專利名稱：一種具有血管擴張作用和β的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的奈必洛爾或其鹽的藥物組合物。
背景技術：
高血壓是以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病?？煞譃樵l(fā)性及繼發(fā)性兩大類。在絕大多數(shù)患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓，又稱高血壓病，占總高血壓患者的95％以上，患者除了可引發(fā)高血壓本身有關的癥狀以外，長期高血壓還可稱為多種心血管疾病的重要危險因素，并影響重要臟器的功能，最終可導致這些器官的功能衰竭。50年代以來我國進行的三次普查結果顯示，高血壓患病率1959年為5.11％，1979年為7.73％，1991年為11.88％，呈明顯上升趨勢，推算我國現(xiàn)有高血壓患者約一億人。血壓持久升高會導致心、腦、腎、血管等靶器官損害。近年來，抗高血壓藥物發(fā)展迅速，根據(jù)不同患者的特點可單用或聯(lián)合應用各類降壓藥。目前常用降壓藥物可歸納為六大類，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、α受體阻滯劑及血管緊張素II受體阻滯劑。
奈必洛爾是一種新型、強效、選擇性的第三代受體阻滯劑，化學結構式 中文化學名(±)-[R*[S*[S*(S*)]]]-α，α′-[亞氨基二(亞甲基)]-雙-[6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]；研究表明奈必洛爾或其藥用鹽可以提高一氧化氮的水平，具有舒張血管效應。比目前已知的選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的特異性更強。其對β1受體阻滯劑作用強度為β2受體的290倍，而比索洛爾為26倍，阿替洛爾為15倍，普奈洛爾為1.9倍。因此，具有更高的選擇性，不會引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無內(nèi)源性擬交感活性，無膜穩(wěn)定作用，且不和5-羥色胺受體、多巴胺受體、腎上腺素能α1和α2受體結合。奈必洛爾或其藥用鹽為消旋體，其主要作用來自右旋體，其他作用則依賴于左旋體和右旋體的共同存在。其還具有如下特點(1)對心功能和血流動力學的影響奈必洛爾或其藥用鹽無明顯負性肌力作用，相反，它對心功能有一定的保護作用，可降低心臟前負荷，而心臟后負荷無變化或略有下降。應用奈必洛爾或其藥用鹽后可使心力衰竭患者射血分數(shù)增加，而肺動脈壓和肺毛細血管鍥嵌壓無明顯變化。(2)對運動耐量的影響許多β受體阻滯劑可影響運動耐量，而奈必洛爾或其藥用鹽對運動耐量影響較小。奈必洛爾或其藥用鹽和阿替洛爾均能增加運動時每搏輸出量，但奈必洛爾或其藥用鹽增加運動時心輸出量，并顯著降低總外周血管阻力，而阿替洛爾無此作用。(3)擴血管作用奈必洛爾或其藥用鹽具有額外的擴血管作用，這是其區(qū)別于其他β受體阻滯劑的一個顯著優(yōu)點。奈必洛爾的左旋體和右旋體均有擴血管作用，但左旋體的擴血管作用是血管內(nèi)皮依賴的，即主要通過加強一氧化氮的作用來發(fā)揮其擴血管作用。奈必洛爾或其藥用鹽無腎上腺素能α受體阻滯作用，當使用α受體激動劑苯福林后，它仍有擴血管作用。(4)對代謝影響奈必洛爾或其藥用鹽對代謝無明顯不利影響，對高血壓患者血糖無明顯影響，不引起血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及載脂蛋白A1和B明顯變化。奈必洛爾或其藥用鹽對腎臟血流動力學無明顯影響。由于奈必洛爾或其藥用鹽具有心臟保護和血管擴張的優(yōu)點，被預測為未來具有良好市場前途的“十大重磅炸彈之一”。
口服制劑需在服用后在一定的時間內(nèi)在患者血液中達到一定的濃度，也就是制劑要具有一定的生物利用度，而影響藥物制劑的生物利用度一個重要因素是有效成分的溶出度；《中華人民共和國藥典》(2005年版)規(guī)定制劑中有效成分在45分鐘的溶出度要達到70％以上；奈必洛爾或其藥用鹽在水、甲醇等溶劑中溶解度很低，幾乎不溶，這就造成了該有效成分制備口服藥物制劑的溶出度非常差，無法達到藥典標準，這大大阻礙了該有效成份成為可上市藥物；中國專利CN1112921C“含微粉化奈必洛爾的組合物”公開了奈必洛爾或其藥用鹽制備成口服制劑的可能性，將奈必洛爾或其藥用鹽通過特殊粉碎機械將其微粉化，再與一定量的潤濕劑組合，而達到符合溶出度要求，這種方法在雖然可行，但需要通過特殊粉碎機械或篩網(wǎng)將有效成分進行微粉化，這種粉碎機械或篩網(wǎng)非常昂貴，造成了產(chǎn)品的附加值特別高，對治療高血壓這種慢性病的長期用藥的藥物，會給患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔；并且該方法通過微粉化，將有效成分粉碎到粒徑不大于20μm，甚至要小到8μm，這么小的顆粒會在生產(chǎn)中因為很小的震動產(chǎn)生大量的塵埃，而這需要對操作人員的具有苛刻的要求，并且對GMP車間也需要特殊的要求。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們的科研人員通過一定的實驗研究，發(fā)現(xiàn)將奈必洛爾或其藥用鹽通過普通振動篩(或手動篩)達到一定的粒徑，同時與一定量的增溶劑(潤濕劑)組合，即一定粒徑與一定量的增溶劑形成藥物組合，就可以達到溶出度符合中國藥典要求，在生產(chǎn)過程中不需要加入特殊的設備(比如球磨粉碎機或特殊的篩網(wǎng))，直接通過普通振動篩或手動篩將有效成分奈必洛爾或其藥用鹽進行篩碎，達到一定的粒徑38μm-125μm固體形式，與一定量的增溶劑組合增溶劑與活性成分奈必洛爾或其藥用鹽的重量比為0.3-0.5，加入藥用輔料制備成口服固體制劑，在45分鐘時檢測溶出度達到80％以上。
