專利名稱：硝酸酯衍生物和它們在治療尿失禁和其它疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療泌尿疾病的新的藥物。這些疾病一般歸為單一功能病理類，其特征有數(shù)個癥狀，包括排尿變化(例如尿失禁)、尿量變化(如多尿癥、少尿、無尿癥)、尿表象變化(例如血尿)、水腫(例如全身水腫)、疼痛(例如膀胱痛)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療某些形式的尿失禁(抗尿失禁化合物)或水腫(利尿劑)時具有優(yōu)越療效并且似乎能被人體充分耐受的新化合物。
具體地講，人們已知尿失禁被認(rèn)為是由輸尿管下段的損傷或功能低下導(dǎo)致的排尿控制疾病。特別涉及到膀胱平滑肌(稱為逼肌)和內(nèi)(平滑肌)以及外(紋狀肌)尿道括約肌(見如Ferguson D.和Christopher N.，Urinary bladder function and drug development，Trends in Pharmacological Sciences，1996，17，161-165)。該申請報道以不同原因和癥狀為特征的各種類型的尿失禁。下面將會具體提到。
-緊張性尿失禁，該種尿失禁為由于腹內(nèi)壓力增加(例如由于咳嗽或用力時)引起的少量的尿排出。緊張性尿失禁是由于膀胱尿道角度和尿道括約肌松弛的變化引起的。緊張性尿失禁常常發(fā)生于婦女中，特別是經(jīng)產(chǎn)婦。
-急迫性尿失禁，該種尿失禁為無力控制膀胱，因此出現(xiàn)突然和緊急的排尿刺激。急迫性尿失禁是由于無明顯原因(逼肌不穩(wěn)定)或由間質(zhì)性膀胱炎或其它導(dǎo)致膀胱興奮過度的炎癥性疾病引起的膀胱肌的間斷收縮引起的。似乎在這些情況下均存在膀胱神經(jīng)刺激的變化；
-由膀胱過度擴(kuò)張引起的尿失禁，該種尿失禁發(fā)生于由阻塞性原因?qū)е碌穆阅蜾罅羟闆r下。膀胱從來沒有完全排空過，因此導(dǎo)致少量尿的連續(xù)排出。
-完全尿失禁，該種尿失禁為由于無力控制括約肌而徹底喪失對膀胱的控制。這是由于神經(jīng)嚴(yán)重?fù)p壞的結(jié)果。
在已知領(lǐng)域中，現(xiàn)行的治療方法均基于三種不同的途徑，例如見上述的公開物和Anderson K.E.的Pharmacology of lower urinarytract smooth muscles and penile erectile tissues，Pharmacological Reviews，1993，45，253-308。
-降低逼肌的反應(yīng)性，-改變感覺神經(jīng)的神經(jīng)傳遞，-改變尿道的阻力。
根據(jù)第一個途徑，逼肌的收縮是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激的，乙酰膽堿為主要的介質(zhì)。因此，可以用抗膽堿能的藥物降低膀胱的活動過強(qiáng)。然而，由于它們對系統(tǒng)性膽堿能的副作用包括例如口干、便秘和心動過速，因此它們雖然有效但是使用有限?？紤]到膀胱的過敏性常常與膀胱阻塞性疾病有關(guān)，因此給予抗膽堿能藥物有激發(fā)急性尿潴留的危機(jī)。
另一個降低逼肌反應(yīng)性的藥理途徑為使用幫助開放鉀通道的藥物或使用鈣拮抗劑，這些藥物可以松弛平滑肌。然而，其缺點(diǎn)為由于這些藥物產(chǎn)生的非特異性血管擴(kuò)張作用導(dǎo)致顯著的低血壓作用。
另外的降低逼肌活動的藥理措施包括使用前列腺素合成抑制劑，在部分逼肌活動過度中實(shí)驗(yàn)了這些抑制劑，對于遺尿的病例取得了良好的效果但是也產(chǎn)生了嚴(yán)重的副作用。它們的應(yīng)用基于這樣一個事實(shí)，即人們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)性刺激后膀胱中合成大量的前列腺素，而部分前列腺素似乎為逼肌收縮的介質(zhì)。另外部分前列腺素與嚴(yán)重的急迫性尿失禁和部分尿道炎癥性疾病的膀胱活動過強(qiáng)有關(guān)。
因此，非甾體抗炎藥可有效用于降低膀胱興奮閾值，并因此對逼肌不穩(wěn)定的病例有效。不幸的是它們具有在有效劑量時耐受性小的缺點(diǎn)，特別是在胃腸道中。
同樣，合成酶抑制劑不能阻止膀胱的興奮性過度和由炎癥例如間質(zhì)性膀胱炎導(dǎo)致的痛覺過敏(見Rice A.S.C.，Topical spinaladministration of a nitric oxide synthase inhibitor preventsthe hyperreflexia associate with a rat model of persistentvisceral pain，Neuroscience Letters，1995，187，111-114)。然而，由于這些藥物的藥理模式的相對非特異性，目前仍然沒有此類藥物可以用于治療。
第二個途徑(包括在由神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的尿失禁的情況下改變感覺神經(jīng)傳遞)包括實(shí)驗(yàn)使用作用于神經(jīng)傳遞的藥物，例如γ-氨基丁酸(GABA)或肽或嘌呤，它們均為尿道中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。
人們也已知可以使用辣椒素進(jìn)行膀胱內(nèi)安裝，有時可以得到令人滿意的結(jié)果。然而，由于其短暫的作用，該治療方法臨床應(yīng)用受到限制，此外僅在局部使用時可以獲得效果。
第三個途徑考慮到這樣一個事實(shí)即尿道平滑肌的緊張性是由不同的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)通過刺激α-受體介導(dǎo)的，這些神經(jīng)傳遞系統(tǒng)包括例如腎上腺能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)，因此增加尿道壓力的α-激動劑藥物可以用于改變尿道阻力，有時可以產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。然而，即使在使用α-拮抗劑的膀胱阻塞性疾病的情況下，使用這些化合物也有某些危險。在這些情況下，可以觀察到括約肌活動過強(qiáng)，因此阻止了引起急迫尿失禁的規(guī)律性膀胱排空。而且，在此情況下，如第一個途徑所述，在心血管系統(tǒng)觀察到與α-拮抗劑活性有關(guān)的嚴(yán)重副作用-低血壓。
為增加緊張性尿失禁婦女的尿道阻力，使用了發(fā)現(xiàn)可以有效增加膀胱內(nèi)壓力和改變粘膜、血管和結(jié)締組織結(jié)構(gòu)的雌激素基療法。通過將α-激動劑療法與雌激素療法結(jié)合觀察到良好的結(jié)果。然而，必須報告使用雌激素療法產(chǎn)生的熟知的副作用。
到目前為止，市售的藥用制劑僅僅在有限的病例中解決了該問題。然而，它們通常產(chǎn)生副作用，有時甚至是嚴(yán)重的。
本申請人出乎意料和吃驚地發(fā)現(xiàn)下述的特殊類型的化合物在用于治療上述各種類型的尿失禁時可以有利地使用，因?yàn)樗鼈冊谟糜谥委熢擃愋偷募膊r顯示優(yōu)于已知的制劑的藥理模式。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的為具有下列通式的化合物或其鹽在治療尿失禁時的用途A-X1-NO2，其中A＝RCO(X)t，t為整數(shù)0或1；X＝O、NH、NR1C，其中R1C為具有1-10個碳原子的線性或支鏈烷基；R選自下列基團(tuán)*組IA)，其中t＝1， 其中RII5為氫、線性或可能時為支鏈C1-C3烷基；RII6與RII5意義相同，或當(dāng)RII5為H時，它可以為芐基RII1、RII2和RII3相同或不同，為氫、線性或可能時為支鏈C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RII4為RII1或溴；
