專(zhuān)利名稱(chēng)：用于輸送活性劑的淚點(diǎn)塞的制作方法
用于輸送活性齊啲淚點(diǎn)塞發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適于給一個(gè)或多個(gè)眼睛、鼻和喉輸送物質(zhì)的設(shè)備，特別是，本 發(fā)明涉及用于輸送至少一種活性齊啲淚點(diǎn)塞。 相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2006年6月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/805,383的優(yōu) 先權(quán)。發(fā)明背景人的眼淚被淚腺分泌并流過(guò)眼睛的表面到位于眼瞼內(nèi)端匯集處的被稱(chēng)為淚 湖的淺水池中。從此處，鵬目iffil被叫做上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)的每個(gè)眼瞼內(nèi)小的開(kāi) 口封咄。/Ai:下淚點(diǎn)開(kāi)始，眼淚分別經(jīng)過(guò)作為通向淚囊髓狀的通路的上下淚 小管。淚囊是鼻淚管的上部擴(kuò)張部分，它將眼淚排入鼻系統(tǒng)中。這樣可將活性 齊Uil31淚小管輸送到鼻柳因，該淚小管通向鼻淚管。常常給目艮睛施用活性劑以治療眼睛的疾病或不適。用于給眼睛輸送活性劑 的常規(guī)手段包括給眼睛的表面進(jìn)行點(diǎn)滴。眼睛是唯一適于點(diǎn)滴的，因?yàn)楫?dāng)構(gòu)建 適當(dāng)時(shí)，點(diǎn)滴活性齊呵滲翻過(guò)角膜并提高眼內(nèi)的治療濃度7jC平。用于眼睛疾 病或不適的活性劑也可口J艮或Mil注射來(lái)給藥，但是這些給藥路徑是不利的， 因?yàn)樵诳诜o藥中，能到達(dá)眼睛的活性劑濃度太低以至于沒(méi)有所需的藥效并且 他們的使用受顯著的系統(tǒng)副作用影響而變得復(fù)雜，而注射帶來(lái)了感染的風(fēng)險(xiǎn)。大部分的眼活性劑目前使用滴眼劑進(jìn)行輸送，雖然滴眼劑對(duì)于一些應(yīng)用是 有效的，但是其效率低下。當(dāng)將液體的滴眼劑加入眼睛中時(shí)，它會(huì)溢出結(jié)IW， 眼睛和眼瞼之間的囊袋，造成很大一部分的滴眼液由于溢出眼瞼邊緣流到臉頰 上而損失掉。另外，在眼表面上保留的很大一部分滴眼液被排入淚點(diǎn)中，稀釋 藥的濃度。


圖1A是具有帶有擴(kuò)大的部分12的主體10和含活性劑8的帽6的淚點(diǎn)塞 的剖面圖。3圖IB是具有帶有擴(kuò)大的部分12的主體10和含活性劑8的帽6的淚點(diǎn)塞的剖面圖。圖1C是具有帶有擴(kuò)大的部分12的主體10、含活性劑8的第一帽6和含 活性劑8'的第二帽6'的淚點(diǎn)塞的剖面圖。圖2A是具有帶有擴(kuò)大的部分22的主體20和包括桿27并含活性劑28的 帽26的淚點(diǎn)塞的剖面圖，帽的桿部27定位在淚點(diǎn)塞的主體部分20內(nèi)。圖2B是具有帶有擴(kuò)大的部分22的主體20和包括桿27并含活性劑28的 帽26的淚點(diǎn)塞的剖面圖，帽的桿部27定位在淚點(diǎn)塞的主體部分20內(nèi)。圖2C是具有帶有擴(kuò)大的部分22的主體20、包括桿27并含活性劑28的 第一帽26和含有活性劑28'的第二帽26'的淚點(diǎn)塞的剖面圖，第一帽的桿部27 定位在淚點(diǎn)塞的主體部分20內(nèi)。圖3A是具有帶有擴(kuò)大的部分32的主體30和包括桿37并含活性劑38的 帽36的淚點(diǎn)塞的剖面圖，帽的桿部37螺l^f入淚點(diǎn)塞的主體部分30內(nèi)。圖3B是具有帶有擴(kuò)大的部分32的主體30和包括桿37并含活性劑38的 帽36的淚點(diǎn)塞的剖面圖，帽的桿部37螺紋擰入淚點(diǎn)塞的主體部分30內(nèi)。圖3C是具有帶有擴(kuò)大的部分32的主體30、包括桿37并含活性劑38的 第一帽36和含有活性劑38'的第二帽36'的淚點(diǎn)塞的剖面圖，第一帽的桿部37 螺紋擰入淚點(diǎn)塞的主體部分30內(nèi)。圖4A是具有帶有擴(kuò)大的部分42的主體40和包括桿47并含活性劑48的 帽46的淚點(diǎn)塞的剖面圖，帽的桿部47夾在淚點(diǎn)塞的主體部分40內(nèi)。