專利名稱：用于減輕痙攣狀態(tài)的體征和癥狀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種用于減輕痙攣狀態(tài)的體征和癥狀的方法。特別是，本發(fā)明提供的用于減輕痙攣狀態(tài)的體征和癥狀的方法包含每日口服一次巴氯芬的控制藥物釋出系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
巴氯芬是公認的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，化學名稱為4-氨基-3-(4-氯苯基)-丁酸。它是通過突觸前和突觸后通道起作用的GABA激動劑。作用的基本部位是脊髓，在此巴氯芬減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。它用于幫助松弛身體的特定肌肉。巴氯芬緩解由醫(yī)學問題例如多發(fā)性硬化癥、腦性麻痹或脊柱的特定損傷或疾病導致的肌肉的痙攣、絞痛和硬化。世界公認其可用于減輕由多發(fā)性硬化癥引起的痙攣狀態(tài)的體征和癥狀，特別是減輕曲肌痙攣和伴行疼痛、陣攣和肌強直。
巴氯芬的吸收和消除具有廣泛的個體差異，但是平均來說在口服給藥后可被快速廣泛吸收。巴氯芬的血漿消除半衰期大約是3.5小時(范圍是2-6小時)。巴氯芬主要通過腎以未改變的形式排泄出去，盡管15％是在肝中代謝的。常規(guī)巴氯芬治療包括速釋片劑給藥，例如10mg或20mg速釋片劑日服三次。劑量范圍的分次劑量為30mg-100mg/天。巴氯芬在美國還可用作長期注射劑通過鞘內(nèi)途徑以快速灌注方式試驗劑量(通過脊椎導管或腰椎穿刺)給藥，并且可作為食品和藥物管理局批準的植入泵特別用于巴氯芬注射至鞘內(nèi)的給藥。
如本文所用的術(shù)語“速釋巴氯芬片劑”意為巴氯芬片劑在胃液中分解隨后迅速釋放巴氯芬至胃液中。速釋巴氯芬片劑的頻繁給藥導致血漿濃度波動產(chǎn)生峰和谷，其中峰處伴有副作用，例如困倦(鎮(zhèn)靜作用)、頭暈和肌無力，谷處導致不能充分控制肌肉痙攣。像困倦和肌無力的副作用被認為是處方醫(yī)師增加劑量獲得最佳治療的主要阻礙。用常規(guī)巴氯芬治療是一般考慮的措施，需要頻繁施用藥物。具有醫(yī)療疾病的患者中已報道有15-85％的人不配合藥物治療。盡管許多因素與藥物治療不配合相關(guān)，但是普遍認為醫(yī)師開的藥的劑量次數(shù)最少有助于促進藥物配合治療。與常規(guī)巴氯芬治療具有同樣治療效果的日服一次或日服兩次(b.i.d.)劑量制劑將大大提高患者對治療的配合。這樣還將增加治療成果，因為更多的患者將堅持治療計劃。
然而，現(xiàn)有技術(shù)已教導超過8小時的延遲釋放巴氯芬的可控的、持續(xù)的或改良的釋放系統(tǒng)可能不合適。Merino等人，Proc.Eur.Congr.Biopharm.Pharmacokinet.，3rd(1987)，2，564-73描述了在大鼠小腸中巴氯芬腸吸收的研究。此文獻推斷在人臨床實踐中不適于為了獲得的更好治療反應而施用此藥物的緩釋劑型或使用增加了劑量的巴氯芬。
Merino等人，Biopharmaceutics and Drug Disposition(1989)，10(3)，279-97也描述了在大鼠小腸中巴氯芬的腸吸收的研究。作者建議當穩(wěn)態(tài)需要較高血漿濃度時應在較短間隔施用常用劑量巴氯芬，以及應當避免超過8小時的巴氯芬緩釋制劑。