優(yōu)選的化合物為其中RII1、RII2和RII4為H、RII3為氯且與NH鄰位；RII5和RII6為H，X為O，X1為(CH2-CH2-O)2的化合物；(IAb)為2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的殘基，當(dāng)存在-COOH時，已知其為氟胺煙酸；優(yōu)選的化合物為其中X＝O的化合物；*II A)選自當(dāng)t＝1時， 其中R2a和R3a為H、線性或可能時為支鏈取代或未取代的C1-C12烷基、烯丙基，條件為當(dāng)兩個中的一個為烯丙基時，另一個為H；優(yōu)選R2a為H，烷基具有1-4個碳原子，R3a為H；R1a選自II Aa)


其中-在式(IV)化合物中，酮基布洛芬的殘基RIII1為H，SRIII3中的RIII3為含有1-4個碳原子的直鏈或可能時為支鏈；RIII2為H、羥基；優(yōu)選的化合物為其中RIII1和RIII2為H，R3a為H，R2a為甲基，X＝O的化合物；-在式(XXI)化合物中，卡洛芬的殘基Rxxio為H、1-6個碳原子的線性或可能時為支鏈烷基、連接有C1-C6烷基的C1-C6烷氧羰基、C1-C6羧基烷基、C1-C6鏈烷?；?，任選被鹵素取代，芐基或鹵代芐基、苯甲?；螓u代苯甲?；?；Rxxi為H、鹵素、羥基、CN、任選含有OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、芐氧基、其中Rxxi2為C1-C6烷基的SRxxi2；1-3個碳原子的全氟烷基、任選含有OH的C1-C6羧基烷基、NO2、氨磺?；⑵渲型榛哂?-6個碳原子的二烷基氨磺?；蚱渲型榛哂?-3個碳原子的二氟代烷基磺?；籖xxi1為鹵素、CN、含有一個或多個OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙?；?、乙酰氨基、芐氧基，SRIII3與上述定義相同，為具有1-3個碳原子的全氟烷基、羥基、1-6個碳原子的羧基烷基、NO2、氨基、具有1-6個碳原子的一或二烷基氨基、氨磺?；⒕哂?-6個碳原子的二烷基氨磺?；?，或上述定義的二氟代烷基氨磺?；换騌xxi與Rxxi1一起為1-6個碳原子的亞烷基二氧基；優(yōu)選的化合物為其中Rxxio為H，橋連在2位，Rxxi為H，Rxxi1為氯且與氮對位的化合物；R3a為H，R2a為甲基，X為O的化合物；-在式(XXXV)化合物中，thiaprofenic acid的殘基Ar為苯基、任選被鹵素一或多取代的羥基苯基、1-6個碳原子的鏈烷酰基或烷氧基、1-6個碳原子的三烷基，優(yōu)選1-3個碳原子，環(huán)戊基、O-己基、O-庚基、雜芳基、優(yōu)選噻吩基、含有OH的呋喃基、吡啶基；
優(yōu)選的式(XXXV)化合物為其中Ar為苯基，R3a為H，R2a為甲基，X為O的化合物；-在優(yōu)選的式(II)化合物中，瞇示出舒洛芬的殘基，其中R3a為H，R2a為甲基和X為O的化合物，可以使用其相當(dāng)物，如USP專利4,035,376所述并獲得的，在此引入作參考；-在優(yōu)選的式(VI)化合物中，顯示出當(dāng)R2a為甲基時的吲哚洛芬，當(dāng)R2a為H，R3a為甲基和X為O時的吲哚布芬，可以使用其相當(dāng)物，如USP專利3,997,669所述并獲得，在此引入作參考；-在優(yōu)選的式(VIII)化合物中，顯示出當(dāng)R3a＝R2a＝H和X為O時的依托度酸，可以使用其相當(dāng)物，如USP專利3,843,681所述并獲得，在此引入作參考；-在優(yōu)選的式(VII)化合物中，顯示出當(dāng)R3a為H，R2a為甲基和X為O時的非諾洛芬，可以使用其相當(dāng)物，如USP專利3,600,437所述并獲得，在此引入作參考；-在優(yōu)選的式(III)化合物中，顯示出當(dāng)R3a＝R2a＝H和X為O時的芬布芬，可以使用其相當(dāng)物，如USP專利3,784,701所述并獲得，在此引入作參考；-在式(X)化合物中，托美丁的殘基，當(dāng)R3a＝R2a＝H，X為O和可以使用其相當(dāng)物，如FR專利1.574.570所述并獲得，在此引入作參考；-在式(IX)化合物中，氟比洛芬的殘基，R3a＝H，R2a＝CH3和X為O，可以使用如已知領(lǐng)域所述的相當(dāng)物；II Ab)

其中基團(tuán)意義如下-當(dāng)IIIa)含有-CH(CH3)-COOH時，已知其為普拉洛芬α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸。在優(yōu)選的化合物中，R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-當(dāng)殘基(XXX)含有-CH(CH3)-COOH時，已知其為貝爾洛芬二苯并[b，f]oxepin-2-乙酸。優(yōu)選的化合物為其中X＝O，R2a＝H，R3a＝CH3的化合物；-殘基(XXXI)已知為CS-6702-[4-(2-氧代-1-亞環(huán)己基甲基)苯基]丙酸，當(dāng)基團(tuán)為-CH(CH3)-COOH時。優(yōu)選的化合物中R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-殘基(XXXII)衍生自含有-CH2-COOH的已知的pemedolac。優(yōu)選的化合物中R2a＝R3a＝H和X＝O；-當(dāng)殘基(XXXIII)用-CH2-COOH飽和時，已知其為pyrazolac4-(4-氟代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物。優(yōu)選化合物中R2a＝R3a＝H和X＝O；-當(dāng)殘基(XXXVI)用-CH(CH3)-COO-飽和時，已知其為扎托洛芬。當(dāng)該殘基用羥基或氨基或酸鹽飽和時，這些化合物已知為二苯并噻庚因衍生物。優(yōu)選的化合物中R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-當(dāng)殘基(XXXVII)為CH2-COOH時，它衍生自已知的mofezolac3，4二(對-甲氧基苯基)異_唑-5-乙酸；優(yōu)選的化合物中R2a＝R3a＝H，t＝1，X＝O；*組IIIA)，其中t＝1， 其中RIVd和RIVd1至少一個為H，另一個為線性或可能時為支鏈C1-C6烷基，優(yōu)選C1和C2，或其中烷基具有1-6個碳原子的二氟代烷基，優(yōu)選C1，或RIVd和RIVd1結(jié)合形成亞烷基；RIV具有下列意義
其中IIIA)組化合物具有下列意義-在式(II)化合物中RIV-II為具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有1-7個碳原子的烷氧基甲基、具有1-3個碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、鹵素、具有1-6個碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7個碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7個碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7個碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7個碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基、取代的苯基或其中烷基具有1-8個碳原子的苯基烷基；優(yōu)選RIV-II為CH3O、RIVd為H，RIVd1為CH3，并已知為萘普生的殘基；X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也優(yōu)選其中X＝O的相同的化合物；-在式(X)化合物中，已顯示出對氧洛芬的殘基，在USP專利4,161,538中(在此引入作參考)所述的殘基可以用作相當(dāng)物；優(yōu)選的化合物為其中RIVd為H，RIVd1為CH3，X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2的化合物；也優(yōu)選其中X等于O的相同的化合物；-在式(III)化合物中RIV-III為C2-C5烷基，甚至可能是支鏈的，C2和C3烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7個碳原子的環(huán)烷基、任選在1位被C1-C2烷基取代；優(yōu)選的化合物為其中RIV-III為下式
