專利名稱：：一種減緩眼部新生血管生成的藥物的制作方法一種減緩眼部新生血管生成的藥物本發(fā)明涉及一種甾體化合物(I)用于抑制眼部新生血管生成的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及該種藥物相關(guān)制劑的制備。
背景技術(shù)：
：己知有多種藥物可抑制新血管的形成(血管生成或新生血管形成)。例如，在Crum等人的"一類新的類固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成"(ANewClassofsteroidsInhibitsAngiogenesisinthePresenceOfHeparinoraHeparinFragment，Science,Vol.230:1375-1378，1985年12月20日)一文中，公開(kāi)了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的類固醇。作者將所述類固醇稱為"血管抑制(angiostatic)"類固醇。此類被發(fā)現(xiàn)具有血管抑制作用的類固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氫和四氫代謝物。在測(cè)試有關(guān)所述機(jī)理的假說(shuō)的后續(xù)研究中證明肝素/血管抑制類固醇組合物導(dǎo)致基底膜支架溶解，在所述支架上連接有貼壁依賴性內(nèi)皮，從而導(dǎo)致毛細(xì)管萎縮(involution);其中所述機(jī)制是類固醇通過(guò)其來(lái)抑制血管生成的機(jī)制；參見(jiàn)Ingber等人的"通過(guò)血管抑制類固醇來(lái)抑制血管生成的可能機(jī)理毛細(xì)管基底膜溶解的誘導(dǎo)"(APossibleMechanismforInhibitionofAngiogenesisbyAngiostaticSteroids:InductionofCapillaryBasementMembraneDissolution，EndocrinologyVol.119:1768-1775，1986)。在Aristoff等人的美國(guó)專利US4，975,537中公開(kāi)了一組可用于抑制血管生成的四氫類固醇.該專利公開(kāi)所述化合物可用于治療頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、敗血癥性休克或創(chuàng)傷性休克、中風(fēng)和出血性休克。此外，該專利還討論了這些化合物在胚胎植入以及在治療癌癥、關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈硬化中的作用。在美國(guó)專利us4771,042中公開(kāi)了Aristoff等人的專利中所公開(kāi)的某些類固醇與肝素或肝素片段組合來(lái)抑制溫血?jiǎng)游锏难苌伞i等人，"通過(guò)硫酸化環(huán)糊精而增強(qiáng)效力的血管抑制類固醇抑制角膜新生血管形成"(AngiostaticSteroidsPotentiatedbySulphatedCyclodextrinInhibitCornealNeovascularization)，InvestigativeophthalmologyandVisualScience,Vol32(11):2898-2905，1991年10月。類固醇單獨(dú)使用可使新生血管形成多少減輕一些，但是僅單獨(dú)使用不能有效消退新生血管形成。四氫可的松已經(jīng)作為血管抑制類固醇，在Folkman等人的"血管抑制類固醇"(Angiostaticsteroids,Ann.Surg,Vol.206(3),1987)一文中公開(kāi)，其中該文獻(xiàn)提出血管抑制類固醇可能可用于治療由新生血管形成異常所控制的疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼以及晶狀體后纖維組織形成。CN03818826中介紹了乙酸阿奈可他是一種開(kāi)發(fā)用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制劑。該發(fā)明涉及用于預(yù)防AMD相關(guān)性視力喪失、維持AMD患者的視力以及抑制AMD相關(guān)性損害發(fā)展的制劑和方法。該制劑和方法涉及鞏膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇以提供經(jīng)鞏膜的藥物釋放。CN200480004351中介紹了乙酸阿奈可他與糖皮質(zhì)激素的組合物治療病理性眼血管生成及任何相關(guān)水腫的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用含有式(I)化合物、其生理學(xué)上可接受的溶劑合物或其藥學(xué)上可接受鹽在減慢眼部新生血管生成的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明詳述眼部新生血管生成造成的疾病涉及角膜、虹膜、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜等，其造成的滲出、出血和增生等病理改變對(duì)眼部結(jié)構(gòu)和功能的損害，是引起視力障礙的重要原因。大部分眼疾病均存在炎癥、缺血、缺氧等病理過(guò)程；因此，眼病與眼部新生血管形成有密切的關(guān)系。