專利名稱：精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種解熱鎮(zhèn)痛藥精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制備方法。

背景技術：
口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。它能在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。
該劑型的顯著特點1.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水，方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。
布洛芬是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，其解熱鎮(zhèn)痛作用顯著。布洛芬?guī)缀醪蝗苡谒?，其片劑的藥動學參數(shù)Tmax值(達到最大血藥濃度的時間)為1.5-2小時，起效相對較慢。精氨酸布洛芬，是布洛芬水溶性衍生物，報道的劑型有糖漿劑及顆粒劑，均為水溶性速效制劑，增加了體內(nèi)吸收速率。糖漿劑及顆粒劑雖然能達到速效，但存在的問題是辛辣味，病人耐受性差，尤其是兒童服藥的順應性更為明顯。
精氨酸布洛芬制成口腔崩解片在保證療效的同時，又增加了患者服藥的順應性，尤其對于兒童這一點更為重要，因此精氨酸布洛芬口腔崩解片是一個應用前景很大的布洛芬速釋制劑。
通過檢索，未見有關精氨酸布洛芬口腔崩解片的相關文獻和專利。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種崩解快、釋藥迅速，起效快，同時掩蓋？精氨酸布洛芬的辛辣味，提高患者服藥的順應性，服用方便的精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制備方法。該片劑在口腔內(nèi)迅速崩解，在胃內(nèi)迅速釋放，溶出速率高，血藥濃度達峰時間短，起效快且無辛辣味，穩(wěn)定性強，制備方法簡單，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的精氨酸布洛芬口腔崩解片，由活性成分精氨酸布洛芬和適當?shù)乃幱幂o料組成。其重量百分比為精氨酸布洛芬20％-60％、輔料40％-80％。
本發(fā)明的精氨酸布洛芬口腔崩解片的輔料包括稀釋劑(填充劑)、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑中的一種或幾種的混合物。稀釋劑(填充劑)選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、微晶纖維素(MMC)、淀粉、預膠化淀粉、乳糖、赤蘚醇、麥芽糖醇、山梨醇和木糖醇，其重量百分比為20％-70％；所述的崩解劑選自以下物質(zhì)中的至少一種低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，其重量百分比在1％-30％；所述的粘合劑選自以下物質(zhì)中的至少一種聚維酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和淀粉漿，其濃度為2％-20％；所述潤濕劑選自以下物質(zhì)中的至少一種水、乙醇；所述潤滑劑選自以下物質(zhì)中的至少一種微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和水合硅膠鈉，重量百分比為0.5％-5％；所述矯味劑選自以下物質(zhì)中的至少一種糖精鈉、甜菊糖、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物和人工或天然的香精，重量百分比為1％-10％。精氨酸布洛芬口腔崩解片輔料中可含有重量比為0-1％的著色劑；還可添加0-20％泡騰崩解劑，酸源可選擇檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等，堿源可選擇碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等。