RIVd為H，RIVd1為CH3的化合物，該化合物已知為布洛芬的殘基；X＝NH和X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也優(yōu)選其中X＝O的相同的化合物；*組IV A) 其中A＝RCOOH，t＝1，已知已顯示出吲哚美辛的殘基，可以使用其相當(dāng)物，如USP專利3,161,654所述并獲得(在此引入作參考)；*組V A)選自-V Aa)選自下列的滅酸鹽其中t＝1

-V Ab)，尼氟滅酸衍生物，其中t＝1 -V Ac)，COX2抑制劑，其中t＝0，R如下

-V Ad)利尿劑的衍生物，其中t＝1，R如下
-V Ae)利尿劑的衍生物，其中t＝1，R如下

其中組V A)的意義如下在V Aa)中-在化合物(V Aa1)中，示出苯乙氨茴酸，2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸的殘基，根據(jù)本發(fā)明其中的COOH被取代。
該化合物可以根據(jù)印度專利103.066和114.805制備，在此引入作參考。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Aa2)中，示出氟芬那酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]苯甲酸的殘基，根據(jù)本發(fā)明其中的COOH被取代。
該化合物可以根據(jù)Wilkinson’s的文獻(xiàn)Finar，J.Chem.Soc.1948，32(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(VAa3)中，示出甲氯滅酸，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸的殘基，根據(jù)本發(fā)明其中的COOH被取代。
該化合物可以根據(jù)德國專利DE 1.149.015和USP專利3.313.848(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Aa4)中，示出mefanamic acid，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸的殘基，根據(jù)本發(fā)明其中的COOH被取代。
該化合物可以根據(jù)Belgian專利605.302(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Aa5)中，示出鄰甲氯滅酸2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸的殘基，根據(jù)本發(fā)明其中的COOH被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3.313.848(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
在V Ab)中-在化合物(V Ab1)中，示出尼氟滅酸2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基-3-吡啶羧酸的殘基，根據(jù)本發(fā)明其中的COOH被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3.415.834(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
在V Ac)中-在化合物(V Ac1)RvaC1中，連接于N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺苯環(huán)的2位上的氧原子的可以為苯基或cycloexane。當(dāng)RvaC1為苯基時，殘基為nimesulide的殘基。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,840,597(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ac2)中，示出根據(jù)本發(fā)明3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)DE專利3834204(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ac3)中，連接2，4-二氟苯硫基和5-甲基磺酰氨基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)的(2，3-二氫-1-茚酮)環(huán)的6位的原子X4可以是硫或氧。
該化合物可以根據(jù)WO專利9413635(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ac4)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明celecoxib 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)WO專利9427980(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物，例如WO 9515315-318中所述。
-在化合物(V Ac5)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明6-[2-(3-乙基-2，3-二氫-噻唑基)硫代-5-甲烷磺酰氨基-3H-異苯并呋喃-1-酮的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)WO專利9623786(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ad1)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明布美他尼3-(氨基磺?；?-5-(丁氨基)-4-苯氧基苯甲酸的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,806,534(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ad2)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明氯噻苯氧酸[2，3-二氯-4-(2-噻吩基羰基)-苯氧基]乙酸的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,758,506(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ad3)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明依他尼酸[2，3-二氯-4-(2-亞甲基-1-氧代丁基)苯氧基]乙酸的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,255,241(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ad4)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明苯吡磺苯酸3-(氨基磺?；?-4-苯氧基-5-(1-吡咯烷基)苯甲酸的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利4,010,273(在此引入作參考)制備。
