氯-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-氨基-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 7-氨基-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-7-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-呋喃-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-硝基-2-(2-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-硝基-2-鄰-甲苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-硝基-2-(2-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-硝基-2-(2-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟-苯基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-6-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-6-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-5-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-5-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-8-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-8-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-呋喃-2-基-8-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-7-氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-硝基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氯-苯基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟-苯基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-(2-甲氧基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 2-(2-氟-苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 2-呋喃-2-基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 2-(2-氟-苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸乙酯， 乙酸2-(6-硝基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯， 乙酸2-(5-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯， 乙酸2-(5-硝基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯。
在WO 00/30646中描述了合成下列通式I化合物的實例。這些化合物是可按照本發(fā)明使用的通式I化合物的實例 2-(2-氟苯基)-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟苯基)-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 7-(乙硫基)-2-(2-氟苯基)-4H-嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮， 7-(乙硫基)-2-(2-甲基苯基)-4H-嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯苯基)-7-(乙硫基)-4H-嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮。
在WO 00/30646中描述了合成下面通式II化合物的實例。這些化合物是可按照本發(fā)明使用的通式II化合物的實例 2-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 5-甲基-2-(2-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-呋喃-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 1-甲基-6-(2-硝基苯基)-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 6-(2-氟苯基)-1-甲基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 1-甲基-6-(2-甲基苯基)-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮。
本發(fā)明描述的一些結(jié)構(gòu)可從銷售特殊化學(xué)制品的公司商業(yè)購買。公司的實例是例如Key Organics、Chemical Diversity、Sigma-Aldrich、Maybridge、Specs、CSC和Merlin Chemicals公司。