其中眼部新生血管生成造成的疾病包括角膜新生血管性眼病在與角膜新生血管相關(guān)的眼部疾病中，最常見(jiàn)的是配戴角膜接觸鏡所致的角膜新生血管性疾病，其他引起角膜新生血管的眼部疾病有角膜外傷，堿及其他化學(xué)物質(zhì)燒傷，角膜手術(shù)，各種感染包括細(xì)菌感染、衣原體感染、病毒感染(單皰病毒和帶狀皰疹病毒等)、原蟲(chóng)感染(利什曼原蟲(chóng))等。虹膜新生血管性眼病常見(jiàn)有新生血管性青光眼，而視網(wǎng)膜脫離、創(chuàng)傷、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腫瘤(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)、視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞等是其常見(jiàn)的誘因。視網(wǎng)膜新生血管性眼病糖尿病、腫瘤、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、全身性紅斑狼瘡、Eales病、Coat病、Takavas病等均可引起。脈絡(luò)膜新生血管性眼病老年性黃斑變性、高度近視、中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、創(chuàng)傷、腫瘤、眼組織胞漿菌病綜合征、匍行性脈絡(luò)膜病變等均可引起該種眼病。一般認(rèn)為，眼部新生血管的形成過(guò)程為血管基底膜上的酶出現(xiàn)降解；內(nèi)皮細(xì)胞趨化、遷移；內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)有絲分裂；內(nèi)皮細(xì)胞和周圍細(xì)胞相互作用，血管管腔形成。而內(nèi)皮細(xì)胞在新生血管的形成過(guò)程中起著主導(dǎo)作。所以對(duì)于可以減慢某種眼部新生血管生成的某種藥物，一般也可以減慢其他類眼部新生血管生成，但是由于眼部結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，對(duì)于角膜、脈絡(luò)膜、虹膜、視網(wǎng)膜的新生血管生成，治療時(shí)藥物作用的位置不同，另外近些年來(lái)對(duì)于脈絡(luò)膜、虹膜、視網(wǎng)膜的新生血管生成除了采用在不同位置注射外，還可以采取埋植藥物的方法。治療眼部新生血管生成的方法有藥物治療皮質(zhì)激素有抗白細(xì)胞浸潤(rùn)、抗炎及抗合成代謝作用，能抑制未成熟的血管組織生長(zhǎng)，可預(yù)防眼部新生血管形成。對(duì)與炎癥有關(guān)的角膜新生血管，糖皮質(zhì)激素、非激素類抗炎藥如消炎痛及抗生素等亦有效。但皮質(zhì)激素的副作用與并發(fā)癥甚多，如激素性青光眼、白內(nèi)障和感染等；非激素類抗炎藥如flurbiprofen(氟聯(lián)苯丙酸)、消炎痛可抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的生物合成，用于角膜新生血管的預(yù)防和治療，其療效優(yōu)于皮質(zhì)激素或與其相當(dāng)，且副作用與合并癥較少，a-干擾素(a-IFN)通過(guò)有效地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與遷移，抑制新生血管的生成，對(duì)實(shí)驗(yàn)性虹膜新生血管具有一定的治療作用，目前亦試用于眼部新生血管性疾病的治療，可減少光凝所致視網(wǎng)膜損害；對(duì)屈光介質(zhì)混濁不能逃行激光光凝治療的病人亦可選擇a-干擾素療法。雖然各種藥物均可在不同程度上產(chǎn)生對(duì)新生血管的防治作用，但目前臨床尚缺乏特異性強(qiáng)、療效顯著、副作用小的藥物。激光治療激光光凝是治療新生饑管性青光眼的方法之一，但術(shù)中和術(shù)后仍有相當(dāng)比例的患者發(fā)生不同類型和不同程度的并發(fā)癥。目前，激光光凝是治療視網(wǎng)膜新生血管較為有效的方法，但光凝療法本身又可引起視網(wǎng)膜新生血管。再者，激光治療對(duì)眼底正常組織能產(chǎn)生破壞作用，常導(dǎo)致中心視力下降，且新生血管的殘留率和復(fù)發(fā)率都較高，亦只能適用于當(dāng)新生血管位于黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)200U范圍以外的患者，200P范圍以內(nèi)者不能使用光凝。光動(dòng)力學(xué)療法光動(dòng)力學(xué)療法(photodynamictherapy,PDT)作為一種有選擇性、非熱效應(yīng)的方治療眼部新生血管，可以減少對(duì)正常組織的損傷，特別是對(duì)治療老年性黃斑變性(AMD)的脈絡(luò)膜新生血管具有臨床應(yīng)用價(jià)值，為激光治療眼部新生血管性疾病開(kāi)辟了新途徑，但目前還在摸索中。/手術(shù)治療對(duì)老年黃斑變性病人采用手術(shù)摘除旁中心或中心凹下的脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，術(shù)后病人自覺(jué)視力改善。但也有研究表明，CNV手術(shù)摘除后會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)功能障礙，影響了視力的恢復(fù)因此，對(duì)手術(shù)的危險(xiǎn)因素和遠(yuǎn)期療效等仍有待探討。