也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae1)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明曲帕胺(3aα，4α，7α，7aα)-3-(氨基磺?；?-4-氯-N-(octaidro-4，7-methano-2H-異吲哚-2-基)苯甲酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)JP專利73 05,585(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae2)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明torsemide N-[[1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利4,018,929(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae3)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明阿佐塞米2-氯-5-(1H-四唑-5-基)-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]苯磺酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,665,002(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae4)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明芐氟噻嗪3，4-二氫-3-(苯甲基)-6-(三氟甲基)-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,392,168(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae5)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明氯噻嗪6-氯-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利2,809,194和USP專利2,937,169(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae6)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明氫氯噻嗪6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)DE專利1,163,332和USP專利3,043,840(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae7)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明甲基氯噻嗪6-氯-3-(氯代甲基)-3，4-二氫-2-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)Close等的專利J.Am.Chem.Society 82，1132(1960)(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae8)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明氯噻酮2-氯-5-(2，3-二氫-1-羥基-3-氧代-1H-異吲哚-1-基)苯磺酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,055,904(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae9)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明吲達(dá)帕胺3-(氨基磺?；?-4-氯-N-(2，3-二氫-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,565,911(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae10)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明甲苯喹唑酮7-氯-1，2，3，4-四氫-2-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-6-喹唑啉磺酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,360,518(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae11)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明喹乙唑酮(quinetazone)7-氯-2-乙基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-6-喹唑啉-磺酰胺的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利2,976,289(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
-在化合物(V Ae12)中，已表示出根據(jù)本發(fā)明呋塞米5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸的殘基被取代。
該化合物可以根據(jù)USP專利3,058,882(在此引入作參考)制備。也可以使用在所述專利中描述的含有各種取代基的任何相當(dāng)產(chǎn)物。
V Ad/V Ae的化合物特別適合用于治療尿道疾病，特別是無尿。
式A-X1-NO2中的X1為選自下列的二價橋連基團(tuán)-YO其中Y為線性或可能時為支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選2-5個碳原子或具有5-7個碳原子的任選取代的亞環(huán)烷基； 其中n3為0-3的整數(shù)； 其中nf’為1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4； 其中R1f＝H、CH3，nf為1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4。
獲得含有組IA-IVA基團(tuán)的R的化合物的方法在專利申請WO95/30641中已有描述，在此引入作參考。
制備類VA化合物的方法在專利申請WO 95/30641中有描述。
本發(fā)明的產(chǎn)物可以在低于相應(yīng)的無NO供體的前體產(chǎn)物的劑量下用于有效治療各種形式的尿失禁，并且具有更廣泛的活性范圍而不引起這類前體的前述缺點(diǎn)。
本申請者吃驚地發(fā)現(xiàn)，與前體相比本發(fā)明的產(chǎn)物藥理活性不降低。相反，它們具有更廣泛的藥理作用范圍，因?yàn)樵谙履虻莱龊跻饬系赜^察到在環(huán)加氧酶抑制作用和鉀通道的開放和/或氧化氮的釋放相關(guān)的肌松弛作用之間的協(xié)同作用。本發(fā)明的產(chǎn)物顯示更高的安全性，并且不誘導(dǎo)快速免疫。
另外，本申請者發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的產(chǎn)物在如下所述的不同的適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂兴幚碇委熁钚?大鼠關(guān)節(jié)炎(肌與骨骼疾病)，見Winter等的Caraggeenin-inducededema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatorydrugs，Proceedings of the Society for Experimental Biology andMedicine 1962，111，544-47；-呼吸道疾病例如緩激肽產(chǎn)生的豚鼠支氣管痙攣(Del Soldato P等，The anesthetized Guinea pig as a versatile pharmacological testobject，Jour.of Pharmacological Methods，1981 5，279-285)；-心血管疾病，例如對大鼠誘導(dǎo)的再狹窄(Role of kinins and nitricoxide in the effects of anigiotensin converting enzymeinhibitors on neointima formation，F(xiàn)ahry-RD等，CIRC-RES.72/6(1202-1210)1983)；-婦產(chǎn)科疾病如在分離的大鼠子宮肌層顯示的高度興奮性(Izumi H等，Gestational changes in L-arginine-induced relaxation ofpregnant rat and nonpregnant myometrial contractility，Am.J.Obstet.Gynecol.，1993，169，1327-1337)；-子癇前期婦女中血小板聚集(Janes Sl等，F(xiàn)low cytometricdetection of circulating activated platelets and platelethyperresponsiveness in pre-eclampsia and pregnancy，Clin.Science，86，731-739，1994)。