本發(fā)明的精氨酸布洛芬口腔崩解片可采用矯味劑、膠漿劑、包衣技術或綜合運用上述多種方法掩蓋主藥的辛辣味。膠漿劑選自以下物質(zhì)中的至少一種纖維素衍生物、西黃蓍膠、海藻酸鈉、黃原膠、殼聚糖、明膠和阿拉伯膠。包衣技術采用主藥分別或混合包衣，工藝為直接主藥包衣或主藥制粒后再包衣。所用的包衣材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種包括丙烯酸酯樹脂、羥丙基甲基纖維素及其衍生物、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素和玉米朊，所述包裹顆粒增重為5％-80％。丙烯酸酯樹脂可以是聚丙烯酸酯樹脂II、聚丙烯酸酯樹脂III、聚丙烯酸酯樹脂IV、Eudragit(尤特奇)E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL和Eudragit RS，其中優(yōu)選聚丙烯酸酯樹脂IV或Eudragit E100。噴霧溶液為含包衣材料1～10％的醇溶液，并可適量添加增塑劑、滲透劑、增甜劑和潤滑劑。增塑劑可以是檸檬酸三乙酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯；滲透劑可以是聚乙二醇6000；增甜劑可以是阿司巴甜；潤滑劑可以是滑石粉和/或微粉硅膠。
本發(fā)明的口腔崩解片的制備方法，其特征包括如下步驟 (1)將精氨酸布洛芬粉末單獨或加稀釋劑混合后，用粘合劑或潤濕劑制成均勻軟材過40目篩制粒，干燥。
(2)將(1)的干顆粒過篩，置流化床底噴裝置中，先包衣液進行包衣，制得包衣的藥物顆粒，過30目篩。
(3)將稀釋劑、崩解劑，混合均勻，用粘合劑制成均勻軟材過30目篩制粒，干燥，整粒。
(4)取包衣的藥物顆粒、輔料顆粒，加入外加崩解劑、矯味劑和潤滑劑，混合均勻，壓片，包裝。
本發(fā)明的精氨酸布洛芬片劑具有如下特點 本發(fā)明口腔崩解片劑，口感良好，服用無需用水，在口腔中迅速崩解，到達胃內(nèi)能迅速釋藥，能達到迅速起效的目的，同時具有較好硬度，且生產(chǎn)過程不需要特殊壓片機。這樣，既可便于包裝和運輸，又便于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例方式 實施例1 每1000片精氨酸布洛芬片制劑，按下列配方稱取物料 組分用量(g) 重量百分比(％) 精氨酸布洛芬185 37.0 甘露醇 197 41.6 交聯(lián)聚維酮 50 10.0 阿斯巴甜12 2.4 聚維酮 2 0.4 羥丙甲纖維素1 0.2 Eudragit E100 30 6.0 PEG 6000 3 0.2 滑石粉15 1.2 硬脂酸鎂 5 1.0 將稱取的原輔料按以下步驟制備本發(fā)明精氨酸布洛芬片 (1)將精氨酸布洛芬粉末用聚維酮的乙醇溶液制成軟材，過40目篩制粒，干燥。
(2)將(1)的干顆粒過篩，置流化床底噴裝置中，先用1％的羥丙甲纖維素醇溶液包衣，干燥后，再用Eudragit E100的醇溶液(內(nèi)含聚乙二醇6000和滑石粉)進行包衣，制得包衣的藥物顆粒，過30目篩。
(3)將甘露醇和阿斯巴甜混合均勻，用水制成均勻軟材，過30目篩制粒，干燥，整粒，得輔料顆粒。
(4)取包衣的藥物顆粒、輔料顆粒，加入交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包裝。
實施例2 每1000片精氨酸布洛芬片制劑，按下列配方稱取物料 組分用量(g) 重量百分比(％) 精氨酸布洛芬185 37.0 甘露醇 211 43.4 交聯(lián)聚維酮 40 8.0 阿斯巴甜12 2.4 聚維酮 2 0.4 羥丙甲纖維素1 0.2 聚丙烯酸樹脂IV 30 6.0 PEG 60003 0.2 滑石粉 15 1.2 微粉硅膠1 0.2 將稱取的原輔料按以下步驟制備本發(fā)明精氨酸布洛芬片 (1)將精氨酸布洛芬粉末加用聚維酮的乙醇溶液制成軟材，過40目篩制粒，干燥。
(2)將(1)的干顆粒過篩，置流化床底噴裝置中，先用1％的羥丙甲纖維素醇溶液包衣，干燥后，再用聚丙烯酸樹脂IV的醇溶液(內(nèi)含聚乙二醇6000，滑石粉和1/3量的阿斯巴甜)進行包衣，制得包衣的藥物顆粒，過30目篩。
(3)將甘露醇和余量的阿斯巴甜混合均勻，用水制成均勻軟材，過30目篩制粒，干燥，整粒，得輔料顆粒。
(4)取包衣的藥物顆粒、輔料顆粒，加入交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包裝。
