專利名稱：：一種治療腫瘤的雌甾藥物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，特別涉及式(I)化合物及其合成方法。本發(fā)明也涉及該化合物在藥物上的用途和藥用制劑，特別是針對腫瘤、眼部血管新生的治療。
背景技術：
：血管新生包括兩個概念胚胎期的血管發(fā)生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(angiogenesis，AG)。VG指的是在沒有血管系統(tǒng)的情況下，由血管內皮祖細胞(endothelialprogenitor,cells,EPCs)或成血管細胞(angioblasts)分化成內皮細胞，并形成血管網。AG指的是在成體血管，由已經存在的成熟內皮細胞沖破管壁基質遷移，增殖和重構，以發(fā)芽方式使血管樹枝持續(xù)延長。本發(fā)明中的血管新生是指出生后的血管生成(angiogenesis，AG)。血管新生(angiogenesis)不但是正常生理變化中(如生長、傷口愈合)所必需有的過程，近年來科學家們也發(fā)現它和腫瘤、老年性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病的發(fā)展有密切的關系。抑制病理性的血管新生，可以治療或減緩腫瘤、老年性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病。目前臨床治療腫瘤的方法大多是針對不同腫瘤采用不同的方法，并且絕大部分是針對腫瘤細胞進行治療。而腫瘤生長是一個復雜的過程，它受到多種因素的影響，其中包括腫瘤血管網的建立。許多研究已經證明腫瘤生長必須依賴血管生成，通過抑制血管生成的某些環(huán)節(jié)或整個過程，進而控制腫瘤的生長，對腫瘤治療和防止腫瘤遠處轉移有重要意義。70年代初隨著腫瘤生長依賴于血管形成概念的提出，也相應提出了抗血管形成治療的概念，即通過阻止新生血管的發(fā)生和/或新生血管網的擴展和/或破壞新生血管來阻止小的實體瘤的產生或建立，以阻止腫瘤生長、發(fā)展和轉移。國外報道較多的肝素加氫化可的松.被公認為能有效地抑制血管生成。實驗證實，其二者聯(lián)合應用能抑制雞胚絨毛尿囊膜上血管的生成，并能使腫瘤消退和阻止轉移，還可抑制腫瘤引起的兔角膜血管新生。而血管內皮生長因子(VEGF)是一類多功能的生長因子，具有促進內皮細胞增殖、誘導血管形成的作用，一般認為抑制血管內皮生長因子(VEGF)可以治療或減緩病理性血管新生。血管內皮生長因子(VEGF)與新生血管有關的疾病如腫瘤、眼部新生血管疾病、惡性血液病、支氣管哮喘等疾病有密切關系，通過抑制血管內皮生長因子(VEGF)，可以治療或減緩這些疾病，大量文獻均有這方面的報道如《綜述VEGF的結構特征及生物學功能》(中華臨床醫(yī)學研究雜志，2007年13巻3期，388)、《血管內皮生長因子及其受體在婦科疾病中的研究進展》(河北醫(yī)藥2006年28巻12期，1192-1194)、《血管內皮生長因子與腫瘤關系研究進展》(廣西醫(yī)科大學學報，2006年23巻2期，333-335)、《VEGF相關抗腫瘤治療的研究現狀》(吉林醫(yī)學，2006年27巻5期，454-457)、《耙向VEGF治療惡性腫瘤的研究進展》(現代腫瘤醫(yī)學，2006年14巻3期，370-372)、《VEGF和PEDF對眼底新生血管的共同調節(jié)作用》(國外醫(yī)學臨床生物化學與檢驗學分冊，2005年26巻ll期，819-821)、《眼底新生血管防治的研究進展》(眼科新進展，2000年20巻6期，449-451)、《血管內皮生長因子及其受體與眼內新生血管性疾病》(眼科研究，2003年21巻l期，103-106)、《VEGF與惡性血液病的關系》(國外醫(yī)學:生理病理科學與臨床分冊，2004年24巻2期，183-185)、《腦白質疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑難病雜志，2007年6巻l期，10-11)、《血管內皮生長因子與支氣管哮喘》(實用醫(yī)學雜志，2007年第23巻第3期，433)。已知有多種藥物可抑制新血管的形成(血管生成或新生血管形成)。例如，在Crum等人的"一類新的類固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成"(ANewClassofsteroidsInhibitsAngiogenesisinthePresenceOfHeparinoraHeparinFragment,Science,Vol.230:1375-1378，1985年12月20日)一文中，公開了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的類固醇。作者將所述類固醇稱為"血管抑制(angiostatic)"類固醇。此類被發(fā)現具有血管抑制作用的類固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氫和四氫代謝物。在測試有關所述機理的假說的后續(xù)研究中證明肝素/血管抑制類固醇組合物導致基底膜支架溶解，在所述支架上連接有貼壁依賴性內皮，從而導致毛細管萎縮(involution);其中所述機制是類固醇通過其來抑制血管生成的機制；參見Ingber等人的"通過血管抑制類固醇來抑制血管生成的可能機理毛細管基底膜溶解的誘導"(APossibleMechanismforInhibitionofAngiogenesisbyAngiostaticSteroids:InductionofCapillaryBasementMembraneDissolution,EndocrinologyVol.119:1768-1775，1986)。在Aristoff等人的美國專利US4，975，537中公開了一組可用于抑制血管生成的四氫類固醇.該專利公開所述化合物可用于治療頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、敗血癥性休克或創(chuàng)傷性休克、中風和出血性休克。此外，該專利還討論了這些化合物在胚胎植入以及在治療癌癥、關節(jié)炎和動脈硬化中的作用。在美國專利US4，771,042中公開了Aristoff等人的專利中所公開的某些類固醇與肝素或肝素片段組合來抑制溫血動物的血管生成。Li等人，"通過硫酸化環(huán)糊精而增強效力的血管抑制類固醇抑制角膜新生血管形成"(AngiostaticSteroidsPotentiatedbySulphatedCyclodextrinInhibitCornealNeovascularization,InvestigativeophthalmologyandVisualScience,Vol32(11):2898-2905，1991年10月)。類固醇單獨使用可使新生血管形成多少減輕一些，但是僅單獨使用不能有效消退新生血管形成。四氫可的松已經作為血管抑制類固醇，在Folkman等人的"血管抑制類固醇"(Angiostaticsteroids,Ann.Surg，Vol.206(3)，1987)一文中公開，其中該文獻提出血管抑制類固醇可能可用于治療由新生血管形成異常所控制的疾病，包括糖尿病性視網膜病、新生血管性青光眼以及晶狀體后纖維組織形成。CN03818826中介紹了乙酸阿奈可他是一種開發(fā)用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制劑。該發(fā)明涉及用于預防AMD相關性視力喪失、維持AMD患者的視力以及抑制AMD相關性損害發(fā)展的制劑和方法。該制劑和方法涉及鞏膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相應的醇以提供經鞏膜的藥物釋放。