-腸腫瘤，例如大鼠實(shí)驗(yàn)性腺癌(Dubois R等，Increasedcyclooxigenase-2 levels in carcinogen-induced rat colonictumors，Gastroenterology，110，1259-1262，1996)。
因此，根據(jù)上述獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，所述產(chǎn)物除可以用于治療尿失禁外，可有效用于治療下列疾病-炎癥性質(zhì)的肌與骨骼疾病組VA；-呼吸道疾病，例如支氣管炎，特別是哮喘等組IA-VA化合物；-婦產(chǎn)科疾病，包括早產(chǎn)、子癇前期和痛經(jīng)組IA-VA化合物，另外包括下列定義的組VI化合物；-心血管疾病例如再狹窄組IA-VIA化合物。
其中t＝1的組VIA化合物包括下列
其中R1為基團(tuán)OCOR3；其中R3為甲基、乙基或線性或支鏈C3-C5烷基、或可以是芳香、部分或完全氫化的5或6個原子的單環(huán)雜環(huán)的殘基，可以含有一個或多個獨(dú)立選自O(shè)、N或S的雜原子；R2為氫、羥基、鹵素、具有1-4個碳原子的線性或可能時為支鏈烷基、具有1-4個碳原子的線性或可能時為支鏈烷氧基；具有1-4個碳原子的線性或可能時為支鏈全氟烷基，例如三氟甲基、硝基、氨基、一或二(C1-4)烷基氨基；R1和R2一起為二氧基亞甲基，前提為當(dāng)X＝NH時，那么X1為亞乙基，R2＝H；當(dāng)R3為甲基時，2位上的R1不能為OCOR3；nI為0-1的整數(shù)；優(yōu)選在Ia)中，X等于O或NH，R1為乙酰氧基，優(yōu)選在3位或4位，最優(yōu)選與CO為鄰位；X1為亞乙基或(CH2CH2O)2，R2為氫或鹵素，最優(yōu)選下列AX1NO2化合物3-乙酰氧基-N-(2-硝?；?乙基)-苯甲酰胺，4-乙酰氧基-N-(2-硝?；一?-苯甲酰胺，3-乙酰氧基-N-(5-硝?；旎?-苯甲酰胺，2-乙酰氧基-N-(5-硝酰基戊基)-苯甲酰胺，N-(2-硝酰基-乙基)-2-丙酰氧基苯甲酰胺，2-乙酰氧基-2-硝?；一郊姿狨?，2-乙酰氧基-N-(順式-2-硝?；一?-苯甲酰胺，2-乙酰氧基-4-氯代-N-(2-硝?；一?-苯甲酰胺，N-(2-硝?；一?-2-((4-噻唑烷基)羰基氧基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-煙酰基氧基-N-(2-硝基乙基)-苯甲酰胺，2-乙酰氧基-5-硝基戊基苯甲酸酯；優(yōu)選在Ib)中，R3＝CH3，nI＝0；X等于O，X1為亞乙基；在這種情況下Ib)為乙?；畻罨畻钏岬臍埢?br> 獲得在組VIA中含有R的化合物的方法見WO專利95/30641中所述，在此引入作參考。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1、2、3和1A-1F(對比)化學(xué)合成制備下列化合物NO-吲哚美辛(NO-I)、NO-氟滅酸(NO-F)、NO-尼美舒利(NO-M)、NO-萘普生(NO-N)。
NO-吲哚美辛(NO-I)的制備3-羥基芐基硝酸酯9.5g吲哚美辛7.4g二環(huán)己基碳二亞胺5.6g二氯甲烷200ml使上述物質(zhì)反應(yīng)，于室溫下使該溶液反應(yīng)過夜、濃縮至少量體積并過濾。干燥濾液并過含有凝膠的柱，用氯仿/乙酸乙酯14∶1作為洗脫體系。由此分離前面組分，經(jīng)2mm硅膠板層析純化。將每塊板在由環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶1組成的流動相中展開3次。
獲得的組IVA吲哚美辛-NO的產(chǎn)率為85％，其中R為吲哚美辛的殘基(IV)；t＝1；X＝O，X1為連接橋，在YO示出，其中n3＝2，該化合物具有下列通式
NO-氟滅酸(NO-F)的制備3-羥基芐基硝酸酯6g氟滅酸 13g二環(huán)己基碳二亞胺9.5g二氯甲烷150ml乙醚50ml使上述物質(zhì)反應(yīng)，使其反應(yīng)過夜、濃縮至少量體積，過濾二環(huán)己基脲。干燥濾液并過含有硅膠的柱，用二氯甲烷作為洗脫劑。由此分離前面的組分。用2mm硅膠板層析純化該組分，用環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶1洗脫體系。將每板連續(xù)展開3次。用乙醚萃取回收前面的組分。將醚萃取物干燥，得到黃色油狀物，NO-氟滅酸的產(chǎn)率為80％。
經(jīng)1H NMR分析(CDCl3，200MHz)得到下列數(shù)據(jù)5.5(2H，s)；6.9(1H，t)；7.4(10H，m)；8.2(1H，dd)。
獲得的產(chǎn)物具有下式 NO-尼美舒利(NO-M)的制備溴化的衍生物的制備N-[(2-苯氧基-4-硝基)苯基]-N-(6-溴代)己?；淄榛酋０穼?.85g 6-溴代己酰氯(23mmol)滴加至保持于0℃的7g尼美舒利(23mmol)和6.4ml三乙胺(46mmol)的二氯甲烷(80ml)混合物中。于0℃攪拌1小時后，薄層層析分析(洗脫液甲苯/乙酸乙酯9∶1)顯示仍然存在未反應(yīng)的尼美舒利。向該混合物中加入1g酰氯(4.7mmol)和3ml三乙胺(22mmol)，將溫度升至室溫，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。層析顯示反應(yīng)完全。用水(50ml)處理該混合物，然后用水洗滌有機(jī)相三次(每次50ml水)，然后用NaCH(5％w/v)稀釋，經(jīng)無水硫酸鈉(10g)干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到黃色固體殘留物，用兩份乙醚(每份50ml)研磨兩次。空氣干燥固體得8.3g，相當(dāng)于74％的收率，顯示熔點(diǎn)為98℃。
NO-尼美舒利(NO-M)的制備N-[(2-苯氧基-4-硝基)苯基]-N-(6-硝酰基)己?；淄榛酋０吩跀嚢柘拢?g N-[(2-苯氧基-4-硝基)苯基]-N-(6-溴代)己?；淄榛酋０?8.24mmol)和2.8g硝酸銀(16.48mmol)在無水乙腈(20ml)中反應(yīng)2天。然后加入1g硝酸銀(6mmol)，繼續(xù)攪拌1天。過濾去除沉淀，減壓從濾液中蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于等比例的乙酸乙酯和異丙基醚混合液中，與層析級別的硅膠(5g)一起攪拌數(shù)分鐘。過濾去除固體，減壓去除濾液的溶劑。殘留物為黃色油狀物，放置后固化(2.6g)。將該固體用乙醚研磨并干燥，顯示熔點(diǎn)為96℃。
經(jīng)1H NMR光譜(CDCl3)顯示下列數(shù)據(jù)8.05(1H，m)；7.62(2H，m)；7.48(2H，m)；7.32(1H，m)；7.08(2H，m)；4.40(2H，t)；3.40(3H，s)；2.24(2H，t)；2.18(3H，s)；1.70(4H，m)；1.45(2H，m)。
NO-萘普生(NO-N)的制備根據(jù)WO專利95/30641實(shí)施例1h(實(shí)施例1)制備化合物NO-萘普生。
藥理實(shí)驗(yàn)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時，將所述產(chǎn)物以在羧甲基纖維素中的懸浮液給藥，而在體外研究中將它們?nèi)苡诙谆鶃嗧恐小?br> 對照組一般使用與相應(yīng)的治療組相同的溶媒。
