專利名稱：：維生素D₂固體分散包被片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及維生素D2固體分散包被片及其制備方法，屬藥物制劑
技術領域：
。冃豕忟不機體缺乏維生素D會引起佝僂病、手足抽搐和軟骨病。維生素D主要有以下生理功能(1)提高肌體對鈣、磷的吸收，使血漿鈣和血漿磷的水平達到飽和程度。(2)促進生長和骨骼鈣化，促進牙齒健全；(3)通過腸壁增加磷的吸收，并通過腎小管增加磷的再吸收；(4)維持血液中檸檬酸鹽的正常水平；(5)防止氨基酸通過腎臟損失。維生素D2主要是用來對佝僂病、手足抽搐和軟骨病等的治療。維生素D2是人體必需的一種維生素，屬于類固醇類激素，其在體內的主要活性代謝產物是l，25-二羥膽骨化醇，在體內具有多方面活性，如調節(jié)腎、腸道鈣、磷代謝及組織生長分化等功能，其功能主要是通過維生素D2受體來介導的，因而對其受體的研究也就成為近年來研究的熱點。另外維生素D2受體的結構、作用機制、功能以及其基因多態(tài)性和與其基因多態(tài)性相關的疾病也將成為熱點。斯坦福大學醫(yī)學院的DavidFeldman觀察到，維生素D是在調節(jié)細胞生長、免疫和能量新陳代謝方面有效的力量。他們發(fā)現維生素D是食物中必要的成份，機體本身不能制造，但是具有從膽固醇類似的前體合成所需所有維生素D的能力，就在動物機體的皮膚中完成。一旦生成維生素D，身體便首先將它轉變?yōu)?5—羥基維生素D，隨后變成l，25—二羥基維生素D。這種最后的形式才具有活性，實際上它是一種激素。但是研究者們廣泛地將該生化級聯過程中的所有這三種物質稱為"維生素D"。機體經過半小時夏天陽光的暴曬能產生10000到12000國際單位(IU)的維生素D。然而，實際上動物和人體每天從食物和太陽暴曬中得到的維生素D遠少于推薦量，尤其在冬天。最近通過研究維生素D缺乏的細微效果和在實驗室測試中促進動物暴露其中，研究者已經慢慢地了解了維生素的無數益處。二十年以來，科學家已經知道了在血液中某些免疫細胞具有維生素D的活性形式的受體。為了探査原因，賓夕凡尼亞州立大學大學園分校的MarghefitaT.Cantoma和她的同事將白細胞與l，25-二羥基維生素D共溫育。該小組發(fā)現這種激素使殺傷性T淋巴細胞失活。這些細胞可以發(fā)動免疫機制對入侵機體的物質進行攻擊，就像天然的細胞被感染或轉成惡性。殺傷性T淋巴細胞也可以啟動自體免疫疾病。Cantoma把重心放在維生素D的免疫作用機制上。她的調查結果顯示，維生素D可促進T細胞發(fā)育及其功能。在殺傷性T細胞生長過程中，維生素D缺乏將引起細胞產生對其他細胞具有更高活性的物質(基礎醫(yī)學與臨床2005.25(2):192，封3)。同時，隨著人們生活水平的提高.對畜禽肉質有了更高的要求。近幾十年來，育種工作的主要目標一直向著提高畜禽生長速度、最大限度地提高肌肉的比例、降低脂肪和膽固醇的含量發(fā)展。結果現在的畜禽生長及其瘦肉率明顯提高，但肉質粗硬又缺少風味。嫩度是影響肌肉風味和口感的最重要因素之一，因此提高肉品的風味及其他食用品質和感官品質是現代營養(yǎng)學家面臨的一項重要課題。而補飼VD可以改善肌肉嫩度及其他肌肉品質，具有一定的研究價值。國外對維生素D在牛、羊和豬上己做了許多的研究(飼料廣角，2005，(11):25-26)。維生素D2(VitaminD2)屬類固醇類激素，化學名為33，5z，7E，22E-9，10-開鏈麥角甾-5，7，10(19)，22-四烯-3-醇(3P、5z、22E—9，10—Secoergosta-5，7，10(19)，22-tetraen-3-ol)。又名骨化醇(Calciferol),麥角骨化醇(Ergocalciferol)。其結構式經X—衍射確定為下式維生素"分子式為C28H440，分子量為396.66。本品為無色針狀結晶或白色結晶性粉末，無臭，無味，遇光或空氣均易變質。本品在氯仿中極易溶解、在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在植物油中略溶，在水中不溶。