專利名稱：一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的新藥。

背景技術(shù)：
1.骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病情況 骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎，分為原發(fā)性關(guān)節(jié)炎和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎。骨性關(guān)節(jié)炎的特點是手、腕、踝、膝、髖、肩、脊椎關(guān)節(jié)等出現(xiàn)疼痛、炎癥、僵硬、腫大、畸形及功能障礙。人體的關(guān)節(jié)軟骨隨著年齡的增長不可避免的發(fā)生退化和磨損，軟骨的退變自20歲后期即已開始，在50歲以上人群中，大多能在X片上顯示骨性關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，65歲以上的老人幾乎都患有明顯的骨性關(guān)節(jié)炎，所以骨性關(guān)節(jié)炎是中老年人的常見病和多發(fā)病。據(jù)報道，美國約有2000萬OA患者，我國OA患者至少在5000萬以上。骨性關(guān)節(jié)炎是致殘的重要原因之一。
2.骨性關(guān)節(jié)炎藥物治療現(xiàn)狀 由于骨性關(guān)節(jié)炎的確切病因和發(fā)病機制仍不十分明確，因此，目前國內(nèi)外對其治療重點主要集中在對癥，治療的目的在于緩解疼痛，減輕炎癥，延緩軟骨退化，改善功能，避免或減少畸形。
在治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物中，國際上將其分為改善癥狀和改善病情兩類。改善癥狀的藥物主要是抗炎止痛藥，包括對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、阿片類藥。非甾體抗炎藥是治療骨性關(guān)節(jié)炎的常用有效藥物，通過抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎的作用。改善病情的藥物包括氨基葡萄糖和雙瑞醋因等。其中，硫酸氨基葡萄糖為第一個改變OA病情的藥物，既能抗炎止痛，又有延緩膝OA發(fā)展的作用。
骨性關(guān)節(jié)炎屬于慢性疼痛，復發(fā)率高，用藥時間相對較長，對于治療藥物的安全性、有效性和價格需要給予特別關(guān)注。
非甾體抗炎藥是臨床用于緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛的一線藥物。近年來，由于藥物研究的發(fā)展，非甾體抗炎藥中環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑如塞來昔布、羅非昔布等也受到較大關(guān)注。新型非甾體抗炎藥價格較高，且缺乏長期臨床觀察，最明顯的實例就是由于羅非昔布長期大劑量服用可增加心梗和心臟猝死發(fā)生的幾率，因此，美國默沙東制藥公司于2004年10月1日起在全球召回該藥(萬絡)；而塞來昔布(西樂堡)也有導致非無尿性急性腎功能衰竭、致死性彌漫性過敏性血管炎致多器官衰竭等病例的報道。因此，作為需長期服用的骨性關(guān)節(jié)炎治療藥，仍宜選用經(jīng)長期臨床實踐證明療效肯定，不良反應小，安全性高，且價格相對低廉的傳統(tǒng)非甾體抗炎藥。
在20世紀50年代，許多研究者都在尋找治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的新藥。在篩選出來的替代藥中，布洛芬雖然不是最有效的，卻是最安全的。1964年，布洛芬成為最有發(fā)展前途的候選藥物。1966年在英國上市。其后，其在全球的市場份額不斷擴大，目前已占有全球解熱鎮(zhèn)痛藥25％的市場份額。
