專利名稱：一種優(yōu)卡丹顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種優(yōu)卡丹顆粒的制備方法。
背景技術(shù)：
優(yōu)卡丹顆粒(即小兒復(fù)方氨酚烷胺顆粒)是仁和集團(tuán)生產(chǎn)的一種常用的兒童感冒藥，其單位制劑含對乙酰氨基酚100毫克、鹽酸金剛烷胺40毫克、人工牛黃4毫克、咖啡因6毫克、馬來酸氯苯那敏0.8毫克；優(yōu)卡丹顆粒經(jīng)過長期的臨床驗證，成為兒童感冒治療的首選藥物之一。
優(yōu)卡丹顆粒中的對乙酰氨基酚具有解熱鎮(zhèn)痛作用，其作用機(jī)制是通過抑制下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素(PGE2)合成和釋放而產(chǎn)生周圍血管擴(kuò)張，引起出汗以達(dá)到解熱作用，同時能抑制緩激肽等的作用，提高痛閾而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生抗過敏作用，同時還可消除或減輕鼻塞、打噴嚏、流鼻涕以及各種過敏癥狀，并具有鎮(zhèn)靜作用。金剛烷胺具有抗流感A型病毒作用?？Х纫驗橹袠信d奮藥，能興奮大腦皮層，提高對外界的感應(yīng)性并有收縮腦血管加強(qiáng)對乙酰氨基酚緩解頭痛的效果，協(xié)同解熱鎮(zhèn)痛作用。
但是，在優(yōu)卡丹顆粒的制劑應(yīng)用上，有一個經(jīng)常面對的問題就是含量均勻度，因為藥物組方中有5種組分，其中含量最高的對乙酰氨基酚的量多達(dá)馬來酸氯苯那敏的125倍，鹽酸金剛烷胺為馬來酸氯苯那敏的50倍，這五種含量差異較大，化學(xué)和物理性質(zhì)完全不同的物質(zhì)混合時產(chǎn)生的靜電經(jīng)常影響制劑的含量均勻度。因而保證單位制劑中有效成分含量均勻成為一個看似簡單而實則有一定難度的問題。
含量均勻度系指小劑量或單劑量固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑中的單位制劑含量偏離標(biāo)示量的程度。除另有規(guī)定外，片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每包裝標(biāo)示量不大于10毫克或主藥含量小于每袋重量5％者；其他制劑，每個標(biāo)示量小于2毫克或主藥含量小于每個重量2％者；貼劑，均應(yīng)檢查含量均勻度。對于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每袋標(biāo)示量不大于25毫克者，也應(yīng)檢查含量均勻度。復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重(裝)量差異。
組方中含量最低的馬來酸氯苯那敏，在劑量較大時存在嗜睡、口渴、多尿、咽喉痛、困倦、虛弱感、心悸、皮膚瘀斑、出血傾向等不良反應(yīng)，這更對馬來酸氯苯那敏的含量均一性提出了更高要求。優(yōu)卡丹顆粒為臨床常見抗感冒藥物，主要用于兒童感冒及感冒引起的頭痛、發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等癥，應(yīng)用廣泛。制劑中馬來酸氯苯那敏主要用于抗組胺作用，對感冒癥狀的改善起著重要作用。馬來酸氯苯那敏，系抗組胺藥，能與組胺競爭組胺H1受體而對抗組胺的過敏作用，并可抗膽堿M受體，作用強(qiáng)烈，副作用較大，在本發(fā)明制劑中含量低(0.8毫克/包裝)，不易混勻。兒童對用藥安全的要求高于成人，這對含量均勻度也提出了更高要求。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種優(yōu)卡丹顆粒的制備方法，旨在能夠確實保證優(yōu)卡丹顆粒的含量均勻度的問題。
具體而言，優(yōu)卡丹顆粒的制備方法為將優(yōu)卡丹顆粒中的乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因先充分混合后，過篩，制粒，分裝；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電。
上述金屬材料篩的孔徑為80-120目。
上述制備方法中乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在集中混合時，混合槽也接地，用以導(dǎo)出靜電。
上述制備方法中乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在分步混合時，混合槽也接地，用以導(dǎo)出靜電。
上述制備方法可以將優(yōu)卡丹顆粒中的乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合后制成顆粒劑。
上述制備方法可以將優(yōu)卡丹顆粒中的乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合時，采用逐級放大的方式混合。
上述制備方法，可以將優(yōu)卡丹顆粒中的鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因先充分混合后，再與乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏組分混合。
本發(fā)明原來為發(fā)明人的技術(shù)積累和摸索的結(jié)果，為了更好地獲得保護(hù)，因而進(jìn)行專利申請。給予本發(fā)明的制備方法能夠有效保證優(yōu)卡丹顆粒中含量均勻性，為用藥安全提供了充分保證，避免小兒復(fù)方氨酚烷胺顆粒的不良反應(yīng)具有顯著的優(yōu)越性。
具體實施方式
下面實施例和實驗例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。以下實施例和對照例除特別描述外，全部平行操作。
實施例1處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為80目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例2處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為100目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例3處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏 8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成 10000袋制法乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為120目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例4處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為80目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例5處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為100目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例6處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為120目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例7處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合(混合槽接地)，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為80目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例8處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合(混合槽接地)，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為100目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實施例9處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合(混合槽接地)，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導(dǎo)出靜電，金屬材料篩的孔徑為120目，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例1處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合，過80目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例2處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖4 