通過(guò)對(duì)血管抑制類固醇結(jié)構(gòu)的研究，我們很驚奇的發(fā)現(xiàn)式(I)化合物、其生理學(xué)上可接受的溶劑合物或其藥學(xué)上可接受鹽，可以作為在制備減慢病理性眼血管生成的藥物中的應(yīng)用。式(I)化合物、其生理學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受酯或酸鹽在制備減緩眼部新生血管性疾病的藥物中的應(yīng)用。其中，R,=H、卣素、0H或0C0R7，R產(chǎn)H或d-Ce碳鏈;R2=H、a-OH或a-0C0R8，R8=C「C6碳鏈；R3=H、OH或a、PC卜3烷基；R2，R^a環(huán)氧或雙鍵；R產(chǎn)H，a、PCw烷基或a、P鹵素；R5，R6=CH;或R2K)H且R^a、e位含有C,—3烷基時(shí)，R,為a、0dV烷基或a、P鹵素。優(yōu)選R產(chǎn)0H、H或0C0R"R7=H或d-"碳鏈，R2=a-OH或a-0C0R8，R3=H、a或e-CH3，R4=a-CH3，R5，R6=CH，RfC,-Ce碳鏈。更優(yōu)選RfOH或0C0R"R產(chǎn)H或d-C6碳鏈，R2=a-OH,R3=H、a或e-CH3，R4=a-CH"R5，R6=CH。特優(yōu)選R產(chǎn)0C0R"R產(chǎn)d-C3碳鏈，R2=0H或a-0C0R8，R3=H，R^H或a-CH3，R5，R6=CH，H上述任一項(xiàng)化合物中碳鏈為由碳和氫原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)形的垸、烯、炔；優(yōu)選為由碳和氫原子組成的直鏈的垸。上述眼部新生血管生成疾病優(yōu)選是指角膜新生血管性眼病和脈絡(luò)膜新生血管性眼??；優(yōu)選角式(I)膜新生血管性眼??；更優(yōu)選配戴角膜接觸鏡所致的角膜新生血管性疾病。脈絡(luò)膜新生血管性眼病優(yōu)選指老年性黃斑變性。一種藥物組合物，含有上述任一項(xiàng)化合物及可用于眼部的藥用輔料。其中眼部的藥用輔料含有水、凡士林、羊毛脂的一種或幾種。眼部的藥用輔料含有載體、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、增粘劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑中的一種或幾種。其中載體是水、凡士林、羊毛脂中的一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑是丙二醇、丙三醇中的一種或幾種。pH調(diào)節(jié)劑為可溶于水的鹽。上述任一項(xiàng)的化合物，減緩眼部新生血管性疾病的劑量也可為O.Olmg/天-10mg/天，優(yōu)選單眼劑量為0.(Hmg/天-^ng/天。上述的所有組合物，減緩眼部新生血管性疾病的劑量也可為0.01mg/天-10mg/天，優(yōu)選單眼劑量為O.Olmg/天-2mg/天。上述任一項(xiàng)的化合物，減緩眼部新生血管性疾病的劑量也可為0.lmg-5mg/周，優(yōu)選單眼劑量為0.lmg-lmg/周。上述的所有組合物，減緩眼部新生血管性疾病的劑量也可為0.lrag-5mg/周，優(yōu)選單眼劑量為0.lmg-lmg/周。上述的所有組合物在制備減緩眼部新生血管性疾病的藥物中的應(yīng)用。其中眼部新生血管性疾病是角膜新生血管性眼病和脈絡(luò)膜新生血管性眼病，優(yōu)選角膜新生血管性眼病，更優(yōu)選配戴角膜接觸鏡所致的角膜新生血管性疾病，脈絡(luò)膜新生血管性眼病是老年性黃斑變性。本發(fā)明中的式(I)化合物可以根據(jù)CN200510014479中介紹的方法合成，其藥學(xué)上可接受鹽可參見(jiàn)如地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素相關(guān)鹽的合成，其生理學(xué)上可接受的溶劑合物也可參見(jiàn)如地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素相關(guān)溶劑合物的合成。所述的藥物組合物的滴眼劑輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑。和其他適用于滴眼劑的輔料。所述滴眼劑輔料pH調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等。所述抑菌劑可以舉出但不僅限于苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等。所述增粘劑可以舉出但不僅限于羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限于吐溫一80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000,卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其類似物。當(dāng)所述的藥物組合物為眼膏劑時(shí)，所述輔料中的基質(zhì)可以但不僅限于由羊毛脂、凡士林、液狀石蠟構(gòu)成。所述的眼膏劑輔料還可以包括、抑菌劑、穩(wěn)定劑等所有可以用于眼膏劑的輔料。本發(fā)明所述的藥物組合物可以抑制眼部新生血管生成，。