專利名稱：高級脂肪醇的固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用中間體及其制備方法。具體地說，涉及含有高級脂肪醇，特別是含有二十八烷醇的固體分散體及制備方法；進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及由所述固體分散體制備的藥用制劑。
背景技術(shù)：
二十八烷醇是一種直鏈高碳脂肪醇，主要存在于小麥胚芽油、米糠油、蜂蠟以及甘蔗、蘋果、葡萄等水果的表皮中。具有商業(yè)用途的二十八烷醇主要從米糠蠟、蔗蠟、蜂蠟等原料中獲得。二十八烷醇具有顯著的降低血脂、抗疲勞等生理活性，可作為心血管疾病藥物、保健食品、運(yùn)動型功能飲料，具有良好的應(yīng)用潛能。但是，由于二十八烷醇是大分子脂溶性物質(zhì)，物理形狀呈白色蠟狀，這種形狀的大分子脂溶性物質(zhì)一旦進(jìn)入體內(nèi)，將會在體液中水分子的作用下產(chǎn)生強(qiáng)烈的疏水作用。二十八烷醇給大鼠灌胃實(shí)驗(yàn)表明，因其親水指數(shù)低，導(dǎo)致體內(nèi)吸收差，藥理作用不易發(fā)揮。因此，增加二十八烷醇在水中溶出度是十分必要的。為了改善二十八烷醇的溶解度，普遍采取添加表面活性劑的方法，但這種增溶效果有限，且不利于開發(fā)為固體制劑。因此，有必要采用一種增溶方法，既能提高二十八烷醇的溶解度，提高生物利用度，又可以制備為制劑中間體，可以根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊、片劑、注射劑等各種劑型。
固體分散體是指藥物以分子、膠體、或超細(xì)粒子狀態(tài)高度分散于惰性載體中，形成的一種以固體形式存在的分散體系。固體分散體可作為制劑的中間產(chǎn)物，可以使液體藥物粉末化，進(jìn)一步制成膠囊、顆粒劑、片劑、軟膏、栓劑、注射劑、口服液等各種劑型。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，已有一些文獻(xiàn)與專利對藥物的固體分散體進(jìn)行了報(bào)道。專利申請200510076612.X公開了二十八烷醇的微膠囊粉末的制備方法，但尚未發(fā)現(xiàn)對二十八烷醇的固體分散體的報(bào)道。將二十八烷醇制成固體分散體，不僅可以提高二十八烷醇的溶解度與溶出度，而且可以增加制劑的種類，充分發(fā)揮其卓越的生理活性，擴(kuò)大二十八烷醇在藥物、保健食品、飲料中的應(yīng)用，具有技術(shù)與應(yīng)用的迫切性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的溶解度與溶出度的不足之處，而提供一種含有二十八烷醇的藥用中間體，這些藥用中間體是固體分散體。
本發(fā)明進(jìn)一步目的是提供一種含有二十八烷醇的藥用中間體的制備方法。該方法生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)工藝簡單可行。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，將含二十八烷醇的高級脂肪醇與載體材料按一定比例混合處理制備固體分散體。
所述的含有二十八烷醇的高級脂肪醇是從蔗蠟、蜂蠟、米糠蠟等原料中提取精制的提取物，是二十八烷醇單體或含二十八烷醇的C22～C36高級脂肪烷醇混合物，其中，高級脂肪醇中C22～C36醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)≥80％，其中二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20～99.9％。
所述的固體分散體載體材料水溶性高分子材料，主要是聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、表面活性劑、脲類、有機(jī)酸類和多糖類的一種或幾種混合物。其中聚乙二醇類是PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000。聚乙烯吡咯烷酮類載體是PVPK15、PVPK30、PVPK90。表面活性劑類載體是泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯。脲類載體為尿素。有機(jī)酸載體為琥珀酸、檸檬酸、膽酸、去氧膽酸。糖類載體乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇。
所述的高級脂肪醇與固體分散體載體材料質(zhì)量比為1∶1～1∶30，優(yōu)選1∶10～1∶30。固體分散體中二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.65％～50％。