布洛芬作為常用的非甾體抗炎藥之一，其特點是口服易吸收，具有可預測的藥物代謝動力學，24小時100％可從體內(nèi)排出，而且沒有因代謝物而產(chǎn)生的潛在毒性。布洛芬具有較強的鎮(zhèn)痛作用，臨床上，鎮(zhèn)痛的推薦劑量是每日1200mg，抗炎的推薦劑量為每日2400mg。作為非特異性環(huán)氧化酶抑制劑，與其它非甾體抗炎藥相比，布洛芬只有在抗炎劑量時，才有相對較低的胃腸道不良反應。大量循證資料證明，不論是作為處方藥，還是作為OTC，布洛芬療效確切，安全性高，還具有良好的藥物經(jīng)濟學要求。
氨基葡萄糖(Glucosamine)是人體內(nèi)天然存在的氨基單糖，是軟骨細胞Chondrocytes進行生物合成與代謝必不可少的底物。在正常情況下，氨基葡萄糖是通過體內(nèi)葡萄糖的氨基化來合成的，具有與葡萄糖Glucose完全不同的生理活性，可以刺激軟骨細胞產(chǎn)生正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，提高軟骨細胞的修復能力，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶A2，并可防止損傷細胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，可以促使軟骨基質(zhì)的修復和重建，從而可延緩骨關(guān)節(jié)疼痛的病理過程和疾病的進程，改善關(guān)節(jié)活動，緩解疼痛。氨基葡萄糖作為唯一可以恢復骨關(guān)節(jié)炎中已破壞的糖蛋白的生物合成的藥物，能夠阻止骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。該類藥物經(jīng)口服后很容易通過小腸被動吸收，然后在腸粘膜細胞內(nèi)水解去掉酸根，以氨基葡萄糖的形式進入血液，吸收以后不與血漿蛋白結(jié)合。作為內(nèi)源性的物質(zhì)，也不會和其它藥物競爭吸收機制，其最終代謝結(jié)果就是合成蛋白多糖，或者不依賴于細胞色素酶而降解。氨基葡萄糖口服易吸收，但起效較慢，通常服藥后1～3個月才會起效。
非甾體抗炎藥與氨基葡萄糖聯(lián)合用藥的研究在國內(nèi)外尚處于起步階段，二者的復方制劑也有部分研究，如專利申請CN1771973A(
公開日2006年5月17日)提出了一種含非甾體抗炎藥和氨基葡萄糖的復方制劑，氨基葡萄糖的來源為氨基葡萄糖或其鹽酸鹽、硫酸鹽單體或硫酸鉀鹽、硫酸鈉鹽或N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物或能夠分解為氨基葡萄糖的甲殼素、軟骨素等物質(zhì)；非甾體抗炎藥為布洛芬、萘普生(或萘普生鈉)、奧沙普嗪、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、洛索洛芬(洛索洛芬鈉)、普拉洛芬、雙氯芬酸鈉(鉀)、氯諾昔康、依托度酸、氯芬那酸、吡羅昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、酮洛酸氨丁三醇、美洛昔康或塞來昔布；通過該復方藥彌補各自的不足，達到提高療效降低毒副作用的目的。而目前國內(nèi)上市的非甾體抗炎藥與氨基葡萄糖的復方制劑氨糖美辛腸溶片，由于組方中吲哚美辛不良反應較嚴重，導致該藥的銷售排名下滑；而動物試驗表明氨基葡萄糖與一些鎮(zhèn)痛藥物如對乙酰氨基酚、雙氯酚酸、吲哚美辛、吡羅昔康、萘普生等合用只有加和作用、亞加和作用甚至無作用(RONALD J.TALLARIDA，ALAN COWAN，and ROBERT B.RAFFA；Antinociceptive Synergy，Additivity，and Subadditivity with Combinations of OralGlucosamine Plus Nonopioid Analgesics in Mice；the Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，Vol.307，No.2) 氨基葡萄糖與布洛芬合用，目前仍停留在動物試驗階段，如WO0226239(國際