它可通過采取包被后免受各種因素的影響，并做成片劑便于口服使用。維生素D2對光敏感，制造時紫外線照射時間過長或儲存時露置曰光下，均可生成超甾醇II(Suprasterol，I)，失去抗佝僂病的作用。對酸亦很敏感，可能生成異變速甾醇(Isotachysterol，II)，在陽光照射下，遇碘吡啶溶液生成5，6—反式骨化醇(，III)。本品與滑石粉和磷酸氫鈣(CaHP04)接觸，可發(fā)生異構化，生成異骨化醇(Isocalciferol，IV)和異變速甾醇(11)。在真空中受熱(150200)生成焦骨化醇(Pyrocalciferol，V)和異焦骨化醇(Isopyrocalciferol，VD。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>維生素D2在體內經肝臟、腎臟代謝物為la，25一二羥基D2。不經導管直接進入血液循環(huán)，作用于靶器官，受到體內其他激素的調節(jié)，才發(fā)揮生理作用，能促進鈣、磷的代謝，調節(jié)骨的發(fā)育。用于預防和治療佝僂病和骨質軟化病。為此認為l，25—二羥基D2為腎臟分泌的一種激素。維生素D2可視為激素前體。由于前述原因，利用一般的制片方法，不能有效解決其變性、變質等的問題，所制的D2片無法進行定量和定性檢測，導致質量不可控制，必將限制其臨床應用。為此我們對其進行生產工藝改進，生產新劑型，使其有效、安全、質量可控。
發(fā)明內容本發(fā)明的第一個目的是提供維生素D2固體分散包被片，可避免維生素D2被賦形劑影響其結構，可供口服使用，以期提高生物利用度。本發(fā)明的第二個目的還在于是提供一種維生素D2固體分散包被片制備方法。本發(fā)明依據維生素D2溶于有機溶劑、不溶于水等理化性質特點，并根據藥效學、藥動學研究，將其制備成固體分散包被片可供口服用的片劑。為實現本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明提供一種維生素D2固體分散包被片，它是由下述重量份數的原料組成維生素D20.05份一0.5份固體分散載體40份一400份填充劑4000份一5000份濕潤劑40份一80份粘合劑50份—500份崩解劑250份—1000份潤滑劑50份—150份助流劑25份—ioo份。制備維生素D2固體分散片可藥用的固體分散載體有聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、有機酸、纖維素、聚丙烯酸和樹脂；本發(fā)明實施例中分散載體選用PEG—6000;可藥用的填充劑有淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、無機鹽類、磷酸氫鈣等；本發(fā)明實施例中填充劑選用淀粉和磷酸氫鈣?？伤幱玫臐駶檮┯姓麴s水、乙醇；本發(fā)明實施例中濕潤劑選用乙醇?？伤幱玫恼澈蟿┯械矸蹪{、纖維素；本發(fā)明實施例中粘合劑選用淀粉?？伤幱玫谋澜鈩┯懈傻矸?、淀粉鈉、纖維素、泡騰崩解劑；本發(fā)明實施例中崩解劑選用淀粉?？伤幱玫臐櫥瑒┯杏仓徭V；本發(fā)明實施例中潤滑劑選用硬脂酸鎂。可藥用的助流劑有滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油，本發(fā)明實施例中助流劑潤滑劑選用滑石粉?？伤幱玫闹鲃┯谢?、微粉硅膠、氫化植物油，本發(fā)明實施例中助流劑潤滑劑選用滑石粉。本發(fā)明藥物維生素D2固體分散包被片的各組分的用量和質量應當符合藥學的一般標準。為了保證本發(fā)明維生素D2固體分散包被片達到質量標準，其所有組分包括活性成分維生素D2和PEG—6000等輔料，都應當同時達到相應的質量標準。在本發(fā)明維生素D2固體分散包被片的組分中，為了保證維生素D2不被氧化分解以及和滑石粉等發(fā)生反應生成其他異化物，特將維生素D2包被后再加工成片劑。綜上所述，本發(fā)明藥物維生素D2的一般處方是:維生素D20,05份一0.5份PEG—600040份_400份淀粉2300份一4000份磷酸氫鈣2000份_2500份乙醇40份_80份硬脂酸鎂50份—150份滑石粉25份—ioo份。