巴氯芬穿過血腦屏障的在腦脊液(CSF)中的濃度為血漿中巴氯芬濃度的大約12％。巴氯芬在CSF中消除的半衰期大約是4-5小時。因此保持在CSF中的藥物量負責提供巴氯芬的治療作用?？捎^察到痙攣狀態(tài)顯著減少時血漿中的最低濃度是90ng/ml(參見“Plasma and cerebrospinal fluid levels of baclofen(Lioresal)at optimal therapeuticresponse in spastic paresis”；Evert Knutsson，Ulf Lindblom和Anders Martensson，J.Neurological Sciences，1974，23473-484)。日服兩或三次的常規(guī)釋出片劑提供血漿濃度的峰和谷，并且因此在CSF中的濃度是非預期的。我們試圖在我們共同待決的PCT申請WO 03/011255A1(第’255申請)中解決這個問題，該申請公開了一種巴氯芬的口服控制藥物釋出系統(tǒng)，在此通過參考文獻與本文合并。它舉例說明了提供血中濃度的制劑以致該系統(tǒng)可以適合于日服一次。在我們開發(fā)提供更好減輕痙攣狀態(tài)體征和癥狀的效果的系統(tǒng)的繼續(xù)努力中，我們設(shè)計了比’255申請的系統(tǒng)能提供更高巴氯芬血漿水平的控制藥物釋出系統(tǒng)(參見我們共同待決的PCT申請WO 2005/101983 A1(第’983申請)，它通過參考文獻與本文合并)。在健康志愿者中使用第’255申請以及第’983申請的系統(tǒng)都達到了比常規(guī)巴氯芬治療所提供的血漿水平更高的血漿水平。因此，我們的兩個系統(tǒng)預計都能提供與常規(guī)巴氯芬治療相比更好的治療效果，然而增加的巴氯芬血漿水平預計引起更多與巴氯芬治療相關(guān)的副作用，特別是在多次給藥時。此外，不知道哪個系統(tǒng)更適合巴氯芬的臨床使用從而減輕患者痙攣狀態(tài)的體征和癥狀。
我們已發(fā)現(xiàn)了減輕痙攣狀態(tài)的體征和癥狀的方法，通過每日口服一次控制藥物釋出系統(tǒng)完成，與用常規(guī)巴氯芬治療相關(guān)的鎮(zhèn)靜作用相比，此方法令人驚訝和出乎意料地提供了統(tǒng)計上顯著較低水平的鎮(zhèn)靜作用，即使重復或多次服用劑量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于減輕人類患者的痙攣狀態(tài)的體征和癥狀的方法，包含使所述人類患者每日口服一次控制藥物釋出系統(tǒng)，該控制藥物釋出系統(tǒng)包含有效日劑量的巴氯芬或其藥學上可接受的鹽，其中，與用常規(guī)巴氯芬治療相關(guān)的鎮(zhèn)靜作用的水平相比較，所述的常規(guī)巴氯芬治療是在日總劑量相同的情況下每日服用速釋片劑三次，本發(fā)明的所述方法涉及減少所述患者的鎮(zhèn)靜作用的水平。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用于減輕痙攣狀態(tài)體征和癥狀的方法，每日口服一次包含治療有效量的巴氯芬或其藥學上可接受的鹽的控制藥物釋出系統(tǒng)。重復或多次給藥后，與用常規(guī)巴氯芬治療相關(guān)的鎮(zhèn)靜作用的水平比較，該日服一次的用于減輕痙攣狀態(tài)體征和癥狀的方法提供了較低的鎮(zhèn)靜作用水平。這種發(fā)現(xiàn)是非常令人驚訝的，盡管事實上藥物代謝動力學研究顯示該控制藥物釋出系統(tǒng)單次劑量后血漿巴氯芬水平比常規(guī)巴氯芬治療給藥后的血漿水平高。
本發(fā)明所用的用于減輕痙攣狀態(tài)體征和癥狀的日服一次的控制藥物釋出系統(tǒng)包含日服一次時足夠提供預期治療效果的量的巴氯芬或其藥學上可接受的鹽。此系統(tǒng)設(shè)計為提供巴氯芬或其藥學上可接受的鹽的控制釋放。如本文所用的術(shù)語“控制藥物釋出系統(tǒng)”是指一種藥物釋出系統(tǒng)，一旦口服單次劑量，該系統(tǒng)就提供體循環(huán)的巴氯芬，其血漿濃度在24小時期間緩慢升高然后緩慢減退到口服該系統(tǒng)后第一個小時達到的巴氯芬的濃度范圍。例如，表2提供了在24小時時血漿濃度大約為33ng/ml，該值位于在第一個小時內(nèi)觀察到的大約1至大約80ng/ml的范圍內(nèi)。