圖4B是具有帶有擴(kuò)大的部分42的主體40和包括桿47并含活性劑48的 帽46的淚點(diǎn)塞的剖面圖，帽的桿部47夾在淚點(diǎn)塞的主體部分40內(nèi)。圖4C是具有帶有擴(kuò)大的部分42的主體40、包括桿47并含活性劑48的 第一帽46和含有活性劑48'的第二帽46'的淚點(diǎn)塞的剖面圖，第一帽的桿部47 夾在淚點(diǎn)塞的主體部分40內(nèi)。圖5A是具有帶有擴(kuò)大的部分52的主體50、領(lǐng)圈54和含有活性劑58的 帽56的淚點(diǎn)塞的剖面圖。圖5B是具有帶有擴(kuò)大的部分52的主體50、領(lǐng)圈54、含有活性劑58的 第一帽56和含有活性劑58'的第二帽56'的淚點(diǎn)塞的剖面圖。圖6A是具有帶有擴(kuò)大的部分62的主體60、領(lǐng)圈64和包括桿部67并含有活性劑68的帽66的淚點(diǎn)塞的剖面圖。帽的桿部67定位在淚點(diǎn)塞的主體60 內(nèi)。圖6B是具有帶有擴(kuò)大的部分62的主體60、領(lǐng)圈64、包括桿部67并含 有活性劑68的第一帽66和包括活性劑68'的第二帽66'的淚點(diǎn)塞的剖面圖。第 一帽的桿部67定位在淚點(diǎn)塞的主體60內(nèi)。圖7A是具有帶有擴(kuò)大的部分72的主體70、領(lǐng)圈74和包括桿部77并含 有活性劑78的帽76的淚點(diǎn)塞的剖面圖。帽的桿部77螺紋擰入淚點(diǎn)塞的主體70 內(nèi)。圖7B是具有帶有擴(kuò)大的部分72的主體70、領(lǐng)圈74、包括桿部77并含 有活性劑78的第一帽76和包括活性劑78'的第二帽76'的淚點(diǎn)塞的剖面圖。第 一帽的桿部77螺紋擰入淚點(diǎn)塞的主體70內(nèi)。圖8A是具有帶有擴(kuò)大的部分82的主體80、領(lǐng)圈84和包括桿部87并含 有活性劑的帽86的淚點(diǎn)塞的剖面圖。帽的桿部87夾在淚點(diǎn)塞的主體80內(nèi)。圖8B是具有帶有擴(kuò)大的部分82的主體80、領(lǐng)圈84、包括桿部87并含 有活性劑88的第一帽86和包括活性劑88，的第二帽86，的淚點(diǎn)塞的剖面圖。第 一帽的桿部87夾在淚點(diǎn)塞的主體80內(nèi)。圖9A是具有帶有擴(kuò)大的部分92的主體90、領(lǐng)圈94和包括桿部97并含 有活性劑98的帽96的淚點(diǎn)塞的剖面圖。帽的桿部97定位在淚點(diǎn)塞的主體90 內(nèi)，并且帽的部分99延伸超出領(lǐng)圈94。圖9B是具有帶有擴(kuò)大的部分92的主體90、領(lǐng)圈94、包括桿部97并含 有話性劑98的第一帽96和含有活性劑98，的第二帽96，的淚點(diǎn)塞的剖面圖。第 一帽的桿部97定位在淚點(diǎn)塞的主體90內(nèi)，并且第一帽的部分99延伸超出領(lǐng) 圈94。圖10是圖8中二維描繪的淚點(diǎn)塞的三維視圖。該淚點(diǎn)塞具有帶有擴(kuò)大的 部分102的主體100、領(lǐng)圈104和包括桿部107并含有活性劑108的帽106。 帽的桿部107夾在淚點(diǎn)塞的主體100內(nèi)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供能用于將活性劑輸送給一個(gè)或兩個(gè)鼻淚管和眼睛淚液的淚點(diǎn) 塞。該淚點(diǎn)塞包含、基本由下面構(gòu)成以及由下面構(gòu)成(a)具有第一端、第二 端以及在兩端之間延伸的側(cè)表面的主體；禾n (b)臨近主體第一端的帽、臨近主體第二端的帽或既臨近主體第一端又臨近主體第二端的帽，其中這些帽由含 有至少一種活性齊啲含活性劑材料構(gòu)成。在圖1A-C和2A-C中描繪了具有主體10和20的本發(fā)明淚點(diǎn)塞的實(shí)施例。 例如，當(dāng)帽溶解或糊率，或者取決于制造帽的含活性齊啲材料，活性劑簡(jiǎn)單地 從帽中散出時(shí)，圖中顯示為8、 8'、 28和28'的活性劑分別從帽6和26中釋放， 帽可粘到主體的端部上?？蛇x地，如圖2A-C中所描繪的，帽26可具剤申入到 塞的主體20中的桿部27。在另一實(shí)施例中并如圖3A-C中所示，可將該桿部 螺紋擰入其中。作為又一備選方案并如圖4A-C所示，可將該桿部夾在主體中。 作為其他另一備選方案并如圖5A和B所示，淚點(diǎn)塞在主體第一端處可具有領(lǐng)圈。