專利名稱：鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸克林霉素棕櫚酸酯制劑，特別是含有鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯(clindamycin palmitate hydrochloride，CPY)是克林霉素的前體藥物，口服吸收完全，并很快水解出游離的克林霉素而起效。本品有較高的抗菌作用，是林可霉素2～8倍。鹽酸克林霉素棕櫚酸酯對(duì)許多革蘭陽(yáng)性需氧菌、厭氧桿菌、衣原體、支原體、均有活性。臨床上主要用于敏感菌引起的敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、耳部感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染，尤其是耐青霉素和紅霉素而對(duì)本藥敏感的細(xì)菌感染，以及對(duì)青霉素過(guò)敏的患者；此外，對(duì)各種厭氧菌感染尤為適合，并廣泛用于厭氧菌引起的潰瘍，對(duì)各種類型的骨髓炎更有明顯效果。
由于本品生物利用度高，不受食物影響，故常制成口服劑型，但目前為止，國(guó)內(nèi)外口服劑型較少，僅有片，顆粒，不能滿足各年齡患者的需求。而且片，顆粒劑易吸濕，容易變質(zhì)；不僅如此，目前的這些劑型在服用后的溶出度和生物利用度均偏低，直接影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸克林霉素棕櫚酸酯口服制劑僅有分散片，顆粒劑及干混懸劑，而且分散片，顆粒劑及干混懸劑易吸濕，容易變質(zhì)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的第一目的是提供一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊，服用后鹽酸克林霉素棕櫚酸酯直接與人體體內(nèi)環(huán)境接觸，溶出度和生物利用度均較高。本發(fā)明還涉及所述鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，它省略了分散片、顆粒劑及干混懸劑型制備顆粒的步驟。
本發(fā)明的上述發(fā)明目的之一是通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的，即一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊，其特征在于，它包括鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和溶解鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的可藥用的溶劑及制備軟膠囊的膠囊殼溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇，甘油，土溫，異丙醇，制備軟膠囊的膠囊殼溶液選自明膠或阿拉伯膠、甘油和水，每一粒軟膠囊中含有相當(dāng)于35-200mg克林霉素的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。
本發(fā)明的制劑中，溶劑選自，聚乙二醇400、土溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油；制造軟膠囊的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與甘油的重量比為1.0～1.5∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過(guò)以下步驟a制備膠囊殼溶液按比例取用明膠或阿拉伯膠、甘油和水，用適量的水與明膠混合，使明膠或阿拉伯膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠或阿拉伯膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；b制備藥液按比例取用聚乙二醇或甘油或土溫或異丙醇，混合均勻，加入鹽酸克林霉素棕櫚酸酯，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；c制丸將步驟a制得的膠液和步驟b制得的藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊；d干燥將步驟c得到的軟膠囊干燥，清洗，干燥，得成品。
方法1明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比按1.0∶0.4-1.0，明膠與水的用量比為1.0∶0.8-1.2，再加適量防腐劑，制備膠囊殼溶液，每粒軟膠囊內(nèi)裝溶有35-200mg以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的聚乙二醇400的液體100-600mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊干燥、清洗、干燥、即得。
方法2明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比按1.0∶0.4-1.0，明膠與水的用量比為1.0∶0.8-1.2，再加適量防腐劑，制備膠囊殼溶液，每粒軟膠囊內(nèi)裝溶有35-200mg以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的甘油或土溫或異丙醇的液體100-600mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊干燥、清洗、干燥、即得。
本發(fā)明的藥物制劑與鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、顆粒及干混懸劑進(jìn)行了體外生物利用度比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下消化道吸收試驗(yàn)法取一段小腸，將粘膜翻向外側(cè)，將小腸的一端結(jié)扎，另一端固定在一套管上。試驗(yàn)時(shí)將套管上固定的腸囊浸在有充分氧氣供應(yīng)的1000ml、37攝氏度溶液中，通過(guò)套管可隨時(shí)吸取漿膜側(cè)的溶液進(jìn)行分析。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊的透過(guò)速度高于片、顆粒及干混懸劑。
表一消化道吸收比較實(shí)驗(yàn) 結(jié)果表明，軟膠囊起效快，生物利用度高。
本發(fā)明的藥物制劑與鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、顆粒及干混懸劑進(jìn)行了引濕性比較實(shí)驗(yàn)。
引濕性實(shí)驗(yàn)法在25攝氏度，濕度75％的環(huán)境下樣品裸露5小時(shí)，分別在5分鐘、30分鐘、60分鐘、300分鐘測(cè)樣品增重百分率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表二引濕性比較實(shí)驗(yàn)
結(jié)果表明軟膠囊引濕性最差，穩(wěn)定性最好。
本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果如下將本發(fā)明制劑鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊于溫度40攝氏度、濕度75％，3個(gè)月，隨后用高效液相色譜(HPLC)處進(jìn)行分析雜質(zhì)及含量。
含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄V D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基礎(chǔ)硅烷鍵合硅膠為填充劑氣溶膠-醋酸-醋酸胺-水-甲醇(1∶0.77∶1∶20∶480)為流動(dòng)相；檢測(cè)器為差示折光檢測(cè)器(RID)。理論板數(shù)按鹽酸克林霉素棕櫚酸酯峰計(jì)算應(yīng)不低于1000。
注氣溶膠為OT型，化學(xué)名稱丁二酸二辛酯磺酸鈉測(cè)定法取本品，精密稱取適量(約相當(dāng)于克林霉素225mg)，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖使主藥溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取在60攝氏度減壓干燥16小時(shí)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯15mg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中C18H33CIN2O5S的含量。