下面是式I化合物的實例 2-(2，5-二甲基-苯并呋喃-7-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-溴-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-溴-苯基)-7-氯-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二氯-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-6-甲基-3，1-苯并嗪-4-酮， 萘-2-亞磺酸[2-(4-氧代-4H-3，1-苯并嗪-2-基)-苯基]-酰胺， 2-(4-氯-3-硝基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-溴(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二氯-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-對-甲苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7，8-三甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯基]-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5-氯-2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯基]-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-叔丁基-苯基)-7-氯-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-間甲苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-(5-甲基-2-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-[4-(5-乙基-吡啶-2-基)-苯基]-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-3-硝基苯基)-6，7，8-三甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟苯基)-5-氟-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氟苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5-氯-2-(3-三氟甲基苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二氯-苯基)-6-硝基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(2-氟苯基)-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-6-氟苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-(4-氟苯基磺?；?酰氨基苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-叔丁基-苯基)-6，8-二甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(3-氯甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-苯基)-6-碘-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(2-氯-5-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-溴-苯基)-6-氯-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(2，4-二氯苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二氯-苯基)-6-碘-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-溴-2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-(6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-3，1-苯并嗪-2-基)-吡啶-2-羧酸甲基酯， 6，7-二甲氧基-2-吡啶-4-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-溴-2-吡啶-4-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5-氟-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7，8-三甲氧基-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7，8-三甲氧基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5，8-二氯-2-(2-氟-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-噻吩-2-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，3-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二氯-苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，8-二溴-2-(2-氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 7-氯-2-(2-氯甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氟-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二溴-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-碘-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-(叔丁基)-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-氯-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-2-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-3，5-二硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，5-二硝基-2-甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-甲基-4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(3-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，5-二硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-乙氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，8-二氯-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮。