高級脂肪醇固體分散體的制備方法固體分散體的制備方法有研磨法、噴霧干燥法、熔融法、溶劑法。
研磨法是將高級脂肪醇與載體混合均勻，置于研磨儀中，以200～600rpm/min的轉(zhuǎn)速研磨30～180min，取出，過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
噴霧干燥法是將高級脂肪醇與載體溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
熔融法是將高級脂肪醇溶解在少量氯仿中，將載體加熱至熔融，加入藥物溶液，攪拌均勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中迅速冷卻成固體，置于干燥器中干燥2～3天。粉碎，研磨，過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
溶劑法是將高級脂肪醇與載體溶解在乙醇中，攪拌，混合均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸去有機(jī)溶劑，冷卻，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
高級脂肪醇固體分散體溶出度的測定溶出度測定采用中國藥典2000版體外溶出度測定方法，采用漿法，溶出介質(zhì)為pH為1.2的無酶人工胃液、pH為5.8的蒸餾水，pH為6.8的磷酸鹽緩沖溶液(PBS溶液)900mL，精確稱取樣品適量(相當(dāng)于高級脂肪醇50mg)，加入到溶出介質(zhì)中，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為100r/min。以樣品接觸溶液開始計(jì)時(shí)，至1h定位取樣10mL，加入2mL正己烷，置于離心試管中，渦旋混勻5min，離心(3000r/min)10min，吸取上清液1μL進(jìn)樣分析。二十八烷醇分析采用氣相色譜法分析，色鐠條件為色譜柱HP-5MS，石英毛細(xì)管柱(30m×250μm×0.25μm)；氣化室溫度280℃；FID檢測器；柱溫(程序升溫)250℃(1min)→(10℃/min)→300℃(10min)；檢測器溫度320℃，載氣He(99.999％)，流量1.5ml/min。
含高級脂肪醇固體分散體的藥用制劑制備固體藥用制劑的制備取高級脂肪醇的固體分散體為中間體100g，與60g預(yù)膠化淀粉，20g羧甲基淀粉鈉混合，過80目篩2遍，混合均勻，以1％羥丙基纖維素乙醇溶液(濃度60％)為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，65℃干燥，過30目篩整粒，壓片，制得高級脂肪醇片1000片。
液體藥用制劑的制備取高級脂肪醇的固體分散體為中間體100g，將2g苯甲酸鈉、羥苯甲酯1.5g溶于蒸餾水中，與1.5g羧甲基纖維素鈉、10gAvicelRC制成膠漿，將高級脂肪醇固體分散體、80g三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水至1000mL混合均勻，制得高級脂肪醇混懸劑。
本發(fā)明的積極效果(1)提高二十八烷醇的溶解度與溶出度高級脂肪醇固體分散體增大了藥物溶解的表面積，提高了二十八烷醇在水中的溶解度與穩(wěn)定性。
(2)高級脂肪醇固體分散體的形成顯著改善了二十八烷醇的溶出機(jī)制，增加了二十八烷醇的可濕性，二十八烷醇呈無定形或亞穩(wěn)態(tài)的多晶型，分子擴(kuò)散能量高，顯著提高了二十八烷醇的溶出度，提高了生物利用度。
(3)高級脂肪醇固體分散體可與常規(guī)的藥劑填充劑配合，可以根據(jù)需要制得適當(dāng)?shù)膭┬停梢砸钥诜绞绞褂茫部梢圆扇∑渌o藥方式，為保證發(fā)揮二十八烷醇的生理功效，擴(kuò)大二十八烷醇的臨床與應(yīng)用價(jià)值創(chuàng)造了條件。
為了更好地理解發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 PEG6000為載體的二十八烷醇固體分散體的制備本例考察二十八烷醇與載體不同質(zhì)量比的PEG6000分散體制備。
將二十八烷醇單體按質(zhì)量比為1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例與PEG6000混合，溶解在乙醇中，攪拌，混合均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸去乙醇，冷卻，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，過60～100目篩，即得二十八烷醇PEG6000固體分散體。溶出度檢測按上述方法檢測，其結(jié)果如表1所示。
表1 二十八烷醇-PEG6000分散體的溶出度