下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，所述的實(shí)施例是為了解釋和澄清本發(fā)明的技術(shù)方案，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1主料孕甾-1，4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯10.0g(粒徑520ym)輔料羧甲基纖維素鈉2.0g吐溫-800.8g磷酸二氫鈉4.35g磷酸氫二鈉6.75g氯化鈉4.0g尼泊金乙酯0.lg尼泊金丙酯0.lg注射用水1000ml取處方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于處方量50%的注射用水中，加熱至8090'C,加入處方量的吐溫-80、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉使溶解，用3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾，作為〈1〉液待用，羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過(guò)濾，加熱至809(TC，加入處方量的孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯攪勻，保溫30min，冷至4050'C作為〈2〉液，將〈1〉液與〈2〉液和并，加入余量的注射用水。調(diào)制好的滴眼劑PH為6.6。實(shí)施例2主料為孕甾-1，4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17,21-雙羥基-21-丙酸酯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3主料為孕甾-1,4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,2卜雙羥基-21-醋酸酯-16ci-甲基，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4主料為孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20-雙酮-17-羥基-16-e-甲基，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5主料為孕甾-1，4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17-羥基，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6主料為孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17-羥基-21-氯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例7主料為孕甾-1,4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,21-雙羥基-17，21-雙醋酸酯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例8主料為孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-16，17-環(huán)氧，輔料配方及制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9主料為孕甾-1,4,9(11)，16(17)-四烯-3,20-雙酮，輔料配方及制備方法同實(shí)施例l。實(shí)施例10主料孕甾-1，4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17-羥基-6a-甲基-21-氯-17-醋酸酯1.0g(粒徑520um)輔料羧甲基纖維素鈉1.5g吐溫-80l.Og磷酸二氫鈉8.35g氯化鈉4.Og尼泊金乙酯0.15g尼泊金丙酯0.15g注射用水1000ml取處方量的尼泊金乙酯、尼泊金乙酯溶于處方量50%的注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、氯化鈉使溶解，用1N的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.5，作為<1>液待用，甲基纖維素鈉溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過(guò)濾，加熱至809(TC，加入處方量的孕甾-1,4，9(11)_三烯-3,20-雙酮-17-羥基-6a-甲基-21-氯-17-醋酸酯攪勻，保溫30min，冷至4050。C作為〈2〉液，將〈1〉液與〈2〉液和并，加入余量的注射用水。實(shí)施例11主料孕甾-1,4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯0.5g(粒徑520um)輔料羥丙基甲基纖維素(非離子型)2.0g磷酸二氫鈉6.5g磷酸氫二鈉5.2g氯化鈉3.0g1N氫氧化鈉溶液苯扎氯銨取處方量的苯扎氯銨溶于處方量50%的注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、氯化鈉使溶解，用1N的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.5，作為〈1〉液待用，羥丙基甲基纖維素溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過(guò)濾，加熱至809(TC，加入處方量的孕甾-1,4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17，21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯攪勻，保溫30min，冷至405(TC作為〈2〉液，〈1〉和〈2〉合并，加入余量的注射用水。