公開日2002年4月4日)公開了一種鎮(zhèn)痛藥物與氨基葡萄糖的組合物，其中氨基葡萄糖與鎮(zhèn)痛藥物的重量比使得該組合物的鎮(zhèn)痛效果與單用鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛效果相同或更強；鎮(zhèn)痛藥物選自非甾體抗炎藥，為布洛芬、酮洛芬或二者混合物或其藥學可接受的鹽；氨基葡萄糖與鎮(zhèn)痛藥物的重量比為1∶2～100∶1；組合物中還可加入抗關(guān)節(jié)炎藥、抗組胺藥、肌肉松弛劑、安眠劑、減充血劑、支氣管擴張藥或其混合物。實驗表明布洛芬與氨基葡萄糖合用在鎮(zhèn)痛方面具有協(xié)同作用，提示布洛芬與氨基葡萄糖合用時，可以減少給藥劑量，增強鎮(zhèn)痛效果。
布洛芬是外消旋的混合物，由等量的左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體組成，其中右旋布洛芬為其活性組分。布洛芬給藥后，其中非活性的左旋異構(gòu)體50％～60％經(jīng)生物轉(zhuǎn)化變成右旋結(jié)構(gòu)發(fā)揮藥理作用，但從左旋體到右旋體的生物轉(zhuǎn)化并非瞬間可以完成的。近期的研究結(jié)果亦表明，當右布洛芬的劑量為布洛芬的1/2時，即可發(fā)揮相同的療效。因此，使用右布洛芬可明顯降低給藥劑量，進一步減少藥物不良反應。
與布洛芬的對比研究表明，與布洛芬相比，右布洛芬療效更好，右布洛芬組總有效率為80％，而布洛芬組為58％；右布洛芬組疼痛緩解度、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)功能等指標也明顯高于布洛芬組，說明右布洛芬具有更強的止痛、抗炎、消腫作用，更能有效地緩解癥狀，療效優(yōu)于布洛芬。同時，在與布洛芬的對比實驗中，右布洛芬組不良反應發(fā)生率并未增加，無嚴重不良反應發(fā)生，治療前后血、尿常規(guī)，肝腎功能無明顯變化，說明右布洛芬安全性良好。(游運輝，吳彩玲，羅卉，左曉霞，右布洛芬片與布洛芬片治療類風濕關(guān)節(jié)炎比較，中國新藥與臨床雜志Chin J New Drugs Clin Rem，2005年3月，第24卷第3期) 右布洛芬和氨基葡萄糖均為骨關(guān)節(jié)炎的治療藥物，經(jīng)長期臨床實踐證明療效確切，安全性高。但單獨使用時右布洛芬只能緩解癥狀，而氨基葡萄糖起效緩慢，作為治療藥物均存在缺陷。氨基葡萄糖與右布洛芬的復方制劑研究國內(nèi)外尚未見報道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于對現(xiàn)有的、經(jīng)長期臨床應用證明療效好、安全性高的藥物進行二次開發(fā)，提供一種療效好、副作用小的骨關(guān)節(jié)炎的治療藥物，將右布洛芬與氨基葡萄糖制成復方制劑，以克服現(xiàn)有單獨用藥中存在的缺陷。
本發(fā)明提供一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，由右旋布洛芬與氨基葡萄糖或其藥用鹽組合而成的復方。
其中所述治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，由右旋布洛芬與氨基葡萄糖或其藥用鹽復合按質(zhì)量比1∶3組合而成的復方。
其中所述治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，氨基葡萄糖藥用鹽為鹽水氨基葡萄糖。
本發(fā)明還提供一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，以上述藥物復方為活性成分，加上其它藥學輔料制備而成。
其中所述治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，為片劑，膠囊，分散片，口腔崩解片，或口服液。