當(dāng)將這種淚點(diǎn)塞插入淚小管時(shí)，領(lǐng)圈im地停留在淚點(diǎn)的外部并且至少帽的一部^H卩近該領(lǐng)圈。如圖9A和B所示，具有領(lǐng)圈94的特定淚點(diǎn)塞可具有 由撓性材料制成的帽99，并且延長(zhǎng)這種淚點(diǎn)塞的帽的至少一部分并使其延伸超 出領(lǐng)圈，從而增加該帽可以含有的活性劑98的量。為了將活性齊U輸送到目艮睛的淚液中，當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入至'媚小管中時(shí)，雌 地將帽放置在臨近面對(duì)眼睛的淚點(diǎn)塞的端部，并將活性齊l」釋放到眼睛的淚液 中。為了將活性劑輸送到鼻淚管中，當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入至鵬小管中時(shí)，j雄地將 帽放置在臨近面對(duì)鼻淚管的淚點(diǎn)塞的端部，并將活性劑釋放到鼻淚管中。在本 發(fā)明特定的實(shí)施例中，并且例如圖1A-C中所闡述的，主體含有將淚點(diǎn)塞固定 到淚小管中的擴(kuò)大部分12。在本發(fā)明的其他方面并例如圖2C和5B所描繪的， 例如，當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入至l媚小管中時(shí)，帽被方爐在臨近面對(duì)眼睛的淚點(diǎn)塞的端 部，第二帽被放置在臨近面對(duì)鼻淚管的淚點(diǎn)塞的端部，并且將活性劑釋放到眼 睛的淚液和鼻淚管中。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"淚點(diǎn)塞"指代大小和形，于M3i下或上淚點(diǎn)插入 到眼睛的下或上淚小管中的設(shè)備。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"活性劑"指代能治療、抑制或預(yù)防不適鵬病的制 劑。4樣性的活性齊抱括但不限于藥物和營(yíng)養(yǎng)物。 的活性齊脂巨夠治療、抑 制或預(yù)防一種或多種眼、鼻和咽的不適或疾病。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"聚合材料"指代由一種或多種鄉(xiāng)的聚合物制成的 材料，這些聚合物會(huì)灘含有至少一種活性劑并釋放該活性劑，例如在聚合物溶 解或P賴(lài)軍時(shí)，在活性劑從該聚合物中擴(kuò)散出來(lái)時(shí)，或在JOT藥物前體時(shí)，其中將活性劑連接到聚合物，接著艦從材料中劈裂將其釋放。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"至少部分7K溶性的材料"指代在充足的水中展現(xiàn)出 一定水平的溶解性從而導(dǎo)致一旦暴露在ZK環(huán)境中材料就解體的材料。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"生物可糊科才料"指代一旦暴 通常存在于哺乳 動(dòng)物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)中時(shí)糊軍達(dá)至何察覺(jué)程度的材料。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"不溶于水的材料"指代一旦暴驗(yàn)水中不會(huì)大量溶 解的材料。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"不可生物陶軍的材料"指代一旦暴露在通常存在于 哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)中時(shí)不會(huì),軍達(dá)到實(shí)質(zhì)性程度的材料。如此處所用的，術(shù)語(yǔ)"帽可移除的"；"可移除的帽"及其變形指代本發(fā) 明的某些淚點(diǎn)塞的帽在淚點(diǎn)塞插入到淚小管之前、之后或兩者時(shí)可從淚點(diǎn)塞移 除，其中帽的移除不會(huì)影響淚點(diǎn)塞剩余部分的整體性。如此處所用的，"撓性材料"指代不堅(jiān)硬并貼合材茅被角W^表面的材料。本發(fā)明包含眾多用于將活性劑輸送至鵬睛的淚液或鼻淚管中的淚點(diǎn)塞。