本申請通過以下技術方案實現(xiàn)的。
具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，包括活性成分奈必洛爾或其藥用鹽和藥用輔料，活性成分奈必洛爾或其藥用鹽是38μm-125μm固體形式，增溶劑與活性成分重量比為0.30-0.50；具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中奈必洛爾或其藥用鹽是70μm-80μm固體形式，增溶劑與活性成分的重量比為0.422。
具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中增溶劑為聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯65和聚山梨酯85中的一種；還可以應用丙二醇。
具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中藥物組合物是單位劑量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑藥用輔料的填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種；其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種；其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種；其中軟膠囊劑藥用輔料為聚乙二醇或植物油；滴丸劑的藥用輔料為聚乙二醇。
具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中單位劑量為1mg-50mg；優(yōu)選單位劑量為5mg；臨床應用中小于1mg沒有藥效，大于50mg會產(chǎn)生一定的毒副反應；具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑的組成為奈必洛爾或其藥用鹽2.0％-2.5％、羥丙甲纖維素2.0％、乳糖60.8％、淀粉20.0％、聚山梨酯80 0.6％-1.25％、微晶纖維素7.0％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0％、二氧化硅0.3％、硬脂酸鎂0.5％、2.0％羥丙甲纖維素50％乙醇溶液。
具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中制劑在45分鐘溶出度大于等于80％且小于100％；本申請奈必洛爾藥用鹽為奈必洛爾具有堿性，可通過用適宜酸處理轉化成其可藥用酸加成鹽的形成，適宜的酸如無機酸，如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸等)和硫酸、硝酸、磷酸；或者有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等；本申請中優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸加成鹽。
本申請奈必洛爾或其藥用鹽由北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所合成實驗室提供，純度達到99％以上；本申請?zhí)峁┝艘环N生產(chǎn)成本很低的奈必洛爾或其藥用鹽藥物組合物；本申請還提供了一種工業(yè)化上更簡單可行的奈必洛爾或其藥用鹽的制劑制備方法。
一.溶出度檢測方法1.實驗方法取本申請制劑，照溶出度測定法(中國藥典2005版二部XC第二法)，以900ml0.1mol/L鹽酸溶液為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，經(jīng)45分鐘時，取溶液20ml，濾過，取續(xù)濾液作為樣品溶液，量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸奈必洛爾對照品適量，精密稱定，加甲醇20ml，置100ml量瓶中，超聲5分鐘使鹽酸奈必洛爾溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置100ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算溶出量。
2.高效液相檢測分析方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.0g與庚烷磺酸鈉2.0g，加水1000ml使溶解)-甲醇-乙腈(35∶60∶5)，用磷酸調pH值至3.0；流速為每分鐘1.0ml。檢測波長為210nm。理論板數(shù)按奈必洛爾計不低于2000；奈必洛爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