如本文所用的術(shù)語痙攣狀態(tài)包括脊柱和腦源性的痙攣狀態(tài)。本發(fā)明的日用方法對減輕腦血管意外、脊髓損傷、橫貫性脊髓炎、多發(fā)性硬化癥、脊柱結(jié)核、非脊髓壓迫癥、頸椎畸形、脊髓受壓、脊髓腫瘤、亞急性混合退化和其它影響脊柱的原因引起的痙攣狀態(tài)的體征和癥狀是有效的。
如本文所用的“藥學上可接受的”是指那些鹽/輔料，它們在可靠醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)適用于與人類和低等動物組織接觸，沒有異常毒性、發(fā)炎、過敏反應等，保持合理的利益/風險比率，并且對它們在減輕痙攣狀態(tài)的體征和癥狀上預期的用途有效。
用于本發(fā)明的控制藥物釋出系統(tǒng)的巴氯芬或其藥學上可接受的鹽的每日劑量范圍是大約15mg至大約80mg。當每日口服一次時，所用巴氯芬的量足夠減輕患者遭受的痙攣狀態(tài)的痛苦。
在一個優(yōu)選實施方案中，該控制藥物釋出系統(tǒng)是公開于第’255申請中的系統(tǒng)。在另一個優(yōu)選實施方案中，該控制藥物釋出系統(tǒng)是公開于第’983申請中的系統(tǒng)。
在下文中涉及為系統(tǒng)A的包含巴氯芬的控制藥物釋出系統(tǒng)是根據(jù)WO 2005/101983A1的教導制備的，如下表1中所示。
表1


巴氯芬、甘露醇、羥丙基纖維素、膠體二氧化硅、滑石粉和硬脂酸鎂被混合并且成糊狀(slugged)。然后將所得糊狀物碾碎磨粉、與潤滑劑和甘露醇SD200混合，并且裝入0號硬明膠膠囊。制備含有海藻酸、碳酸氫鈉、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、聚維酮、滑石和聚山梨酯20在異丙醇中的15％(重量比)包衣液(用于底衣)并且包衣到膠囊上，重量增加大約25％的膠囊重量。
含有聚卡波非、丙烯酸樹脂L-100-55、碳酸氫鈉、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯20和滑石在異丙醇中的15％(重量比)包衣液(用于第一層包衣)包衣到被底衣包覆的膠囊上，重量增加大約25％(重量比)。
含有巴氯芬、聚乙烯吡咯酮K-30、滑石和聚山梨酯20在純凈水中的12％(重量比)包衣溶液(用于頂部包衣)最終包衣在已包衣的膠囊上。
含有45mg巴氯芬的包衣膠囊形式的系統(tǒng)B用與上述系統(tǒng)A描述的相似方法制備，使用同樣比例的藥物和個體輔料。
系統(tǒng)A的巴氯芬的生物利用度與日服三次的巴氯芬(10mg)速釋片劑比較。為此，進行開放標記的、隨機的、比較的和雙向交換研究。
藥物代謝動力學評估基于用血樣檢測的巴氯芬血漿濃度。給藥前和給藥后-0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、8.5、9、9.5、10、11、12、14、16、16.5、17、18、19、20、22、24、30和36小時取得血樣。
十四名健康男性志愿者參加研究，所有人都完成了該研究。受試者服藥前一夜未進食，在服藥30分鐘前進食高脂肪膳食。服藥后至少4小時不允許進食。服藥前2小時和服藥后2小時禁止喝水，但是其它任何時間可以喝水。服藥后4、8和12小時以及此后的適當時間提供標準餐。在此期間，兩段時間的餐飲相同。