優(yōu) 選地將該淚點(diǎn)塞插入到下淚小管中、上淚小管中或上下淚小管中。如果該淚點(diǎn) 塞用于將活性齊嚇?biāo)偷窖劬Φ臏I液中，該淚點(diǎn)塞在主體的一端雌具有領(lǐng)圈。 該領(lǐng)圈是淚點(diǎn)塞的一部分，從主體的一端徑向向外延伸到充分的程度使得至少 一部分領(lǐng)圈延長(zhǎng)超出并且在淚點(diǎn)塞插入到淚小管后位于淚點(diǎn)的外部。在圖5A 中描繪了領(lǐng)圈54的示例。將沒(méi)有領(lǐng)圈的這部分淚點(diǎn)塞插入到下淚點(diǎn)或上淚點(diǎn) 的其中之一，它們是淚小管在每個(gè)眼瞼邊緣處的開(kāi)口。參考圖5A，將擴(kuò)大部 分52和主體50插入到其中一個(gè)淚點(diǎn)，而領(lǐng)圈靠在淚點(diǎn)外部并防止淚點(diǎn)塞滑落 入淚小管中，從而維持淚點(diǎn)塞和眼睛淚液之間的接觸。領(lǐng)圈可以是足以將淚點(diǎn) 塞至少部分地固定在淚點(diǎn)處的倒可大小和形狀。如果銜目點(diǎn)塞用于將活性劑輸送到鼻淚管，貝ij該淚點(diǎn)塞雌地沒(méi)有領(lǐng)圈， 使得可將他們插入到一個(gè)或兩個(gè)淚小管的充分深度從而將活性劑釋放到淚囊 中。在圖1B、 2B和3B中描繪了用于將活性齊嚇?biāo)偷奖菧I管的淚點(diǎn)塞的示例。本發(fā)明眾多淚點(diǎn)塞的每一個(gè)具有各種特征和優(yōu)勢(shì)。例如，某個(gè)淚點(diǎn)塞具有 帶第一端和第二端以及在這兩端之間延伸的側(cè)表面的主體。該側(cè)表面優(yōu)選具有 開(kāi)到犬上基本上為圓形的外徑。某淚點(diǎn)塞的一部分側(cè)表面具有比側(cè)表面剩余部分 的外徑更大的外徑。參考圖1A，偵i康面的擴(kuò)大部分12將淚點(diǎn)塞錨住或固定在淚小管中。該擴(kuò)大的部分可以是任何大小和形狀的，并可存在于側(cè)表面的任何 部分上，只要該擴(kuò)大部分將淚點(diǎn)塞至少部分地錨在淚小管中。方便地，該擴(kuò)大 部分可采取具有扁平頂點(diǎn)的倒三角形狀。淚點(diǎn)塞的主體由任何適當(dāng)?shù)纳锵嗌菪圆牧现瞥?，包括但不限于硅?shù)脂、 硅樹(shù)脂混合物、硅樹(shù)脂共聚物，諸如像pHEMA (聚甲基丙烯酸羥乙基酯)的 親7jC單體、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙三醇以及硅樹(shù)脂7K凝膠聚合物，諸如像美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,962,548、 6,020,445、 6,099,852、 6,367,929禾卩6,822,016中所描述的那些材料，這些專(zhuān)利作為參考全部結(jié)合于此。其他合適的生物相容性 材料包括，例如聚(乙二醇)；聚(環(huán)氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)； 聚(異丁烯酸羥乙基酯)；聚(乙烯吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基噹唑啉)； 聚(二甲基丙烯翻安)；磷脂，諸如像磷MI堿衍生物；聚磺基甜菜堿；多糖 和碳7jC化合物，諸如像透明質(zhì)酸、右旋糖苷、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 膠凝糖膠、瓜爾豆膠、硫酸乙酉劃干素、硫酸軟骨素、肝素和藻酸鹽；蛋白質(zhì)諸 如像白明膠、膠原質(zhì)、白蛋白和卵白蛋白；聚氨基酸；氟聚合物，諸如像聚四 氟乙烯("PTFE")、聚偏二氟乙烯("PVDF")和特氟淪；聚丙烯；聚乙烯; 尼龍；和聚乙烯乙烯醇("EVA")。本發(fā)明的淚點(diǎn)塞具有帽或SM—部分主體的材料或物質(zhì)。該帽可以是各禾中皿和大小的，但方便地為適于攜帶或連接到淚點(diǎn)塞或領(lǐng)圈一端的大小和形狀 的。該帽優(yōu)選地臨近主體的第一端、主體的第二端或主體的第一和第二端兩者。 對(duì)于那些具有領(lǐng)圈的淚點(diǎn)塞，帽的一部分，地臨近該領(lǐng)圈。該帽可粘于主體的一部分、領(lǐng)圈或主體和領(lǐng)圈兩者的表面。該帽優(yōu)i^t也粘在主體的一端或兩端以及領(lǐng)圈的表面上。