對照品溶液的配制 取本品對照品適量，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲5分鐘使鹽酸奈必洛爾溶解，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置100ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的配制 取溶出樣品溶液，過濾，即得。
測定法取對照品溶液和供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計，即得。
二.藥物組合物驗證實驗1.預實驗實驗方案方案1奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目85目)，得到180μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案2奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目100目)，得到140μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案3奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目120目)，得到125μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；實驗方法按照上述實驗方案，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料，制備成口服制劑，按照本申請溶出度檢測方法，測定45分鐘溶出度，實驗結果見表1
表1不同方案溶出度

注將上述增溶劑的量繼續(xù)加大1倍、2倍，方案1、方案2的溶出度略有增加，但依然在70％以下，方案3溶出度略有增加。
實驗小結從上述預實驗表明，當奈必洛爾或其藥用鹽大于125μm時，是無法得到合格的溶出度。
2.粒徑大小驗證實驗方案1奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目120目)，得到125μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案2奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目170目)，得到90μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案3奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到75μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案4奈必洛爾或其藥用鹽，振動過篩(篩目240目)，得到63μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案5奈必洛爾或其藥用鹽，振動過篩(篩目270目)，得到53μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案6奈必洛爾或其藥用鹽，振動過篩(篩目400目)，得到38μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；方案7奈必洛爾或其藥用鹽，振動過篩(篩目425目)，得到32μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為1)；
注小于32μm的固體形式，用過篩的方法得到率低，損失原料比較多，不適合再工業(yè)化生產(chǎn)中使用。
實驗方法按照上述實驗方案，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料，制備成口服制劑，按照本申請溶出度檢測方法，測定45分鐘溶出度，實驗結果見表2表2不同方案的溶出度

實驗小結通過上述實驗表明，當奈必洛爾或其藥用鹽粒徑在38μm-125μm固體形式，制備的制劑的溶出度可以達到80％以上，當粒徑小于38μm時，溶出度又不符合藥典標準了。
3.增溶劑重量驗證實驗方案1奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.9)；方案2奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.7)；方案4奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.6)；方案5奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.5)；