其優(yōu)選處方是:維生素D2PEG—6000淀粉0.3125份100份2500份2250份59份100份50份。在本發(fā)明維生素D2中，可以通過口服的方式給藥，用作佝僂病、骨質疏松癥等治療。本發(fā)明維生素D2固體分散包被片可用以下所述方法制備而得。其制備工藝包括如下步驟-1)、稱取處方量的PEG_6000，置8(TC水浴40分鐘，至熔融完全。乙醇硬脂酸鎂滑石粉2)、趁熱加入處方量的維生素D2，迅速攪拌至混合均勻，必要時還可用超生波超5分鐘。3)、將混合均勻的液體分散體置冰箱冷凍室急凍干。4)、凍干成塊后，轉入別一廣口容器，置40。C真空干燥箱干燥5-6小時。5)、將干燥好的分散體用玻棒搗成粉狀，然后過80目篩。干燥、陰暗處保存?zhèn)溆谩?)、取l/5的淀粉在夾層鍋內制成濃度適宜的淀粉漿。7)、將余下的淀粉和磷酸氫鈣加入淀粉漿中，攪拌均勻，轉到制粒機上制粒，然后置烘箱中9(TC烘8個小時，備用。8)、將烘干的粒子置整粒機內整成大、小均勻的離子，然后置攪拌機內，加入處方量的硬脂酸鎂、滑石粉進行總混，先后用噴霧器噴入處方量的乙醇，最后按等量遞加法加入制備好的VD2包被體，攪拌混合均，備用。9)、進入壓片機壓制成片重為0.5g/片的片了，包裝即可。本發(fā)明的有益效果采用本發(fā)明制得的維生素D2固體分散包被片，經檢測其質量外觀均一，無菌等質量指標符合中華人民共和國獸藥典相關規(guī)定。維生素D2固體分散片在性狀、含量等指標均比維生素D2片穩(wěn)定。具體實施方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限在這些實施例中。維生素D2固體分散包被片，其組成為:維生素D20.3125gPEG—6000100g淀粉2500g磷酸氫鈣2250g乙醇75g硬脂酸鎂100g滑石粉50g共制10000片采用下述方法制備1)、稱取處方量的PEG—6000，置8(TC水浴40分鐘，至熔融完全。2)、趁熱加入處方量的維生素D2，迅速攪拌至混合均勻，同時還可用超聲波超聲5分鐘，加速固體分散速度和分散率。3)、將混合均勻的液體分散體置冰箱冷凍室急凍干。4)、凍干成塊后，轉入別一廣口容器，置40。C真空干燥箱干燥5-6小時。5)、將干燥好的分散體用玻棒搗成粉狀，然后過80目篩。干燥、陰暗處保存?zhèn)溆谩?)、取500g淀粉在夾層鍋內制成濃度適宜的淀粉漿。7)、將余下的淀粉和磷酸氫鈣加入淀粉漿中，攪拌均勻，轉到制粒機上制粒，然后置烘箱中9(TC烘8個小時，備用。8)、將烘干的粒子置整粒機內整成大、小均勻的離子，然后置攪拌機內，加入處方量的硬脂酸鎂、滑石粉進行總混，先后用噴霧器噴入處方量的乙醇，最后按等量遞加法加入制備好的VD2包被體，攪拌混合均，備用。9)、進入壓片機壓制成片重為0.5g/片的片子，包裝即可。實施例2、3、4實施例2、3、4的工藝步驟與實施例1完全相同，其處方中各組分及用量如表1所示表l實施例中所用的組分實施例234<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例5、6、7的工藝步驟與實施例1完全相同，其處方中各組分及用量如表2所示表2實施例中所用的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在上述實施例中，所用的固體分散載體，也可用有機酸、糖醇、纖維素、聚丙烯酸、樹脂來替換；所用的填充劑亦可用乳糖、微晶纖維素、無機鹽來替換。以下通過試驗例來進一步闡明本發(fā)明藥物維生素D2固體分散片的有益效果。[試驗例1]維生素D2固體分散片與一般維生素D2片性狀鑒別與穩(wěn)定性比較試驗1、試驗方法與結果1.1鑒別參照《中華人民共和國藥典2005年版二部》，取實施例1中制備的樣品20片，研細后稱取0.1g，加三氯甲垸30ml，用超聲處理使溶解，加醋酐0.3ml與濃硫酸O.lml，振搖，初顯黃色，漸變紅色，迅即變?yōu)樽仙?，最后成綠色，可確定其為維生素D2。