實施例3 每1000片精氨酸布洛芬片制劑，按下列配方稱取物料 組分 用量(g)組分百分比(％) 精氨酸布洛芬 18537.0 甘露醇 20240.2 交聯(lián)聚維酮 40 8.0 阿斯巴甜 12 2.4 羥丙甲纖維素 1 0.2 聚丙烯酸樹脂IV 20 4.0 乙基纖維素 10 2.0 鄰苯二甲酸二乙酯 1 0.2 滑石粉 12 2.4 微粉硅膠 2 0.4 香精 10 2.0 硬脂酸鎂 5 1.0 將稱取的原輔料按以下步驟制備本發(fā)明精氨酸布洛芬片 (1)將精氨酸布洛芬粉末與1/3量的甘露醇用水制成軟材，過40目篩制粒，干燥。
(2)將(1)的干顆粒過篩，置流化床底噴裝置中，先用2％的羥丙甲纖維素醇溶液(滑石粉和微粉硅膠)包衣，干燥后，再用聚丙烯酸樹脂IV和乙基纖維素的醇溶液(內(nèi)含鄰苯二甲酸二乙酯、滑石粉和微粉硅膠)進行包衣，制得包衣的藥物顆粒，過30目篩。
(3)將余量的甘露醇、阿斯巴甜和1/2量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，用水制成均勻軟材，過30目篩制粒，干燥，整粒，得輔料顆粒。
(4)取包衣的藥物顆粒、輔料顆粒，加入余量的交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包裝。
精氨酸布洛芬口腔崩解片崩解時限檢查 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《口腔崩解片的劑型特點和質(zhì)量控制會議紀要》中對口腔崩解片崩解時限檢查提出了明確的要求崩解時間在1分鐘以內(nèi)，介質(zhì)首選水，用量應小于2mL，恒溫水浴鍋溫度為(37±0.5)℃，采用靜態(tài)法，所用不銹鋼篩籃的粒度控制“應小于分散片的710μm”。
方法1分別取樣品6片，置10mL量筒中(內(nèi)置水1.5mL)，每次放1片，溫度為37℃，采用靜態(tài)法，測定其崩解時間，目測片劑達到完全崩解后，將量筒內(nèi)液體及片劑崩散后混合物傾倒于24目篩網(wǎng)上視其是否能完全通過。結果見表1。
方法2參照中國藥典2005年版二部附錄XA崩解時限檢查法，取一片放入崩解儀吊籃的玻璃管中，進行檢查，記錄片劑崩解成碎粒后全部通過篩網(wǎng)的時間。結果見表1。
表1 不同測定方法的崩解時間
精氨酸布洛芬口腔崩解片溶出度考察 采用實施實例1的處分和方法制備的精氨酸布洛芬口腔崩解片進行溶出度試驗。
1.溶出度測定方法的選擇 分別采用《中國藥典》2005版溶出度測定法(附錄XC)第一法和第二法進行溶出度的測定，以900ml脫氣蒸餾水作為溶出介質(zhì)，取樣時間分別為1、2、4、6、8、10、20min，每次取樣10ml(立即補等量脫氣溶出介質(zhì))，經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml以流動相稀釋定容于5ml容量瓶中，測定峰面積，按隨行標準計算出每片的累積溶出百分率，測定結果見表2。
表2 轉籃法和槳法比較
由于本制劑為包衣顆粒壓片而得的口腔崩解片，使用轉籃法時崩解散開的顆粒會上浮于轉籃內(nèi)部頂端，轉籃的旋轉對其影響不均勻，從而影響內(nèi)部藥物的溶出，故采用了口腔崩解片普遍采用的槳法。
2.溶出介質(zhì)的選擇 采用槳法(同等轉速)同體積(900ml)蒸餾水、pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液、0.01mol/L HCL分別作為溶出介質(zhì)，取樣時間分別為1、2、4、6、8、10、20、30、45min，每次取樣10ml(立即補等量脫氣溶出介質(zhì))，經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml以流動相稀釋定容于5ml容量瓶中，測定峰面積，按隨行標準計算出每片的累積溶出百分率，比較結果見表3。
表3 溶出介質(zhì)選擇

結果分析，由于所用的包衣材料為胃溶型的聚丙烯酸樹脂Eudragit E100，理論上應選用模擬胃液作為溶出介質(zhì)，但考慮到本藥為中強堿弱酸鹽的溶解性質(zhì)，其在模擬胃液中會以沉淀形式析出，從溶出曲線上可看出溶出初期外部包衣材料在酸液中可快速溶解使藥物迅速溶出，但溶出的藥物在此種溶出介質(zhì)中的溶解性能不好，溶出曲線波動性明顯，故不可選擇；在pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液中主藥成分溶解情況很好，但輔料成分表現(xiàn)出較強的粘性，不僅崩解延遲而且崩解后的輔料顆粒粘結成較大團塊，影響了主藥成分的溶解；另外，由于在包衣材料加入了致孔劑，并調(diào)節(jié)致孔劑的加入量使其剛好使片劑在口腔中停留的1～2min內(nèi)藥物釋放很少，隨唾液吞咽進入胃部后再溶解釋放發(fā)揮作用，所以在蒸餾水中片劑溶出良好，再加上本制劑非腸溶制劑，故不選擇pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液而選擇溶出度試驗最常用的水作為溶出介質(zhì)。
