專利名稱：：一種加味逍遙散制劑的制備方法一種加味逍遙散制劑的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術領域：
，具體涉及一種加味逍遙散制劑及其制備方法。
背景技術：
：逍遙散由柴胡、當歸、白術、芍藥、茯苓、生姜、薄荷、甘草組成。其功效為疏肝解郁、健脾和營。原來主要用于治療兩脅作痛、頭痛目眩、口燥咽干、神疲食少，或寒熱往來、舌淡紅、脈弦虛之肝郁血虛等證。近幾年來，經(jīng)不少醫(yī)家臨床驗證，其在治療女性疾病方面，確有其獨特的功效:逍遙散屬于中成藥和解劑中的調(diào)和肝脾劑。其主要功用為疏肝解郁，健睥和營。主治用于肝郁血虛所致的兩脅作痛，寒熱往來，頭痛，目眩，神疲食少，婦女月經(jīng)不調(diào)，乳房作脹等。如臨床診斷為慢性肝炎、膽囊炎、膽石癥、高血壓、甲狀腺功能亢進、乳腺小葉增生、婦科疾病等屬于肝郁血虛而見有上述表現(xiàn)者，宜于服用。而不屬于肝郁血虛者，見有煩躁盜汗、失眠、多夢、五心煩熱、口燥咽干、欲飲等癥狀表現(xiàn)的不宜服用。還有，因情緒不好(如夫妻、婆媳口角，鄰里不和，工作不順心，與領導、同事關系緊張等所造成)而出現(xiàn)兩脅作痛(或乳房脹痛)、口苦、心煩失眠、多夢等癥狀者，也不宜服用。這是因為，逍遙散雖為疏肝解郁之劑，但其藥性偏于甘溫，尤其是方中之主藥柴胡為升散之品，溫則燥，燥則劫陰，升散亦能傷陰，故陰虛火旺、肝陽上亢者都不宜服用。至于情緒所致諸證，則更不屬于適應范圍。中醫(yī)認為，情志致病，多為"氣郁"，而氣郁可以化火傷陰，逍遙散本為偏溫易于傷陰，故不宜服用。加味逍遙散又名丹梔逍遙散，該方是在在逍遙散的基礎上加入牡丹皮和山梔子，源自明代薛己編撰的《內(nèi)科摘要》，薛氏根據(jù)肝病特點，針對肝郁血虛，化火生熱的種種表現(xiàn)，或發(fā)熱潮熱，或煩躁易怒，或頭痛目澀，或月經(jīng)不調(diào)，少腹作痛，或小腹脹墜，小便澀痛，在宋《太平惠民和劑局方》逍遙散基礎上加牡丹皮、梔子以增強疏肝清熱的作用，起到疏肝健脾，和血調(diào)經(jīng)的作用。中醫(yī)經(jīng)典將加味逍遙散的功效總結(jié)為"逍遙散用歸芍柴，苓術甘草姜薄偕，疏肝養(yǎng)血兼理脾，丹梔加入熱能排"。近幾十年來，中草藥的生產(chǎn)實現(xiàn)了一定程度的機械化和半機械化。傳統(tǒng)中藥往往被認為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經(jīng)驗的基礎上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學接軌。為解決這個問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的加味逍遙散制劑的制備方法。本發(fā)明的基礎處方來源于加味逍遙散。本發(fā)明的加味逍遙散制劑，其處方組成為當歸150-450重量份、芍藥150-450重量份、白術150-450重量份、茯苓150-450重量份、柴胡150-450重量份、牡丹皮150-450重量份、山梔子150-450重量份、甘草100-200重量份、生姜30-100重量份和薄荷50-200重量份，其特征在于，將當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。其中本發(fā)明制備方法中優(yōu)化的處方為當歸300重量份、芍藥300重量份、白術300重量份、茯苓300重量份、柴胡300重量份、牡丹皮300重量份、山梔子200重量份、甘草150重量份、生姜50重量份和薄荷100重量份。上述流浸膏的比重為1.10-1.35，優(yōu)選1.15-1.30。上述水煎液可以先進行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選1500-10000轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘，最優(yōu)選3000-5000轉(zhuǎn)/分鐘。上述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。上述膜過濾包括釆用超濾和納濾的過濾方法之一或?qū)⒊瑸V和納濾結(jié)合使用。上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。上述超濾所采用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。上述納濾膜分子截留量為500-2000，優(yōu)選500-1000，更優(yōu)選700-1000。上述膜過濾的過程優(yōu)選將水煎液先經(jīng)過超濾，再進行納濾。上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。上述流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65°C;進風溫度68-100。C;出風溫度35-65°C;優(yōu)選，噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度55-60'C;進風溫度80-IO(TC;出風溫度60-65°C。本發(fā)明的流化床沸騰專利的工藝研究包括1.劑型選擇根據(jù)臨床用藥需要，方中藥味性質(zhì)及其有效成份理化性質(zhì)和曰服生藥量，結(jié)合市場需求等因素，選擇劑型。本發(fā)明宜研制成顆粒、膠囊劑、片劑、滴丸、軟膠囊、散劑、糖漿制劑或分散片等劑型，它們能夠滿足臨床日服劑量大的需要，且貯藏、運輸、攜帶及服用方便。