急性毒性用口服劑量50mg/kg的物質(zhì)、以每組10只小鼠粗略測定。
死亡率和毒性癥狀的表象從給藥后14天評價在所給藥的劑量下無毒性作用。
分離大鼠逼肌收縮抑制活性用體重200-300g的雄性Wistar大鼠。使用Zhou等(1995)描述的方法(見實(shí)施例13)。將大鼠從頸部脫臼處死，分離膀胱，由中間區(qū)域獲得約2mm寬、約5mm長的水平的逼肌條。將這些條置于含有Krebs液的分離的器官浴中并受1g的張力。實(shí)驗(yàn)中張力的變化用連接于圖譜的壓力傳導(dǎo)儀等長測定。用受試衍生物預(yù)治療對40mM KCl誘導(dǎo)收縮的抑制作用與具有開放鉀通道活性的藥物(緩激肽、nicorandil)、硝基衍生物(硝基甘油、nicorandil)和抗炎藥(吲哚美辛、萘普生、尼美舒利)對比測定。結(jié)果示于表1。
表1

證明所有的新硝基衍生物(實(shí)施例1-3)比用作對比的產(chǎn)物具有更高的活性。
實(shí)施例4-5和4A-4C(對比)在清醒大鼠正常膀胱的體內(nèi)研究根據(jù)Howe B.B等(1995)所述方法測定清醒大鼠的膀胱內(nèi)壓圖(見實(shí)施例9)。
使用體重約500g的雄性Wistar大鼠。用戊巴比妥對大鼠進(jìn)行麻醉。打開其腹部并暴露膀胱，向膀胱內(nèi)植入充滿生理溶液的插管，并使插管從動物的背部露出。然后縫合腹部肌肉皮膚。手術(shù)后48小時，將動物置于代謝籠中，將插管與灌注器(perfusor)連接，該灌注器將生理溶液以0.18ml/min的速率灌注于膀胱中，插管連接壓力傳導(dǎo)儀以測定膀胱內(nèi)壓力。穩(wěn)定60分鐘后，將這些動物經(jīng)口給予受試產(chǎn)物處理，然后測定給藥后4小時內(nèi)的排尿頻率。表2示出得到的結(jié)果，以對給藥前記錄的基線頻率的比表示(IC＝收縮間隔)。
表2

證明兩種新的衍生物(實(shí)施例4-5)均比用作對比的產(chǎn)物具有更高的活性。
實(shí)施例5-6和5A-5B(對比)在麻醉的大鼠正常膀胱的體內(nèi)研究將40只體重約300g的Sprague Dawley大鼠隨機(jī)分為4組，根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)方案每日經(jīng)口給藥處理兩次，連續(xù)4天1對照0.5％羧甲基纖維素2吲哚美辛3mg/kg3NO-I3mg/kg4NO-F5mg/kg
在最后一次處理后18小時，用Maggi C.A.等(Prostanoidsmodulate reflex micturition by acting through capsaicin-sensitive afferents，European Journal of Pharmacology，105-112，1988)所述方法評價對膀胱排空反射的作用。
用烏拉坦對動物進(jìn)行麻醉，準(zhǔn)備膀胱以測定管腔內(nèi)壓力。使排空的膀胱穩(wěn)定一段時間，然后通過緩慢灌注(0.046ml/min)將其用生理溶液漸漸充滿。激發(fā)反射后觀察到膀胱收縮。
測定引起反射所需的生理溶液體積和腔內(nèi)壓力(體積和壓力閾值)。表3示出處理后根據(jù)對照動物獲得的100個值計(jì)算的壓力和體積閾值。所有受試產(chǎn)物均可增加該閾值，因此可考慮在逼肌不穩(wěn)定的情況下使用。
表3

實(shí)施例7-8(7A-7D作為對比)不穩(wěn)定膀胱的體外研究使用根據(jù)Malmgren A.等(Cystometrical evaluation of bladderinstability in rats with intravesical outflow obstruction，TheJouranl of Urology，1987，137，1291-1294)所述的大鼠尿道阻塞繼發(fā)的膀胱肥大模型以評價藥物對活動過強(qiáng)膀胱肌肉的作用。
使用體重約250g的雄性Sprague Dawley大鼠。為獲得部分尿道阻塞，用戊巴比妥鈉麻醉大鼠，腹部切口暴露膀胱和尿道。在腔內(nèi)存在1mm直徑的插管的情況下對尿道結(jié)扎。縫合動物的腹腔壁后，使所述動物穩(wěn)定(stabulated)6周以引發(fā)尿道肥大。
用由正常大鼠和尿道肥大大鼠獲得的條對比進(jìn)行體外研究。
根據(jù)上述體外制備膀胱條，測定藥物對由1/7Hz電刺激持續(xù)1msec、由兩個鉑電極產(chǎn)生的最大電壓誘導(dǎo)的收縮的抑制作用。
下表列出在受試藥物存在下電刺激對正常和肥大膀胱誘導(dǎo)的收縮的百分比。
表4

與吲哚美辛不同，我們發(fā)現(xiàn)開放鉀通道活性的產(chǎn)物和新化合物對肥大膀胱收縮的抑制大于對正常膀胱的抑制。
實(shí)施例9-10和9A-9B(對比)在清醒狗的正常膀胱中的體內(nèi)研究根據(jù)Howe B.B.等(ZENECA ZD 6169a NOVEL KATPChannel openerwith in vivo selectivity for urinary bladder，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，274，884-890，1995)所述方法測定清醒狗的膀胱內(nèi)壓圖。
使用雌性Beagle狗，通過在無菌條件下通過尿道給膀胱插管。將插管與灌注器連接，該灌注器將生理溶液灌注于膀胱中，插管連接壓力傳導(dǎo)儀以測定膀胱內(nèi)壓力。穩(wěn)定15分鐘后，將30ml生理溶液灌注于膀胱內(nèi)以測定增加的膀胱內(nèi)壓力，然后灌注一系列少量的藥液至觀察到自發(fā)性收縮。收縮穩(wěn)定后，監(jiān)測60分鐘的收縮活性。然后將這些動物經(jīng)口給予受試產(chǎn)物處理，然后測定給藥后4小時內(nèi)對照大鼠和處理大鼠的排尿頻率。表5示出得到的結(jié)果，以對給藥前記錄的基線頻率的比表示(IC＝收縮間隔)。
表5

實(shí)施例11-12和11A-11D(對比)對豬尿道平滑肌的松弛作用用

等(Factors involved in the relaxation of femalepid urethra evoked by electrical field stimulation，BritishJouranl of Pharmacology，116，1599-1604，1995)所述方法進(jìn)行樣品的制備。從雌性、約6月齡的豬得到尿道樣品。
將尿道徑向打開，從尿道口下約4mm處取出約1×2×6mm大小的平滑肌樣品。將該平滑肌樣品置于分離器官的浴中，于37℃孵育并受到10mN的張力，并與測定機(jī)械活性的力傳導(dǎo)儀連接。平衡約60分鐘后，將制備的樣品暴露于無鈣離子的Krebs溶液中以測定最高松弛水平。然后加入Krebs溶液使其恢復(fù)正常張力。隨后測定受試衍生物的松弛作用。每個制備的樣品連續(xù)重復(fù)兩次測定以評價快速免疫作用。下表示出每個受試產(chǎn)物兩次處理活動產(chǎn)生的松弛作用的百分比，以在無鈣離子的介質(zhì)中測定的最大松弛作用作為100％表示。
表6

上述結(jié)果顯示具有抗炎活性的藥物例如吲哚美辛實(shí)際上是無活性的(氟滅酸除外，它本身具有肌松弛活性)，而常規(guī)的NO供體例如硝基甘油和精氨酸是有活性的但是可以誘導(dǎo)快速免疫，為本發(fā)明目的的新衍生物具有活性，而且不誘導(dǎo)任何快速免疫作用。
實(shí)施例13-15和13A-13B(對比)對血管平滑肌的松弛活性使用體重200-300g的雄性Wistar大鼠。使用的方法為Zhou Q.等(The inhibitory mechanism of nicorandil in isolated raturinary bladder and femoral artery，European Jouranl ofPharmacology，153-159，1995)所述的方法。將大鼠從頸部脫臼處死后，分離頸動脈、去除內(nèi)皮、制備約1×15mm大小的螺旋狀的條。將制備的條置于含有Krebs液的分離器官浴中并受0.5g的力。用連接于圖譜儀的壓力傳導(dǎo)儀等長測定實(shí)驗(yàn)中張力的變化。測定用受試衍生物處理對由3×10-5M苯福林誘導(dǎo)的收縮作用的抑制，與具有鉀通道開放活性的參照制劑和/或NO供體對比。