如果包含帽的材料本身是粘性的，則 該帽可粘于主體或領(lǐng)圈的表面。這些材料包括但不限于氰基丙烯酸鹽粘合劑和聚氮酯橡膠。可選地，可4OT生物相容性黏合劑將帽粘于主體或領(lǐng)圈表面的一部分上。合適的生物相容性黏合劑包括但不限于硅樹(shù)脂、聚氨酯、氰基丙烯酸 鹽粘合劑，聚丙烯酸、纖維蛋白和諸如白蛋白和膠原質(zhì)-白明膠的交聯(lián)蛋白。可 用于交聯(lián)的合適的制劑包括但不限于多功能、同雙功能鵬雙功能交聯(lián)劑，諸如雙N-琥珀酰亞胺基(戊乙二醇)酉旨。該黏合劑可經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或者物理^t幾械 互鎖發(fā)揮作用，并且可經(jīng)光、熱或激光^^活來(lái)引發(fā)。至少一種活性劑被沉淀在、遍及散布在或以其他方式包含在淚點(diǎn)塞的帽中，使得該帽用作該活性劑的載體。依據(jù)制造該帽的含活性劑的材料，該活性 齊U幾乎可立即從帽中釋放，或者該活性劑以持續(xù)的方式在所需的時(shí)間期限上被 釋放。所述材料可以是與活性劑或由塞塞輸送的制劑兼容的任何材料并能夠以 所需的方式，例如M材料的溶解或糊率或活性劑從材料中擴(kuò)散出來(lái)的方式釋 放該活性劑。許多材料可用作該含活性劑材料，包括但不限于天然形成的和有 AX合成的聚合材料、包括但不限于玻璃和粘土的非聚合材料、有機(jī)材料、無(wú) 機(jī)材料，包括但不限于多孔陶瓷、脂質(zhì)、蠟等及其組合。例如，該帽可由至少部分溶于水的聚合材料構(gòu)成。當(dāng)這種帽暴露在淚小管 或淚液的zK環(huán)境中時(shí)，它 地溶解并當(dāng)其溶解時(shí)釋放活性劑。制成該帽的材 料的7jC溶性通常直接與它的溶解速率成比例。至少部分溶于水的合適的聚合物 材料包括，例如聚(乙二醇)；聚(環(huán)氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)； 聚(異丁烯酸羥乙基酯)；聚(乙烯吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基嗜、唑啉)； 聚(二甲基丙烯酉劃安)；磷脂，諸如像磷酉劃旦堿衍生物；聚磺基甜菜堿；多糖 禾喊水化合物，諸如像透明質(zhì)酸、右旋糖苷、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 膠凝糖膠、瓜爾豆膠、硫酸乙酉劃干素、硫酸軟骨素、肝素和藻酸鹽；蛋白質(zhì)諸 如像白明膠、膠原質(zhì)、白蛋白和卵白蛋白；和聚氨基酸。這一列表中的聚合材 料通常與疏l7K聚合物、單體或兩者共聚或混合。可選地，該帽可由可生物P賴(lài)軍的材料制成，該材料一旦暴露在例如通常存 在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)中時(shí)會(huì)化學(xué)卩絲軍。該生物糊率材糾，在活 的有機(jī)體^#下進(jìn)行水解。發(fā)生生物可卩絲軍通常比溶解更優(yōu)，這樣如果需要更 慢、更持續(xù)地釋放活性劑，該帽可由可生物卩絲軍的材料制成。合適的可生物降 解的聚合材料包括但不限于乙交酯、丙交酯、s-己內(nèi)酯和其他羥基酸的聚合物 和低聚物，以及產(chǎn)生無(wú)毒材料或作為正常代謝物存在于體內(nèi)的材料的其他可生 物P賴(lài)軍的聚合物。優(yōu)選的聚(a-羥基酸)是聚(乙醇酸)、聚(2-對(duì)二氧雜環(huán)己 酮)；聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。其他可用的材料包括聚(氨基酸)、聚碳 酸酯、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)。諸如聚(s-己內(nèi)酯)、 聚(S-戊內(nèi)酯)和聚(Y-丁內(nèi)酯)的聚內(nèi)酯，例如像殼聚糖、藻酸鹽、膠原質(zhì) 和白明膠也是有用的。在本發(fā)明特定的方面，制成帽的聚合材料可以由一種或 多種可溶解的和可生物P絲軍的聚合物的混合物構(gòu)成。該帽也可由不^容于水并且是不可生物陶軍的材料制成，但活性劑不會(huì)W人其上擴(kuò)散出來(lái)。