5000克制成10000袋制法乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合，過100目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例3處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合，過120目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例4處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過80目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例5處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過100目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例6處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過120目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例7處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合，過80目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例8處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合，過100目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
對比例9處方 乙酰氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克制成10000袋制法乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合，過120目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入淀粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂后分裝顆粒劑，即得。
實驗例-本發(fā)明中馬來酸氯苯那敏含量均勻度測定本發(fā)明采用HPLC法，對本發(fā)明制劑的馬來酸氯苯那敏進(jìn)行含量均勻度進(jìn)行研究。
1.儀器HP1100高效液相色譜儀，馬來酸氯苯那敏對照品(中國藥品生物制品檢定所)；甲醇為HPLC級，其它試劑均為分析純。樣品實施例1-9和對照例1-92.方法與結(jié)果2.1色譜條件色譜柱KromasilC18(200mm×46mm，5μm)；檢測波長260納米。流動相甲醇-水-36％醋酸(50∶50∶2)。流速0.8毫升/分鐘，外標(biāo)法測含量。
2.2線性關(guān)系考察精密稱取105℃干燥至恒重的馬來酸氯苯那敏38.02毫克，置50毫升量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度。分別精密量取0，8，10，12，14，16，18，20，22毫升，置25毫升量瓶中，加流動相稀釋至刻度，微孔濾膜過濾，進(jìn)樣10微升，以馬來酸氯苯那敏濃度(微克/毫升)為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)計算。馬來酸氯苯那敏濃度在10-66微克/毫升范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。
2.3空白干擾試驗取人工牛黃0.15克，淀粉0.05克，研勻，置100毫升量瓶中，加流動相超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，進(jìn)樣10微升，結(jié)果在相應(yīng)保留時間無吸收峰。
2.4樣品含量均勻度測定取供試品各10袋，分別置50毫升量瓶中，加流動相適量超聲溶解，并稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，進(jìn)樣10微升，以外標(biāo)法測定含量均勻度照各品種項下規(guī)定的方法，分別測定每袋以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其均值和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)(A＝|100-X|)。
如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+S＞15.0，則供試品的含量均勻度不符合規(guī)定；若A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，則應(yīng)另取20袋復(fù)試。
根據(jù)初試、復(fù)試結(jié)果，計算30袋的均值，標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+1.45S＞15.0，則不符合規(guī)定。結(jié)果見表1和表2。
表1實施例和對照例的含量均勻度
由于對比例中的數(shù)值超標(biāo)，另取20袋復(fù)試。根據(jù)初試、復(fù)試結(jié)果，計算30袋的均值，標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+1.45S＞15.0，則不符合規(guī)定。
表2對照例二次綜合的含量均勻度
表2數(shù)據(jù)說明，采用普通常規(guī)的制劑技術(shù)對保證優(yōu)卡丹顆粒的含量均勻度比較困難，經(jīng)常處于臨界狀態(tài)，這說明了本發(fā)明的優(yōu)勢所在。
3.討論通過實驗證明，采用本發(fā)明以外的制備方法對于含量均勻度而言，比較難保證達(dá)標(biāo)，這也是該藥物安全性的一大隱患。而本發(fā)明提供的制備方法可以非常有效地控制含量均勻度處于安全區(qū)間內(nèi)，能夠顯著提高用藥的安全性。本發(fā)明制劑中馬來酸氯苯那敏含量及含量均勻度非常穩(wěn)定，是現(xiàn)有優(yōu)卡丹顆粒技術(shù)中不能教導(dǎo)的。
權(quán)利要求
1.一種優(yōu)卡丹顆粒的制備方法，其特征在于，將優(yōu)卡丹顆粒中的乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合后，過篩，制粒，分裝；過篩所用篩為金屬材料篩，過篩時將金屬材料篩接地。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于所述金屬材料篩的孔徑為80-120目。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在集中混合時，混合槽接地。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在分步混合時，混合槽接地。
5.根據(jù)權(quán)利要求3-4任一所述制備方法，其特征在于將優(yōu)卡丹顆粒中的乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合時，采用逐級放大的方式混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-4任一所述制備方法，其特征在于將優(yōu)卡丹顆粒中的乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合后制成顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種優(yōu)卡丹顆粒的制備方法。優(yōu)卡丹顆粒是仁和集團(tuán)生產(chǎn)的一種常用的兒童感冒藥，其單位制劑含對乙酰氨基酚100毫克、鹽酸金剛烷胺40毫克、人工牛黃4毫克、咖啡因6毫克、馬來酸氯苯那敏0.8毫克；它經(jīng)過長期的臨床驗證，成為兒童感冒治療的首選藥物之一。本發(fā)明通過制備方法的改進(jìn)，改善了制劑的含量均勻度，提高了用藥的安全性。
文檔編號A61K31/13GK101057865SQ20071011061
公開日2007年10月24日 申請日期2007年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日
發(fā)明者楊文龍 申請人:楊文龍