發(fā)明內容在本發(fā)明的一個方面，提供了式(I)化合物R產酮基、0H或0C0RsRs是十個碳以內的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的十個碳以內的碳氫化合物R2=H或是十個碳以內的碳氫化合物R^五個碳以內的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的五個碳以內的碳氫化合物式(I)化合物的鹽是指R^H或R^OH時與之相連接形成的藥用鹽，藥用鹽優(yōu)選磷酸、琥珀酸、馬來酸、硫酸的堿金屬鹽，更優(yōu)選指磷酸、琥珀酸、馬來酸、硫酸的鈉、鉀、鎂鹽。優(yōu)選Rf酮基、0H或0C0RsRs是十個碳以內的碳氫化合物R2=H或是十個碳以內的碳氫化合物R3是五個碳以內的碳氫化合物再優(yōu)選R,=0H或0C0R5R5是五個碳以內的碳氫化合物-R2=H或五個碳以內的碳氫化合物R3是五個碳以內的碳氫化合物更優(yōu)選R產OH或0C0R5R5是兩個碳以內的碳氫化合物R2=H或是兩個碳以內的碳氫化合物R3是兩個碳以內的碳氫化合物特優(yōu)選R,=OH或0C0CH3R2=HR3是兩個碳以內的碳氫化合物在本發(fā)明中提及本發(fā)明化合物是均包括其中式(I)化合物及其鹽、酯和溶劑合物。溶劑合物包括水合物。應該注意，本發(fā)明在其范圍內包括式(I)化合物所有的立體異構體和它們的混合物。優(yōu)選的化合物包括:1.3-羥基雌甾--1,3,5(10)，9(l]-四烯-2-甲氧基--170-羥基2.3-羥基雌甾--1，3，5(10)，9(l]L)-四烯-2-甲氧基--17P-羥基--17-醋酸酯3.3-羥基雌甾--1,3，5(10)，9(l]-四烯-2-甲氧基--17P-羥基--17-丁酸酯4.3-羥基雌甾--1，3，5(10)，9(l]-四烯-2-甲氧基--17-酮5.3-羥基雌甾--1,3，5(10)，9(l]L)-四烯-2-乙氧基--17P-羥基6.3-羥基雌甾--1,3，5(10)，9(l]-四烯-2-乙氧基--羥基--17-醋酸酯7.3-羥基雌留--1'3，5(10)，9(l]L)-四烯-2-乙氧基--羥基--17-丁酸酯8.3-羥基雌甾--1,3，5(10)，9(l]L)-四烯-2-乙氧基--17_酮更優(yōu)選1.3-羥基雌甾--1,3，5(10)，9(l]L)-四烯-2-甲氧基--羥基2.3-羥基雌甾--1，3，5(10)，9(l]L)-四烯-2-甲氧基--羥基--17-醋酸酯5.3-羥基雌甾--1,3，5(10)，9(l]-四烯-2-乙氧基--羥基6.3-羥基雌甾--1,3,5(10)，9(l]-四烯-2-乙氧基--17P-羥基--17-醋酸酯上述式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物在抑制哺乳類動物血管內皮生長因子的藥物中的應用，哺乳類動物優(yōu)選人類。上述式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物在治療哺乳類動物血管新生性疾病的藥物中的應用，哺乳類動物優(yōu)選人類。。血管新生性疾病，主要是腫瘤、眼部新生血管、惡性血液病、支氣管哮喘、腦白質疏松疾病。腫瘤主要是各種實體腫瘤如胃部腫瘤、肺部腫瘤、肝部腫瘤、各種腺體腫瘤、鼻部腫瘤、眼部腫瘤、咽部腫瘤、喉部腫瘤等；惡性血液病是指血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及惡性組織細胞病等。本化合物還可在眼部新生血管生成造成的疾病中應用眼部新生血管生成造成的疾病涉及角膜、虹膜、脈絡膜及視網膜等，其造成的滲出、出血和增生等病理改變對眼部結構和功能的損害，是引起視力障礙的重要原因。大部分眼疾病均存在炎癥、缺血、缺氧等病理過程；因此，眼病與眼部新生血管形成有密切的關系。其中眼部新生血管生成造成的疾病包括角膜新生血管性眼病在與角膜新生血管相關的眼部疾病中，最常見的是配戴角膜接觸鏡所致的角膜新生血管性疾病，其他引起角膜新生血管的眼部疾病有角膜外傷，堿及其他化學物質燒傷，角膜手術，各種感染包括細菌感染、衣原體感染、病毒感染(單皰病毒和帶狀皰疹病毒等)、原蟲感染(利什曼原蟲)等。虹膜新生血管性眼病常見有新生血管性青光眼，而視網膜脫離、創(chuàng)傷、糖尿病視網膜病變、腫瘤(視網膜母細胞瘤)、視網膜中央靜脈栓塞等是其常見的誘因。視網膜新生血管性眼病糖尿病、腫瘤、視網膜脫離、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜靜脈周圍炎、全身性紅斑狼瘡、Eales病、Coat病、Takavas病等均可引起。脈絡膜新生血管性眼病老年性黃斑變性、高度近視、中心性滲出性視網膜脈絡膜炎、創(chuàng)傷、腫瘤、眼組織胞漿菌病綜合征、匍行性脈絡膜病變等均可引起該種眼病。本領域的技術人員可以認為，本文所涉及的"治療"可以延伸為疾病的預防和以確定疾病的治療。式(I)化合物作為治療上述疾病時，其活性成分的用量為O.Olmg-20mg/Kg/天，優(yōu)選0.Img-10mg/Kg/天，更優(yōu)選0.Img-2mg/Kg/天。作為治療人的疾病時，人的體重一般按照50Kg計算，所以本發(fā)明中所述人用劑量可以按照人的實際體重計算，也可以按照上述劑量X50計算。本發(fā)明化合物可配制成任何便于用藥的制劑，因此本發(fā)明在其范圍內也包含本發(fā)明化合物，可與一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體混合的藥物組合物。本發(fā)明化合物可配制成任何便于人用藥的制劑，該制劑治療疾病中其活性成分的用量為0.Olmg-20mg/Kg/天，優(yōu)選0.lmg-10mg/Kg/天，更優(yōu)選0.Img-2mg/Kg/天。作為治療人的疾病時，人的體重一般按照50Kg計算，所以本發(fā)明中所述人用量可以按照人的實際體重計算，也可以按照上述用量X50計算。