實(shí)施例12主料孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯0.lg(粒徑520um)'輔料-羥丙基甲基纖維素(非離子型)2.0g磷酸二氫鈉6.5g磷酸氫二鈉5.2g氯化鈉3.Og1N氫氧化鈉溶液苯扎氯銨0.25g取處方量的苯扎氯銨溶于處方量50%的注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉使溶解，用3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾，作為〈1〉液待用，甲基纖維素鈉溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過(guò)濾，加熱至809(TC，加入處方量的孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯攪勻，保溫30min，冷至405(TC作為〈2〉液，將〈1〉液與〈2〉液和并，加入余量的注射用水。實(shí)施例13主料孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-氟-17_丁酸酯-21-醋酸酯50mg(粒徑520um)輔料磷酸二氫鈉8.5g氯化鈉l.Og尼泊金乙酯0.lg尼泊金丙酯0.lg丙三醇15g注射用水訓(xùn)0ml取處方量50%的注射用水，加入處方量的磷酸二氫鈉、、氯化鈉使溶解、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用1N的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0，再加入處方量的孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-雙酮-17，21-雙羥基-6a-氟-17-丁酸酯_21-醋酸酯加熱至809(TC至溶解，冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾，加入余量的注射用水。實(shí)施例14主料孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17，21-雙羥基-6a-甲基-21-磷酸鈉0.lg(粒徑520um)輔料磷酸二氫鈉7.8g氯化鈉l.Og尼泊金乙酯0.lg尼泊金丙酯0.lg丙二醇10g注射用水1000ml取處方量的苯扎氯銨溶于500ml注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、氯化鈉使溶解、用1N的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，加入丙二醇，再加入處方量的孕甾-1，4,9(11)-三烯-3,20-雙酮-17，21-雙羥基-6a-甲基-21-磷酸鈉加熱至506(TC至溶解，冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過(guò)濾，加入余量的注射用水。實(shí)施例15主料孕甾-1，4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯0.5g(粒徑520ym)輔料凡士林800g液狀石蠟100g羊毛脂100g苯扎氯銨0.15g將處方量的苯扎氯銨、孕甾-l,4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17,21-雙羥基-6a-甲基-21-醋酸酯，加注射用水20ml調(diào)成混懸液<1〉，將處方量的凡士林、液狀石蠟、羊毛脂混勻制成眼膏劑基質(zhì)，將適量基質(zhì)逐漸加入到混懸液〈1〉中，攪勻直至水吸盡后加入余量的基質(zhì)混勻。實(shí)施例16主料為孕甾-1，4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17，2卜雙羥基-21-丙酸酯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。實(shí)施例17主料為孕甾-1，4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,21-雙羥基_21-醋酸酯-16a-甲基，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。實(shí)施例18主料為孕甾-1，4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17-羥基-16-e-甲基，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。實(shí)施例19主料為孕甾-1,4,9(11)-三烯-3，20-雙酮-17-羥基，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。實(shí)施例20主料為孕甾-1,4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17-羥基-21-氯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。