這一類(lèi)型的合適的聚合材料包括，例如交聯(lián)聚合物，諸如但不限 于交聯(lián)聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(異丁 烯酸羥乙基酯)；聚(乙烯吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基嚙P^t木)；和聚(二 甲基丙烯酉劃安)。這些聚合物可以與疏水聚合物和單體中的一種或兩者共聚或 混合。不溶于水或是不可生物陶軍的或者滿足兩者的合適的聚合物的另外示例 包括但不限于硅樹(shù)脂、聚氨酯、氰基丙烯酸鹽粘合劑、聚丙烯酸、纖維蛋白和 交聯(lián)蛋白，諸如像白蛋白和膠原質(zhì)-白明膠。在本發(fā)明淚點(diǎn)塞的某些實(shí)施例中，該帽具有定位在淚點(diǎn)塞主體內(nèi)的桿部。 圖10是淚點(diǎn)塞主體100的三維視圖，其具有粘貼于領(lǐng)圈104的帽106。帽106 具有桿部107，該桿部向下延伸到主體100內(nèi)。如圖10所示，該桿部可螺紋擰 A^夾在淚點(diǎn)塞的主體中或簡(jiǎn)單地插入到主體的一部分中。具有帶桿部的帽的 淚點(diǎn)塞有或沒(méi)有領(lǐng)圈。依據(jù)其插入主體部分的形狀，該桿部可以是對(duì)稱(chēng)的或不 對(duì)稱(chēng)的。主體的內(nèi)壁基本上是光滑的或者包括幫助維持桿在主體內(nèi)的特征，包 括但不限于在內(nèi)壁上具有凹槽、壓痕、粗糙或類(lèi)似物的表面。在可選實(shí)施例中， 除了沉淀，及散布在帽上外，該活性劑還可沉淀在、遍及散布或以其他方式 包含在帽和桿部中或者在帽或桿部其中之一內(nèi)。對(duì)于3卩些在主體第一端具有領(lǐng)圈的淚點(diǎn)塞而言，至少一部分帽 地臨近 該領(lǐng)圈，并且當(dāng)將該塞插AS淚小管中時(shí)，活性齊(」 地被釋放到目艮睛的淚液 中。具有臨近領(lǐng)圈的帽的淚點(diǎn)塞也可具有在當(dāng)淚點(diǎn)塞插入到淚小管時(shí)面對(duì)鼻淚 管的主體第二端的帽，并且活性劑從這種淚點(diǎn)塞被釋放到眼睛的淚液和鼻淚管 中。對(duì)于某些淚點(diǎn)塞，諸如那些具有用于將活性劑輸送到眼睛淚液中的領(lǐng)圈的 淚點(diǎn)塞，如果該帽由在插入到淚小管后發(fā)生溶解或侵蝕的材料制成，貝何將新 帽加入到該淚點(diǎn)塞中，例如在該帽溶解或侵蝕后，與在前的帽含有相同或不 同活性齊啲材料制成的新帽可被加入到該淚點(diǎn)塞中。新帽可由與構(gòu)成在前的帽 的相同或不同的材料制成。某些淚點(diǎn)塞的帽在淚點(diǎn)塞仍保留裕目小管中時(shí)被替 換，同時(shí)從淚小管上除去其他淚點(diǎn)塞以替換帽^W妾著再插入到淚小管中。不論 帽是否完全地溶解或降解，淚點(diǎn)塞的帽可在插入到淚小管以后的任何時(shí)間被替 換。活性齊1」 被動(dòng)地從那些由不溶于水或非生物離軍的材料制成的淚點(diǎn)塞的帽中擴(kuò)散。這勢(shì)目點(diǎn)塞中的某些，諸如那些具有用于將活性劑輸送到眼睛淚液 的領(lǐng)圈的淚點(diǎn)塞具有可從該淚點(diǎn)塞上除去的帽，例如在所有活性劑已經(jīng)充分地 從帽中擴(kuò)散后，并且帽的除去不會(huì)對(duì)淚點(diǎn)塞剩余物的完整性產(chǎn)生不利的影響。 可將含有與在前的帽相同或不同活性齊啲新帽加入到該淚點(diǎn)塞中。該新帽可由 與構(gòu)ite前的帽的聚合材料相同或不同的聚合材料構(gòu)成。這些帽可從一些這樣 的淚點(diǎn)塞上除去，并且在淚點(diǎn)塞已經(jīng)被插入到淚小管后，同時(shí)該淚點(diǎn)塞仍在淚 小管中時(shí)可增加新帽。從淚小管上除去其他的淚點(diǎn)塞以用新帽替代現(xiàn)存的帽。某些具有領(lǐng)圈的淚點(diǎn)塞可具有臨近由撓性材料制成的該領(lǐng)圈的帽。這種帽 的一個(gè)或多個(gè)部分延伸超出領(lǐng)圈以增加該帽所持有的活性齊啲量。用于這種帽 的魏的材料包括例如，低分子量的聚合物或Aig橡膠，諸如像聚烯烴、聚酯、 聚氨酯、丙烯酸樹(shù)脂及其共聚物。在這類(lèi)淚點(diǎn)塞中， 一部分帽驢在領(lǐng)圈上， 并且該帽的至少一部分^^地延伸超出 在該領(lǐng)圈的那部分。在這種淚點(diǎn)塞 中，該帽可以是透明或是肉色的。