本發(fā)明進一步提供制備這樣的藥物組合物的方法，該方法包括將各種組分混合。本發(fā)明化合物可安常規(guī)方法(例如)配制成口服、口腔、舌下、非腸道、注射、埋植、局部用藥或直腸給藥的制劑，尤其是口服或注射的制劑。其中口服制劑包括而不僅限于片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等口服的固體及口服液等可口服的液體；注射劑包括而不僅限于針劑、混懸劑、輸液劑等可注射的液體及粉針劑等可注射的固體或粉針劑等可用于注射的固體?？诜苿┲械姆腔钚猿煞趾械矸邸⑷樘?、水中的一種或幾種。注射制劑中的非活性成分含有注射用水或注射用油。一種藥物組合物，由活性成分和一種或幾種藥用輔料組成，而活性成分是上述任一項式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明的化合物和藥物制劑可以與一種或多種選自以下的其他治療劑聯(lián)合使用或是包含一種或幾種這樣的治療劑抑制腫瘤的藥物、治療眼部新生血管生成造成的疾病的藥物、治療哮喘的藥物。抑制腫瘤的藥物包括而不限于作用于DNA化學結構的藥物(包括烷化劑、蒽環(huán)類和鉑類化合物)；影響核酸合成的藥物(主要是抗代謝物)；作用于DNA模板影響DNA轉錄或抑制DNA依賴RNA聚合酶而抑制RNA合成的藥物；影響蛋白質合成的藥物(如高三尖杉酯堿、紫杉類、長春花堿和鬼臼堿類等)；紫杉醇類化合物；其他類型的藥物(如激素、門冬酰胺酶、維甲類化合物等)。抑制腫瘤的藥物優(yōu)選順鉑。治療眼部新生血管生成造成的疾病的藥物包括而不限于內皮抑素(Endostatin)、血管生成抑制因子、阿奈可他等。治療哮喘的藥物包括而不僅限于糖皮質激素，白三烯抑制劑、02-受體激動劑、黃嘌呤類藥物、抗膽堿藥、抗過敏藥。本發(fā)明的再一方面提供了制備式(I)化合物方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R產酮基、0H或0C0R5Rs是十個碳以內的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的十個碳以內的碳氫化合物R2=H或是十個碳以內的碳氫化合物Rf五個碳以內的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的五個碳以內的碳氫化合物式(I)化合物的鹽是指R產H或R產OH時與之相連接形成的藥用鹽，藥用鹽優(yōu)選磷酸、琥珀酸、馬來酸、硫酸的堿金屬鹽，更優(yōu)選指磷酸、琥珀酸、馬來酸、硫酸的鈉、鉀、鎂鹽。優(yōu)選R,=酮基、0H或0C0R5R5是十個碳以內的碳氫化合物R2=H或是十個碳以內的碳氫化合物R3是五個碳以內的碳氫化合物再優(yōu)選R產0H或0C0RsRs是五個碳以內的碳氫化合物R2=H或五個碳以內的碳氫化合物R3是五個碳以內的碳氫化合物更優(yōu)選Rt=OH或0C0R5R5是兩個碳以內的碳氫化合物R2=H或是兩個碳以內的碳氫化合物R3是兩個碳以內的碳氫化合物特優(yōu)選R產OH或0C0CH3R2=H，Rf兩個碳以內的碳氫化合物式(I)化合物方法i.2-鹵素-3-羥基雌甾-1，3，5(io)-三烯-ii，ne-雙羥基的合成將3-羥基雌甾-1，3，5uo)-三烯-ii，ne-雙羥基全溶于有機溶媒中，加入鹵化劑，反應得2-鹵素-3-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-ll，HP-雙羥基。有機溶媒是指為常規(guī)的有機溶劑，包括酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如四氫呋喃等中的一種或多種。優(yōu)選氯仿、四氫呋喃，更優(yōu)選氯仿、四氫呋喃的混合物。2.3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-2-&氧基-11，17e-雙羥基的合成將R30Na(或R30K)和2-鹵素-3-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11，雙羥基投入有機溶媒中，加入催化劑，反應生成得3-羥基雌甾-1,3,5(10)-三烯-2-R3氧基-11，17e-雙羥基。有機溶媒為常規(guī)的有機溶劑，包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如四氫呋喃；胺類，如二甲基甲酰胺(DMF)等中的一種或多種。優(yōu)選醇、DMF，更優(yōu)選DMF。3.3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-R3氧-17P-羥基的合成將3-羥基雌留-1,3，5(10)-三烯-2-&氧基-11，170-雙羥基加入有機溶媒中，加入含磷脫水劑加入反應瓶，反應得2-R3氧基-3-羥基雌甾-l,3，5(10)，9(11)-四烯-羥基。有機溶媒為常規(guī)的有機溶劑，包括酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如四氫呋喃；胺類，如二甲基甲酰胺(DMF)等中的一種或多種。優(yōu)選醚類，更優(yōu)選四氫呋喃。4.3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-&氧-17-酮的合成將3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-R3氧-17P-醇全溶于有機溶媒中，滴加瓊斯試劑(Jonesreagent)反應得3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯_2-R3氧基-17-酮。有機溶媒是指為常規(guī)的有機溶劑，包括酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如四氫呋喃等中的一種或多種。優(yōu)選鹵代烴，更優(yōu)選氯仿、二氯甲垸。其中鹵化劑是指可以緩慢釋放鹵離子的試劑,如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS),N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)，其中優(yōu)選溴化劑，催化劑是指一價Cu的鹽，含磷脫水劑是指磷的氯化物，溴化劑優(yōu)選2，4，4，6-四溴-2，5-二烯環(huán)己酮、二溴海因、N-溴代琥珀酰亞胺，一價Cu的鹽優(yōu)選CuCl、醋酸亞銅，磷的氯化物優(yōu)選五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷。以3-羥基雌甾-1,3，5(10),9(11)-四烯-2-&氧基-17-酮或3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-&氧基-17-羥基為原料，可以利用常規(guī)方法合成17酯化物和3-醚化物，例如3-醚化物可以按照"華西藥學雜志，2003，18(1):30-31"中的方法制備，而17酯化物的合成方法可以按照雌二醇戊酸酯或苯甲酸雌二醇的17位酯化的方法進行。具體實施例方式以下實施方式僅用于解釋和說明本發(fā)明的實施方案，不能理解為對本發(fā)明實施的限制。本發(fā)明中柱層析方法層析柱的長度最少70cm，內部裝填254-硅膠，并將需要分離的有機物全溶于最少量的氯仿甲醇=1:l中，用最少量254-硅膠將該溶液吸收后置于層析柱內硅膠的上部，使用流動相洗脫，層析柱下用若干個10ml試管接經過柱層析得到的溶液，控制流速為10ral/3min，將每個試管的溶液用HPLC進行分析，將保留時間相同的試管溶液合并，取主點的化合物進行重結晶，得到相應的產物。確定主點的方法將需要分離的有機物用HPLC進行分析，峰面積最大的點確定為主點，其保留時間為主點的保留時間。HPLC的條件設備HP1084B液相色譜儀，HP79850BLC終端和UV檢測器柱材料HypersilC18，5um，125X4.6鵬檢測波長242nm流動相甲醇水=6:4柱溫45°C流速約1.2ml/分實施例l3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯_2-甲氧基-17e-羥基的合成1.2-溴-3-羥基雌甾-1,3,5(10)-三烯-11，雙羥基的合成將7.0g3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-11，雙羥基投入320mL氯仿中，加入120mLTHF，攪拌成清液。冰鹽浴冷卻至O'C，滴加含11.4g溴化劑2，4，4，6-四溴-2，5_二烯環(huán)己酮的氯仿和THF溶液(氯仿280mL，THF130mL)，80min滴加完畢。移去冰鹽浴，室溫攪拌lh，反應結束。向反應液中加入165mL、10X亞硫酸鈉水溶液攪拌5min，取有機層水洗l次。合并水層，氯仿反抽1次。合并氯仿層水洗l次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮蒸干溶劑，得紅色油狀物19.48g。加入50mL無水乙醇，析出沉淀，過濾，得4-甲氧一3-羥基雌甾-l，3，5(10)-三烯-11，17e-雙羥基白色沉淀4.27g。濾液濃縮近干，加入石油醚回流10min，放置冷卻至室溫，傾出石油醚層，并重復2次。殘渣用CC14重結晶，得2-溴-3-羥基雌甾-l，3，5(10)-三烯-11，173-雙羥基2.24g。2.3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-2-甲氧基-11,17P-雙羥基的合成將0.06mol的甲醇鈉，攪拌溶解后加入50mlDMF，然后投入2.15g2-溴-3-羥基雌甾-1，3，5(io)-三烯-ii，ne-雙羥基，成黃色清液，加入CuCio.2g，成青色溶液，攪拌回流22h。22h后補加0.2gCuCl，繼續(xù)攪拌回流2h后結束反應。減壓蒸干溶劑，得固體，加水稀釋，鹽酸酸化至pH二2，有青色沉淀，減壓抽濾，水洗至中性。用氯仿全溶，氯仿液水洗2次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，減壓濃縮近干，得黃色油狀物1.528g。氯仿全溶后用甲醇重結晶后得3-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-2-甲氧基-11，17P-雙羥基810.6mg淡黃色固體(4)。3.2-甲氧-3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-羥基的合成將800mg3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-2-甲氧基-11，17e-雙羥基、5ml四氫呋喃投入反應瓶中，攪拌，20分鐘內降溫至-85°C，將1.2g五氯化磷加入反應瓶，-85'C下攪拌反應3.5小時后，TLC，反應至無原料點后，稀釋于100ml水中，用KOH調節(jié)PH值至中性，靜置1小時后，過濾后6(TC入烤箱，得827mg2-甲氧-3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-17P-羥基，柱層析，丙酮、石油醚(60-90°C)(1:l)展開，取主點用氯仿洗脫，將該氯仿減壓濃縮，沖入兩次甲醇重結晶，得白色固體495mg。元素分析計算值C19H2403C75.97%H8.05%015.98%元素分析實測值C75.86%H8.07%紅外3460，3380，3110，2815，1650lH-NMR(CDC13):3.72(2-OCH3,H)，5.81(11位，H)，6.63(1位，H)，6.47(4位，H),5.02(3-OH，H)，2.04(17-OH，H)，3.22(17位，H)實施例23-羥基雌甾-1,3，5(io)，9(ii)-四烯-2-甲氧基-ne-羥基-n-醋酸酯的合成將lg2-甲氧-3-羥基雌留-1，3,5(10)，9(11)-四烯-17P-羥基，加入無水吡啶5ml，溶解后，加入1.5g乙酰氯，于室溫放置24h，加入10ml氯仿溶解，水洗，2mol/L鹽酸洗，再水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸去氯仿，加入10ml甲醇，加熱回流，冷卻，過濾，得白色固體1.01g。元素分析計算值C21H2604C73.66%H7.65%018.69%元素分析實測值C73.51%H7.69%紅外(KBr壓片):3380，3120，2800，1720，1640，12101H-NMR(CDC13):3.72(2-0CH3，H),5.81(11位,H)，6.63(1位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H，H)，2.01(17-0C0CH3，H)，3.96(17位，H)。實施例33-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-173-羥基-17-丁酸酯的合成將lg2-甲氧-3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-17e-輕基，加入無水吡啶5ml，溶解后，加入1.8g丁酰氯，于室溫放置24h，加入10ml氯仿溶解，水洗，2mol/L鹽酸洗，再水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸去氯仿，加入10ml甲醇，加熱回流，冷卻，過濾，得白色固體1.05g。