下面是式II化合物的實例 2-叔丁基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-(4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-甲基-5-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-呋喃-2-基-5-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-溴-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-甲基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-苯基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮， 2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 2，5-二苯基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 8-氯-2-苯基-4H-苯并呋喃并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-苯并呋喃并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 6-(2-甲基苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 6-(2-氟苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 6-(2-氯苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮。
化合物的鹽和水合物 在本發(fā)明范圍之內(nèi)，通式I和II的化合物可以以藥學(xué)可接受鹽的形式制備，特別是酸加成鹽，包括有機(jī)酸和無機(jī)酸的鹽。這類鹽的例子包括有機(jī)酸例如甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、甲磺酸、丙二酸等等的鹽。合適的無機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等等的鹽。藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步實例包括列于Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中的藥學(xué)可接受的鹽，其對于技術(shù)人員來說是已知的。
同樣可以作為藥學(xué)可接受的酸加成鹽的是現(xiàn)有的化合物能夠形成的水合物。
酸加成鹽可以化合物合成的直接產(chǎn)物得到。在替代方案中，可以將游離堿溶于含有合適酸的合適溶劑中，并通過蒸發(fā)溶劑將鹽分離，或換句話說，將鹽和溶劑分離。
使用技術(shù)人員已知的方法，本發(fā)明的化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)的低分子量溶劑形成溶劑化物。通式I和I I的化合物可以藥學(xué)可接受的酸加成鹽的形式給予，或以合適的堿金屬或堿土金屬或低級烷基銨鹽的形式給予。據(jù)認(rèn)為這類鹽的形式可以顯示與游離堿形式近似相同等級的活性。
藥物組合物和用途 在另一方面，本發(fā)明在其范圍之內(nèi)包括藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性組分的至少一種具有通式I和II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
具有通式I和II的化合物可以配制到包括該化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物中。
這樣的載體包括水，生理鹽水，乙醇，多元醇，例如，甘油或丙二醇，或植物油。如本文中所使用的“藥學(xué)可接受的載體”也包括任何連同其它一切溶劑，分散介質(zhì)，包衣，抗真菌藥，防腐劑，等滲劑等等。除非任何常規(guī)介質(zhì)與活性組分以及其預(yù)定的用途不相容，可預(yù)計將任何常規(guī)介質(zhì)用于本發(fā)明的組合物中。
含有通式I和II的化合物的組合物可以通過常規(guī)技術(shù)制備并以常規(guī)的形式出現(xiàn)，例如，膠囊，片劑，溶液或懸浮液。所用的藥學(xué)載體可以是常規(guī)的固體或液體載體。固體載體的實例是乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿，花生油，橄欖油和水。類似地，載體或稀釋劑可以包括任何本領(lǐng)域已知的時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨或與石蠟混合。制劑也可以包括潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑，甜味劑或調(diào)味劑。本發(fā)明的制劑可以通過使用本領(lǐng)域眾所周知的方法加以配制，以便在對患者給藥之后提供活性組分的快速、持續(xù)、或延遲釋放。
可以將藥物組合物滅菌和如果需要的話，與不與活性化合物起有害反應(yīng)的助劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色物質(zhì)等等混合。