禾,包蹄如像溶液澆鑄、熱壓、通過(guò)形成共j維或離雅的化學(xué)交聯(lián)、 車(chē)制、壓模、注模、液術(shù)主模、吹模和包括光聚合、熱聚合以及電離聚合和氧 化還原聚合的聚合作用等技術(shù)的處理來(lái)制造本發(fā)明的淚點(diǎn)塞。淚點(diǎn)塞和帽通常 被單3魁也制造。禾,包括諸如像溶液澆鑄、熱壓、通過(guò)形成共^^或離子鍵的 化學(xué)交聯(lián)、車(chē)制、壓模、注模、液鵬模、吹模和包括光聚合、熱聚合以及電 離聚合和氧化還原聚合的聚合作用等技術(shù)的處理來(lái)制造這些帽。通過(guò)在制造帽 的過(guò)程中將活性齊咖入到構(gòu)成帽的材料中來(lái)使活性劑結(jié)合到帽中，例如通過(guò)將 活性齊臟?；蛉芙獾矫钡牟牧现谢蛟谥圃烀币院髮⒒钚詣┘尤氲綔I點(diǎn)塞的帽 中，例如但不限于使用含有藥物的溶劑或在材料的表面修飾后共價(jià)鍵連接的活 性劑將至少一種活性齊啲溶液浸泡到預(yù)制的帽中。在本發(fā)明的塞塞中所使用的活性齊啲量將取決于所選的活性劑或多種活性 抓經(jīng)過(guò)該淚點(diǎn)塞輸送的所需劑量、所需的釋方爐率以及活性齊啲熔點(diǎn)和用于 形成該帽的材料。雌地，所用的劑量是療效量，這意瞎能實(shí)現(xiàn)所需治療、抑制或預(yù)防效果的有效量。通常，使用大約0.05到大約8,000微克活性劑的量。在此所描述的淚點(diǎn)塞可用于為一種或多種治療、抑制或預(yù)防很多疾病和不 適而輸送各種活性劑。每種淚點(diǎn)塞可用于輸送至少一種活性齊拼可用于輸送不 同類(lèi)型的活性劑。例如，淚點(diǎn)塞可用于輸送一種或多種用于治療、抑制或預(yù)防過(guò)敏的氮卓斯汀鹽酸、依美斯汀二富馬酸鹽、依匹斯汀鹽酸、富馬酸酮替芬、 左卡巴斯汀鹽酸、鹽酸奧洛他定、馬來(lái)酸苯吡丙胺和磷酸安他唑啉。該淚點(diǎn)塞 可用于輸送肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，諸如像色甘酸鈉、洛草氨酸氨基丁三醇、尼多考米鈉禾口 permirolast potassium 。該淚點(diǎn)塞可用于輸送擴(kuò)瞳劑和睫棚幾麻痹劑，諸如像去氧腎上腺素堿、硫 酸阿托品、后馬托品、東莨菪堿HBr、環(huán)噴托酯鹽酸、托吡卡胺和鹽酸去氧腎 上腺素。該淚點(diǎn)塞可用于輸送眼科染料，諸如像但不限于虎紅(rose begal)、 s股amine綠、吲哚菁綠、鈣黃綠素和熒光黃。該淚點(diǎn)塞可用于輸送皮質(zhì)類(lèi)固醇，諸如像鵬米松磷,內(nèi)、i縫米松、氟 米龍、氟米龍醋Kk、氯替潑諾碳酸乙酯、潑尼松龍磷勝內(nèi)、甲羥孕酮、利美 索龍、nmexolone和氟米龍縮酮。該淚點(diǎn)塞可用于輸送非類(lèi)固醇抗炎劑，諸如 像但不限于氟比洛芬鈉、舒洛芬、雙氯芬酸鈉、酮P各酸氨丁三醇、環(huán)胞素、雷 帕霉 甲蝶呤，硫唑嘌呤和溴麥角環(huán)肽。該淚點(diǎn)塞可用于輸送抗感染制劑，例如像但不限于妥布拉霉素、莫西沙星、 氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、艮他霉素、sulfisoxzaolone diolamine、乙酰 磺胺鈉、萬(wàn)古霉素、多粘菌素B、阿米卡星、琥諾沙星、左氧氟沙星、sulfisoxzaole diolamine、乙?；前封c四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、雙氯西林鈉、頭孢菌素IV、阿莫西 彬克拉維酸、頭孢曲松、世福素、紅霉素、氧氟沙星、阿奇霉素、艮他霉素、 磺胺嘧啶和乙胺啶啶。該淚點(diǎn)塞可用于輸送一種或多種治療、抑制和預(yù)防青光眼的制劑，包括但 不限于腎上腺素，包括像雙特戊酰腎上腺素，a-2腎上腺素能受體，包括像 阿可樂(lè)定和溴莫尼定；P-受體阻滯劑，包括像倍他洛爾，卡替洛爾，左布諾洛 爾，美替洛爾和噻嗎洛爾；直接縮瞳藥，包括像多里耳和匹羅卡品；乙酰膽堿 酯酶抑制劑，包括像毒扁豆堿和二乙氧膦酰硫膽堿；碳酸酐酶抑制劑，包括像 乙酰唑胺，布林幽安，多佐胺和醋甲唑胺；前列腺素和prostamides，包括像拉 坦前列素，比馬前列素，uravoprost和烏諾前列酮西多福韋。該淚點(diǎn)塞可用于輸送抗病毒制劑，包括但不限于福米韋生鈉，膦甲勝內(nèi)， 丙氧鳥(niǎo)苷鈉，鹽酸纈更昔纟韓，三氟胸苷，阿昔洛韋，和泛昔洛韋。