專利名稱：：一種小青龍湯制劑的制備方法一種小青龍湯制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種小青龍湯制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：小青龍湯主治外寒里飲證。惡寒發(fā)熱，頭身疼痛，無汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干嘔，或痰飲喘咳，不得平臥，或身體疼重，頭面四肢浮腫，舌苔白滑，脈浮。(本方常用于支氣管炎、支氣管哮喘、肺炎、百日咳、肺心病、過敏性鼻炎、卡他性眼炎、卡他性中耳炎等屬于外寒里飲證者。)因本方多溫燥之品，故陰虛干咳無痰或痰熱證者，不宜使用。一本方主治外感風(fēng)寒，寒飲內(nèi)停之證。風(fēng)寒束表，皮毛閉塞，衛(wèi)陽被遏，營陰郁滯，故見惡寒發(fā)熱、無汗、身體疼痛。素有水飲之人，一旦感受外邪，每致表寒引動內(nèi)飲，《難經(jīng)，四十九難》說"形寒飲冷則傷肺"。水寒相搏，內(nèi)外相引，飲動不居，水寒射肺，肺失宣降，故咳喘痰多而??；水停心下，阻滯氣機(jī)，故胸痞；飲動則胃氣上逆，故干嘔；水飲溢于肌膚，故浮腫身重；舌苦白滑，脈浮為外寒里飲之佐證。對此外寒內(nèi)飲之證，若不疏表而徒治其飲，則表邪難解；不化飲而專散表邪，則水飲不除。故治宜解表與化飲配合，一舉而表里雙解。方中麻黃、桂枝相須為君，發(fā)汗散寒以解表邪，且麻黃又能宣發(fā)肺氣而平喘咳，桂枝化氣行水以利里飲之化。干姜、細(xì)辛為臣，溫肺化飲，兼助麻、桂解表祛邪。然而素有痰飲，脾肺本虛，若純用辛溫發(fā)散，恐耗傷肺氣，故佐以五味子斂肺止咳、芍藥和營養(yǎng)血，二藥與辛散之品相配，一散一收，既可增強止咳平喘之功，又可制約諸藥辛散溫燥太過之弊；半夏燥濕化痰，和胃降逆，亦為佐藥。炙甘草兼為佐使之藥，既可益氣和中，又能調(diào)和辛散酸收之品。藥雖八味，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，散中有收，開中有合，使風(fēng)寒解，水飲去，宣降復(fù)，則諸癥自平。小青龍湯的加減一般采用以下方法若外寒證輕者，可去桂枝，麻黃改用炙麻黃；兼有熱象而出現(xiàn)煩躁者，加生石膏、黃芩以清郁熱；兼喉中痰鳴，加杏仁、射干、款冬花以化痰降氣平喘；若鼻塞，清涕多者，加辛夷、蒼耳子以宣通鼻竅；兼水腫者，加茯苓、豬苓以利水消腫。本方是治療外感風(fēng)寒，寒飲內(nèi)停喘咳的常用方。臨床應(yīng)用以惡寒發(fā)熱，無汗，喘咳，痰多而稀，舌苔白滑，脈浮為辨證要點。因本方辛散溫化之力較強，應(yīng)以確屬水寒相搏于肺者，方宜使用，且視病人體質(zhì)強弱酌定劑量?！秱?辨太陽病脈證并治》"傷寒表不解，心下有水氣，干嘔，發(fā)熱而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹?jié)M，或喘者，小青龍湯主之。近幾十年來，中草藥的生產(chǎn)實現(xiàn)了一定程度的機(jī)械化和半機(jī)械化。傳統(tǒng)中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。為解決這個問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。小青龍湯這張千古良方在今天的臨床運用中將會有更為廣闊的前景，很有進(jìn)一步從準(zhǔn)備工藝和藥理應(yīng)用進(jìn)行深入研究的必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的小青龍湯制劑的制備方法。本發(fā)明的基礎(chǔ)處方來源于小青龍湯。本發(fā)明的小青龍湯制劑，半夏400-800份，麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜、甘草各200-500份，其制備方法為將半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。上述流浸膏的比重為1.10-1.35，優(yōu)選1.15-1.30。上述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選1500-10000轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘，最優(yōu)選3000-5000轉(zhuǎn)/分鐘。上述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。上述膜過濾包括采用超濾和納濾的過濾方法之一或?qū)⒊瑸V和納濾結(jié)合使用。上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。上述超濾所采用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。上述納濾膜分子截留量為500-2000，優(yōu)選500-1000，更優(yōu)選700-1000。上述膜過濾的過程優(yōu)選將水煎液先經(jīng)過超濾，再進(jìn)行納濾。上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。上述流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕;物料溫度50-65'C;進(jìn)風(fēng)溫度68-100。C;出風(fēng)溫度35_65°C;優(yōu)選，噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度55-60'C;進(jìn)風(fēng)溫度80-100°C;出風(fēng)溫度60-65。C。本發(fā)明的流化床沸騰專利的工藝研究包括1.劑型選擇根據(jù)臨床用藥需要，方中藥味性質(zhì)及其有效成份理化性質(zhì)和曰服生藥量，結(jié)合市場需求等因素，選擇劑型。本發(fā)明宜研制成顆粒、膠囊劑、片劑、滴丸、軟膠囊、散劑、糖漿制劑或分散片等劑型，它們能夠滿足臨床日服劑量大的需要，且貯藏、運輸、攜帶及服用方便。但在制粒時，發(fā)現(xiàn)水提取后過濾，再置流化床內(nèi)沸騰制粒。擬定的工藝路線既縮短了生產(chǎn)工藝，又減少了輔料用量，利于成型。2.分離與純化工藝研究本品原處方日服生藥量大，因此應(yīng)盡可能去粗取精，水提部分所含雜質(zhì)較多，如蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒。也可以采用離心的(2000-20000轉(zhuǎn)/分鐘)方法，達(dá)到除雜效果。3.濃縮工藝研究濃縮方法選擇，為了便于生產(chǎn)操作控制和避免有效成分損失，水提藥液濃縮，得相對密度為1.10-1.35的清膏。4.制粒工藝研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用濕法制粒，選用不同濃度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘結(jié)軟化，操作困難，故放棄此種方法。后采用流化床內(nèi)沸騰方法，為了混合均勻，將水提液合并后，加適量的輔料，混勻，在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得。'沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)的考察對沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了篩選，具體結(jié)果見表1。表1沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表可知流化床沸騰造粒的主要技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65。C;進(jìn)風(fēng)溫度68-IO(TC;出風(fēng)溫度35-65°C。目前所用的中藥提取工藝多采用一定濃度的乙醇提取中藥的復(fù)方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質(zhì)，但是采用醇提的方法背離了中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)3000年以來的治療疾病的經(jīng)驗積累，在"中藥現(xiàn)代化"的指導(dǎo)思想下為了能夠較為簡單地到達(dá)"質(zhì)量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對原有工藝進(jìn)行優(yōu)化、革新和強化?