給藥途徑可以是可有效將活性化合物輸送到合適的或所需要的作用部位的任何途徑，例如局部的、口服的或腸胃外的途徑，例如，直腸、透皮、皮下的、鼻內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、局部的、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)的、眼用溶液或油膏，優(yōu)選口服的途徑。
如果使用用于口服的固體載體，制劑可以是片劑，以粉末或小丸的形式放入硬膠囊中，或它可以是錠劑或糖錠的形式。
固體載體的量可以廣泛地變化，但通常是約25mg至約1g。如果使用液體載體，制劑可以呈糖漿、乳液、軟膠囊或無菌注射液例如含水或非水液體懸浮液或溶液的形式。
對于鼻部給藥，制劑可以含有溶解或懸浮在用于氣霧劑應(yīng)用的液體載體，特別是含水載體中的式I化合物。載體可以含有添加劑例如增溶劑，例如丙二醇、表面活性劑、吸收增強(qiáng)劑例如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精、或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯類。
對于腸胃外的應(yīng)用，特別合適的是可注射溶液或懸浮液，優(yōu)選具有溶于多羥基化蓖麻油的活性化合物的水溶液。
具有滑石粉和/或碳水化合物載體或粘合劑等等的片劑、糖錠、或膠囊特別適合于口服。用于片劑、糖錠或膠囊的優(yōu)選載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉?？梢詫⑻菨{或酏劑在容器中使用，其中可以使用帶甜味的賦形劑。
可以通過常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型的片劑含有 片芯 活性化合物(以游離化合物或其鹽的形式)100mg 膠體二氧化硅(Areosil) 1.5mg 纖維素，微晶(Avicele) 70mg 改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg 硬脂酸鎂 包衣 HPMC 大約9mg *Mywacett 9-40T 大約0.9mg *用作薄膜包衣的增塑劑的?；视蛦熙ァ?br> 適合于局部給予的本發(fā)明的藥物組合物可以是乳膏劑、軟膏、洗劑、搽劑、凝膠劑、溶液、懸浮液、糊劑、條狀物、噴霧劑、洗發(fā)劑、肥皂、頭發(fā)調(diào)理劑或粉末。
局部給予可以是施用到或接近于呈現(xiàn)所述病變的身體部分上，例如身體的外部例如皮膚表面上。這種應(yīng)用可以是簡單的涂抹組合物，或它可以包括適于增強(qiáng)建立組合物和病理學(xué)病灶之間接觸的任何裝置，例如使用封閉敷裹例如含有本發(fā)明組合物的閉塞膏藥?？梢詫⒔M合物浸漬或分布到襯墊、膏藥、條帶、紗布、海綿材料、棉絨片等等上。任選地，可以采用將組合物注射到病灶中或接近病灶的形式。
根據(jù)制劑的總重量，按照本發(fā)明的局部組合物可以包括按重量計算的1-80％活性化合物，例如0.001-25％w/w的活性化合物，例如0.1-10％，0.5-5％，或2-5％。可以將超過一種的活性化合物摻入到組合物中；即在與其它藥學(xué)和/或化妝化合物的組合中，包括通式I和II化合物的組合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。一天1-10次方便地施用組合物，這取決于病灶的類型、嚴(yán)重度和位置。
對于局部施用，可以將制劑按照常規(guī)的藥學(xué)實踐、與通常用于局部施用的藥學(xué)賦形劑一起配制。在任何具體組合物的制備中采用的賦形劑的性質(zhì)將取決于為給予組合物而設(shè)計的方法?？杀挥糜诮M合物中的不是水的賦形劑可以包括固體或液體例如潤滑劑、溶劑、濕潤劑、增稠劑和粉劑。可單獨或以一或多種賦形劑混合物的方式使用的每種這類賦形劑的實例如下 潤滑劑，例如十八烷醇，單蓖麻醇酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，丙烷2-二醇，丁烷-1，3-二醇，鯨蠟醇，異硬脂酸異丙基酯，硬脂酸，棕櫚酸異丁基酯，硬脂酸異鯨蠟基酯，油醇，月桂酸異丙基酯，月桂酸己基酯，油酸癸基酯，十八醇，異鯨蠟醇，十六酸鯨蠟醇酯，二甲聚硅氧烷，癸二酸二-正丁基酯，十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸異丙基酯，硬脂酸丁酯，聚乙二醇，三甘醇，羊毛脂，蓖麻油，乙?；蛎?，石油，礦物油，肉豆蔻酸丁酯，異硬脂酸，棕櫚酸，亞油酸異丙基酯，乳酸月桂基酯，乳酸十四烷基酯，油酸癸基酯，肉豆蔻酸十四烷基酯； 溶劑，例如水，二氯甲烷，異丙醇，蓖麻油，乙二醇單乙醚，二甘醇一丁醚，二甘醇一乙醚，二甲亞砜，四氫呋喃，植物和動物油類，甘油，乙醇，丙醇，丙二醇，及其它二醇或醇類，不揮發(fā)性油類； 濕潤劑或增濕劑，例如丙三醇，山梨糖醇，2-吡咯烷酮羰酸鈉，可溶性膠原，鄰苯二甲酸二丁酯，明膠； 粉劑，例如白堊，滑石粉，高嶺土，淀粉和它們的衍生物，樹膠，膠體二氧化硅，聚丙烯酸鈉，化學(xué)上改性的硅酸鋁鎂，水合硅酸鋁，羧乙烯聚合物，羧甲基纖維素鈉，一硬脂酸乙二醇酯； 膠凝劑或溶脹劑，例如果膠，明膠和它們的衍生物，纖維素衍生物例如甲基纖維素，羧甲基纖維素或氧化纖維素，纖維素膠，瓜爾膠質(zhì)，阿拉伯膠，刺梧桐樹膠，黃蓍膠，膨潤土，瓊脂，藻酸鹽，卡波姆，明膠，泡汁藻，長角豆屬，右旋糖酐和它們的衍生物，印度樹膠，鋰蒙脫石，卵葉車前草果殼，黃原膠； 聚合物，例如聚乳酸或聚乙醇酸聚合物或其共聚物，石蠟，聚乙烯，聚環(huán)氧乙烷，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙鏈烯基吡咯烷酮； 表面活性劑，例如非離子型表面活性劑，例如乙二醇和甘油酯，聚乙二醇醚和酯，糖醚和酯，例如脫水山梨醇酯，離子型表面活性劑，例如胺皂，金屬皂，硫酸化脂肪醇，烷基醚硫酸鹽，硫酸化油類，和兩性表面活性劑和卵磷脂(lecitins)； 緩沖劑，例如鈉、鉀、鋁、鎂或鈣鹽(例如氯化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，乙酸鹽，葡庚糖酸鹽或酒石酸鹽)。
對于局部施用，組合物的pH值原則上可以在很寬的范圍之內(nèi)，例如3-9。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選約4至8的pH值?？梢允褂萌缟纤龅某Ｒ?guī)緩沖劑，以得到所需要的pH值。
本發(fā)明的制劑也可以含有其它添加劑，例如穩(wěn)定劑，防腐劑，增溶劑，著色劑，螯合劑，形成膠體試劑，軟膏基質(zhì)，pH值調(diào)節(jié)劑，抗氧化劑，香料和皮膚保護(hù)劑，等等。如果組合物是洗發(fā)劑或肥皂的形式，組合物可以進(jìn)一步包括起泡劑、珠光劑和/或調(diào)節(jié)劑。