實(shí)施例21主料為孕甾-1，4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17,21-雙羥基-17，21-雙醋酸酯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。實(shí)施例22主料為孕甾-1,4，9(11)-三烯-3,20-雙酮-17-羥基-6a-氟，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。.實(shí)施例23主料為孕甾-1,4，9(11)-三烯-3，20-雙酮-17，21-雙羥基-6a-甲基_21-醋酸酯，輔料配方及制備方法同實(shí)施例15。試驗(yàn)實(shí)施例1每天給藥藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康日本大耳白兔140只，體質(zhì)量2.0-3.0kg，雌雄兼有。術(shù)前經(jīng)裂隙燈檢査均無(wú)明顯眼前段病變。d:天h:小時(shí)min:分鐘s:秒模型建立方法實(shí)驗(yàn)兔角膜堿燒傷動(dòng)物的模型建立與觀察①兔角膜堿燒傷模型的建立將全部實(shí)驗(yàn)兔予以氯胺酮(25mg/kg)和氯丙嗪(25mg/kg)肌肉注射誘導(dǎo)全身麻醉，然后用鹽酸奧布卡因進(jìn)行雙眼表面麻醉；將直徑為7mm的單層圓形濾紙片，浸入lmol/L的氫氧化鈉溶液中約30s后，置于兔雙眼角膜中央?yún)^(qū)2min，除去濾紙，立即用復(fù)方氯化鈉沖洗燒傷區(qū)及結(jié)膜囊2min;雙眼結(jié)膜囊內(nèi)涂5g/L紅霉素眼膏和10g/L阿托品眼膏。②角膜新生血管的觀察角膜堿燒傷模型兔均于堿燒傷后24h開(kāi)始每日用裂隙燈觀察角膜新生血管的發(fā)生情況，至各組均出現(xiàn)角膜新生血管后改為隔日觀察。③角膜新生血管面積的測(cè)量分別于傷后6，12，15，21，28d按Robert電腦數(shù)學(xué)模型公式A二C/12x3.1416[r2-(1-1)2]算，A為角膜新生血管生長(zhǎng)面積，c為角膜新生血管累及角膜的圓周點(diǎn)數(shù)，l為角膜新生血管從角膜緣深入角膜的長(zhǎng)度，r為兔角膜半徑7mm。試驗(yàn)設(shè)計(jì)①試驗(yàn)方法隨機(jī)將140只兔分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組10只，對(duì)照組雙眼結(jié)膜下注射O.3mL生理鹽水；實(shí)驗(yàn)組130只，分成13組，每組10只模型兔，組號(hào)為X-S,X為液體來(lái)源，S為注射劑量代碼，例如l-l組代表使用實(shí)施例l的液體使用劑量是O.OOlml/天，3-4組代表使用實(shí)施例3的液體使用劑量是0.5ml/天。將實(shí)施例l的液體在雙眼結(jié)膜下分別注射O.001ml/天(注射劑量代碼為l)、0.Olml/天(注射劑量代碼為2)、0.lml/天(注射劑量代碼為3)、0.5ml/天(注射劑量代碼為4)、lml/天(注射劑量代碼為5)連續(xù)注射28天；將實(shí)施例2至8的液體在雙眼結(jié)膜下分別注射0.lml(注射劑量代碼為3)連續(xù)注射28天。其中每種實(shí)施例液體的每個(gè)劑量使用10只模型兔。②主要觀察指標(biāo)兔角膜堿燒傷后的大體情況；兔角膜堿燒傷后角膜新血管面積；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的計(jì)量資料采用i土S表示；應(yīng)用SAS9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，采用t檢驗(yàn)并進(jìn)行兩兩比較；以P〈0.05作為差異有顯著意義標(biāo)準(zhǔn)。.2結(jié)果2.1角膜堿燒傷后的大體情況對(duì)照組7天水腫，角膜新生血管多，未燒灼區(qū)混濁；M天明顯水腫，中央有大片潰瘍?cè)睿悄ば律苊芗?、粗大、迂曲，未燒灼區(qū)混濁；28天水腫.潰瘍?cè)顪p小，角膜新血管細(xì)密迂曲，未燒灼區(qū)混濁。l-l組7天輕度水腫，角膜新生血管較多，未燒灼區(qū)中度混濁；14天水腫，中央有片狀潰瘍?cè)罱悄ば律芗?xì)密、迂曲.未燒灼區(qū)中度混濁；28d水腫減輕，潰瘍?cè)顪p少，角膜新生血管較14d稀疏.未燒灼區(qū)輕度混濁。l-2組7d輕微水腫.角膜新生血管較少，未燒灼區(qū)輕度混濁；14d輕度水腫，無(wú)潰瘍?cè)?角膜新生血管細(xì)密，未燒灼區(qū)輕度混濁；28d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管較14d稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。l-3組7d無(wú)水腫.角膜新生血管少.未燒灼區(qū)無(wú)混濁；14d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管少，未燒灼區(qū)無(wú)混濁；28d角膜新生血管較14天稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。1-4組7d無(wú)水腫.角膜新生血管少.未燒灼區(qū)無(wú)混濁；14d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)睿悄ば律苌?