本發(fā)明將右布洛芬與氨基葡萄糖制成復方制劑，一方面可以利用右布洛芬快速起效，鎮(zhèn)痛作用強的特點，迅速緩解癥狀；另一方面，氨基葡萄糖可以延緩軟骨退化進程，修復軟骨病變，阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進程。同時，二者制成復方制劑可以減少單一藥物的給藥劑量，進一步降低毒副作用。

具體實施例方式 本發(fā)明主要目的是將右旋布洛芬與鹽酸氨基葡萄糖制成復方制劑。為此，本發(fā)明參照右旋布洛芬和鹽酸氨基葡萄糖的臨床使用劑量，確定處方配比，并完成初步處方篩選；本發(fā)明進一步將初步篩選的處方進行藥效學實驗，通過藥效學實驗確定最終處方配比及處方用量；對確定的復方進行毒性實驗為其進一步應用提供依據(jù)。
以下詳述布洛芬和右布洛芬與氨基葡萄糖(以下簡稱PS)復方藥效和毒性比較試驗。
鎮(zhèn)痛試驗法選用ICR小鼠，18-22g，雌雄各半，隨機分組，每組10只。按分組情況給藥，灌胃給藥10ml/kg，連續(xù)給藥7天，每日1次，末次給藥后1h，腹腔注射0.7％醋酸10ml/kg，引起扭體反應(腹部內(nèi)凹，軀干與后腿伸展、臀部高起、蠕行)。觀察20min內(nèi)各組小鼠產(chǎn)生扭體反應的次數(shù)，記錄，進行t檢驗。
實驗組別分為六部分 第一部分空白對照組； 第二部分單方1組，右布洛芬(75、150、300mg/kg)； 第三部分單方2組，布洛芬(75、150、300mg/kg)； 第四部分單方3組，PS(450、900mg/kg)； 第五部分復方1組，右布洛芬(75、150、300mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(75、150、300mg/kg)+PS(900mg/kg)； 第六部分復方2組，布洛芬(75、150、300mg/kg)+PS(450mg/kg)。
1、布洛芬和右布洛芬作用效果的對比試驗 采用分組為空白對照組、右布洛芬(75、150、300mg/kg)、布洛芬(75、150、300mg/kg)。
結(jié)果參見表1，顯示右布洛芬75mg/kg有顯著鎮(zhèn)痛作用(P＜0.05)，鎮(zhèn)痛率與布洛芬150mg/kg接近分別為48.8％和48.2％，而布洛芬75mg/kg未見有顯著鎮(zhèn)痛作用(P＞0.05鎮(zhèn)痛率為18.4％)，提示右布洛芬作用強度大約為布洛芬的2倍。表明右布洛芬鎮(zhèn)痛作用強度顯著高于布洛芬。右布洛芬和布洛芬二者鎮(zhèn)痛作用ED50分別為73mg/kg和202mg/kg。
表1 布洛芬和右布洛芬鎮(zhèn)痛作用效果的對比試驗 劑量 動物數(shù) 扭體次數(shù) 鎮(zhèn)痛率 組別 扭體出現(xiàn)時間(秒) (mg/kg) (只)(20min)(％) 空白對照組-10268.8±126.4 36.5±13.6 - 布洛芬75 10320.3±187.8 29.8±16.5 18.4 布洛芬150 10460.1±191.1**18.9±12.0** 48.2 布洛芬300 10479.3±127.4**13.4±8.9**63.3 右布洛芬 75 10469.8±106.1**18.7±9.3**48.8 右布洛芬 150 10509.6±134.6**12.0±8.9**67.1 右布洛芬 300 10527.8±151.2**9.1±6.8** 75.1 2、右布洛芬復合PS效果變化 采用分組為空白對照組、右布洛芬(75、150mg/kg)、PS(450、900mg/kg)、右布洛芬(75mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(75mg/kg)+PS(900mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(900mg/kg)。
