專利名稱：預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物。
背景技術(shù)：
高脂血癥是作為血液脂質(zhì)的總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯中的任一或2個以上的值顯示高值的一種疾病，和高血壓、糖尿病同時屬于成人中發(fā)生頻率較高的生活習(xí)慣病。高脂血癥是動脈硬化癥發(fā)病的最重要的危險因素，一般來說沒有自覺癥狀，但是，一旦高脂血癥和高血壓或糖尿病并發(fā)，患冠狀動脈疾病的風(fēng)險就會增大，因此，考慮每個患者的風(fēng)險，應(yīng)該積極地進(jìn)行高脂血癥的預(yù)防和/或治療。
在高脂血癥的藥物療法中，例如，現(xiàn)在使用的是HMG-CoA還原酶抑制劑(美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、陰離子交換樹脂(消膽胺(cholestyramine)等)、丙丁酚(probucol)、安妥明(clofibrate)類制劑(安妥明、雙貝特、氯貝特、苯扎貝特等)、煙酸類制劑(尼可莫爾、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯等等)。
另一方面，已經(jīng)報道以下述通式(2) 所示的鹽酸沙格雷酯(Sarpogrelate hydrochloride)為代表的特定結(jié)構(gòu)的氨基丙氧基聯(lián)芐類(amino propoxy bibenzyl)對5HT2受體顯示較高的選擇性，而且對血壓幾乎沒有影響，幾乎沒有副作用，是一種顯示出具有較高安全性的藥劑。關(guān)于鹽酸沙格雷酯，迄今已知其對腦循環(huán)障礙、缺血性心臟病、末梢循環(huán)障礙等疾病中的血栓生成以及血管收縮的各種微循環(huán)障礙的改善均有效果(特開平2-304022號公報)。但是，截止目前為止，還沒有報道鹽酸沙格雷酯對高膽固醇血癥有效或?qū)档脱蹇偰懝檀加凶饔谩?br> 專利文獻(xiàn)1特開平2-304022號公報。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物。
為解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)向攝食高熱量(calorie)高脂肪食物的小鼠給予鹽酸沙格雷酯時，與未給藥組相比，血清總膽固醇顯著降低?；谝陨习l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即，根據(jù)本發(fā)明，提供一種預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物，其包含作為有效成分的選自由下述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)， 式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C5的烷氧基、或者C2-C6的二烷基氨基，R2表示氫原子、鹵素原子、或C1-C5的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1-5的整數(shù))、或O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1-3的整數(shù))，R4表示-N(R5)(R6)(式中R5、R6各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C8的烷基)或者
(式中，A表示可以用羧基取代的C3-C5的亞烷基)，m表示0-5的整數(shù)。
根據(jù)上述發(fā)明的優(yōu)選的形式，上述藥物的氨基烷氧基聯(lián)芐類為下述通式(2)所示的化合物； 上述藥物的氨基烷氧基聯(lián)芐類為下述通式(3)所示的化合物； 以及以鹽酸鹽的形態(tài)提供上述藥物。并且，根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的形式，提供了一種適用對象為高膽固醇血癥(即，高脂血癥為高膽固醇血癥)的上述藥物。
從另外一個角度講，本發(fā)明還提供一種物質(zhì)的用途，所述物質(zhì)用于制造藥物，所述物質(zhì)為選自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)；一種降低包括人在內(nèi)的哺乳動物血清總膽固醇的方法，其包括將選自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)以有效量投藥給患者的步驟；一種降低高脂血癥患者血清總膽固醇的方法，其包括將選自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)以治療有效量投藥給患者的步驟；一種高脂血癥的預(yù)防方法，其包括將選自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)以預(yù)防有效量投藥給包括人在內(nèi)的哺乳動物的步驟；本發(fā)明的藥物具有很強(qiáng)的降低血清總膽固醇作用，安全性高，作為預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物非常有用。
具體實施例方式
本發(fā)明的藥物包括作為有效成分的選自由上述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)。