，未燒灼區(qū)無(wú)混濁；28d角膜新生血管較14天稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。1-5組7d無(wú)水腫.角膜新生血管少.未燒灼區(qū)無(wú)混濁；14d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管少，未燒灼區(qū)無(wú)混濁；28d角膜新生血管較14天稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。2-3組7d無(wú)水腫.角膜新生血管少.未燒灼區(qū)無(wú)混濁；14d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管少，未燒灼區(qū)無(wú)混濁；28d角膜新生血管較14天稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。3-3組7d輕微水腫.角膜新生血管較少，未燒灼區(qū)輕度混濁；14d輕度水腫，無(wú)潰瘍?cè)?角膜新生血管細(xì)密，未燒灼區(qū)輕度混濁；28d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)睿悄ば律茌^14d稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。4-3組7d輕微水腫.角膜新生血管較少，未燒灼區(qū)輕度混濁；14d輕度水腫，無(wú)潰瘍?cè)?角膜新生血管細(xì)密，未燒灼區(qū)輕度混濁；28d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管較14d稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。5-3組7天輕度水腫，角膜新生血管較多，未燒灼區(qū)中度混濁；14天水腫，中央有片狀潰瘍?cè)罱悄ば律芗?xì)密、迂曲.未燒灼區(qū)中度混濁；28d水腫減輕，潰瘍?cè)顪p少，角膜新生血管較14d稀疏.未燒灼區(qū)輕度混濁。6-3組7d輕微水腫.角膜新生血管較少，未燒灼區(qū)輕度混濁；14d輕度水腫，無(wú)潰瘍?cè)?.角膜新生血管細(xì)密，未燒灼區(qū)輕度混濁；28d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管較14d稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。7-3組7d無(wú)水腫.角膜新生血管少.未燒灼區(qū)無(wú)混濁；14d無(wú)水腫，無(wú)潰瘍?cè)?，角膜新生血管少，未燒灼區(qū)無(wú)混濁；28d角膜新生血管較14天稀疏，未燒灼區(qū)無(wú)混濁。8-3組7天輕度水腫，角膜新生血管較多，未燒灼區(qū)中度混濁；14天水腫，中央有片狀潰瘍?cè)罱悄ば律芗?xì)密、迂曲.未燒灼區(qū)中度混濁；28d水腫減輕，潰瘍?cè)顪p少，角膜新生血管較14d稀疏.未燒灼區(qū)輕度混濁。9-3組7天輕度水腫，角膜新生血管較多，未燒灼區(qū)中度混濁；14天水腫，中央有片狀潰瘍?cè)罱悄ば律芗?xì)密、迂曲.未燒灼區(qū)中度混濁；28d水腫減輕，潰瘍?cè)顪p少，角膜新生血管較14d稀疏.未燒灼區(qū)輕度混濁。2.2免角膜堿燒傷后角膜新生血管面積見(jiàn)表l.在各時(shí)間點(diǎn)上.對(duì)照組角膜新生血管的面積明顯高于實(shí)驗(yàn)組，各實(shí)驗(yàn)組分別與對(duì)照組比較.均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P〈0.05，實(shí)驗(yàn)組中實(shí)施例l的液體當(dāng)劑量〈0.1ml/天時(shí)組角膜新生血管面積隨藥物劑量的增加而減小，當(dāng)劑量〉0.lml/天時(shí)角膜新生血管與劑量為0.lml/天的l-3試驗(yàn)組類似，兔角膜新生血管的面積在堿燒傷后15日內(nèi)呈增高趨勢(shì).達(dá)到高峰后逐漸降低。表2免角膜堿燒傷后每天給藥角膜新生血管面積(x土s，mm2)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>通過(guò)以上試驗(yàn)的觀察，說(shuō)明這些實(shí)施例液體對(duì)減慢角膜新生血管生成有效,其中實(shí)施例1、2、7的液體效果較好。實(shí)施例2每周給藥藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康日本大耳白兔50只，體質(zhì)量2.0-3.0kg，雌雄兼有。術(shù)前經(jīng)裂隙燈檢查均無(wú)明顯眼前段病變。d:天h:小時(shí)min:分鐘s:秒模型建立方法實(shí)驗(yàn)兔角膜堿燒傷動(dòng)物的模型建立與觀察-①兔角膜堿燒傷模型的建立將全部實(shí)驗(yàn)兔予以氯胺酮(25nig/kg)和氯丙嗪(25rag/kg)肌肉注射誘導(dǎo)全身麻醉，然后用鹽酸奧布卡因進(jìn)行雙眼表面麻醉；將直徑為7mm的單層圓形濾紙片，浸入lmol/L的氫氧化鈉溶液中約30s后，置于兔雙眼角膜中央?yún)^(qū)2min，除去濾紙，立即用復(fù)方氯化鈉沖洗燒傷區(qū)及結(jié)膜囊2min;雙眼結(jié)膜囊內(nèi)涂5g/L紅霉素眼膏和10g/L阿托品眼膏。