典型的防腐劑包括對羥苯甲酸酯類、甲醛、Kathon CG、Bronidox、Bronopol(溴硝丙二醇)，對-氯-間甲酚、洗必太、苯扎氯銨，等等。
可以使用常規(guī)的組分，其中本發(fā)明的組合物是以洗發(fā)劑或肥皂的形式存在，并且典型的肥皂和洗發(fā)劑基料包括這樣的組分例如甜菜堿、十二烷基硫酸鈉、壬基酚、咪唑、磺基丁二酸酯、再加脂劑、濕潤劑和調(diào)節(jié)劑。
此外，提供改良的釋放制劑可能是有利的，在改良的釋放制劑中將活性化合物摻入到聚合物基質(zhì)，或納米顆粒，或微脂?；蚰z束中，或?qū)⑵湮皆陔x子交換樹脂上，或通過聚合物攜帶。
組合物可以按照常規(guī)的藥學(xué)實踐來配制，并可以是半固態(tài)制劑凝膠劑，糊劑，混合物；液體制劑溶液，懸浮液，灌服液，乳液。
正如所指明的那樣，本發(fā)明的藥物組合物可以包括本發(fā)明的化合物本身或其功能性衍生物、或這類化合物的組合。合適的功能性衍生物的實例包括藥學(xué)可接受的鹽，特別是適合用于皮膚環(huán)境的那些。實例包括氨基功能的藥學(xué)可接受的鹽，例如與特別在皮膚環(huán)境中產(chǎn)生藥學(xué)可接受的陰離子的酸所成的鹽。實例包括磷酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碘化物，溴化物，氯化物，硼酸鹽以及衍生自羧酸的陰離子，包括乙酸鹽、苯甲酸鹽、硬脂酸鹽等等。
其它氨基功能的衍生物包括酰胺、酰亞胺、脲、氨基甲酸酯等等。
其它合適的衍生物包括本發(fā)明化合物的羧基衍生物，包括鹽、酯和酰胺。實例包括與藥學(xué)可接受的陽離子所成的鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、鋁、鐵、亞鐵、銨和低級(C1-6)-烷基銨鹽。酯包括低級烷基酯。
下列組合物的實例舉例說明了按照本發(fā)明的藥學(xué)、化妝和皮膚護(hù)理制劑的實例，但無論如何不應(yīng)該限制本發(fā)明組合物的范圍。
包括式I或II化合物的化妝或皮膚護(hù)理組合物優(yōu)選以適合于局部給予的形式，并優(yōu)選組合物以乳膏劑、軟膏、洗劑、搽劑、凝膠、糊劑、條狀物、噴霧劑、洗發(fā)劑、肥皂、頭發(fā)調(diào)理劑或粉劑的形式。這種組合物可以按照上文中所描述的方式制備。
本發(fā)明的化妝或皮膚護(hù)理組合物適合于治療化妝的皮膚病癥，例如痤瘡、干皮病或其它角化病癥，例如硬皮和毛發(fā)角化病。
因此，在進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及式I或II化合物用于治療或預(yù)防化妝皮膚病癥的用途，例如痤瘡、干皮病或其它角化病癥，例如硬皮和毛發(fā)角化病。
另外，本發(fā)明的組合物適合于治療皮膚病，特別是炎性皮膚病，例如特異性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、痤瘡、表皮的角化過度、棘皮癥、表皮的炎癥、真皮的炎癥或瘙癢癥。特別是，皮膚病可以是瘙癢癥。
因此，在更進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及式I或II化合物用于制備皮膚病的治療藥物的用途，特別是炎性皮膚病，例如特異性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、痤瘡、表皮的角化過度、棘皮癥、表皮的炎癥、真皮的炎癥或瘙癢癥。
可以理解，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述化合物和/或組合物是局部給予的。
另外，預(yù)計本發(fā)明的組合物也可以用于治療微生物感染以及創(chuàng)傷愈合。
而且，可以預(yù)計式I或II的化合物適合于治療癌癥，特別是卵巢癌。在本發(fā)明的引起關(guān)注的實施方案中，所述癌癥是癌瘤，例如選自下列的癌瘤惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、卵巢癌、乳房癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、復(fù)發(fā)性的淺表膀胱癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌、子宮頸非典型增生、喉部肉贅、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌和類癌瘤，特別是卵巢癌。
相應(yīng)地，在更進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及式I或II化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備癌癥治療藥物的用途，特別是用于治療卵巢癌。
式I或II的化合物在廣泛的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，在成人的治療中，每天可以使用劑量從約0.05至約100mg，優(yōu)選每天從約0.1至約100mg。最優(yōu)選劑量每天大約0.1mg至約70mg。在選擇患者的治療方案過程中，常常可能必須以從每天約20至約70mg的劑量為起點，當(dāng)病癥得到控制時，將劑量盡可能減少到每天約0.1至約10mg。確切的劑量將取決于給藥的方式、所需要的治療、給藥的形式、醫(yī)治的患者和所醫(yī)治患者的體重、以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗。
通常，本發(fā)明的化合物以單位劑型配藥，每單位劑量包括從約0.1至約100mg的活性組分以及藥學(xué)可接受的載體。
通常，適合于口服、鼻部、肺部或透皮給予的劑型包括從約0.001mg至約100mg、優(yōu)選從約0.01mg至約50mg的與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑混合的式I或II化合物。
無論通過口服、直腸或腸胃外(包括皮下)途徑，可以將化合物與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑并行、同時或一起給予?；衔锍３２?yōu)選以其堿金屬或堿土金屬鹽的形式。
合適的劑量范圍隨著如上所述的下列條件而變化取決于確切的給藥的方式、給藥的形式、給藥所針對的適應(yīng)癥、涉及的患者和所涉及患者的體重、以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗。