但在制粒時，發(fā)現(xiàn)水提取后過濾，再置流化床內(nèi)沸騰制粒。擬定的工藝路線既縮短了生產(chǎn)工藝，又減少了輔料用量，利于成型。2.分離與純化工藝研究本品原處方日服生藥量大，因此應盡可能去粗取精，水提部分所含雜質(zhì)較多，如蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒。也可以采用離心的(2000-20000轉(zhuǎn)/分鐘)方法，達到除雜效果。3.濃縮工藝研究濃縮方法選擇，為了便于生產(chǎn)操作控制和避免有效成分損失，水提藥液濃縮，得相對密度為l.10-1.35的清膏。4.制粒工藝研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用濕法制粒，選用不同濃度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘結(jié)軟化，操作困難，故放棄此種方法。后采用流化床內(nèi)沸騰方法，為了混合均勻，將水提液合并后，加適量的輔料，混勻，在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得。沸騰造粒主要技術參數(shù)的考察對沸騰造粒主要技術參數(shù)進行了篩選，具體結(jié)果見表l。_表1沸騰造粒主要技術參數(shù)考察_噴霧壓力蒸汽壓力物料溫度進風溫度出風溫度制粒情況(兆帕)(兆帕)(°c)(°c)rc)0.150.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結(jié)0.150.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0.150.555-5078-6840-35顆粒均勻，但制粒時間長0.150.565-6098-8850-45顆粒均勻，但制粒時間長0.250.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結(jié)0.250.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0.250.555-5078-6840-35顆粒均勻，但制粒時間長0.250.565-6098-8850-45顆粒均勻，但制粒時間長0.450.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結(jié).0.450.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0.450.555-5078-6840-35顆粒均勻，但制粒時間長0.450.565-6098-8850-45顆粒均勻，但制粒時間長由上表可知流化床沸騰造粒的主要技術參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65。C;進風溫度68-100°C;出風溫度35-65°C。目前所用的中藥提取工藝多采用一定濃度的乙醇提取中藥的復方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質(zhì)，但是采用醇提的方法背離了中國傳統(tǒng)醫(yī)學3000年以來的治療疾病的經(jīng)驗積累，在"中藥現(xiàn)代化"的指導思想下為了能夠較為簡單地到達"質(zhì)量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對原有工藝進行優(yōu)化、革新和強化?；し蛛x和傳質(zhì)的強化技術將為此提供有力的保證，實現(xiàn)中醫(yī)藥學科與化學工程的交叉，將有利于實現(xiàn)中藥生產(chǎn)裝備的現(xiàn)代化。將化學工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用己有的研究成果，結(jié)合中藥生產(chǎn)的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對工藝流程、生產(chǎn)設備、操作條件作全面改造和細致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將加味逍遙散經(jīng)典方按照"遵古"的指導思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與加味逍遙散制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累，而又能適應現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、滴丸劑等制劑形式。加味逍遙散是由當歸、白芍、白朮、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子、炙甘草、生姜及薄荷等十種藥材組成的著名中藥復方。此方出自宋代醫(yī)典太平惠民和劑局方與明朝診療全書證治準繩，主治婦人病，有疏肝解郁功能，現(xiàn)為中醫(yī)院與診所的最常用藥之一。由于傳統(tǒng)中藥在臨床診療上往往有其獨到之處，并非西藥所能完全取代，在亞洲人用藥中占有相當高的比率，而且在免煎煮的中藥科學制劑(或濃縮中藥)上市之后，使得中藥在服用上又更為方便。然而中藥的處理方式不夠科學，常為人所詬病。為確保中藥的質(zhì)量水平，建立一套藥物制備和藥物質(zhì)控的分析方法成為刻不容緩的課題。目前對中藥的分析是以高效液相色譜為主，要建立完善的藥物質(zhì)控制度，做好中藥的質(zhì)量評估及把關，必須開發(fā)出穩(wěn)定的分析方法，并將其標準化及簡易化?？