鑒別結果見表3表3維生素D2鑒別結果檢測項目片劑種類^"\^鑒另u結果判定維生素D2片由黃色變?yōu)榫G色，中間顯色過程不明顯不符合規(guī)定維生素D2固體分散片初顯黃色，漸變紅色，迅即變?yōu)樽仙?，最后成綠色符合規(guī)定1.2含量測定取實施例1中樣品20片，研細后稱取0.5g，置100ml棕色容量瓶中，加三甲基戊烷80ml，避免加熱，用超聲處理使溶解，加三甲基戊烷至刻度，搖勻；精密量取上述溶液與內標溶液各5ml，置50ml棕色容量瓶中，加正己烷至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照維生素D測定法(中華人民共和國藥典2005年版二部附錄VHK第一法)測定維生素D的含量，即得。一般維生素D2片極易被氧化而導致含量降低。含量檢測結果見表4。片劑種類含量應為標示量的(90.0%110.0%)結果判定維生素D2片27.4%不符合規(guī)定維生素D2固體分散片94.7%符合規(guī)定1.3穩(wěn)定性試驗1.3.1高溫試驗取實施例1中試品適量置潔凈容器中，6(TC溫度下放置10天，于第五天、十天取樣檢測其性狀、含量，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化則在4(TC條件下同法進行試驗。若6(TC無明顯變化，不再進行4(TC試驗。結果顯示一般維生素D2片高溫情況下性狀逐漸發(fā)生改變，含量降低，維生素D2固體分散片性狀未發(fā)生改變，含量沒有發(fā)生改變，詳見表5表5高溫試驗結果片劑種類檢測項目維生素02片維生素D2固體分散片第五天性狀(白色)微黃色白色含量應為標示量的(90%110%)33.4%96.1%第十天性狀(白色)黃色白色<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1.3.2高濕試驗取實施例1中供試品適量置恒濕密閉容器中，在25。C分別于相對濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第五、十天取樣檢測其性狀、含量。結果顯示一般維生素D2片高濕情況下性狀逐漸發(fā)生改變，含量降低，維生素D2固體分散片形狀未發(fā)生改變，含量沒有發(fā)生改變，詳見表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1.3.3光照試驗取供試品適量置光櫥內，于照度為4500士5001x的條件下放置10天，于第五、十天取樣檢測其性狀和含量。結果顯示一般維生素D2片光照情況下性狀逐漸發(fā)生改變，含量降低，維生素D2固體分散片形狀未發(fā)生改變，含量沒有發(fā)生改變，詳見表7。表7光照試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1.3.4、維生素D2固體分散片穩(wěn)定性結果統計結果見表8。表8維生素D2固體分散片穩(wěn)定性試驗結果統計<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2、結論通過穩(wěn)定性試驗考察，維生素D2固體分散片在性狀、含量等指標均比維生素D2片穩(wěn)定，由此我們可以斷定維生素D2固體分散結果較理想。試驗2:維生素D2固體分散包被片治療豬佝僂病臨床試驗1、試驗材料與方法1.1維生素D2固體分散包被片(實施例l中制備的樣品)；病豬重慶市天龍豬場提供的10窩病豬共113頭，病豬消瘦，食欲減退，消化不良，精神不活潑；不愿起立和運動，常跪地，發(fā)抖；強迫運動時出現跛行現象，個別豬四肢骨彎曲變形呈"0"型或"X"型；關節(jié)腫脹，觸摸時有明顯疼痛感；根據仔豬的飼養(yǎng)管理條件、慢性病理、生長遲緩、異嗜癖以及牙齒和骨骼變化等特征，初步診斷為佝僂病。1.2試驗方法將所有判為維生素D2缺乏癥的病豬隨機分為2組，一組為維生素D2片組，另一組為維生素D2固體分散包被片組，3片/頭口服飼喂，一曰2次，并在日量中補充充足的鈣、磷，提供充足飲水。