本例說明，采用溶劑法制備二十八烷醇PEG6000固體分散體，在不同的水溶性溶出介質(zhì)中，與二十八烷醇單體相比，能夠顯著提高二十八烷醇的溶解度與溶出率。二十八烷醇與載體的質(zhì)量比對固體分散體溶出度影響較大，當(dāng)C28-OH∶PEG6000為1∶10以上時(shí)，C28-OH的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～10％。
實(shí)施例2 不同方法制備二十八烷醇PEG6000固體分散體本例考察不同制備方法制備二十八烷醇PEG6000固體分散體。將含二十八烷醇單體按質(zhì)量比1∶10與PEG6000混合，分別按研磨法、噴霧干燥法、熔融法、溶劑法等不同制備方法制備二十八烷醇PEG6000固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇單體在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表2所示。
表2 不同制備方法制備二十八烷醇PEG6000固體分散體的溶出度

本例說明，噴霧干燥法的效果略好于其他三種方法，本例優(yōu)選噴霧干燥法。本例也同時(shí)說明四種方法制備的PEG固體分散體中二十八烷醇均有較好的溶出效果，溶出率無明顯差異，如果受設(shè)備條件的限制，選用研磨法、溶劑法或熔融法制備固體分散體也能得到理想的效果。
實(shí)施例3 不同種類PEG為載體的高級脂肪醇固體分散體制備本例考察不同PEG載體材料的高級脂肪醇的固體分散體的制備。將含二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％的高級脂肪醇按質(zhì)量比1∶10與PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG12000混合物(質(zhì)量比1∶1)混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得二十八烷醇固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇單體在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表3所示。
表3 不同PEG載體材料的二十八烷醇固體分散體的溶出度

本例說明，含二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％的高級脂肪醇與二十八烷醇單體類似，以PEG作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體均具有良好的分散度與溶出度，其中PEG6000、PEG12000的溶出效果較好，優(yōu)選PEG6000、PEG12000作為PEG載體。
實(shí)施例4 PVPK15為載體的二十八烷醇固體分散體的制備本例考察二十八烷醇與載體不同質(zhì)量比的PVPK15分散體制備。將二十八烷醇單體按質(zhì)量比為1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例與PVPK15混合，溶解在乙醇中，攪拌，混合均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸去乙醇，冷卻，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，過60～100目篩，即得二十八烷醇PVPK15固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇單體在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表4所示。
表4 PVPK15為載體的二十八烷醇固體分散體的溶出度

本例說明，采用溶劑法制備二十八烷醇PVPK15固體分散體，在不同的水溶性溶出介質(zhì)中，與二十八烷醇單體相比，能夠顯著提高二十八烷醇的溶解度與溶出率。二十八烷醇與載體的質(zhì)量比對固體分散體溶出度影響較大，當(dāng)C28-OH∶PVPK15為1∶10以上時(shí)，C28-OH的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～10％。
實(shí)施例5 不同PVP為載體的高級脂肪醇固體分散體制備本例考察不同PVP載體材料的高級脂肪醇固體分散體的制備。將二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50％的高級脂肪醇按質(zhì)量比1∶10與PVPK15、PVPK30、PVPK90、PVPK15-PVPK90混合物(質(zhì)量比1∶1)混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇單體在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表5所示。
表5 不同PVP載體材料的高級脂肪醇固體分散體的溶出度