紤]目前業(yè)界實施中藥復方質(zhì)控的可行性，開發(fā)的簡便分析方法，同時定量加味逍遙散中的梔子甙(1)、白芍苷(2)、芍藥苷(3)、甘草甜素(4)、阿魏酸(5)與丹皮酚(6)等化學指針成分，并應用于加味逍遙散的藥物劑型。具體實施方式下面實施例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。以下實施例中藥材投料單位均為克。實施例當歸芍藥白術茯苓柴胡牡丹皮山梔子甘草生姜薄荷實施例130030030030030020020015050100實施例230030030030030020020015050100實施例31501501501501501501501003050實施例4450450450450450450450200100200實施例5450450450450450300300200100200實施例6300300300300300250250200100200實施例730030030030030020020015050100實施例830030030030030020020015050100實施例91501501501501501501501003050實施例10450450450450450450450200100200實施例11450450450450450300300200100200實施例12300300300300300250250200100200實施例1330030030030030020020015050100實施例1430030030030030020020015050100實施例151501501501501501501501003050實施例16450450450450450450450200100200實施例17450450450450450300300200100200實施例18300300300300300250250200100200實施例1930030030030030020020015050100實施例2030030030030030020020015050100實施例211501501501501501501501003050實施例22450450450450450450450200100200實施例23450450450450450300300200100200實施例24300300300300300250250200100200實施例1稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例2稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例3稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例4稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.26),加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例5稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入800克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例6稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例7稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例8稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例9稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例10稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.26-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例11稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.21-1.32)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例12稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例13稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例14稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為8000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例15稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例16稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.24-1.29)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例17稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為8000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.29)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的崁膠囊。