有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法取含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液，作為供試品溶液；另精密量取供試品溶液1ml，置10ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋到刻度，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀進(jìn)行預(yù)試，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分的峰高達(dá)到滿刻度的約20％，再取供試品溶液和對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的兩倍。供試品溶液的色譜峰中如顯有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主成分峰的峰面積(10.0％)。
表三穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果

結(jié)果表明鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊質(zhì)量較穩(wěn)定，適合長(zhǎng)期保存。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1稱取明膠1kg、甘油0.4kg、純水1kg，用0.8kg的水與明膠混合，使明膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；精密稱取以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯500g，溶于1.2kg聚乙二醇400，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；將上述制得的膠液和藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊6600粒，將得到的軟膠囊干燥，清洗，干燥，得成品。
實(shí)施例2稱取阿拉伯膠1kg、甘油0.4kg、純水1kg，用0.8kg的水與明膠混合，使明膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；精密稱取以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯500g，溶于0.8kg丙二醇0.4kg土溫80，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；將上述制得的膠液和藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊6660粒，將得到的軟膠囊干燥，清洗，干燥，得成品。
實(shí)施例3稱取明膠1kg、甘油0.4kg、純水1kg，用0.8kg的水與明膠混合，使明膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；精密稱取以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯500g，溶于0.8kg甘油0.4kg土溫80，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；將上述制得的膠液和藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊6620粒，將得到的軟膠囊干燥，清洗，干燥，得成品。
實(shí)施例4稱取明膠1.5kg、甘油0.4kg、純水2kg，用1.8kg的水與明膠混合，使明膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；精密稱取以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯500g，溶于0.5kg丙二醇、0.4kg土溫80、甘油0.3kg，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；將上述制得的膠液和藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊2500粒，將得到的軟膠囊干燥，清洗，干燥，得成品。
實(shí)施例5稱取明膠1.5kg、甘油0.8kg、純水2kg，用1.8kg的水與明膠混合，使明膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；精密稱取以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯500g，溶于0.5kg聚乙二醇400、0.4kg土溫80、甘油0.3kg，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；將上述制得的膠液和藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊14000粒，將得到的軟膠囊干燥，清洗，干燥，得成品。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊制劑，其特征在于，含有鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和溶解鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的可藥用的溶劑及制備軟膠囊的膠囊殼溶液；所述的溶劑選自聚乙二醇，甘油，土溫，異丙醇，制備軟膠囊的膠囊殼溶液選自明膠或阿拉伯膠、甘油和水；每一粒軟膠囊中含有相當(dāng)于35-200mg克林霉素的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊的方法，其特征在于包括以下步驟a制備膠囊殼溶液按比例取用明膠或阿拉伯膠、甘油和水，用適量的水與明膠混合，使明膠或阿拉伯膠吸水膨脹；剩余的水和甘油混合加熱至50攝氏度，混合均勻并加入膨脹的明膠或阿拉伯膠加熱至70攝氏度，攪拌，溶融成均勻的膠液，保溫、靜止、除沫、過(guò)濾備用；b制備藥液在溶劑中加入鹽酸克林霉素棕櫚酸酯，混合均勻，并加熱至50攝氏度，使之成為均勻的藥液；c制丸將步驟a制得的膠液和步驟b制得的藥液，用旋轉(zhuǎn)膜法制成軟膠囊；d干燥將步驟c得到的軟膠囊干燥，得成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊制劑，其特征是軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與甘油的重量比為1.0～1.5∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸克林霉素棕櫚酸酯軟膠囊制劑，制劑中含有鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和溶解鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的可藥用的溶劑及制備軟膠囊的膠囊殼溶液；所述的溶劑選自聚乙二醇，甘油，土溫，異丙醇，制備軟膠囊的膠囊殼溶液選自明膠或阿拉伯膠、甘油和水；每一粒軟膠囊中含有相當(dāng)于35－200mg克林霉素的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。所述軟膠囊制劑起效快，生物利用度高并且引濕性最差，穩(wěn)定性最好。本發(fā)明還涉及所述鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的軟膠囊制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101062018SQ20071007853
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2007年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月30日
發(fā)明者趙洪武, 李俠, 王海嶼 申請(qǐng)人:西南合成制藥股份有限公司