本例說明，含二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50％的高級脂肪醇與二十八烷醇單體類似，以PVP作為水溶性載體的高級脂肪醇具有良好的分散度與溶出度，不同類型的PVP載體沒有顯著差別，均可以作為的高級脂肪醇固體分散體的載體材料。
實(shí)施例6 泊洛沙姆188為載體的二十八烷醇固體分散體的制備本例考察二十八烷醇與載體不同質(zhì)量比的泊洛沙姆188分散體制備。將二十八烷醇單體溶解在少量氯仿中，按質(zhì)量比為1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例與泊洛沙姆188混合，加熱至熔融，加入藥物溶液，攪拌均勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中迅速冷卻成固體，置于干燥器中干燥2～3天。粉碎，研磨，過60～100目篩，即得二十八烷醇泊洛沙姆188固體分散體。經(jīng)測定，固體分散體中二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～50％，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇單體在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表6所示。
表6 泊洛沙姆188為載體的二十八烷醇固體分散體的溶出度


本例說明，采用熔融法制備二十八烷醇的泊洛沙姆188固體分散體，在不同的水溶性溶出介質(zhì)中，與二十八烷醇單體相比，能夠顯著提高二十八烷醇的溶解度與溶出率。二十八烷醇與載體的質(zhì)量比對固體分散體溶出度影響較大，當(dāng)C28-OH∶泊洛沙姆188為1∶10以上時(shí)，C28-OH的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～10％。
實(shí)施例7 不同表面活性劑為載體的高級脂肪醇固體分散體的制備本例考察不同表面活性劑載體材的高級脂肪醇固體分散體的制備。將二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％的高級脂肪醇按質(zhì)量比1∶10與泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表7所示。
表7 不同表面活性劑載體材的高級脂肪醇固體分散體的溶出度

本例說明，含二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％的高級脂肪醇與二十八烷醇單體類似，以表面活性劑作為水溶性載體，二十八烷醇的分散度與溶出度得以提高。兩種載體材料相比，以泊洛沙姆188作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體具有良好的分散度與溶出度，優(yōu)選載體材料泊洛沙姆188。
實(shí)施例8 脲類為載體的二十八烷醇固體分散體制備本例考察脲類載體材料的二十八烷醇固體分散體的制備。將二十八烷醇按質(zhì)量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30與尿素混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。經(jīng)測定，固體分散體中二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～50％，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表8所示。
表8 脲類載體材料的二十八烷醇固體分散體溶出度

本例說明，以尿素作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體能提高二十八烷醇的溶出度。高級脂肪醇與載體的質(zhì)量比對固體分散體溶出度影響較大，當(dāng)C28-OH∶泊洛沙姆188為1∶10以上時(shí)，C28-OH的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～10％。
實(shí)施例9 檸檬酸為載體的二十八烷醇固體分散體的制備本例考察檸檬酸為載體材料的二十八烷醇固體分散體的制備。將二十八烷醇按質(zhì)量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30與檸檬酸混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得二十八烷醇固體分散體經(jīng)測定，固體分散體中二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～50％，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表9所示。
表9 檸檬酸載體材料的二十八烷醇固體分散體溶出度

本例說明，以檸檬酸作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體能提高二十八烷醇的溶出度。二十八烷醇與載體的質(zhì)量比對固體分散體溶出度影響較大，當(dāng)C28-OH∶檸檬酸為1∶10以上時(shí)，C28-OH的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2％～6％。
實(shí)施例10 不同有機(jī)酸為載體的高級脂肪醇固體分散體制備本例考察有機(jī)酸載體材料的高級脂肪醇固體分散體的制備。將二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％的高級脂肪醇按質(zhì)量比1∶10與琥珀酸、檸檬酸、膽酸、去氧膽酸混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得高級脂肪醇2固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表10所示。
表10不同有機(jī)酸載體材料的高級脂肪醇固體分散體的溶出度