結(jié)果見表2。顯示右布洛芬75mg/kg單獨應用具有顯著鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛率為48.8％，PS在450-900mg/kg單獨應用沒有顯著鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛率為9.3-9.9％。當右布洛芬75mg/kg與PS復合后鎮(zhèn)痛作用顯著提高，接近右布洛芬150mg/kg作用強度，提示當右布洛芬與PS復合后75mg/kg鎮(zhèn)痛作用即相當于右布洛芬150mg/kg作用強度。但復合物中PS的劑量450mg/kg與900mg/kg未見顯著性差別。
該實驗表明右布洛芬與PS復合后鎮(zhèn)痛作用顯著提高，作用強度大于未復合前兩種藥物的加和強度，說明復合具有協(xié)同增效作用。
表2 右布洛芬復合PS鎮(zhèn)痛作用效果的對比試驗
3、右布洛芬、布洛芬復合PS效果比較 采用分組為空白對照組、右布洛芬(75、150mg/kg)+PS(450mg/kg)、布洛芬(75、150mg/kg)+PS(450mg/kg)。
結(jié)果見表3。顯示右布洛芬與PS復合后鎮(zhèn)痛作用顯著高于布洛芬與PS復合物，右布洛芬在劑量75mg/kg與PS450mg/kg復合后鎮(zhèn)痛率為63.3％，顯著高于布洛芬在劑量75mg/kg與PS450mg/kg復合的作用(痛率為29.9％)，并高于與布洛芬在劑量150mg/kg與PS450mg/kg復合的作用(痛率為61.6％)，當右布洛芬劑量為150mg/kg與PS450mg/kg復合后鎮(zhèn)痛率提高為81.1％，而布洛芬劑量為300mg/kg與PS 450mg/kg復合后鎮(zhèn)痛率僅為70.1％，表明右布洛芬與PS復合物鎮(zhèn)痛作用顯著高于布洛芬與PS復合物鎮(zhèn)痛作用。
表3 右布洛芬、布洛芬復合PS鎮(zhèn)痛作用效果的對比試驗
4、右布洛芬復合PS最佳配比試驗 采用分組為空白對照組、右布洛芬(75mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(300mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(75mg/kg)+PS(900mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(900mg/kg)、右布洛芬(300mg/kg)+PS(900mg/kg)。
結(jié)果見表4。顯示右布洛芬(75、150、300mg/kg)分別與PS(450、900mg/kg)復合后均有顯著鎮(zhèn)痛作用(P＜0.01)，在各種劑量配比中，以右布洛芬150mg/kg與PS450mg/kg復合物鎮(zhèn)痛率最高(81.1％)，復合后右布洛芬鎮(zhèn)痛作用ED50為12mg/kg，可見增加PS的劑量，鎮(zhèn)痛效果均變化不顯著，表明右布洛芬與PS按照150mg∶450mg(1∶3)復合鎮(zhèn)痛效果最佳。
表4 右布洛芬復合PS各比例鎮(zhèn)痛作用效果的對比試驗 劑量 動物數(shù) 扭體次數(shù) 鎮(zhèn)痛率 組別 扭體出現(xiàn)時間(秒) (mg/kg) (只)(20min)(％) 空白對照組- 10 268.8±126.4 36.5±13.6 - 右布洛芬+PS 75+450 10491.8±124.1**13.4±8.9**63.3 右布洛芬+PS 150+450 10549.8±128.8**6.9±5.0** 81.1 右布洛芬+PS 300+450 10552.9±156.7**8.0±5.6** 78.1 右布洛芬+PS 75+900 10499.6±154.1**13.2±10.9** 63.9 右布洛芬+PS 150+900 10538.1±147.6**8.4±6.8** 77.0 右布洛芬+PS 300+900 10546.8±166.1**8.1±6.1** 77.8 5、右布洛芬、布洛芬及其復合PS毒性比較試驗 5.1布洛芬及與PS 1∶3復方毒性試驗 布洛芬以10％、8％、6.4％、5.12％、4.1％配制成混懸溶液；同時以含布洛芬與PS按1∶3組方，配制成最大濃度為30％PS中含有10％的布洛芬，24％PS含有8％的布洛芬、19.2％PS含有6.4％的布洛芬、15.4％PS含有5.12％的布洛芬、12.3％PS含有4.1％的布洛芬。