實施例18稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.29-1.33)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例19稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的酚酞側(cè)基聚芳砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕:超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例20稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚偏氟乙烯膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例21'稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚丙烯腈膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例22稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚酰亞胺膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.15-1.26)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例23稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.22-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例24稱取處方量的當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實驗例1-本發(fā)明干浸膏的量的確定將本發(fā)明中的實施例l-24流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數(shù)據(jù)如下表l:表l本發(fā)明干浸膏的量的數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通過本發(fā)明的實現(xiàn)，可以在將本發(fā)明加味逍遙散中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留藥物的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實驗例2-以高效液相色譜儀進行加味逍遙散的液相分析研究本實驗的目的擬開發(fā)加味逍遙散制劑的分析方法。利用反相HPLC分析方法，液相系統(tǒng)的流動相(A)為30毫摩爾/升KH2P04及5%H3P04(pH2.5)，流動相(B)為H20/CH3CN=15/85(V/V)，流動相(A)的比率自腦至35%梯度洗脫。色譜柱為C0SM0SIL5C18-MS，檢測波長在230nm。結(jié)果可在90分鐘內(nèi)，成功地分離梔子甙(1)、白芍苷(2)、芍藥苷(3)、甘草甜素(4)、阿魏酸(5)與丹皮酚(6)等6個指標成分，并于方劑萃取液中進行各成分的定量。目前對中藥的分析是以高效液相色譜為主，要建立完善的藥物質(zhì)控制度，做好中藥的質(zhì)量評估及把關，必須開發(fā)出穩(wěn)定的分析方法，并將其標準化及簡易化?？紤]目前業(yè)界實施中藥復方質(zhì)控的可行性，開發(fā)的簡便分析方法，同時定量加味逍遙散中的梔子甙(1)、白芍苷(2)、芍藥苷(3)、甘草甜素(4)、阿魏酸(5)與丹皮酚(6)等化學指針成分，并應用于加味逍遙散的藥物劑型。一、材料與方法(一)、實驗藥品本研究使用的標準品梔子甙(1)、白芍苷(2)、芍藥苷(3)阿魏酸(5)、與丹皮酚(6)購自中國藥品生物制品檢定所；甘草甜素(4)購自Sigma公司。(二)、儀器設備及實驗條件1.儀器設備液相泵AppliedBiosystems(ABI)400X2進樣閥RheodyneType7125(10|aLloop)流動相控制器ABI自動梯度控制器檢測器ABI1000s光二極管陣列檢測器2.分析條件預柱y-BondapakTMC18(Millipore，Milford,MA，USA)色譜柱Cosmosil5C18-MS,5um，25eraX4.6腿(NacalaiTesque,Kyoto,Japan)流動相(A)0-50毫摩爾/升KH2P04，以5%H3P04調(diào)整至pH2.5-6.5(B)H20/CH3CN:30/70-10/90(V/V)流速1.0毫升/分鐘檢測波長230nm梯度洗脫程序如表l(三)、實驗方法1.不同鹽類濃度的流動相的探討以最適當?shù)纳V柱，在流動相(A)中，分別使用O、10、20、30、40及50毫摩爾/升的磷酸二氫鉀溶液，以表1的梯度洗脫程序進行分析，各組重復二次注射。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2.不同酸堿值的流動相的探討以最適化的磷酸二氫鉀濃度，在流動相(A)中加入不同量5%的磷酸或氨水，配制不同酸堿度的緩沖溶液，pH值分別為2.5、3.5、4.5、5.5及6.5，各組重復操作兩次。3.不同乙腈比例的流動相的探討由于鹽類的加入，流動相(B)必須含適量的水，以防止鹽類析出，并獲得較平整的基線，因此配制不同水/乙腈比例的流動相，分別為30/70、25/75、20/80、15/85及10/90。選擇上述最適化的緩沖溶液條件進行分析，每組重復操作兩次。4.