1.3療效判定及指標1.3.l治愈病畜臨床癥狀消失，精神振奮，食欲恢復，功能恢復為痊愈。1.3.2無效用藥后癥狀不減輕，功能不恢復記為無效。2、結果經過7—20天治療，用維生素D2片治療病豬治愈率為63.6X;用維生素D2固體分散片治療病豬治愈50頭，治愈率為86.2%。提示維生素D2固體分散片相對于維生素D2片對豬佝僂病有較好治療效果。詳見表9。表9治療試驗結果片劑種類樣本類化治愈死亡無效數有效率(頭)數數(90維生素Dz片553581263.6維生素D2固體58504486.2分散片3、結論維生素D2固體分散包被片相對于維生素D2片對家畜佝僂病有較好治療效果。權利要求1、一種維生素D2固體分散包被片，其特征在于它是由下述重量份數的原料制成維生素D20.05份-0.5份固體分散載體40份-400份填充劑4000份-5000份濕潤劑40份-80份粘合劑50份-500份崩解劑250份-1000份潤滑劑50份-150份助流劑25份-100份。2、如權利要求1所述的維生素D2固體分散包被片，其特征在于所述的固體分散載體為聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、有機酸、纖維素、聚丙烯酸和樹脂中的一種或以一種以上；所述的填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素和無機鹽中的一種或一種以上；所述的濕潤劑為蒸熘水或乙醇；所述的粘合劑為淀粉漿或纖維素；所述的崩解劑為干淀粉、淀粉鈉、纖維素和泡騰崩解劑中的一種或一種以上;所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，所述的助流劑為滑石粉、微粉硅膠和氫化植物油中的一種或一種以上。3、如權利要求1所述的維生素D2固體分散包被片，其特征在于所述的可藥用的固體分散載體為PEG_6000，填充劑為淀粉和磷酸氫鈣混合填充，同時淀粉兼做崩解劑和粘合劑，濕潤劑為乙醇，潤滑劑為硬脂酸鎂，助流劑為滑石粉。4、如權利要求1所述的維生素D2固體分散包被片，其特征在于它是由下述重量份數的原料制成維生素D20.3125份PEG—6000100份淀粉2500份磷酸氫鈣2250份乙醇59份硬脂酸鎂100份滑石粉50份。5、一種如權利書要求3所述的維生素D2固體分散包被片的制作方法，其特征在于包括如下生產步驟1)、稱取處方量的PEG_6000，置8(TC水浴40分鐘，至熔融完全；2)、趁熱加入處方量的維生素D2，迅速攪拌至混合均勻；3)、將混合均勻的液體分散體置冰箱冷凍室凍干；4)、凍干成塊后，轉入一廣口容器，置4(TC真空干燥箱干燥5-6小時；5)、將干燥好的分散體搗成粉狀，然后過80目篩，干燥、陰暗處保存?zhèn)溆茫?)、取1/5的淀粉在夾層鍋內制成淀粉漿；7)、將余下的淀粉和磷酸氫鈣加入淀粉漿中，攪拌均勻，轉到制粒機上制粒，然后置烘箱9(TC烘8個小時，備用；8)、將烘干的粒子置整粒機內整成大、小均勻的粒子，然后置攪拌機內，加入處方量的硬脂酸鎂、滑石粉進行總混，先后用噴霧器噴入處方量的乙醇，最后按等量遞加法加入制備好的維生素D2包被體，攪拌混合均，備用；9)、進入壓片機壓制成片，包裝即可。6、如權利要求5所述的維生素D2固體分散包被片的制作方法，其特征在于在所述的步驟(2)中進行混合時用超生波超5分鐘。全文摘要本發(fā)明涉及維生素D₂固體分散包被片及其制備方法，屬藥物制劑
技術領域：
。該片劑以維生素D₂為活性成分與藥用輔料組成，生產一萬片包括0.3125g維生素D₂、100gPEG-6000、2500g淀粉、2250g磷酸氫鈣、75ml乙醇、100g硬脂酸鎂、50g滑石粉。本發(fā)明不僅制備方法簡單，先將維生素D₂包被，然后制成片劑，而且所制得的維生素D₂片劑具有顯著的作用，可供口服使用，毒性較低，生物利用度明顯提高，并具有緩釋、靶向、為機體提供能量等作用。文檔編號A61K31/59GK101152188SQ200710148098公開日2008年4月2日申請日期2007年9月12日優(yōu)先權日2007年9月12日發(fā)明者娟劉申請人:重慶市天龍牧業(yè)科技有限公司