R1表示氫原子；諸如氯原子、氟原子等的鹵素原子；諸如甲氧基、乙氧基、丁氧基等的C1-C5的烷氧基；諸如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等的C2-C6的二烷基氨基。R2表示氫原子；諸如氯原子、氟原子等的鹵素原子；諸如甲氧基、乙氧基、丁氧基等的C1-C5的烷氧基。R3表示氫原子；羥基；諸如-O-(CH2)2-COOH、-O-(CH2)3-COOH等的-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1-5的整數(shù))；諸如-O-CO-(CH2)2-COOH、-O-CO-(CH2)3-COOH等的-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1-3的整數(shù))。R4表示氨基、或者諸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等的具有1-2個碳原子數(shù)1-8的烷基的氨基，或表示諸如氮雜環(huán)丁烷-1-基、哌啶-1-基、3-羧基哌啶-1-基等的環(huán)上可以由羧基取代的4～6元氮雜環(huán)烷基。
在包含于上述通式(1)的化合物中，一些本發(fā)明優(yōu)選使用的化合物列于表1表1
表1(續(xù))

其中，優(yōu)選的是氨基烷氧基-OCH2C(R3)H-(CH2)m-R4結(jié)合于苯基的2位上的化合物。而且，R1優(yōu)選為氫原子、C1-C5的烷氧基、或者C2-C6的二烷基氨基，R2優(yōu)選為氫原子，R4優(yōu)選為至少具有1個C1-C8烷基的氨基、或者是諸如氮雜環(huán)丁烷-1-基或哌啶-1-基的4～6元氮雜環(huán)烷基，m優(yōu)選為0-2的整數(shù)。特別優(yōu)選的是，R1為甲氧基、R2為氫原子，R3為羥基、R4為二甲基氨基的No.15的化合物(以下，本說明書中有時將其稱為“M-1”)以及作為其琥珀酸酯的No.14的化合物。
形成通式(1)所示化合物的可藥用鹽的酸例如可以采用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、馬來酸、草酸、檸檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等等。通式(1)所示化合物的酯例如可以列舉琥珀酸等的有機(jī)酸酯。另外，還可以采用通式(1)所示化合物或其可藥用鹽的溶劑化物或水合物。其中，特別優(yōu)選的是以下通式(4)所示的(±)-1-[O-[2-(間甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-(二甲基氨基)-2-丙基氫琥珀酸酯的鹽酸鹽(以下，在本說明書中，有時將該物質(zhì)也稱為“鹽酸沙格雷酯”)。
通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物以及其可藥用的鹽或酯是公知的物質(zhì)，可以根據(jù)特開昭58-32847號公報記載的方法或類似方法很容易地合成。另外，上述通式(4)所示的鹽酸沙格雷酯已經(jīng)由三菱制藥株式會社以“Anplag(アンプラ一グ)”(注冊商標(biāo))在市場上銷售，在本發(fā)明中，可以直接使用市售的“Anplag(アンプラ一グ)”。
如以下實施例具體所示，本發(fā)明的藥物具有降低血清總膽固醇的作用，可以作為預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物來使用。作為本發(fā)明的藥物的適用對象的高脂血癥是一種血清總膽固醇值升高的高脂血癥，一般而言，本發(fā)明的藥物以治療目的可以適用于空腹血清總膽固醇值為220mg/dL以上的情形(將此疾病狀態(tài)有時也稱為“高膽固醇血癥”)，但是，當(dāng)血清總膽固醇值顯示低于上述值的情況下，本發(fā)明的藥物也可以以預(yù)防目的給藥。在血清甘油三酯值顯示高值(例如150mg/dL以上)的高甘油三酯血癥中，有血清總膽固醇值顯示高值的情況(將該疾病狀態(tài)稱為“復(fù)合型高脂血癥”)，本發(fā)明的藥物也可以很好地適用于這種高脂血癥。當(dāng)然，作為本發(fā)明藥物的適用對象的高脂血癥并不僅僅限于呈現(xiàn)上述特定疾病狀態(tài)的高脂血癥。
根據(jù)脂蛋白表現(xiàn)形式將高脂血癥進(jìn)行分類的WHO分類是已知的。作為膽固醇顯示高值的表現(xiàn)形式，有I型高脂血癥、IIa型高脂血癥、IIb型高脂血癥、III型高脂血癥、V型高脂血癥等等，特別是，血清膽固醇顯示高值的IIa型高脂血癥、血清膽固醇和血清甘油三酯二者均顯示高值的IIb型或III型高脂血癥等是本發(fā)明的藥物的優(yōu)選的適用對象。當(dāng)然，對于屬于其它分類形式的高脂血癥，本發(fā)明的藥物也同樣適用。
另外，按高脂血癥的病因進(jìn)行分類，高脂血癥已知被分為原發(fā)性高脂血癥和二次性高脂血癥。原發(fā)性高脂血癥又被分為家族性高膽固醇血癥和家族性復(fù)合型高脂血癥等，其中的任一種均是本發(fā)明的藥物的適用對象。二次性高脂血癥是由于引發(fā)脂質(zhì)代謝異常的疾病或藥物使用等所致的繼發(fā)性高脂血癥，例如，由于糖尿病、甲狀腺功能低下癥等疾病、或給予副腎上腺皮質(zhì)激素或雌激素制劑等而引發(fā)發(fā)病的高脂血癥。當(dāng)然，這些疾病也屬于本發(fā)明藥物的適用對象。