元素分析計算值C23H3004C74.56%H8.16%017.27%元素分析實測值C74.32%H8.14%紅外(KBr壓片):3380,3120，2800，1720，1640，12101H-NMR(CDC13):3.72(2-0CH3，H)，5.81(11位，H)，6.63(1位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H，H)，2.25，1.72，0.96(17-0C0CH2CH2CH3，按照H的順序得到的數據)，3.96(17位，H)。實施例43-羥基雌甾-1,3，5(io)，9(ii)-四烯-2-乙氧基-ne-羥基1.2_溴-3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-11，雙羥基的合成將7.0g3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-11，17e-雙羥基)投入320mL氯仿中，加入120mLTHF,攪拌成清液。冰鹽浴冷卻至(TC,滴加含11.4g溴化劑2，4，4，6-四溴-2，5-二烯環(huán)己酮的氯仿和THF溶液(氯仿280mL,THF130mL)，80min滴加完畢。移去冰鹽浴，室溫攪拌1h，反應結束。向反應液中加入165mL、10X亞硫酸鈉水溶液攪拌5min，取有機層水洗l次。合并水層，氯仿反抽1次。合并氯仿層水洗l次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮蒸干溶劑，得紅色油狀物19.48g。加入50mL無水乙醇，析出沉淀，過濾，得4-甲氧一3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-11，17e-雙羥基白色沉淀4.27個。濾液濃縮近干，加入石油醚回流10min，放置冷卻至室溫，傾出石油醚層，并重復2次。殘渣用CCl4重結晶，得2-溴-3-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11，雙羥基2.24g。2.3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-2-甲氧基-11，雙羥基的合成將0.06mol的乙醇鈉，攪拌溶解后加入50mlDMF，然后投入2.15g2-溴-3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-11，雙羥基，成黃色清液，加入CuC10.2g，成青色溶液，攪拌回流22h。22h后補加0.2gCuCl，繼續(xù)攪拌回流2h后結束反應。減壓蒸干溶劑，得固體，加水稀釋，鹽酸酸化至pH2，有青色沉淀，減壓抽濾，水洗至中性。用氯仿全溶，氯仿液水洗2次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，減壓濃縮近干，得黃色油狀物1.528g。氯仿全溶后用甲醇重結晶后得3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯_2-乙氧基-11，17e-雙羥基810.6mg淡黃色固體(4)。3.2-乙氧-3-羥基雌甾-1,3，5(io)，9(ii)-四烯-ne-羥基的合成將800mg3-羥基雌甾-1,3，5(10)_三烯-2-乙氧基-11，羥基、5ml四氫呋喃投入反應瓶中，攪拌，20分鐘內降溫至-85t:，將1.2g五氯化磷加入反應瓶，-85'C下攪拌反應3.5小時后，TLC，反應至無原料點后，稀釋于100ml水中，用KOH調節(jié)PH值至中性，靜置1小時后，過濾后60。C入烤箱，得734mg2-乙氧-3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-羥基，柱層析，丙酮、石油醚(60-90°C)(1:l)展開，取主點用氯仿洗脫，將該氯仿減壓濃縮，沖入兩次甲醇重結晶，得白色固體589mg。元素分析計算值C20H2603C76.40%H8.33%015.27%元素分析實測值C76.29%H8.35%紅外3460，3380，3110，2815，16601H-腿(CDC13):3.%，1.31(2-OCH2CH3，按照H的順序得到的數據)，5.81(11位，H)，6.63(l位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H，H)，2.04(17-0H，H)，3,22(17位，H)。實施例53-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17e-羥基-17-醋酸酯的合成將lg3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-170-羥基，加入無水吡啶5ml，溶解后，加入1.5g乙酰氯，于室溫放置24h，加入10ml氯仿溶解，水洗，2mol/L鹽酸洗，再水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸去氯仿，加入10ml甲醇，加熱回流，冷卻，過濾，得白色固體1.01g。元素分析計算值C22H2804C74.13%H7.92%017.95%元素分析實測值C74.05%H7.94%紅外3410,3110，2810,1730，1660，12101H-NMR(CDC13):3.95，1.31(2-0CH2CH3,按照H的順序得到的數據)，5.81(11位，H)，6.63(l位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H，H)，2.01(17-0C0CH3，H),3.96(17位，H)。實施例63-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17p-羥基-17-丁酸酯的合成將lg3-羥基雌甾-l，3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-羥基，加入無水吡啶5ml，溶解后，加入1.5g丁酰氯，于室溫放置24h，加入10ml氯仿溶解，水洗，2mol/L鹽酸洗，再水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸去氯仿，加入10ml甲醇，加熱回流，冷卻，過濾，得白色固體1.09g。