該淚點(diǎn)塞 可用于輸送局部麻醉劑，包括但不限于鹽酸丁卡因，鹽酸丙美卡因，鹽酸丙美 卡因和熒光素鈉，奧布卡因和鈣黃綠素二鈉,和奧布卡因和鈣黃綠素磷酸氫二12鈉。該淚點(diǎn)塞可用于輸送抗真菌律躋j，例如包括tt唑，氟胞嘧啶，兩性霉素B ，伊曲康唑和ketocaonazole 。該淚點(diǎn)塞可用于輸送鎮(zhèn)痛藥，包括但不限于撲熱息痛和可待因，撲熱息痛 和氫可酮，撲熱息痛，酮咯酸氨丁三醇，布洛芬鋁，和曲螞多。該淚點(diǎn)塞可用 于輸m管收縮藥，包括但不限于鹽酸麻黃素，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸脫羥腎上 腺素，鹽酸四氫P^W和羥甲唑啉。最后該淚點(diǎn)塞可用于輸送維他命，抗氧化劑， 和營(yíng)養(yǎng)制品，包括但不限于維他命A， D和E，葉黃素，?；撬?，谷胱甘肽， St黃素，脂肪酸.等?？蓪⒃摐I點(diǎn)^f俞送的活性劑配制成含有賦形劑，包括但不限于合成和天然 聚合物，例如包括聚乙烯醇，聚乙烯二醇，聚丙烯酸，羥甲基纖維素，甘油， 羥丙甲纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，卡波泊爾，丙二醇，羥丙基瓜爾，丙氧基酰 化葡萄糖，羥丙基纖維素，山梨糖醇，葡萄糖，聚山梨醇酯，甘露醇，葡聚糖， 改良的多糖和膠，磷麵和丙勘比啶。
權(quán)利要求
1、一種淚點(diǎn)塞，包含具有第一端、第二端以及在兩端之間延伸的側(cè)表面的主體；和臨近主體第一端的帽、臨近主體第二端的帽或既臨近主體第一端又臨近主體第二端的帽，其中這些帽由含有至少一種活性劑的含活性劑的材料構(gòu)成。
2、 如權(quán)利要求1的淚點(diǎn)塞，其中每個(gè)帽由作為至少部分7jC溶性的聚合材 料；作為可生物可,軍的材料；或作為不溶于水并且不可生物糊軍的聚合材料 構(gòu)成并且所述的活性劑被動(dòng)地從該帽中擴(kuò)散出來(lái)。
3、 如權(quán)利要求2的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)糊目點(diǎn)塞插入到淚小管中時(shí)，具有比 側(cè)表面的剩余部分的外徑更大的外徑的所述側(cè)表面部分將該淚點(diǎn)塞固定在淚小 管中。
4、 如權(quán)利要求1或2的淚點(diǎn)塞，其中所述帽進(jìn)一步包含帽的桿部。
5、 如^l利要求1或2的淚點(diǎn)違，進(jìn)一步包含位于主體第一端的領(lǐng)圈，至 少帽的一部分臨近該領(lǐng)圈，并且所述活性劑被釋方婦鵬睛的淚液中。
6、 如權(quán)利要求5的淚點(diǎn)塞，其中臨近領(lǐng)圈的帽由聚合材料構(gòu)成，該聚合 材料是至少部分水溶性的，它隨著時(shí)間的流逝而溶解，并且當(dāng)其溶解時(shí)釋放所 述活性劑。
7、 如權(quán)利要求5的淚點(diǎn)塞，其中臨近領(lǐng)圈的帽由聚合材料構(gòu)成，該聚合 材料是可生物陶軍的，它隨著時(shí)間的^ffi而生物糊率，并且在其糊軍時(shí)釋放所 述活性劑。
8、 如權(quán)利要求5的淚點(diǎn)塞，其中臨近領(lǐng)圈的帽由聚合材料構(gòu)成，該聚合 材料是不溶于水的并且是不可生物,軍的，并且所述活性劑被動(dòng)地從該帽中擴(kuò) 散出來(lái)。
9、 如權(quán)利要求8的淚點(diǎn)塞，其中臨近領(lǐng)圈的帽是可除去的。
10、 如權(quán)利要求9的淚點(diǎn)塞，其中臨近領(lǐng)圈的帽由撓性聚合材料構(gòu)成并且 至少一部分帽延伸超出該領(lǐng)圈。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于將活性劑輸送到眼睛的淚液和鼻淚管的一個(gè)或兩個(gè)中的淚點(diǎn)塞，其包含主體、至少一個(gè)帽以及任選的領(lǐng)圈。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101327357SQ200710129270
公開(kāi)日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者A·納坦, E·V·梅內(nèi)澤斯, H·崔, M·J·特雷扎, Z·李 申請(qǐng)人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司