本例說明，以有機(jī)酸作為水溶性載體的高級脂肪醇固體分散體能提高二十八烷醇的溶出度。四種載體材料相比，以檸檬酸作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體具有良好的分散度與溶出度，優(yōu)選載體材料檸檬酸。
實(shí)施例11 甘露醇為載體的二十八烷醇固體分散體的制備本例考察甘露醇為載體材料的二十八烷醇固體分散體的制備。將二十八烷醇按質(zhì)量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30與甘露醇混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得二十八烷醇固體分散體經(jīng)測定，固體分散體中二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3％～50％，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表11所示。
表11 甘露醇載體材料的二十八烷醇固體分散體溶出度

本例說明，以甘露醇作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體能提高二十八烷醇的溶出度。二十八烷醇與載體的質(zhì)量比對固體分散體溶出度影響較大，當(dāng)C28-OH∶甘露醇為1∶10以上時(shí)，C28-OH的溶出度呈顯著性升高，綜合溶出度和載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2％～6％。
實(shí)施例12 不同糖類為載體的二十八烷醇固體分散體制備本例考察糖類載體材料的高級脂肪醇固體分散體的制備。二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80％的高級脂肪醇按質(zhì)量比1∶10與乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇混合，溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為30mL/min，霧化器轉(zhuǎn)速為50HZ，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末過60～100目篩，即得二十八烷醇固體分散體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，按說明書所述方法檢測二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽的溶出度，結(jié)果如表12所示。
表12 不同糖類載體材料的高級脂肪醇固體分散體的溶出度

本例說明，以糖類作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體能提高二十八烷醇的溶出度。五種載體材料相比，以甘露醇、木糖醇作為水溶性載體的二十八烷醇固體分散體具有良好的分散度與溶出度，優(yōu)選載體材料甘露醇、木糖醇。
實(shí)施例13 以高級脂肪醇固體分散體為中間體的藥用片劑制備本例考察以高級脂肪醇的固體分散體為中間體的藥用片劑的制備。取高級脂肪醇的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、檸檬酸、甘露醇、PEG6000與PVP15混合物(質(zhì)量比為1∶1)、泊洛沙姆188與檸檬酸混合物(質(zhì)量比為1∶1)的固體分散體為中間體，各稱取100g，與60g預(yù)膠化淀粉，20g羧甲基淀粉鈉混合，過80目篩2遍，混合均勻，以1％羥丙基纖維素乙醇溶液(濃度60％)為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，65℃干燥，過30目篩整粒，壓片，制得高級脂肪醇片1000片。取所得高級脂肪醇1片，測定溶出度。經(jīng)測定，八種不同種類的片劑中二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽體外累計(jì)溶出百分率如表13。
表13 以高級脂肪醇的固體分散體為中間體的藥用片劑中二十八烷醇的溶出度

本例說明，以高級脂肪醇固體分散體為中間體制備的片劑，二十八烷醇具有良好的溶出度，其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固體分散體為中間體的片劑溶出效果較好，優(yōu)選PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固體分散體。
實(shí)施例14 以高級脂肪醇固體分散體為中間體的混懸劑制備本例考察以高級脂肪醇的固體分散體為中間體的混懸劑制備。各取高級脂肪醇的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、檸檬酸、甘露醇、PEG6000與PVP15混合物(質(zhì)量比為1∶1)、泊洛沙姆188與檸檬酸混合物(質(zhì)量比為1∶1)的固體分散體為中間體40g，將2g苯甲酸鈉、羥苯甲酯1.5g溶于蒸餾水中，與1.5g羧甲基纖維素鈉、10gAvicel RC制成膠漿，將高級脂肪醇固體分散體、80g三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水至1000mL混合均勻，制得高級脂肪醇混懸劑。取所得混懸劑5mL，測定溶出度。經(jīng)測定，八種不同種類的混懸劑中二十八烷醇在人工胃液、蒸餾水、磷酸鹽體外累計(jì)溶出百分率為如表14所示。
表14 以高級脂肪醇的固體分散體為中間體的藥用片劑中二十八烷醇的溶出度