取ICR小鼠，體重在18-22克，按體重隨機分組，每組10只，雌雄各半，口服給藥，給藥量均為0.8ml/只。給藥后連續(xù)觀察14天，記錄給藥后動物出現(xiàn)的異常反應及死亡情況，如有死亡動物作大體解剖觀察。結(jié)果處理LD50計算方法采用Bliss法，使用皖南醫(yī)學院孫瑞元等教授主編的新藥統(tǒng)計軟件(NDST)對數(shù)據(jù)進行處理。
結(jié)果見表5和表6。顯示采用Bliss法計算得出口服布洛芬LD50＝2.33g/kg；口服布洛芬與PS復合(1∶3)后總LD50＝8.61g/kg，其中含布洛芬和PS的量分別為2.15g/kg和6.46g/kg。毒性結(jié)果顯示，復合前后布洛芬的致死量分別為2.33g/kg和2.15g/kg，表明布洛芬與PS按照1∶3復合后毒性未見明著增加。
表5 小鼠口服布洛芬死亡情況表(n＝10)
表6 小鼠口服布洛芬與PS1∶3組方死亡情況表(n＝10)
5.2右旋布洛芬及與PS 1∶3復方毒性試驗 右布洛芬以10％、8％、6.4％、5.12％、4.1％配制成混懸溶液；同時以含右布洛芬與PS按1∶3組方，配制成最大濃度為30％PS中含有10％的右布洛芬，24％PS含有8％的右布洛芬、19.2％PS含有6.4％的右布洛芬、15.4％PS含有5.12％的右布洛芬、12.3％PS含有4.1％的右布洛芬。取ICR小鼠，體重在18-22克，按體重隨機分組，每組10只，雌雄各半，口服給藥，給藥量均為0.8ml/只。給藥后連續(xù)觀察14天，記錄給藥后動物出現(xiàn)的異常反應及死亡情況，如有死亡動物作大體解剖觀察。結(jié)果處理LD50計算方法采用Bliss法，使用皖南醫(yī)學院孫瑞元等教授主編的新藥統(tǒng)計軟件(NDST)對數(shù)據(jù)進行處理。
結(jié)果見表7和表8。顯示采用Bliss法計算得出，口服右布洛芬LD50＝3.19g/kg；口服右布洛芬與PS復合(1∶3)后總LD50＝12.55g/kg，其中含布洛芬和PS的量分別為3.14g/kg和9.41g/kg。毒性結(jié)果顯示，復合前后右布洛芬的致死量分別為3.19g/kg和3.14g/kg，表明布洛芬與PS按照1∶3復合后毒性未見明著增加。
急性毒性試驗結(jié)論 (1)比較布洛芬和右布洛芬毒性，布洛芬毒性(LD50＝2.33g/kg)大于右布洛芬(LD50＝3.19g/kg)； (2)比較與PS復合后的毒性，布洛芬和右布洛芬與PS復合后的毒性未見明顯增加，布洛芬復合后的毒性(LD50＝8.61g/kg，布洛芬∶PS＝2.15∶6.46)，右布洛芬復合后的毒性(LD50＝12.55g/kg，右布洛芬∶PS＝3.14∶9.41)。
表7 小鼠口服右布洛芬死亡情況表(n＝10)
表8 小鼠口服右布洛芬與PS1∶3組方死亡情況表(n＝10)
6、右布洛芬快速起效實驗 對蛋清致大鼠足腫脹的的影響選用健康SD大鼠70只，體重180-200g，雌雄各半，隨機分成7組，每組10只。分別為空白對照組，布洛芬50、100、200mg/kg劑量組，右布洛芬復方(50、100、200mg/kg)，每鼠右腳爪正面上端用記號筆畫一清晰橫線，排水法測致炎前橫線以下的大鼠足體積作為藥前值，各組按體重灌胃給藥，給藥體積10ml/kg，連續(xù)給藥5天，每日2次，第六天用排水法測量致炎前的足體積。末次給藥后30min，分別于每只大鼠右后足跖皮下注射鮮蛋清0.1ml。用排水法測量致炎后0.5h、1h、2h、4h、6h大鼠右后足容積，以其致炎前后的足容積差值作為足腫脹度。各給藥組的平均數(shù)與空白對照組的平均數(shù)比較，進行統(tǒng)計學檢驗。