除了通式I和II化合物的治療用途外，它們可以成為用于體外研究抑制SCCE活性的工具。
本發(fā)明可以通過下面的非限制性實施例進(jìn)一步地說明。

具體實施例方式 實施例1.鑒定抑制性化合物的方法 活性SCCE的制備 基本上按照WO 95/00651所述來制備重組活性的人類SCCE。在鼠MT啟動子的控制下，將編碼人類SCCE的cDNA引入到BPV載體中，并在轉(zhuǎn)染的C127細(xì)胞中表達(dá)。使用固定化牛胰蛋白酶將產(chǎn)生的SCCE純化和活化。
SCCE抑制劑的鑒定(“SCCE抑制劑試驗”) SCCE活性基本上按照WO 95/00651中描述的方法、使用顯色底物S-2586(MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA)(Chromogenix，Mlndal，Sweden)、通過測定405nm處的吸光度變化來測定。將抑制劑溶于DMSO中，并以合適的濃度加入到反應(yīng)混合物(10mM磷酸鈉，pH值7.2，0.5M NaCl，2.5μg/ml SCCE)中，接著在通過隨后加入底物S-2586至最后濃度1mM而開始酶反應(yīng)之前，溫育10分鐘。記錄60分鐘之后405nm處的吸光度變化，并用作SCCE活性的量度。測定溫度是37℃。測定化合物的IC50值，顯示在10μM或更低濃度下對SCCE活性的抑制效果。IC50值用來鑒定作為本發(fā)明SCCE抑制劑的化合物。
結(jié)果 表1A 表1B 實施例2.化合物的體內(nèi)評價 動物模型 按照WO 02/062135中描述的方法，在SV40早期啟動子的控制下，繁殖過度表達(dá)人類SCCE的轉(zhuǎn)基因小鼠。轉(zhuǎn)基因小鼠顯示SCCE表達(dá)模式，其與人類特異性皮炎中的牛皮癬病灶和慢性病灶中所看到的表達(dá)模式相似，即在上基部細(xì)胞中的表達(dá)隨著距離基底層的距離的增加而增加。轉(zhuǎn)基因小鼠形成了具有明顯角化過度、表皮厚度增加和真皮炎癥的病理學(xué)皮膚變化。從8-10周齡的轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察，有發(fā)癢的癥狀，其出現(xiàn)率隨年齡而增加。所增加的在包括表皮厚度增加的皮膚形態(tài)學(xué)方面的明顯變化，也導(dǎo)致了較高的水分經(jīng)上皮的丟失。
SCCE抑制劑的體內(nèi)作用 在8天期間，每天用上述確定為SCCE抑制劑的化合物I-3(2-(2-碘-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮)醫(yī)治6-9個月齡的轉(zhuǎn)基因小鼠。將物質(zhì)起始溶于DMSO中，并在含有45％異丙醇、6％丙二醇的賦形劑中配制，達(dá)到1.2％的DMSO終濃度。配制兩種不同濃度的抑制劑，300μM和30μM。
該研究包括對每個小組中的3-4只小鼠四種不同的治療。研究中所使用的每只小鼠具有典型SCCE轉(zhuǎn)基因動物的表型變化。
治療 -高劑量(300μM)的化合物I-3 -低劑量(30μM)的化合物I-3 -陽性對照(包含倍他米松的藥學(xué)制劑(Betnovat，GlaxoSmithKline AB)) -陰性對照，賦形劑(沒有活性物質(zhì)的藥學(xué)制劑) 在小鼠耳朵周圍的部位和后背上每天(傍晚)施用一次制劑(500μl/小鼠)。將小鼠醫(yī)治8天，并在治療期間進(jìn)行經(jīng)上皮丟失的水分(TEWL)的測定。
經(jīng)上皮丟失的水分(TEWL) 按照制備方案，用得自于DermaLAB(Cortex Technology ApS，Hadsund，Denmark)的蒸發(fā)計在小鼠的后背測量TEWL。測量之前，給小鼠腹膜內(nèi)注射Dormicum、Hypnorm和無菌水的混合物(1∶1∶2)。使用的劑量是2.5μl/克體重。
在第0、3、5和8天的早上測量TEWL 1分鐘，重復(fù)兩次。
結(jié)果-TEWL 兩種濃度的抑制劑均提高了陽性對照(倍他米松)的大約一半功效的TEWL，參見圖1。
組織學(xué)變化 在治療的最后一天(第8天)之后，在處死的小鼠身上進(jìn)行皮膚形態(tài)學(xué)的組織學(xué)研究。將組織樣品在4％磷酸鹽緩沖的甲醛中在室溫(RT)下固定24小時，然后使用標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)方法將其包埋在石蠟中。為了分析組織形態(tài)學(xué)，將包埋的組織切片(5μm)，然后使用標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)方案、用蘇木精和曙紅(H/E)染色。
結(jié)果-組織學(xué)變化 兩種濃度的抑制劑對皮膚形態(tài)學(xué)具有比賦形劑組更高程度的陽性作用，而且沒有在陽性對照組(倍他米松)中發(fā)現(xiàn)的副作用(非常薄的表皮)，參見表2。
表2.治療后的皮膚形態(tài)學(xué)
權(quán)利要求
1.式Ia或Ib化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防皮膚病的藥物的用途
其中
R1和R2，如果存在，獨立地是
C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基，每個基團(tuán)任選地被下列基團(tuán)取代鹵素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲?；珻ONHR4或CON(R4)2；H，鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基或四唑；
或當(dāng)R1和R2與鄰接原子鍵合時，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝1-5，并且其中在所述部分中的1、2或3個CH2單元任選地被1、2或3個雜原子替代，其中每個雜原子分別選自O(shè)、S、NH和N，條件是所述的氮原子通過雙鍵與鄰接原子鍵合，并且其中所述部分可任選地被1、2或3個分別選自下列的取代基取代鹵素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲?；?，CONHR4或CON(R4)2；