方案6奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.4)；方案7奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.3)；方案8奈必洛爾或其藥用鹽，手動過篩(篩目200目)，得到70μm-80μm固體形式，加入增溶劑(加入量與有效成分重量比為0.2)；實驗方法按照上述實驗方案，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料，制備成口服制劑，按照本申請溶出度檢測方法，測定45分鐘溶出度，實驗結果見表表3不同方案的溶出度

注將上述有效成分的固體形式換成不同粒徑，其結果雷同。
實驗小結從上述實驗表明，當增溶劑與有效成分的重量比大于0.5，對溶出度的影響不是很大，而當重量比小于0.5時，溶出度開始下降，當重量比小于0.3時，溶出度不符合藥典標準，因此，從經(jīng)濟角度和符合標準量方面考慮，我們確定增溶劑與奈必洛爾或其藥用鹽的重量比在0.3-0.5之間；特別指出，我們在實驗中意外的發(fā)現(xiàn)當奈必洛爾或其藥用鹽是70μm-80μm固體形式，增溶劑與活性成分的重量比為0.422時，45分鐘溶出度為98.4％。
實驗結論通過上述實驗表明，要得到符合藥典標準的溶出度甚至更高，奈必洛爾或其藥用鹽是38μm-125μm固體形式，增溶劑與活性成分重量比為0.30-0.50；其中優(yōu)選奈必洛爾或其藥用鹽是70μm-80μm固體形式，增溶劑與活性成分的重量比為0.422。
三.藥理實驗1.原發(fā)性高血壓藥理實驗實驗方法10周齡雄性大鼠，分為實驗對照組、模型組、奈必洛爾組、奈必洛爾鹽酸鹽組，奈必洛爾組、奈必洛爾鹽酸鹽灌胃給藥，給藥量為0.05mg/kg，飼養(yǎng)16周后觀察鼠尾收縮壓，有創(chuàng)心功能，左心室心肌肥厚指數(shù)，血漿內(nèi)皮素-1，肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性。
實驗結果奈必洛爾制劑組、奈必洛爾鹽酸鹽制劑組較模型組血壓低17.11mmHg；左室等容舒張期室內(nèi)壓下降的時間常數(shù)顯著降低，分別為1.02±0.04ms、1.04±0.02ms及2.38±0.59ms(P＜0.05)；LVMI有明顯下降，分別為2.98±0.20mg/g、2.94±0.17mg/g及3.31±0.23mg/g(P＜0.05)；ET-1有明顯降低，分別為131.94±26.84pg/mL、128.77±27.12pg/mL及196.96±38.87pg/mL(P＜0.001)，SERCA活性稍有升高。
實驗結論本申請奈必洛爾制劑、奈必洛爾鹽酸鹽制劑治療對延緩高血壓大鼠的上升產(chǎn)生一定影響，有助于改善高血壓大鼠左心室舒張功能，有助于抑制高血壓大鼠左室肥厚。
2.擴張血管作用實驗方法以離體大鼠胸主動脈環(huán)為標本，用去氧腎上腺素(PE)制作離體血管收縮模型的量-效曲線，觀察不同濃度的本申請奈必洛爾制劑對PE所致胸主動脈環(huán)收縮反應的影響。試驗結果表明，奈必洛爾呈濃度依賴性舒張0.8μmol·L-1 PE預收縮的大鼠主動脈環(huán)。與模型對照組比較，濃度為0.01～0.16mg/ml奈必洛爾顯著性舒張大鼠胸主動脈環(huán)(P＜0.001)，EC50為0.03mg/ml。
表4對PE預收縮血管環(huán)的舒張作用(


與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013.β1受體阻滯作用(1)奈必洛爾制劑或奈必洛爾鹽酸鹽制劑對α受體的作用家兔隨機分組去甲腎上腺素+酚妥拉明組(對照組)、去甲腎上腺素+奈必洛爾組(實驗組)。制備離體主動脈條，克氏液20mL中平衡2h后，進入BIA20+生物機能實驗系統(tǒng)，選擇“通道3”中的“張力”選項，雙擊進入記錄狀態(tài)。描記一段正常的血管張力曲線。對照組先加入0.001％去甲腎上腺素溶液0.2ml，待效應明顯后加入0.001％酚妥拉明溶液0.4ml，觀察曲線變化。實驗組先加入去甲腎上腺素0.2ml，效應明顯后加0.4％奈必洛爾溶液0.2ml。實驗結果見表5表5對α受體的作用

實驗結論通過上述實驗表明，奈必洛爾或其藥用鹽對α受體作用較弱。
(2)奈必洛爾制劑或奈必洛爾鹽酸鹽制劑對β1受體的作用蟾蜍隨機分組，分別進行實驗。制備離體蛙心標本，將蛙心固定在鐵支架上，并與張力換能器連接。開機進入BIA20系統(tǒng)，選擇“循環(huán)系統(tǒng)”中“蛙心灌流”，進入記錄狀態(tài)，描記一段正常心搏曲線。
任氏液中加入0.001％異丙腎上腺素溶液0.1ml，待作用明顯后，再加入0.1％鹽酸普奈洛爾溶液0.1ml，效應明顯后，吸出灌流液，用新鮮任氏液換洗數(shù)次，至心肌收縮曲線恢復正常。任氏液中加入異丙腎上腺素0.1ml，作用明顯后加入奈必洛爾0.2ml。實驗結果見表6表6對β1受體作用

實驗結論通過上述實驗表明奈必洛爾及其藥用鹽對β1受體具有阻滯作用。
四.制備實施例實施例1奈必洛爾或其藥用鹽1克，過120目手動篩，粒徑為125μm，增溶劑0.5克，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料制備成片劑2000片、膠囊劑2000粒、顆粒劑1000袋、微丸劑10000粒、軟膠囊劑1000?；虻瓮鑴?0000粒中的一種；增溶劑為聚山梨酯20；45分鐘溶出度82.3％；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑藥用輔料的填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種；其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種；其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種；其中軟膠囊劑藥用輔料為聚乙二醇或植物油；滴丸劑的藥用輔料為聚乙二醇；上述藥用輔料用量按照藥劑學常規(guī)要求重量加入。