；し蛛x和傳質(zhì)的強化技術(shù)將為此提供有力的保證，實現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)科與化學(xué)工程的交叉，將有利于實現(xiàn)中藥生產(chǎn)裝備的現(xiàn)代化。將化學(xué)工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用己有的研究成果，結(jié)合中藥生產(chǎn)的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對工藝流程、生產(chǎn)設(shè)備、操作條件作全面改造和細(xì)致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將小青龍湯經(jīng)典方按照"遵古"的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與小青龍湯制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、滴丸劑等制劑形式。'具體實施方式下面實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。以下投料單位是以克計算的。實施例半夏麻黃、桂皮五味子芍藥細(xì)辛干姜甘草實施例1600300300300300300300300實施例2600300300300300300300300實施例3400200200200200200200200實施例4400300300300300300300300實施例5800500500500500500500500實施例6600300300300300300300300實施例7600300300300300300300300實施例8400*200-200200200200200200實施例9400300300300300300300300實施例10800500500500500500500500實施例11600300300300300300300300實施例12600300300300300300300300實施例13400200200200200200200200實施例14400300300300300300300300實施例15800500500500500500500500實施例16600300300300300300300300實施例17600300300300300300300300實施例18400200200200200200200200實施例19400300300300300300300300實施例20800500500500500500500500實施例1稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草，粉碎，200200200200實施例19400300300300300300300300實施例20800500500500500500500500實施例1用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為l.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例2稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例3稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例4稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子v芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例5稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.23)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實施例6稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.25)，加入.輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例7稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例8稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，釆用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子畺為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例9稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏'(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例10稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、千姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜酰胺膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實施例11稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，釆用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例12稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為8000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例13稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.I兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.30),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例14稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.29-1.33)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例15稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜酰胺膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。'實施例16稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的酚酞側(cè)基聚芳砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例17稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚偏氟乙烯膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例18稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚丙烯腈膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，.加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例19稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例20稱取處方量的半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮4次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.28)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實驗例1-本發(fā)明干浸膏的量的確定將本發(fā)明中的實施例l-20的流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>通過本發(fā)明的實現(xiàn)，可以在將小青龍湯中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留小青龍湯中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實驗例2-本發(fā)明干浸膏中甘草酸單銨含量測定1材料和儀器1.1材料實施例1-20流浸膏(不加輔料)直接冷凍干燥所得干浸膏粉。