本發(fā)明的藥物可以與下述預(yù)防和/或治療高脂血癥而使用的其它藥物聯(lián)用，例如，HMG-CoA還原酶抑制劑(美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、陰離子交換樹脂(消膽胺等)、丙丁酚、安妥明類制劑(安妥明、雙貝特、氯貝特、苯扎貝特等)、煙酸類制劑(尼可莫爾、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯等等)。而且，也可以與預(yù)防和/或治療動脈硬化癥、高血壓或糖尿病等疾病的藥物聯(lián)用。本發(fā)明的藥物可以與這些其它藥物同時或間隔并用給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明的藥物的給藥方法，例如，可以選擇皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射等非經(jīng)口給藥、或者經(jīng)口給藥等任一給藥方式?？梢愿鶕?jù)患者年齡、健康狀況、體重等條件、同時給藥情況下的給藥種類和給藥頻次等條件、或者希望的效果的性質(zhì)等等適當(dāng)?shù)卮_定給藥量。一般而言，有效成分的1日給藥量可以為0.5-50mg/kg體重，通常為1-30mg/kg體重，一日一次或一日多次給藥。
本發(fā)明的藥物優(yōu)選以制備成包含上述有效成分和1種或2種以上的制劑用添加劑的醫(yī)藥組合物的形式進(jìn)行給藥。適合經(jīng)口給藥的醫(yī)藥組合物例如可以列舉片劑、膠囊劑、粉劑、液劑、酏劑等，適合非經(jīng)口給藥的醫(yī)藥組合物例如可以列舉液劑或懸濁劑等的滅菌的液體形式的醫(yī)藥組合物。
對用于調(diào)制醫(yī)藥組合物的制劑用添加劑不做特別限定，可以根據(jù)各種醫(yī)藥組合物的形式適當(dāng)?shù)剡x擇制劑用添加劑。制劑用添加劑可以為固體或液體形式，例如，可以使用固體載體或液體載體。固體載體可以使用通常的明膠型的膠囊。而且，例如，可以將有效成分與1種或2種以上的制劑用添加劑一同壓制成片劑、或者不使用制劑用添加劑而直接將有效成分片劑化、或者制備為粉末進(jìn)行包裝。相對于制劑總重，這些膠囊、片劑、粉末包含5-95重量％，優(yōu)選為5-90重量％的有效成分。給藥單位包含的有效成分為5-500mg，優(yōu)選為25-250mg。液體載體可以使用水、石油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等動植物起源的油或合成油。一般優(yōu)選的液體載體為生理鹽水、葡萄糖(デキストロ一ル)或者類似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等醇類。特別是，當(dāng)為使用生理鹽水的注射液的時候，通常制備為含有0.5-20％重量，優(yōu)選1-10％重量有效成分的注射液。
實施例下面通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限定于以下實施例。另外，作為鹽酸沙格雷酯使用了三菱制藥株式會社市售的“Anplag(アンプラ一グ)”(注冊商標(biāo))。
實施例1對作為肥胖·2型糖尿病模型的出生后6周齡的雄性db/db小鼠(由日本CLEA株式會社購入，1組6只)給予鹽酸沙格雷酯，檢測血清總膽固醇值的變化，設(shè)對照組并對其給予水(1組6只)。在給藥前1周開始給予高熱量高脂肪的食物(商品名CLEA Rodent DietQuick Fat、由日本Clea(株)公司購入)，藥物采用胃管1日1次(30mg/kg體重)連續(xù)給藥。在給藥前1周、最初給藥的1周以后以及3周以后分別進(jìn)行采血，將采血的血清1ml送交Skylight生物技術(shù)公司對血清總膽固醇值進(jìn)行定量測定。鹽酸沙格雷酯給藥組在給藥1周后和3周后血清總膽固醇值分別為120.48mg/dL和149.17mg/dL，比對照組(分別為165.68mg/dL和170.69mg/dL)呈顯著降低(分別為p＝0.003和p＝0.019)。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物，其包含作為有效成分的選自由下述通式(1)所示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽或酯、以及它們的溶劑化物和它們的水合物組成的組中的物質(zhì)， 式(1)中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C5的烷氧基、或者C2-C6的二烷基氨基，R2表示氫原子、鹵素原子、或C1-C5的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、其中n表示1-5的整數(shù)的-O-(CH2)n-COOH、或其中1表示1-3的整數(shù)的O-CO-(CH2)1-COOH，R4表示-N(R5)(R6)或者 其中R5、R6各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C8的烷基；A表示可以用羧基取代的C3-C5的亞烷基，m表示0-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的藥物，其中，所述氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物為下述通式(2)所示的化合物
3.權(quán)利要求1所述的藥物，其中，所述氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物為下述通式(3)所示的化合物
4.權(quán)利要求1-3任意一項所述的藥物，其為鹽酸鹽形式。
5.權(quán)利要求1-4任意一項所述的藥物，其中，所述的高脂血癥為高膽固醇血癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療高脂血癥、優(yōu)選為高膽固醇血癥的藥物，其包含作為有效成分的以通式(1)表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物或其鹽，式中，R
文檔編號A61P3/06GK101057838SQ20071009814
公開日2007年10月24日 申請日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月17日
發(fā)明者阿部高明 申請人:三菱制藥株式會社