②角膜新生血管面積的測(cè)量分別于傷后7，14，21，28d按Robert電腦數(shù)學(xué)模型公式A-C/12x3.1416[r2-(r-1)2]算，A為角膜新生血管生長(zhǎng)面積，c為角膜新生血管累及角膜的圓周點(diǎn)數(shù)，l為角膜新生血管從角膜緣深入角膜的長(zhǎng)度，r為兔角膜半徑7mm。試驗(yàn)設(shè)計(jì)①試驗(yàn)方法隨機(jī)將50只兔分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組10只，對(duì)照組雙眼滴加O.3mL生理鹽水；實(shí)驗(yàn)組40只，分成4組，每組10只模型兔，雙眼滴加實(shí)施例l中配制的液體，將實(shí)施例l的液體在雙眼分別滴加0.01ral/周(滴加劑量代碼為l)、0.05ml/周(滴加劑量代碼為2)、0.lml/周(滴加劑量代碼為3)、0.5ml/周(滴加劑量代碼為4)，每周滴加兩次，組號(hào)為S,S為滴加劑量代碼，例如l組代表使用劑量是0.01ml/周，4組代表使用劑量是0.5ml/周。$3)②主要觀察指標(biāo)T兔角膜堿燒傷后角膜新血管面積；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的計(jì)量資料采用x土s表示；應(yīng)用SAS9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，采用t分析并進(jìn)行兩兩比較；以P〈0.05作為差異有顯著意義標(biāo)準(zhǔn)。2結(jié)果2.l免角膜堿燒傷后角膜新生血管面積見(jiàn)表2在各時(shí)間點(diǎn)上.對(duì)照組角膜新生血管的面積明顯高于實(shí)驗(yàn)組，各實(shí)驗(yàn)組分別與對(duì)照組比較.均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.05，實(shí)驗(yàn)組中實(shí)施例1的液體當(dāng)劑量〈0.lml/周時(shí)組角膜新生血管面積隨藥物劑量的增加而減小，當(dāng)劑量>0.lml/周時(shí)角膜新生血管與劑量為0.lml/天的試驗(yàn)3組類似，兔角膜新生血管的面積在堿燒傷后15日內(nèi)呈增高趨勢(shì).達(dá)到高峰后逐漸降低。表2免角膜堿燒傷后每周給藥角膜新生血管面積(x土s，mm2)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物、其生理學(xué)上可接受的溶劑合物、其藥學(xué)上可接受酯或酸鹽在制備減緩眼部新生血管性疾病的藥物中的應(yīng)用。式(I)其中，R1＝H、鹵素、OH或OCOR7，R7＝H或C1-C6碳鏈；R2＝H、α-OH或α-OCOR8，R8＝C1-C6碳鏈；R3＝H、OH或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α環(huán)氧或雙鍵；R4＝H，α、βC1-3烷基或α、β鹵素；R5，R6＝CH；或R2＝OH且R3＝α、β位含有C1-3烷基時(shí)，R4為α、βC1-3烷基或α、β鹵素。2.如權(quán)利要求1所述任一項(xiàng)溶劑合物、其藥學(xué)上可接受酯或酸鹽，其特征在于碳鏈為由碳和氫原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)形的垸、烯、炔。3.如權(quán)利要求1所述任一項(xiàng)溶劑合物、其藥學(xué)上可接受酯或酸鹽，，其特征在于眼部新生血管生成是指角膜新生血管性眼病和和脈絡(luò)膜新生血管性眼病。4.一種包含權(quán)利要求1中任一項(xiàng)化合物的藥物組合物，在制備減緩眼部新生血管性疾病的藥物中的應(yīng)用。5.—種眼部藥物組合物，它包含權(quán)利要求1中任一項(xiàng)的化合物，及水、凡士林、羊毛脂的一種或幾種。6.如權(quán)利要求4所述一種眼部藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1中任一項(xiàng)的化合物，及載體、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、增粘劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求1所述的任一項(xiàng)的化合物，單眼劑量為0.01mg/天-10mg/天。8.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，單眼劑量為0.01mg/天-10mg/天。9.如權(quán)利要求1所述的任一項(xiàng)的化合物，單眼劑量為0.1mg-5mg/周。10.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，單眼劑量為O.lmg-5mg/周。式(I)全文摘要本發(fā)明涉及一種甾體化合物(I)用于抑制眼部新生血管生成的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及該種藥物相關(guān)制劑的制備。文檔編號(hào)A61P27/02GK101347438SQ200710058348公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者盧彥昌,亮孫,楊新意申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司