受試者在禁食后室溫下服用包含30mg巴氯芬與240ml水的系統(tǒng)A組合物作為測試藥物。常規(guī)巴氯芬治療是包含10mg巴氯芬的英國Ciba Labs巴氯芬速釋片劑，日服三次。首次服藥在高脂肪膳食后30分鐘，而另外兩次服藥是在8和16小時，沒有任何特殊飲食。
用在不同時間點采集的樣本測定巴氯芬的血漿濃度并且取十四名志愿者的平均值。數(shù)據(jù)在下表2中給出。
表2


使用WinNonlin軟件計算的藥代動力學參數(shù)在下表3中給出。
表3

發(fā)現(xiàn)從服藥時間到大約16小時的大部分時間里，本發(fā)明的系統(tǒng)A的巴氯芬血漿水平較高。然而，從16小時至24小時，日服三次的速釋片劑的血漿水平較高。本發(fā)明的系統(tǒng)A的峰血漿水平比日服三次的速釋片劑的峰血漿水平高。
在下文中涉及的系統(tǒng)C的控制藥物釋出系統(tǒng)根據(jù)WO 03/011255A1制備并且如下表4中所示。
表4


控制藥物釋出系統(tǒng)(系統(tǒng)C)的藥芯的制法是將巴氯芬、甘露醇、羥乙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉和碳酸氫鈉通過ASTM(美國試驗與材料學會)40號篩并且混合各組分以獲得混合物干粉而制得的。然后用羥丙甲基纖維素(HPMC K4M)水溶液將干粉混合物造粒。用合適的篩將得到的顆粒過篩并干燥。干燥的顆粒用Prosolv SMCC 90、滑石與聚乙二醇PEG8000的混合物潤滑，壓制成藥芯。然后用巴氯芬、HPMC E5、滑石、丙二醇和二氧化鈦的混合物的水醇溶液對藥芯包衣，制得本發(fā)明的控制藥物釋出系統(tǒng)。
用美國藥典II型(漿式)溶解設(shè)備在每分鐘50轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下在37℃對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用溶解介質(zhì)為1000ml 0.1N HCl。片劑在大約6小時時漂浮。溶解試驗的結(jié)果如下表5所示。
表5

包含30mg巴氯芬的控制藥物釋出系統(tǒng)C給藥后的巴氯芬的藥代動力學與日服三次的速釋片劑比較研究。為此，進行開放標記的、隨機的、比較的、雙向交換研究。
藥代動力學評價基于用血樣測定的巴氯芬的血漿水平。給藥前和測試藥物給藥后-0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、12.5、13、13.5、14、15、16、20和24小時取血樣。
十二名健康男性志愿者參加研究并且他們?nèi)客瓿裳芯?。受試者服藥前禁食一夜并且在服藥前給予高脂肪早餐。服藥前2小時和服藥后兩小時禁止喝水但是其它任意時間都可以。服藥后4小時和8小時以及此后的適當?shù)臅r間提供標準餐。兩段時間的飲食計劃相同。
受試者，在禁食后室溫服用巴氯芬(系統(tǒng)C，30mg)的單個藥片與240ml水，進行五天。
巴氯芬的血漿濃度用采集自不同時間點的樣本測定并且取十二名志愿者的平均值。數(shù)據(jù)在下表6中給出。
表6


含有45mg巴氯芬的系統(tǒng)D，即控制藥物釋出系統(tǒng)，以類似上述系統(tǒng)C描述的方法制備，使用同樣比例的藥物和個體輔料。
系統(tǒng)A和B(組A)與系統(tǒng)C和D(組B)的組合物用于臨床研究神經(jīng)痙攣狀態(tài)的患者，他們用同樣毫克的每日總劑量的常規(guī)巴氯芬治療(速釋(IR)片劑日服三次)的情況穩(wěn)定。臨床試驗設(shè)計為一種隨機的(1∶1)、控制的、平行組的、多通道的、雙盲試驗，進行4周。治療緊急不利事件的安全性評價在兩組的患者中均進行?？偣?0名患者(男性和女性患者年齡在18-65歲間)登記在8個試驗場所。已用巴氯芬IR(30-60mg/天)穩(wěn)定的患者通過隨機序列隨機分至兩個治療組中的任一組，以每個劑量水平分組。從IR制劑至組A和組B的替換是同樣劑量水平。