元素分析計算值C24H3204C74.97%H8.39%016.64%元素分析實測值:C74.90%H8.37%紅外3400，3110，2820，1740，1650，1210，1H-NMR(CDC13):3.95，1.31(2-OCH2CH3,按照H的順序得到的數據)，6.63(l位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H,H)，2.24，1.73,0.94(17-0C0CH2CH2CH3，按照H的順序得到的數據)，3.96(17位，H)實施例73-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯_2-甲氧基-17-酮的合成將300mg2-甲氧-3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17P-醇全溶于401111丙酮中，在-l(TC滴加瓊斯試劑(Jonesreagent)直至出現橙棕色，在室溫下攪拌20分鐘，倒入400ral水中，共用80ml氯仿提取兩次，合并氯仿層，減壓濃縮，濃縮近干后，將該粘稠液體通過柱層析(展開劑為環(huán)己胺乙酯=4:6)分離，取主點用氯仿洗脫，將該氯仿減壓濃縮，沖入兩次甲醇重結晶，得124mg白色固體3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17-酮。元素分析C19H2203C76.48%H7.43%016.09%元素分析實測值C76.40%H7.48%紅外3410，3120，1730，1050,1210，1H-NMR(CDC13):3.72(2-0CH3,H),5.80(11位，H)，6.63(1位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H，H)實施例83-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17-酮的合成按照實施例7的合成方法，以2-乙氧-3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-170-醇為原料得到3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17-酮。元素分析計算值C20H2403C76.89%H7.74%015.36%元素分析實測值C76.79%H7.76%紅外3410，1060，1230，3100,17201H-NMR(CDC13):3.98，1.33(2-0CH2CH3，按照H的順序得到的數據)，5.80(11位，H)，6.63(l位，H)，6.47(4位，H)，5.02(3-0H，H)實施例93-正丁基醚-雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-170-羥基的合成將3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-176-羥基lmmol，四丁基溴化銨(TBAB)lmmol，溶于20ml1-溴丁烷中，升溫至80。C，緩緩加入40XK0H溶液0.6ml，滴畢，繼續(xù)攪拌反應，TLC監(jiān)控反應，反應結束后，靜置冷卻，分出有機相，水相以1-溴丁烷萃取，合并有機相，水洗至中性，濃縮，柱層析，丙酮-石油醚(l:5)展開，取主點用氯仿洗脫，將該氯仿減壓濃縮，沖入兩次甲醇重結晶，得204mg白色固體3-丁基醚-雌甾-l,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17P-醇。元素分析計算值C23H3203C77.49%H9.05%013.46%元素分析實測值C77.34%H9.10%紅外1700，1005，1070，1300，3100，34501H-NMR(CDC13):3.78(2-OCH3,H)，5.81(11位，H)，6.63(l位，H)，6.45(4位，H),3.96，1.71，1.34，0.95(3-0CH2CH2CH2CH3，按照H的順序得到的數據)，2.04(17-0H，H),3.22(17位，H)實施例IO3-異丙基醚-雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17-酮的合成將3-羥基雌甾-l，3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17-酮l咖ol，四丁基溴化銨(TBAB)l咖ol，溶于20ml2-溴丙垸中，升溫至80。C，緩緩加入40^K0H溶液0.6ml,滴畢，繼續(xù)攪拌反應，TLC監(jiān)控反應，反應結束后，靜置冷卻，分出有機相，水相以2-溴丁烷萃取，合并有機相，水洗至中性，濃縮，柱層析，丙酮-石油醚(3:5)展開，取主點用氯仿洗脫，將該氯仿減壓濃縮，沖入兩次甲醇重結晶，得218mg白色固體3-異丙基醚-雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17-酮。元素分析計算值C22H2803C77.61%H8.29%014.10%元素分析實測值C77.52%H8.34%紅外1120，1100，1210，3110，1650，17201H-,(CDC13):3.74(2-0CH3,H)，5.81(11位，H)，6.63(1位，H)，6.45(4位，H)，4.05,1.37,1.37(3-0CH2CH3CH3，按照H的順序得到的數據)實施例113-正丁基醚-雌甾-1,3，5(10)，9(11)_四烯-2-甲氧基-17e-羥基-17-醋酸酯的合成將lg3-正丁基醚-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17P-羥基，加入無水吡啶8ral，溶解后，加入1.5g乙酰氯，于5t:放置24h，加入10ml氯仿溶解，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析，丙酮-石油醚(l:5)展開，取主點用氯仿洗脫，將該氯仿減壓濃縮，沖入兩次甲醇重結晶，得204mg白色固體3-正丁基醚-雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2_甲氧基-ne-羥基_17-醋酸酯。元素分析計算值C25H3404C75.34%H8.60%016.06%元素分析實測值C75.23%H8.57%紅外1120,1095，1200，3110,1660，1030，17151H-NMR(CDC13):3.78(2-0CH3,H)'5.81(11位，H),6,63(l位，H)，6,45(4位，H)，3.96，1.71，1.34，0.95(3-0CH2CH2CH2CH3，按照H的順序得到的數據)，2.01(17-0C0CH3，H)，3.96(17位，H)實施例12:(制劑)主藥3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-羥基5g輔料煙酰胺70g苯甲醇7.5ml注射用水加至1000ml制備將3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17P-羥基先用少量注射用水調勻待用，再將煙酰胺溶于適量注射用水中，加入活性炭0.lg,攪拌均勻后放置15min，粗濾脫碳，加注射用水至約900ml，水浴上加熱至8CT90'C，慢慢加入已用注射用水調好的3-羥基雌甾-1,3，5(10),9(11)-四烯-2-甲氧基-17e-羥基，保溫2030min，完全溶解后冷卻至室溫。