單位服用劑量1mg。
實施例2奈必洛爾或其藥用鹽10克，過120目手動篩，粒徑為125μm，增溶劑3.0克，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料制備成片劑2000片、膠囊劑2000粒、顆粒劑1000袋、微丸劑10000粒、軟膠囊劑1000?；虻瓮鑴?0000粒中的一種；增溶劑為聚山梨酯60；45分鐘溶出度80.1％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑藥用輔料的填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種；其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種；其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種；其中軟膠囊劑藥用輔料為聚乙二醇或植物油；滴丸劑的藥用輔料為聚乙二醇；上述藥用輔料用量按照藥劑學常規(guī)要求重量加入。
單位服用劑量50mg；實施例3奈必洛爾或其藥用鹽5克，過200目手動篩，粒徑為70μm-80μm，增溶劑2.11克，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料制備成片劑2000片、膠囊劑2000粒、顆粒劑1000袋、微丸劑10000粒、軟膠囊劑1000?；虻瓮鑴?0000粒中的一種；增溶劑為聚山梨酯80；45分鐘溶出度97.1％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑藥用輔料的填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種；其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種；其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種；其中軟膠囊劑藥用輔料為聚乙二醇或植物油；滴丸劑的藥用輔料為聚乙二醇；上述藥用輔料用量按照藥劑學常規(guī)要求重量加入。
單位服用劑量5mg；實施例4奈必洛爾或其藥用鹽20克，過270目電動篩，粒徑為53μm，增溶劑7.0克，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料制備成片劑2000片、膠囊劑2000粒、顆粒劑1000袋、微丸劑10000粒、軟膠囊劑1000?；虻瓮鑴?0000粒中的一種；增溶劑為聚山梨酯85。45分鐘溶出度87.2％；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑藥用輔料的填充劑為乳糖、淀粉、糊粉糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種；其中解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種；其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種；其中軟膠囊劑藥用輔料為聚乙二醇或植物油；滴丸劑的藥用輔料為聚乙二醇；上述藥用輔料用量按照藥劑學常規(guī)要求重量加入。
單位服用劑量20mg。
實施例5奈必洛爾或其藥用鹽40克，過400目電動篩，粒徑為38μm，增溶劑12.0克，按照藥劑學常規(guī)要求加入藥用輔料制備成片劑2000片、膠囊劑2000粒、顆粒劑1000袋、微丸劑10000粒、軟膠囊劑1000?；虻瓮鑴?0000粒中的一種；增溶劑為丙二醇。45分鐘溶出度80.7％；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑藥用輔料的填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種；其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種；其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種；其中軟膠囊劑藥用輔料為聚乙二醇或植物油；滴丸劑的藥用輔料為聚乙二醇；上述藥用輔料用量按照藥劑學常規(guī)要求重量加入。
單位劑量40mg。
實施例6奈必洛爾或其藥用鹽過200目篩，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羥丙甲纖維素5.0克、乳糖152.0克、淀粉50克、聚山梨酯40 1.5克、微晶纖維素17.5克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15克、二氧化硅0.75克、硬脂酸鎂1.25克、2.0％羥丙甲纖維素50％乙醇溶液適量，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑1000片、顆粒劑1000袋或膠囊劑1000粒。45分鐘溶出度溶出度91.3％。