結(jié)果參見表9，右布洛芬100-200mg/kg從給藥0.5h即顯示有顯著抗炎作用(P＜0.01)，抗炎抑制率達30％以上，持續(xù)至6h，抗炎作用2h達到最高為52.80％；布洛芬200mg/kg從給藥1.0h顯示有顯著抗炎作用(P＜0.01)，100mg/kg從給藥2.0h開始顯示有顯著抗炎作用(P＜0.01)，抗炎作用2h達到最高為36.00％。以上結(jié)果表明，右布洛芬發(fā)揮抗炎作用強度高于布洛芬，發(fā)揮藥效的時間快于布洛芬，顯示出快速起效作用。

通過以上多組實驗，可以看到 (1)右布洛芬鎮(zhèn)痛作用顯著優(yōu)于布洛芬； (2)右布洛芬抗炎作用顯著優(yōu)于布洛芬，起效時間快于布洛芬； (3)右布洛芬與PS復合鎮(zhèn)痛作用顯著增加，具有協(xié)同作用； (4)右布洛芬與PS復合鎮(zhèn)痛作用顯著優(yōu)于布洛芬與PS復合鎮(zhèn)痛作用； (5)右布洛芬與PS復合在1∶3比例時鎮(zhèn)痛效果最佳； (6)右布洛芬和布洛芬與PS復合后毒性未見明顯增加。
(7)右布洛芬與PS復合后毒性明顯小于布洛芬與PS復合后的毒性。
因此，本發(fā)明確定了可以進一步應用于骨關(guān)節(jié)炎治療的藥物復方，即右布洛芬與氨基葡萄糖或其藥用鹽按質(zhì)量1∶3比例復合，并確定其治療的有效劑量最好為右布洛芬150mg/kg+PS450mg/kg?？梢岳斫猓谠搹头交A上，可以添加必要的輔料制備成各種可能的劑型，如片劑，膠囊，分散片，口腔崩解片，口服液等。氨基葡萄糖的藥用鹽包括如鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽等，其藥用效果與氨基葡萄糖相當，在此不再一一贅述。
權(quán)利要求
1、一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征在于，由右旋布洛芬與氨基葡萄糖或其藥用鹽組合而成的復方。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物，其特征在于，右旋布洛芬與氨基葡萄糖或其藥用鹽復合按質(zhì)量比1∶3組合而成的復方。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述藥物，其特征在于，所述氨基葡萄糖藥用鹽為鹽水氨基葡萄糖。
4、一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，以權(quán)利要求1或2或3所述藥物復方為活性成分，加上其它藥學輔料制備而成。
5、根據(jù)權(quán)利要求4所述治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，為片劑，膠囊，分散片，口腔崩解片，或口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，是由右旋布洛芬與氨基葡萄糖或其藥用鹽按質(zhì)量比1∶3組合而成的復方。本發(fā)明將右旋布洛芬與氨基葡萄糖制成復方制劑，一方面可以利用右旋布洛芬快速起效，鎮(zhèn)痛作用強的特點，迅速緩解癥狀；另一方面，氨基葡萄糖可以延緩軟骨退化進程，修復軟骨病變，阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進程。同時，二者制成復方制劑可以減少單一藥物的給藥劑量，進一步降低毒副作用。本發(fā)明右旋布洛芬與氨基葡萄糖制成的復方制劑將成為一種治療骨關(guān)節(jié)炎的新藥。
文檔編號A61P29/00GK101357124SQ20071011968
公開日2009年2月4日 申請日期2007年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日
發(fā)明者孫從新, 禮 鄭, 鄭少輝, 妮 王, 暉 蔣, 陳牛艷 申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司