R3是芳基或雜芳基，每個基團(tuán)任選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，四唑，C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基，每個C1-8-烷基、C2-8-鏈烯基、C2-8-炔基或C3-6-環(huán)烷基任選地被下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基或氨基甲酰基；和
R4是C1-4-烷基，C2-4-鏈烯基，C2-4-炔基，C3-6-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述皮膚病選自特異性皮炎，接觸性皮炎，濕疹，牛皮癬，痤瘡，表皮角化過度，棘皮癥，表皮炎癥，真皮炎癥和瘙癢癥。
3.按照權(quán)利要求2的用途，其中所述皮膚病是瘙癢癥。
4.按照權(quán)利要求1的用途，其中如果存在R1和R2，它們獨立地是任選地被下列基團(tuán)取代的C1-8-烷基鹵素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲?；?，CONHR4或CON(R4)2；鹵素，C1-6-烷氧基；
或當(dāng)R1和R2與鄰接原子鍵合時，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝3、4或5，并且其中所述部分可任選地被1、2或3個分別選自下列的取代基取代鹵素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲?；?，CONHR4或CON(R4)2。
5.按照權(quán)利要求4的用途，其中，如果存在R1和R2，其獨立地是氯或O-CH3。
6.按照權(quán)利要求4的用途，其中所述的化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)式之一的化合物
其中R3如權(quán)利要求1中所定義。
7.按照權(quán)利要求1的用途，其中R3是苯基，1一萘基，4-吡啶基，2-呋喃基或2-噻吩基，每個基團(tuán)任選地被下列基團(tuán)取代鹵素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基，或氨基甲?；?；鹵素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基或四唑。
8.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述的化合物選自
6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-鄰-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
2-苯基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
2-呋喃-2-基-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(4-氟-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(4-溴-苯基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-(2-氯-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-呋喃-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-苯基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-噻吩-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-苯基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-萘-1-基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-(3-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-5H-3-氧雜-10-硫雜-1-氮雜-苯并[a]薁-4-酮，
和其藥學(xué)可接受的鹽。
9.按照權(quán)利要求8的用途，其中所述的化合物選自
6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-鄰-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
6-(2-氯-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-呋喃-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-苯基-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-5-氧雜-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
6-噻吩-2-基-2，3-二氫-1H-5-氧代-8-硫雜-7-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-4-酮，
2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
2-苯基-5，6，7，8-四氫-3-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴-4-酮，
和其藥學(xué)可接受的鹽。
10.按照權(quán)利要求1-9的任一項的用途，其中當(dāng)所述化合物在本文描述的“SCCE抑制劑試驗”中測定時，其具有小于5μM的IC50值。
11.按照權(quán)利要求10的用途，其中當(dāng)所述化合物在本文描述的“SCCE抑制劑試驗”中測定時，其具有小于1μM的IC50值。
12.按照權(quán)利要求11的用途，其中當(dāng)所述化合物在本文描述的“SCCE抑制劑試驗”中測定時，其具有小于0.5μM的IC50值。
全文摘要
本發(fā)明涉及角質(zhì)層胰凝乳蛋白酶(SCCE)的雜環(huán)抑制劑。本發(fā)明更特別涉及式(I)或(II)化合物用于治療某些疾病，特別是皮膚病例如搔癢癥，以及癌癥例如卵巢癌的用途。
文檔編號A61K31/5365GK101152185SQ20071016130
公開日2008年4月2日 申請日期2004年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者M·林舍滕 申請人:阿里克斯股份公司