結(jié)果列于表7。
表7

證明所有的新化合物即使在較高濃度下使用也比Cromakalin和Nicorandil活性低，比在特殊模型中所示的那些化合物低(見表6)。
實(shí)施例16-17和16A-16B(對比)胃腸安全性的體內(nèi)研究將體重約300g的40只Sprague Dawley大鼠隨機(jī)分為4組，并根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)方案每日經(jīng)口給藥兩次，連續(xù)4天1.對照 羧甲基纖維素(0.5％重量)(5mg/kg)2.吲哚美辛3mg/kg3.NO-I3mg/kg4.NO-F5mg/kg在最后一次處理后18小時，將大鼠處死測定胃腸損傷。在對照動物的胃腸道未觀察到顯著變化。
在用吲哚美辛處理的動物中，觀察到胃潰瘍，另外大多數(shù)動物(7/19)腸中觀察到潰瘍，部分(3/10)中甚至有擴(kuò)散性粘附。在用NO-I處理的動物組中，僅僅在1個動物中觀察到胃潰瘍，在用NO-F處理的組中，發(fā)現(xiàn)1個動物有胃潰瘍并發(fā)現(xiàn)有十二指腸潰瘍的動物。
實(shí)施例18-18A和18-B(對比)硝?；铣擅富钚匝芯拷o予受試化合物后，測定大鼠中性白細(xì)胞中由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的硝酰基合成酶抑制活性，并與用單獨(dú)的懸浮溶媒(0.5％羧甲基纖維素，5mg/kg)和用作對比的產(chǎn)物處理獲得的抑制活性對比。簡言之，將Wi star大鼠禁食24小時，然后腹膜內(nèi)給予一種受試化合物(10mg/kg)或靜脈(尾靜脈)給予溶媒LPS(5mg/kg)處理。
4小時后，將動物處死。取血分離白細(xì)胞。
根據(jù)Assreuy J等(Feedback inhibition of nitric oxidesinthase activity by nitric oxide，British Journal ofPharmacology，883-837，1993)所述方法測定酶活性。
如表8所示，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)用溶媒處理相比受試產(chǎn)物可以非常有效地抑制硝?；铣擅福c參照氟滅酸不同。
表8

a與單獨(dú)用溶媒處理組比較的百分比全部實(shí)驗(yàn)的結(jié)論在旨在測定控制排尿的潛在藥理活性的數(shù)種實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的衍生物具有活性。
也應(yīng)該注意到還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的衍生物在更廣泛的實(shí)驗(yàn)中比每種有活性的參照藥物均更有效，這證實(shí)這樣一個假定即認(rèn)為這些衍生物在控制尿失禁時具有優(yōu)越的藥理活性。
而且，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的衍生物比參照產(chǎn)物有更好的可耐受性。它們比相應(yīng)的抗炎藥對胃的傷害小，且比一般的血管松弛活性藥物產(chǎn)生小的低血壓作用。
上述提到的綜合特征使本發(fā)明的產(chǎn)物優(yōu)于參照藥物。
權(quán)利要求
1.下列各組化合物或它們的鹽或它們的組合物在制備用于治療胃腸腫瘤的藥物中的用途，這些化合物具有通式A-X1-NO2，其中A＝RCO(X)t，t為整數(shù)0或1；X＝O、NH、NR1C，其中R1C為1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R選自*組IA)，其中t＝1， 其中RII5為氫、直鏈或可能時為支鏈C1-C3烷基；RII6與RII5意義相同，或當(dāng)RII5為H時，它可以為芐基RII1、RII2和RII3相同或不同，為氫、直鏈或可能時為支鏈C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RII4是RII1或溴；優(yōu)選的化合物為其中RII1、RII2和RII4為H、RII3為氯且與NH鄰位；RII5RII5和RII6為H，X為O，X1為(CH2-CH2-O)2的化合物；(I Ab)為2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的殘基，當(dāng)存在-COOH時，已知其為氟胺煙酸；優(yōu)選的化合物為其中X＝O的化合物；*II A)選自其中，當(dāng)t＝1時，R為 其中R2a和R3a為H、直鏈或可能時為支鏈取代或非取代的C1-C12烷基、烯丙基，條件為當(dāng)兩個中的一個為烯丙基時，另一個為H；優(yōu)選R2a為H，烷基具有1-4個碳原子，R3a為H；R1a選自II Aa) 其中意義如下-在式(IV)化合物，酮洛芬的殘基中RIII1為H、SRIII3，其中RIII3含有1-4個碳原子的直鏈或可能為支鏈；RIII2為H、羥基；優(yōu)選的化合物為其中RIII1和RIII2為H，R3a為H，R2a為甲基，X＝O的化合物；-在式(XXI)化合物，卡洛芬的殘基中Rxxio為H、直鏈或可能時為支鏈的具有1-6個碳原子的烷基、與C1-C6烷基連接的C1-C6烷氧基羰基、C1-C6羧基烷基、C1-C6鏈烷?；芜x被鹵素取代，芐基或鹵代芐基、苯甲?；螓u代苯甲?；籖xxi為H、鹵素、羥基、CN、任選含有OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、芐氧基、其中Rxxi2為C1-C6烷基的SRxxi2；1-3個碳原子的全氟烷基、任選含有OH的C1-C6羧基烷基、NO2、氨磺酰基、其中烷基具有1-6個碳原子的二烷基氨磺酰基，或其中烷基具有1-3個碳原子的二氟代烷基磺酰基；Rxxi1為鹵素、CN、含有一個或多個OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙?；?、乙酰氨基、芐氧基，SRIII3與上述定義相同，為具有1-3個碳原子的全氟烷基、羥基、1-6個碳原子的羧基烷基、NO2、氨基、具有1-6個碳原子的一或二烷基氨基、氨磺?；?、具有1-6個碳原子的二烷基氨磺?；?，或上述定義的二氟代烷基氨磺酰基；或Rxxi與Rxxi1結(jié)合為1-6個碳原子的亞烷基二氧基；優(yōu)選的化合物為其中Rxxio為H，橋連在2位，Rxxi為H，Rxxi1為氯且與氮對位的化合物；R3a為H，R2a為甲基和X為O；-在式(XXXV)化合物，thiaprofenic acid的殘基中Ar為苯基、任選被鹵素一或多取代的羥基苯基、1-6個碳原子的鏈烷?；蛲檠趸?-6個碳原子的三烷基，優(yōu)選1-3個碳原子，環(huán)戊基、O-己基、O-庚基、雜芳基、優(yōu)選噻吩基、任選含有OH的呋喃基、吡啶基；優(yōu)選的式(XXXV)化合物為其中Ar為苯基，R3a為H，R2a為甲基，X為O的化合物；-在式(II)化合物，舒洛芬的殘基中，優(yōu)選其中R3a為H，R2a為甲基，X為O的化合物；-在式(VI)化合物中，優(yōu)選的化合物為當(dāng)R2a為甲基時的吲哚洛芬，當(dāng)R2a為H，R3a為甲基和X為O時的吲哚布芬-在式(VIII)化合物中，優(yōu)選其中R3a＝R2a＝H且X為O的依托度酸；-在式(VII)化合物中，優(yōu)選當(dāng)R3a為H，R2a為甲基和X為O時的非諾洛芬；-在式(III)化合物中，優(yōu)選當(dāng)R3a＝R2a＝H和X為O時的芬布芬；-在式(X)化合物，托美丁的殘基中，R3a＝R2a＝H和X為O；-在式(IX)化合物，氟比洛芬的殘基中，R3a＝H，R2a＝CH3且X為O；II Ab) 