加入苯甲醇，調節(jié)pH至5.5~6.0，調整體積至1000ml，然后在10。C以下放置8h，過濾至澄明、灌封，IO(TC流通蒸氣滅菌15min即可。實施例13:用細碎的乳糖將20mg3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)_四烯_2-甲氧基-17e-羥基稀釋混合成200mg的藥物組合物，裝入4號硬膠囊中。藥理實施例l:體外實驗采用生長因子誘導的雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管增生模型觀察式(I)化合物對血管增生的影響，了解式(I)化合物對血管生成的作用。實驗材料受精3日齡雞胚玻璃纖維濾紙血管內皮細胞生長因子(VEGF)Chemicon公司產品將實施例l-ll所制成的化合物先用DMSO溶解，再用PBS稀釋至所需要的濃度(DMSO濃度〈0.1%)實驗方法1.CAM模型的建立75%乙醇清洗雞胚卵殼于超凈臺中吹干，水平放置5ndn后，在IOOmm培養(yǎng)皿邊緣小心將卵殼敲碎，卵內容物置于培養(yǎng)皿中(培養(yǎng)皿中預先加有IOmlDMEM培養(yǎng)基)。將此培養(yǎng)皿放入150mm大培養(yǎng)皿中(大培養(yǎng)皿中加少許水)，蓋上皿蓋，置于37'C、5%(:02的細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。2.對CAM血管增生的影響用打孔機將玻璃纖維濾紙制成直徑3mm的小圓片，濕熱滅菌,將試劑各10ixl滴于玻璃纖維濾紙上，制成藥膜，吹干備用。雞胚培養(yǎng)3d后，隨機分成13組，每組10個，將實施例1-ll所得的化合物設為ll個給藥組(lg/L)，同時給予生長因子(2ng/L)，以及生長因子(VEGF)單獨刺激組(陽性對照組)和PBS(磷酸鹽緩沖液，PH7.4)刺激組(陰性對照組)。將藥膜貼于CAM和卵黃囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3處血管較少的部位。加藥48h后，顯微鏡下觀察，計數藥膜周圍5咖內大、中、小血管數。表1對CAM血管增生的影響表(元土*，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注統(tǒng)計學方法數據以^±s表示.組間比較應用t檢驗3.結果1.式(I)化合物對VEGF誘導的CAM血管增生的影響結果表l，PBS組血管生長良好.VEGF組小血管增生明顯，式(I)化合物的各組血管增生明顯受到抑制.小血管顯著減少，基本回到正常水平。CAM是經典的血管生成評價模型，具有方法簡便、易觀察、價廉等優(yōu)點.是目前最常用的在體模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能剌激內皮細胞的增生和遷移，促進血管生成，且在多種腫瘤組織中發(fā)現過度表達。本研究表明式(I)化合物抑制VEGF誘導的CAM血管增生，表明式(I)化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。式(I)化合物對血管生成有抑制作用，進一步證實了具有抑制腫瘤血管生成的潛力。藥理實施例2:體內實驗1.實驗動物及瘤株實驗選用昆明種小鼠，雄性，180只，分18組。體重(20土2)g小鼠肉瘤瘤株S1802.藥品順鉑(DDP)注射液20ml:20mg/支。3.方法3.1瘤鼠模型的建立小鼠肉瘤S180瘤株，腹腔傳代接種。待腹水生長良好時，抽出腹水，細胞計數，調整細胞濃度為2X107個細胞/ml，在小鼠腋下皮下注射S180肉瘤細胞，每只接種O.25ml，于第ll天觀察局部腫瘤生長情況。3.2治療及分組180只小鼠于接種當天隨機分為18組。按下列表格給與藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注實施例試驗組中給藥量按活性成分計。根據文獻"順鉑對小鼠骨髓遺傳毒性的研究"(《癌變.畸變.突變》，1996年8巻6期，362-365)中的介紹，對小鼠采用0.5mg/kg的給藥量。用藥10d，末次灌胃后60min，處死各組小鼠，剝取瘤塊、稱重，瘤塊作病理組織切片。按公式計算抑瘤率抑瘤率二(對照組平均瘤重-實驗組平均瘤重)/對照組平均瘤重X100X。3.3微血管染色免疫組化SABC法染色血管，即用型微血管染色試劑盒(CD31)為武漢博士德生物公司產品。各組瘤體剝離后，切取標本，固定，包埋，切片。經染色后的切片，內皮細胞褐染，血管呈黃褐色，易于辨認。MVD的測定MVD按照Weidner等人(WeidnerN，Se即leJP，WelchWR。etal.TumorangiogenesisandMetastastasiscorrelationininvasivebreastcarcinonma,NEnglJMed)的方法及判斷標準進行，計算腫瘤內著色的毛細血管和微小血管，即在低倍鏡視野下掃視整個腫瘤組織切片，選擇最密集的微血管標記區(qū)，凡呈現黃褐色標記清晰的單個內皮細胞或內皮細胞串均作為一個可計數的微血管，有較厚肌壁的大血管及管腔面積大于8個紅細胞直徑的血管不計數。計數方法先在低倍鏡(10X10)視野下掃視整個組織切片，在腫瘤浸潤區(qū)選擇最密集的3個微血管標記區(qū)視野，即所謂的"新生血管熱點區(qū)"，然后在相同的背底、背體條件下，以高倍鏡(20X20)視野(0.72mm"為標準計數所有染色的微血管數，取其平均值作為該樣本的測定值。3.4VEGF免疫組化VEGF免疫組化檢測試劑盒(即用型)，光學顯微鏡下觀察VEGF陽性染色以腫瘤細胞及其附近的血管內皮細胞槳或胞膜出現棕黃色顆粒為陽性表達。然后每張染色切片通過MPIAS—1000高清晰度彩色病理圖像分析系統(tǒng)進行吸光度(面密度)和強度(灰度)測定。3.5統(tǒng)計方法運用SPSS統(tǒng)計軟件，采用q檢驗。P〈0.05為差異有統(tǒng)計學意義。4.結果4.1S180各組小鼠移植瘤重變化比較瘤重的變化各治療組瘤重均顯著低于對照組，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義，實驗結果表明各種式(I)化合物對S180移植瘤有明顯抑制作用，與DDP合用具有增效作用，而不同劑量的式(I)化合物對S180移植瘤也具有劑量正相關的抑制作用，具體情況見表2。表2式(I)化合物對S180移植瘤的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注統(tǒng)計學方法數據以^**表示.組間比較應用t檢驗4.2式(I)化合物對S180瘤體微血管密度的影響各組腫瘤病理標本經CD31染色，腫瘤組織間質血管均有著色，以內皮細胞被染成黃褐色為陽性表達，微血管的大小、形態(tài)差異較大，有的僅為單個內皮細胞和內皮細胞族，有的管腔不明顯或形態(tài)不規(guī)則，腫瘤邊緣組織的MVD高于中央。