隨機分至組A的患者每天服用系統(tǒng)A和B(30mg和45mg)的一種膠囊4周。隨機分至組B的患者每天服用系統(tǒng)C和D(30mg和45mg)的一種藥片4周。試驗用藥物在早晨早餐前空腹給藥。
主要分析的變量是平均改變量，即在治療時間的最后與常規(guī)巴氯芬治療比較亞希瓦斯(Ashworth)僵直等級分，以常規(guī)巴氯芬治療為基線。每個患者每個治療考慮兩個值即，基線值(用常規(guī)巴氯芬治療)和4周治療結(jié)束值。用系統(tǒng)C治療的患者中，走訪了5個，Ashworth等級分有利地降低了0.37(標準偏差0.49)，而在用系統(tǒng)A治療的患者中，Ashworth等級分減少0.37(標準偏差0.50)。表7顯示了主要有效的變量的終點分析。
表7

組A和組B的鎮(zhèn)靜作用評分分析在下表8中記錄。
表8

從上表中明白看出，甚至在多次給藥后，兩組對巴氯芬IR(即基線)關(guān)于鎮(zhèn)靜作用評分都具有統(tǒng)計學上和臨床上顯著改良。因此，兩組都有良好鎮(zhèn)靜作用曲線并且因此比巴氯芬IR更安全，盡管控制藥物釋出系統(tǒng)提供了更高的血漿濃度。
通過參考合并到本文的具體實施方案和參考文獻描述了本發(fā)明，這些僅是為了說明的目的且不應被解釋為限制本發(fā)明的精神和范圍。因為前述說明包含本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，應當理解在沒有離開本發(fā)明的范圍的情況下根據(jù)公開的發(fā)明原則可以進行變化和修正。
權(quán)利要求
1.巴氯芬在制備控制藥物釋出系統(tǒng)中的用途，所述的控制藥物釋出系統(tǒng)包含有效日劑量的巴氯芬和其藥學上可接受的鹽，將該控制藥物釋出系統(tǒng)給予遭受痙攣狀態(tài)的體征和癥狀痛苦的人類患者，日服一次，其中，在日用總劑量相同的情況下，與日服三次即釋片的常規(guī)巴氯芬治療相比，所述日服一次的給藥涉及降低所述患者的鎮(zhèn)靜作用的水平。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述巴氯芬或其藥學上可接受的鹽的每日劑量范圍是大約15mg至大約80mg。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述巴氯芬的每日劑量是30mg。
4.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述巴氯芬的每日劑量是45mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于減輕人類患者的痙攣狀態(tài)的體征和癥狀的方法，包含使所述人類患者每日口服一次包含有效每日劑量的巴氯芬或其藥學上可接受的鹽的控制藥物釋出系統(tǒng)，其中，在日用總劑量相同的情況下，與日服三次即釋片的常規(guī)巴氯芬治療相比，所述日服一次的給藥涉及降低所述患者的鎮(zhèn)靜作用的水平。
文檔編號A61P21/02GK101069675SQ20071009804
公開日2007年11月14日 申請日期2007年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
發(fā)明者達哈爾蒙帝?？ㄈ稹つ岫　ぐ凸榈氯? 扎拉·亞紹瑞亞·瑞普賽 申請人:太陽醫(yī)藥高級研發(fā)有限公司