其中意義如下-當(dāng)IIIa)含有-CH(CH3)-COOH時，已知其為普拉洛芬α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸；優(yōu)選R2a＝H，R3a＝CH3且X＝O；-當(dāng)殘基(XXX)含有-CH(CH3)-COOH時，已知其為貝爾洛芬bermoprofen二苯并[b，f]oxepin-2-乙酸，優(yōu)選X＝O，R2a＝H，R3a＝CH3；-殘基(XXXI)已知為CS-6702-[4-(2-氧代-1-亞環(huán)己基甲基)苯基]丙酸，當(dāng)該殘基為-CH(CH3)-COOH時；優(yōu)選R2a＝H，R3a＝CH3且X＝O；-殘基(XXXII)衍生自含有基團(tuán)-CH2-COOH的已知的pemedolac，優(yōu)選R2a＝R3a＝H，X＝O；-當(dāng)殘基(XXXIII)用-CH2-COOH飽和時，已知其為pyrazolac4-(4-氯代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物；優(yōu)選R2a＝R3a＝H且X＝O；-當(dāng)殘基(XXXVI)用-CH(CH3)-COOH飽和時，已知其為扎托洛芬；當(dāng)該殘基用羥基或氨基或酸鹽飽和時，這些化合物已知為二苯并噻庚因衍生物；優(yōu)選R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-當(dāng)殘基(XXXVII)為CH2-COOH時，它衍生自已知的mofezolac3，4二(對-甲氧基苯基)異_唑-5-乙酸；優(yōu)選R2a＝R3a＝H，t＝1，X＝O；*組IIIA)，其中t＝1， 其中RIVd和RIVd1至少一個為H，另一個為直鏈或可能時為支鏈C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C2，或其中烷基具有1-6個碳原子的二氟代烷基，優(yōu)選C1，或RIVd和RIVd1結(jié)合形成亞甲基；RIV具有下列意義 其中IIIA)組化合物具有下列意義-在式(II)化合物中RIV-II為具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有1-7個碳原子的烷氧基甲基、具有1-3個碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、鹵素、具有1-6個碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7個碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7個碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7個碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7個碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基、取代的苯基或其中烷基具有1-8個碳原子的苯基烷基；優(yōu)選RIV-II為CH3O、RIVd為H，RIVd1為CH3，并已知為萘普生的殘基；X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也優(yōu)選其中X＝O的相同的化合物；-在優(yōu)選的式(X)化合物中，已表明為對氧洛芬的殘基，RIVd為H，RIVd1為CH3，X＝NH或O且X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；-在式(III)化合物中RIV-III為C2-C5烷基，甚至可能時為支鏈，C2和C3烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7個碳原子的環(huán)烷基、任選在1位被C1-C2烷基取代；優(yōu)選的化合物為其中RIV-III為下式 RIVd為H，RIVd1為CH3的化合物，該化合物已知為布洛芬的殘基；X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也優(yōu)選其中X＝O的相同的化合物；*組IV A) 其中A＝RCOO，t＝1，已知吲哚美辛的殘基已表示出來。*組V A)選自-V Aa)選自下列的滅酸鹽其中t＝1 -V Ab)，尼氟滅酸的衍生物，其中t＝1 -V Ac)，COX2抑制劑，其中t＝0，R如下 其中組V A)的意義如下-在化合物(V Aa1)中，已表示出苯乙氨茴酸，2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸的殘基；-在化合物(V Aa2)中，已表示出氟芬那酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]苯甲酸的殘基；-在化合物(VAa3)中，已表示出甲氯滅酸，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸的殘基；-在化合物(V Aa4)中，已表示出mefanamic acid，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸的殘基；-在化合物(V Aa5)中，已表示出鄰甲氯滅酸，2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸的殘基；-在化合物(V Ab1)中，已表示出尼氟滅酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基-3-吡啶羧酸的殘基；-在化合物(V Ac1)RvaC1中，連接于N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺苯環(huán)2位上的氧原子的可以為苯基或cycloexane；當(dāng)RvaC1為苯基時，殘基為nimesulide的殘基；-在化合物(V Ac2)中，已表示出3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的殘基；-在化合物(V Ac3)中，連接2，4-二氟苯硫基和5-甲磺酰氨基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)的(2，3-二氫-1-茚酮)環(huán)的6位的原子X4可以是硫或氧；-在化合物(V Ac4)中，已表示出celecoxib 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺的殘基；-在化合物(V Ac5)中，已表示出6-[2-(3-乙基-2，3-二氫-噻唑基)硫代-5-甲烷磺酰氨基-3H-異苯并呋喃-1-酮的殘基；*組IV A)，其中t＝1， 其中R1為基團(tuán)OCOR3；其中R3為甲基、乙基或線性或支鏈C3-C5烷基、或可以是芳香、部分或完全氫化的5或6個原子的單環(huán)雜環(huán)的殘基，可以含有一個或多個獨(dú)立選自O(shè)、N或S的雜原子；R2為氫、羥基、鹵素、線性或可能時為支鏈的具有1-4個碳原子的烷基、線性或可能時為支鏈的具有1-4個碳原子的烷氧基；線性或可能時為支鏈的具有1-4個碳原子的全氟烷基，例如三氟甲基、硝基、氨基、一或二(C1-4)烷基氨基；R1和R2一起為二氧基亞甲基，前提為當(dāng)X＝NH時，那么X1為亞乙基，R2＝H；當(dāng)R3為甲基時，2位上的R1不能為OCOR3；nI為0-1的整數(shù)；式A-X1-NO2中的X1為選自下列的二價橋連基團(tuán)-YO其中Y為線性或可能時為支鏈C1-C20亞烷基，優(yōu)選2-5個碳原子或具有5-7個碳原子的任選取代的亞環(huán)烷基； 其中n3為0-3的整數(shù)； 其中nf’為1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4； 其中R1f＝H、CH3，且nf為1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4。
2.權(quán)利要求1的化合物的用途，其中R選自IIA)組和VIA)組。
3.權(quán)利要求1或2的化合物的用途，其中R由IIA)組定義，其中R3a＝H，R2a＝CH3，R1a為式(IX)，且X＝O。
4.權(quán)利要求1或2的化合物的用途，其中R由VIA)組定義，式(Ia)，其中R1為OCOR3，R3＝CH3，R2＝H和X＝O；R1在CO的鄰位位置。
全文摘要
下列化合物或它們的組合物在制備治療尿失禁藥物中的用途，此類化合物具有通式A－X
文檔編號A61P35/04GK101049296SQ20071010264
公開日2007年10月10日 申請日期1997年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月4日
發(fā)明者P·德索爾達(dá)托, F·桑尼科洛 申請人:尼科克斯公司