3.轉速的選擇 用槳法、900ml蒸餾水作為溶出介質(zhì)的條件下改變轉速分別為50r/min、75r/min、100r/min進行試驗，取樣時間分別為1、2、4、6、8、10、20、30、45min，每次取樣10ml(立即補等量脫氣蒸餾水)，經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml以流動相稀釋定容于5ml容量瓶中，測定峰面積，按隨行標準計算出每片的累積溶出百分率。比較結果見表4。
表4 轉速選擇結果
如表4所示，包衣顆粒的溶出結果不依賴于轉速的變化，轉速對溶出速率的影響不明顯?？梢?，主藥成分從包衣顆粒的孔隙中溶解出來才是溶出過程的限速步驟，另外考慮到低轉速能夠?qū)⒅苿┲g的差異更明顯表示出來的特性選擇了50r/min的轉速。
4.溶出曲線的考察 采用槳法進行試驗，溫度37℃，以脫氣蒸餾水900ml作為溶出介質(zhì)，轉速50r/min，于2、5、10、15、20、30、45min取樣10ml(立即補等量脫氣蒸餾水)，經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml以流動相稀釋定容于5ml容量瓶中，測定峰面積，按隨行標準計算出每片的累積溶出百分率，所得結果見表5。
表5 不同批號樣品累積溶出百分率測定結果
5.樣品測定方法 測定方法取本品六片，按照溶出度測定法(《中國藥典》2005年版二部附錄XC第二法)，溫度(37±0.5)℃，以脫氣蒸餾水作為溶出介質(zhì)，體積為900ml，槳法轉速為50r/min，20min時在規(guī)定取樣點吸取溶液10ml，立即經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml以流動相稀釋定容于5ml容量瓶中，測定峰面積；按隨行標準計算每片溶出百分率(取精氨酸布洛芬對照品約20mg，置100ml容量瓶中，用蒸餾水溶解并稀釋至刻度，再取1ml以流動相稀釋定容至5ml作為對照品溶液)，限度Q為標示含量的70％。
6.樣品溶出度測定結果 按照2.5.7的測定方法進行三批樣品的測定，結果見表6 表6 三批樣品溶出度測定結果
通過對精氨酸布洛芬口腔崩解片同一批號六片的溶出曲線及三批樣品批間溶出曲線的考察，經(jīng)方差分析無顯著性差異(P>0.05)。
通過三批樣品的測定結果可以看出主藥成分溶出度的均一性和重現(xiàn)性良好，溶出度符合規(guī)定。
權利要求
1.一種精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于，該制劑由活性成分精氨酸布洛芬和適當?shù)乃幱幂o料組成。其重量百分比為精氨酸布洛芬20％-60％、輔料40％-80％。
2.根據(jù)權利要求1所述的精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于所述的輔料包括稀釋劑(填充劑)、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和泡騰崩解劑中的一種或幾種的混合物。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于所述的稀釋劑(填充劑)選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、微晶纖維素(MMC)、淀粉、預膠化淀粉、乳糖、赤蘚醇、麥芽糖醇、山梨醇和木糖醇，其重量百分比為20％-70％；所述的崩解劑選自以下物質(zhì)中的至少一種低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，其重量百分比在1％-30％；所述的粘合劑選自以下物質(zhì)中的至少一種聚維酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和淀粉漿，其濃度為1％-20％；所述潤濕劑選自以下物質(zhì)中的至少一種水、乙醇；所述潤滑劑選自以下物質(zhì)中的至少一種微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和水合硅膠鈉，重量百分比為0.5％-5％；所述矯味劑選自以下物質(zhì)中的至少一種糖精鈉、甜菊糖、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物和人工或天然的香精香料，重量百分比為1％-10％。