配制標準品溶液及制作標準曲線(1)取IO.0毫克的BPB(n-butylp-hydroxybe腦ate)溶于10毫升的70%甲醇水溶液，做為內(nèi)標準品(IS)溶液。分別稱取IO.O毫克的梔子甙(1)、白芍苷(2)、芍藥苷(3)、甘草甜素(4)、阿魏酸(5)與丹皮酚(6)，以70%甲醇水溶液配成20毫升標準品母液。然后每種標準品母液再各取5、2、1、0.5、0.1及0.05毫升置于量瓶中，各自加入l毫升內(nèi)標準品溶液，最后以70%甲醇水溶液配成IO毫升標準品溶液。以上述的最適化條件，各濃度重復兩次注射，每次注入10微升，取其平均值制作標準曲線。(2)精密稱取1.0克的加味逍遙散粉末，以70%甲醇水溶液20毫升作為萃取溶齊U，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復三次，合并萃取液，濃縮至IO毫升。取5毫升濃縮液至IO毫升量瓶中，加入l毫升內(nèi)標準品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10毫升。使用0.45pm過濾器過濾，作為定量的檢液，重復兩次注射，每次注入10微升，取平均值做為分析結(jié)果。(四)、分析條件的適宜性評估1.重現(xiàn)性取2.0毫升標準品母液至量瓶中，加入1.0毫升內(nèi)標準品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10.0毫升，作為檢液。同一天內(nèi)重復六次注射，不同天總計重復六次注射，每次注入10微升。2.回收率精密稱取1.0克加味逍遙散粉末，以70%甲醇水溶液20毫升，作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復三次，合并萃取液，濃縮至10毫升。取5.0毫升濃縮液至IO毫升量瓶，加入LO毫升標準品母液，再加入l.O毫升內(nèi)標準品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10.0毫升，經(jīng)0.45過濾器過濾后作為定量的檢液。重復兩次注射，每次注入10微升，取兩次注射的平均結(jié)果。3.檢測限逐步稀釋標準品溶液，注入色譜柱中檢測，直到S/N比(信噪比)小于3，計算注入量及其濃度。4.制劑成分的定量分析精密稱取1.0克加味逍遙散顆粒劑(實施例13)，以70%甲醇水溶液20毫升作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復三次，合并萃取液，濃縮至10毫升。取5毫升濃縮液至IO毫升量瓶中，加入l毫升內(nèi)標準品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10毫升，經(jīng)0.45pm過濾器過濾，作為定量的檢液。重復兩次注射，每次注入10微升，取其平均值。二、結(jié)果與討論(一)分析條件的探討為探討磷酸鹽對分辨率的影響，在流動相(A)中加入不同濃度的磷酸鹽。當系統(tǒng)尚未加入磷酸鹽時，化合物l、2與3的理論板數(shù)均低于10000，且化合物5和6的間的分辨率小于l。加入磷酸鹽后，各指標化合物的滯留時間縮短。當磷酸鹽的濃度增加到30-50mM時，化合物l、2與3的理論板數(shù)均高于10000，而化合物5和6的間的分辨率達1.5以上。由于較高的鹽類濃度會降低色譜柱壽命與增加泵的損耗，故選擇30mM磷酸鹽作為流動相(A)的濃度。接下來將溶液的pH值分別調(diào)整至2.5、3.5、4.5、5.5及6.5。當pH值為2.5至4.5時，對指標成分的滯留時間并無明顯的差異。pH值為2.5時，化合物4和5的理論板數(shù)較pH3.5及pH4.5高(分別為2.5xl()4與2.82x104)。當pH高于5.5時，基線會發(fā)生漂移的現(xiàn)象。故選擇以30毫摩爾/升KH2P04水溶液，以5XH3P04調(diào)整pH值至2.5作為流動相(A)的組成。由于流動相(A)中含有鹽類，當與完全為有機溶劑的流動相(B)混合時，很容易析出鹽類。且考慮當二流動相混合時會有溫度的變化，可能導致基線的不穩(wěn)，故主體為有機溶劑的流動相(B)應包含適量的水，以防止鹽類析出并能維持平整的基線。本實驗將水/乙腈的體積比例分別設定為30/70、25/75、20/80、15/85及10/90，來探討流動相(B)的比例對滯留時間的影響。當乙腈的比例低于80%時，液相時間超過90分鐘，乙腈比例愈高，各成分的滯留時間愈短。當乙腈的比例在85%以上時，皆有不錯的分辨率，但是當比例太高時，較容易造成鹽類析出。故選擇水乙腈的體積比例為15:85作為流動相(B)的組成。分析條件的適宜性評估l.標準曲線的制作以層峰面積與內(nèi)標準品面積的比值(y)與成分濃度(x，微克/毫升)的關系，作圖可得到標準曲線(見表2)。除了化合物4以外，其余化合物的相關系數(shù)都大于0.999，顯示在此實驗范圍有非常好的線性關系，更增加對此定量法的可信度?；衔?可能是因為流動相(A)及(B)的梯度變化在該時間內(nèi)較大，導致基線稍微位移，僅管如此，其相關系數(shù)仍接近0.999。表2指標成分的標準曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>2.重現(xiàn)性以最適化分析條件對各化合物進行定量，為探討本實驗的重現(xiàn)性，同一天內(nèi)重復注射六次，不同天也重復注射總計六次，分別以層峰面積和滯留時間計算各成分的相對標準差(RSD)。結(jié)果如表3所示，同一天的層峰面積比的相對標準差在0.76-2.26%之間，滯留時間的相對標準差在0.45-1.33%之間；不同天的層峰面積比的相對標準差在O.84-2.94%之間，滯留時間的相對標準差在0.53-1.88%之間。