對照組腫瘤內見大量的新生毛細胞血管，陽性目標為位于腫瘤組織及間質成片狀或團塊狀分布的黃褐色顆粒，各用藥組陽性表達細胞顆粒減少，見表3。表3S180瘤體平均微血管密度《安土^,銀》<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>DDP聯(lián)合組1063.5±10.6〈0.014.3式(I)化合物對小鼠S180肉瘤組織VEGF表達的影響免疫組化結果顯示，光學顯微鏡下觀察對照組腫瘤組織及其間質見大量呈片狀或團塊狀分布的棕黃色顆粒，各用藥組陽性表達細胞明顯減少。對VEGF表達平均面積密度和平均灰度結果見表4。表4S180肉瘤組織VEGF表達數據表Ui"銀)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>侵襲性生長和轉移潛能是惡性腫瘤的基本特征，也是惡性腫瘤患者致死的主要原因，有確切證據表明，90%以上的惡性腫瘤患者最終死于腫瘤轉移和復發(fā)，而且轉移通常早期發(fā)生，在臨床診斷出原發(fā)瘤時約50%的患者已產生遠處轉移。對于快速增殖、極少凋亡、多灶性分布、異質性生長的轉移瘤，目前的手術、放療、化療等常規(guī)治療手段常遭失敗，最終患者死亡。轉移實乃惡性腫瘤頑固性和難治性的根本原因。研究表明在實體瘤的生長、浸潤和轉移中，持續(xù)的血管生成是一個關鍵因素。當瘤細胞分裂增值到一定的體積時(一般不超過12mm2)，如果仍無血管長入提供必須的營養(yǎng)物質和氧以及增殖所需要的各種因子，其死亡的細胞數和增生的細胞數大致相等，瘤細胞團停止擴張達到相對穩(wěn)定的狀態(tài)。當腫瘤誘發(fā)宿主為血管增殖，一些新生血管長入腫瘤組織后，腫瘤細胞群迅速增加，體積增大，向周圍組織浸潤，并具有轉移傾向。藥理實施例2體內實驗結果表明，式(I)化合物組與對照組的MVD、VEGF比均明顯降低，而且式(I)化合物與順鉑聯(lián)合組MVD、VEGF值降低更明顯，這表明式(I)化合物和順鉑聯(lián)合治療腫瘤，具有協(xié)同作用，提高了抗癌效果。通過藥理實施例1和2中的數據可以證明，式(I)化合物對哺乳動物的血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治療或預防與此有關的疾病。權利要求1.一種式(I)化合物或鹽或溶劑化合物R1＝酮基、OH或OCOR5R5是十個碳以內的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的十個碳以內的碳氫化合物R2＝H或十個碳以內的碳氫化合物R3是五個碳以內的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的五個碳以內的碳氫化合物。2.如權利要求1的化合物，其為3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17p-羥基3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17卩-羥基-17-醋酸酯3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17卩-羥基-17-丁酸酯3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-甲氧基-17-酮3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17|3-羥基3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17卩-羥基-17-醋酸酯3-羥基雌甾-1,3,5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17(3-羥基-17-丁酸酯3-羥基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-2-乙氧基-17-酮或它們的任一種的鹽或溶劑合物。3.權利要求1中任一項式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物在抑制哺乳類動物血管內皮生長因子的藥物中的應用。4.權利要求1中任一項式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物在治療哺乳類動物血管新生性疾病的藥物中的應用。5.如權利要求3或4所述的哺乳類動物，其特征在于是人類。6.如權利要求3所述的抑制哺乳類動物血管內皮生長因子的藥物，其特征在于治療劑量為0.01mg-20mg/Kg/天。7.如權利要求4所述的抑制哺乳類動物血管新生性疾病的藥物，其特征在于治療劑量為0.011mg-20mg/Kg/天。8.—種藥物組合物，由活性成分和一種或幾種藥用輔料組成，其特征在于活性成分是權利要求1中任一項式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于活性成分還可以包括抑制腫瘤的藥物、治療眼部新生血管生成造成的疾病的藥物或治療哮喘的藥物。10.—種制備權利要求1至2中任一項的式(I)R,二0H，R2=H化合物方法，其特征在于(1)2-鹵素-3-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-ll，17(3-雙羥基的合成將3-羥基雌甾-l，3，5(10)-三烯-ll，17p-雙羥基全溶于有機溶媒中，加入鹵化劑，反應得2-卣素-3-羥基雌甾-I，3，5(10)-三烯-ll，17(3-雙羥基。(2)3-羥基雌甾-l，3，5(10)-三烯-2-&氧基-11，17(3-雙羥基的合成將R30Na(或R30K)和2-鹵素-3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-ll，17卩-雙羥基投入有機溶媒中，加入催化劑，反應生成得3-羥基雌甾-1,3，5(10)-三烯-2-R3氧基-11,17p-雙羥基。(3)3-羥基雌甾-1,3，5(10)，9(11)-四烯-2-113氧-17|3-羥基的合成將3-羥基雌甾-l，3，5(10)-三烯-2-R3氧基-11，17P-雙羥基加入有機溶媒中，加入含磷脫水劑加入反應瓶，反應得2-R3氧基-3-羥基雌甾-l,3，5(10)，9(11)-四烯-17(3-羥基。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，特別涉及式(I)化合物及其合成方法。本發(fā)明也涉及該化合物在藥物上的用途和藥用制劑，特別是針對腫瘤、眼部血管新生的治療。文檔編號A61P11/00GK101353366SQ20071005841公開日2009年1月28日申請日期2007年7月27日優(yōu)先權日2007年7月27日發(fā)明者盧彥昌,亮孫,郭文莉,松陳申請人:天津藥業(yè)研究院有限公司