甲醇為色譜級；其它試劑均為分析純。1.2儀器SPD-10AVP型高效液相色譜儀(日本島津公司)；LibrorAEG-200電子天平(日本島津公司)。2含量測定2.1色譜條件色譜柱KromasilC18(4.6X200腿，5ym);檢測波長根據(jù)《中國藥典》2000年版一部，選擇250咖；流動相甲醇-0.2mol/l醋酸銨-冰醋酸(65:35:1);流速1.00ml/min;柱溫40°C。2.2試齊U甲醇(色譜純)，醋酸銨(分析純)，冰醋酸(分析純)，雙蒸水甘草酸單銨對照品美國Sigma公司提供，批號364125\1409022.3色譜適用性試驗理論塔板數(shù)n=5.54(tR/Wh/2)2=6922.31，說明在選定的條件下，色譜柱的某些條件如柱長、載體性能及色譜柱填充均符合要求，測定效果良好。分離度R=2(tR2-tRl)/(Wl+W2)=5.80，中國藥典規(guī)定，分離度應(yīng)大于1.5，本項測定和計算結(jié)果，分離度符合要求。拖尾因子fs=WO,05h/2dl=1.03，按中國藥典規(guī)定，拖尾因子應(yīng)在0.95-1.05之間，本項測定和計算結(jié)果，符合要求。2.4線性范圍的考察對照品貯備液的制備精密稱取甘草酸單銨對照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每lml含lmg的溶液，作為對照品貯備液。精密吸取上述對照品貯備液(lmg/lml)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0ml置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。從中分別精密吸取10pl，注入液相色譜儀，記錄峰面積。以進(jìn)樣濃度(mg/lml)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=34315.5+5850054.7Cr=0.9998，結(jié)果見表l。表l線性關(guān)系實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，在o.oi毫克/毫升-i.oo毫克/毫升范圍內(nèi)，甘草酸單銨峰面積與進(jìn)樣濃度具有良好的線性關(guān)系。2.5供試品溶液的制備.2.5.1對照品溶液的制備精密稱取甘草酸單銨對照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密吸取l0ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每lml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。3.1方法學(xué)考查3.1.1回收率測定采用標(biāo)準(zhǔn)添加法測定回收率。精密稱取供試品(批號040210)細(xì)粉1.2g左右，置50ml量瓶中，加甲醇約45ml，超聲提取30min，冷卻后用甲醇稀釋至刻度，搖勻。分別吸取上述溶液lml，共10份，分別置10ml量瓶中，第一份作為空白回收，其余分三組，每組分別加入濃度為1毫克/毫升的甘草酸單銨對照品溶液1.0ml、1.5ml、2.0ml，用甲醇稀釋至刻度。上清液用微孔濾膜(0.45um)濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。三個濃度的平均回收率分別為99.20%，97.66%和97.17%，9次測定的平均回收率為98.01%(n=9)，RSD。/。為1.16%。3.1.3精密度實施例1分別在同一天的不同時間(每隔2h)用含量測定方法重復(fù)測定，計算含量的RSD。/。為1.36%;實施例3分別在不同天(連續(xù)5d)用含量測定方法重復(fù)測定，計算含量的RSD。/。為1.69%。3.2最小檢測限測定配制濃度適當(dāng)?shù)母什菟釂武@對照品溶液，進(jìn)樣10yl，當(dāng)信噪比S/N為3時，其最小檢測濃度約為100ng/ml。3.3定量限測定配制濃度適當(dāng)?shù)母什菟釂武@對照品溶液，進(jìn)樣10yl，當(dāng)信噪比S/N為10時，其最小檢測濃度為500ng/ml。3.4十批樣品測定十批樣品每批重復(fù)二次，按供試品溶液制備法處理，分別進(jìn)樣10iU，注入液相色譜儀，照《中國藥典》2000年版一部(附錄VID)外標(biāo)法測定，以峰面積計算含量。原制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未建立藥物的含量測定方法，因而制劑質(zhì)量可控性差，為有效控制制劑質(zhì)量，我們對制劑中的甘草酸單銨進(jìn)行含量測定研究，實驗表明在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范圍內(nèi)，甘草酸單銨峰面積與進(jìn)樣濃度具有良好的線性關(guān)系，r=0.9998，平均加樣回收率和RSD分別為98.01%,1.16%。4.供試品中甘草酸單銨的測定取本發(fā)明樣品(實施例1-20)約2.5g，研細(xì)。精密稱取，置50ml量瓶中，加甲醇約45ml，分別超聲提取60分鐘，冷卻后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，靜置，取上清液用微孔濾膜(0.45ixm)濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液10ul，注入液相色譜儀，結(jié)果見表2。_表2樣品甘草酸單銨考察_<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例102.5808223348〗45.6實施例112.512776543715.6實施例122.516177851715.9實施例132.498455418711.3實施例142.567791450018.7實施例152.5302111841722.8實施例162.506475231515.4實施例172.5179120608024.6實施例182.53894388509.0實施例192.514361993012.7實施例202.5140113854723.25.結(jié)論本發(fā)明中確保了甘草酸單銨的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。權(quán)利要求1.一種小青龍湯制劑的制備方法，其處方組成為半夏400-800份，麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜、甘草各200-500份，其特征在于，將半夏、麻黃、桂皮、五味子、芍藥、細(xì)辛、干姜和甘草加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.10-1.35。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.30。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾包括超濾和納濾。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾的過程為將水煎液先經(jīng)過超濾，再進(jìn)行納濾。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于所述輔料選自微晶纖維素,粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于所述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。全文摘要本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體公開了一種小青龍湯制劑的制備方法。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將小青龍湯經(jīng)典方按照“遵古”的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與小青龍湯制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑等制劑形式。文檔編號A61K36/88GK101385847SQ200710151219公開日2009年3月18日申請日期2007年9月14日優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日發(fā)明者曾雄輝申請人:曾雄輝