大致上來說，不同天的實驗結(jié)果與同一天并沒有多大的差異，這表示分析的重現(xiàn)性還算不錯?；衔?的相對標準差較大，這是因為5和6之間的分辨率設定在1.5左右，針對便于中藥分析的作業(yè)程序標準化處理，本實驗并沒有刻意增加以其分辨率。表3分析條件的重現(xiàn)性評估<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>3.回收率在已知成分含量的制劑當中，分別添加50、100及250微克的各成分標準品，回收率在93.4%-104.3%之間(見表4)，顯示本分析方法的準確性佳。對于一般制劑(西藥)的藥物分析而言，通?；厥章史治龅囊?guī)范標準為90%-110%，以回收率來看，本實驗也能使中藥制劑的分析達到了GMP的標準。4.檢測限逐步稀釋標準品溶液，注入檢測，直到信噪比至3以下，如此，可得到檢測限。本分析方法的檢測限范圍從O.003-0.038毫克/毫升，結(jié)果如表4所示。表4分析條件的回收率及檢測限<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>用5C18-MS的色譜柱，以流動相為30毫摩爾/升KH2P04的緩沖溶液(pH2.5)與85%CH3CN，可在90分鐘內(nèi)，成功地分離定量梔子甙(1)、白芍苷(2)、芍藥苷(3)、甘草甜素(4)、阿魏酸(5)與丹皮酚(6)等6個指標成分，并適用于方劑的萃取液。從標準曲線、重現(xiàn)性及回收率等實驗結(jié)果顯示，本研究所開發(fā)的簡易分析法可應用于中藥制劑的指標成分定量分析，進而推廣至例行性的質(zhì)控檢驗工作，并達到GMP的規(guī)范，使社會大眾能更安心服用中藥復方的制劑。實驗例3-本發(fā)明制劑指標物質(zhì)含量測定將實施例1-24流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏按照以上測試條件檢測含量，所得梔子甙和阿魏酸含量如下_表l樣品中有效成分梔子甙考察_<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表2樣品中有效成分阿魏酸考察<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>'結(jié)論本發(fā)明中確保了梔子苷和阿魏酸的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎。通過本發(fā)明的實現(xiàn)，可以在將加味逍遙散中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。權利要求1.一種加味逍遙散制劑的制備方法，其處方組成為當歸150-450重量份、芍藥150-450重量份、白術150-450重量份、茯苓150-450重量份、柴胡150-450重量份、牡丹皮150-450重量份、山梔子150-450重量份、甘草100-200重量份、生姜30-100重量份和薄荷50-200重量份，其特征在于，將當歸、芍藥、白術、茯苓、柴胡、牡丹皮、山梔子，甘草、生姜和薄荷加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述處方組成為當歸300重量份、芍藥300重量份、白術300重量份、茯苳300重量份、柴胡300重量份、牡丹皮300重量份、山梔子200重量份、甘草150重量份、生姜50重量份和薄荷100重量份。3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.30。4..根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘。5.根據(jù)權利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾包括超濾和納濾。7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾的過程為將水煎液先經(jīng)過超濾，再進行納濾。8.根據(jù)權利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于所述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。9.根據(jù)權利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于所述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。全文摘要本發(fā)明屬于中藥
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，具體公開了一種加味逍遙散制劑的制備方法。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將加味逍遙散經(jīng)典方按照“遵古”的指導思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與加味逍遙散制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累，而又能適應現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑等制劑形式。文檔編號A61P9/12GK101385846SQ200710151218公開日2009年3月18日申請日期2007年9月14日優(yōu)先權日2007年9月14日發(fā)明者曾雄輝申請人:曾雄輝