單位劑量5mg。
實施例7奈必洛爾或其藥用鹽過200目篩，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羥丙甲纖維素4.0克、乳乳糖152.0克、淀粉40克、聚山梨酯65 2.0克、微晶纖維素14.0克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12克、二氧化硅0.60克、硬脂酸鎂1.00克、2.0％羥丙甲纖維素50％乙醇溶液適量，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑1000片、顆粒劑1000袋或膠囊劑1000粒。45分鐘溶出度溶出度91.3％。
單位劑量5mg。
實施例8奈必洛爾或其藥用鹽過200目篩，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羥丙甲纖維素5.5克、乳糖153.6克、淀粉45.5克、丙二醇2.3克、微晶纖維素15.9克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.7克、二氧化硅0.68克、硬脂酸鎂1.14克、2.0％羥丙甲纖維素50％乙醇溶液適量，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑1000片、顆粒劑1000袋或膠囊劑1000粒。45分鐘溶出度溶出度82.3％。
單位劑量5mg。
實施例9奈必洛爾或其藥用鹽過200目篩，得到70μm-80μm有效成分5.0克、羥丙甲纖維素5.0克、乳糖152.0克、淀粉50克、聚山梨酯80 2.5克、微晶纖維素17.5克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15克、二氧化硅0.75克、硬脂酸鎂1.25克、2.0％羥丙甲纖維素50％乙醇溶液適量，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑1000片、顆粒劑1000袋或膠囊劑1000粒。45分鐘溶出度溶出度98.0％。
單位劑量5mg。
注本發(fā)明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的具體組合。
權利要求
1.一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，包括活性成分奈必洛爾或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于活性成分奈必洛爾或其藥用鹽是38μm-125μm固體形式，增溶劑與活性成分重量比為0.30-0.50。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中奈必洛爾或其藥用鹽是70μm-80μm固體形式，增溶劑與活性成分的重量比為0.422。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中增溶劑為聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯65和聚山梨酯85中的一種。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中藥物組合物是單位劑量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中單位劑量為1mg-50mg。
6.根據(jù)權利要求4所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中單位劑量為5mg。
7.根據(jù)權利要求4所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑的組成為奈必洛爾或其藥用鹽2.0％-2.5％、羥丙甲纖維素2.0％、乳糖60.8％、淀粉20.0％、聚山梨酯80 0.6％-1.25％、微晶纖維素7.0％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0％、二氧化硅0.3％、硬脂酸鎂0.5％、2.0％羥丙甲纖維素50％乙醇溶液。
8.根據(jù)權利要求4所述的一種具有血管擴張作用和β1受體阻滯作用的藥物組合物，其中制劑在45分鐘溶出度大于等于80％且小于100％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有血管擴張作用和β
文檔編號A61K47/38GK101019858SQ20071008668
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權日2007年3月30日
發(fā)明者顧群, 金治剛, 張士花, 米長江, 栗艷彬, 鄯慧珍, 姜敏 申請人:北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所