4.根據(jù)權利要求1、2所述的精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于所述的輔料中可含有重量比為0-1％的著色劑。
5.根據(jù)權利要求1、2所述的精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于所述的輔料中還可添加適量(重量比為0-20％)的泡騰崩解劑，酸源可選擇檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等，堿源可選擇碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀。
6.根據(jù)權利要求1、2所述的精氨酸布洛芬口腔崩解片，其特征在于采用矯味劑、膠漿劑、包衣技術或綜合運用上述多種方法掩蓋主藥的辛辣味。
7.根據(jù)權利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于所述膠漿劑選自以下物質(zhì)中的至少一種纖維素衍生物、西黃蓍膠、海藻酸鈉、黃原膠、殼聚糖、明膠和阿拉伯膠。
8.根據(jù)權利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于所述的包衣采用主藥分別或混合包衣，工藝為直接主藥包衣或主藥制粒后再包衣。
9.根據(jù)權利要求8所述的口腔崩解片，其特征在于所述的包衣材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種包括聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素及其衍生物、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素和玉米朊，所述包裹顆粒增重為5％-80％。
10.根據(jù)權利要求8所述的口腔崩解片劑的制備方法，其特征包括如下步驟
(1)將精氨酸布洛芬粉末單獨或加稀釋劑混合后，用粘合劑或潤濕劑制成均勻軟材過40目篩制粒，干燥。
(2)將(1)的干顆粒過篩，置流化床底噴裝置中，用包衣液進行包衣，制得包衣的藥物顆粒，過30目篩。
(3)將稀釋劑、崩解劑，混合均勻，用粘合劑制成均勻軟材過30目篩制粒，干燥，整粒。
(4)取包衣的藥物顆粒、輔料顆粒，加入外加崩解劑、矯味劑和潤滑劑，混合均勻，壓片，包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及解熱、鎮(zhèn)痛藥精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的精氨酸布洛芬口腔崩解片，由活性成分精氨酸布洛芬和適當?shù)乃幱幂o料組成。其重量百分比為精氨酸布洛芬20％-60％、輔料40％-80％。輔料包括稀釋劑(填充劑)、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、泡騰崩解劑中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明的精氨酸布洛芬口腔崩解片可采用矯味劑、膠漿劑、包衣技術或綜合運用上述多種方法掩蓋主藥的辛辣味。本發(fā)明口腔崩解片劑，口感良好，服用無需用水，在口腔中迅速崩解，到達胃內(nèi)能迅速釋藥，保證能達到迅速起效的目的，同時具有較好硬度，且生產(chǎn)過程不需要特殊設備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/198GK101455653SQ200710151019
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月13日 優(yōu)先權日2007年12月13日
發(fā)明者王潤玲, 楊金榮, 張慶偉 申請人:天津醫(yī)科大學