本例說明，以高級脂肪醇固體分散體為中間體制備的混懸劑，二十八烷醇具有良好的溶出度，其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固體分散體為中間體的混懸劑溶出效果較好，優(yōu)選PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固體分散體。
權(quán)利要求
1.一種含高級脂肪醇的固體分散體，由高級脂肪醇與載體材料組成；所述高級脂肪醇是二十八烷醇單體或含二十八烷醇的C22～C36高級脂肪烷醇混合物；所述載體材料是高分子聚合物、表面活性劑、脲類、有機(jī)酸類和多糖類材料；所述固體分散體中，高級脂肪醇與載體材料質(zhì)量比為1∶1～1∶30。
2.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于高級脂肪醇與載體材料質(zhì)量比為1∶10～1∶30。
3.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于所述的高級脂肪醇是二十八烷醇單體或含二十八烷醇的C22～C36高級脂肪烷醇混合物，其中，高級脂肪醇中C22～C36醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)≥80％，二十八烷醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20～99.9％。
4.權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于所述的載體材料是聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、表面活性劑、脲類、有機(jī)酸類和多糖類的一種或幾種混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的固體分散體，其特征在于所述的載體材料聚乙二醇類載體選自PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000的一種或幾種混合物；聚乙烯吡咯烷酮類載體選自PVPK15、PVPK30、PVPK90一種或幾種混合物；表面活性劑類載體選自泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯或其混合物；脲類載體為尿素；有機(jī)酸載體選自琥珀酸、檸檬酸、膽酸、去氧膽酸和/或它們的混合物；糖類物質(zhì)選自乳糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖和/或它們的混合物。
6.權(quán)利要求1所述固體分散體的制備方法，采用研磨法，是將高級脂肪醇與載體混合均勻，置于研磨儀中研磨，取出，過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
7.權(quán)利要求1所述固體分散體的制備方法，采用噴霧干燥法，是將高級脂肪醇與載體溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲均一后，再進(jìn)行噴霧干燥，所得干燥粉末過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
8.權(quán)利要求1所述固體分散體的制備方法，采用熔融法，是將高級脂肪醇溶解在少量氯仿中，將載體加熱至熔融，加入藥物溶液，攪拌均勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中迅速冷卻成固體，置于干燥器中干燥、粉碎，研磨，過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
9.權(quán)利要求1所述固體分散體的制備方法，采用溶劑法，是將高級脂肪醇與載體溶解在乙醇中，攪拌，混合均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸去有機(jī)溶劑，冷，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，過60～100目篩，即得高級脂肪醇固體分散體。
10.一種藥用組合物，含權(quán)利要求1所述的固體分散體與藥用輔料，可以是片劑、混懸劑、膠囊劑、顆粒劑、、注射劑、口服液等各種藥用制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含高級脂肪醇的藥用中間體及其制備方法。該中間體為高級脂肪醇的固體分散體，其技術(shù)特點(diǎn)是，將含二十八烷醇的高級脂肪醇均勻分散至水溶性載體中制備成固體分散體。所述的高級脂肪醇與固體分散體載體材料質(zhì)量比為1∶1～1∶30，所述固體分散體中二十八烷醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)0.65％～50％。所制備的高級脂肪醇固體分散體可以顯著提高二十八烷在溶出介質(zhì)中的溶出度，由此有利于提高生物利用度。該固體分散體可以根據(jù)需要進(jìn)一步制成片劑、混懸劑等各種固體、液體劑型，為保證發(fā)揮二十八烷醇的生理功效，擴(kuò)大二十八烷醇的臨床與應(yīng)用價(jià)值創(chuàng)造了條件。
文檔編號A61K9/08GK101066259SQ200710079079
公開日2007年11月7日 申請日期2007年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者趙金華, 文震, 姚光輝, 呂修梅, 張德福, 薛焰 申請人:深圳海創(chuàng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司