專利名稱：一種新人參二醇及其衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及新人參二醇及其衍生物的制備方法，包括酸降解制備方法和堿降解制備方法及其純化步驟，以及該新人參二醇在制備治療老年性癡呆、腦血管性癡呆以及腫瘤治療的輔助治療藥物中的用途。
背景技術(shù)：
人參為我國藥典收載品種，其藥材來源為五加科植物人參Panax ginsengC.A.Mey.的干燥根及根莖。多于秋季采挖，洗凈經(jīng)曬干或烘干。具有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津安神的功效。用于體虛欲脫，肢冷脈微，脾虛食少，肺虛喘咳，津傷口渴，內(nèi)熱消渴，久病虛羸，驚悸失眠，陽痿宮冷，心力衰竭，心源性休克。
自從人參皂苷被確認(rèn)為人參的主要有效成分后，化學(xué)家們致力于某些單體皂苷的合成或提取及有效單體的轉(zhuǎn)化。目前主要有以下幾種方法研究和應(yīng)用較多，例如酸水解法，堿水解法，酶解法，縮合法等。從原理看，前三種是用于總苷及單體皂苷，通過水解掉分子中某一部分或幾部分來得到某一單體皂苷或皂苷元，后一種則是通過糖與苷元發(fā)生成苷反應(yīng)來得到某一單體化合物。
1982年，Hart BH首次報(bào)道了用溫和酸水解，使人參皂苷降解并測定了降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。例如，將人參皂苷Rg1用0.1MHCI，在37℃條件下以不同間隔時(shí)間處理，得到降解產(chǎn)物人參皂苷Rh1，李平亞等研究了從人參皂苷組經(jīng)酸水解制備單體人參皂苷Rg3(專利號ZL98103433.0)，陳英杰等發(fā)現(xiàn)，在適宜的條件下，堿水解法對人參皂苷降解具有反應(yīng)溫和，容易控制等優(yōu)點(diǎn)，用此法成功地從人參皂苷Rg2合成了人參皂苷Rh1。1992年宋長春等用同樣方法從西洋參莖葉皂苷制備了人參皂苷Rh1和Rh2。楊凌等利用堿水解天然人參皂苷制備出單體低極性人參皂苷及其苷元(專利號CN1600790A)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新人參二醇及其衍生物，其制備方法及其醫(yī)藥用途。
本發(fā)明新人參二醇衍生物的通式如下 當(dāng)R為H時(shí)，化合物為新人參二醇；當(dāng)R為1～2個(gè)葡萄糖基-glc時(shí)，化合物為其衍生物。
新人參二醇的結(jié)構(gòu)如下 化學(xué)名稱為達(dá)瑪-20(22)-烯-3β，12β，25-三醇(dammar-20(22)-ene-3β，12β，25-triol)。分子式為C30H52O3，分子量為460；白色棱柱狀結(jié)晶，易溶于甲醇，丙酮等。該化合物是新化合物，是人參根總皂苷經(jīng)過降解得到的。
本發(fā)明的碳13核磁圖譜數(shù)據(jù)為13C-NMR δppm(pyridine-d5)39.66(C-1)，28.95(C-2)，78.12(C-3)，39.73(C-4)，56.55(C-5)，18.94(C-6)，35.56(C-7)，40.44(C-8)，51.05(C-9)，37.63(C-10)，32.83(C-11)，72.75(C-12)，51.05(C-13)，51.11(C-14)，32.43(C-15)，28.41(C-16)，50.69(C-17)，16.72(C-18)，16.49(C-19)，139.72(C-20)，13.25(C-21)，125.71(C-22)，23.85(C-23)，44.41(C-24)，69.68(C-25)，29.02(C-26)，30.16(C-27)，28.85(C-28)，16.04(C-29)，17.23(C-30)。
本發(fā)明提供了新人參二醇的制備方法，包括酸降解和純化步驟，人參根總皂苷的酸降解在含有保護(hù)劑的有機(jī)溶劑酸性水溶液中進(jìn)行；堿降解和純化步驟，人參根總皂苷的堿降解在有機(jī)溶劑堿性溶液中進(jìn)行。
其制備方法是①.酸降解制備方法a.取人參根總皂苷10g，溶于10～80％V/V乙醇100ml中，加入保護(hù)劑0.5g，加入濃度為2～36％酸10ml，于45～100℃恒溫水浴加熱回流2小時(shí)～5天，加入堿性溶液調(diào)pH為7.0，回收乙醇，得人參皂苷酸降解物；有機(jī)溶劑一般為10倍量；堿為堿金屬、堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物、低級醇鈉之一種，濃度范圍為10～30％。降解時(shí)間為2小時(shí)～5天。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷酸降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑；含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
當(dāng)使用鹽酸或硫酸時(shí)，濃度最佳為5～15％，降解溫度最佳為60～90℃，降解時(shí)間最佳為3～12小時(shí)。
②堿降解制備方法a.取人參根總皂苷10g，溶于丙三醇100ml中，加入氫氧化鈉10g，攪拌情況下加熱8小時(shí)，反應(yīng)液趁熱傾入水中，攪拌，靜置，過濾，得人參皂苷堿降解物；b.新人參二醇的純化取人參皂苷堿降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑；含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
其中酸降解中，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氧六環(huán)、二甲亞砜、吡啶、乙腈之一種或其混合物；酸為鹽酸、硫酸、磷酸、冰醋酸、草酸、蘋果酸、檸檬酸之一種；保護(hù)劑為抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、沒食子酸，用量為1～10g/L；堿降解中，有機(jī)溶劑為高沸點(diǎn)脂肪醇，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、丁二醇之一種；堿為堿金屬、堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物、低級醇鈉之一種。濃度范圍為10～30％。
本發(fā)明中人參根總皂苷可以用人參莖葉總皂苷、或人參二醇組皂苷；或西洋參總皂苷、或西洋參根總皂苷、或西洋參莖葉總皂苷、或西洋參二醇組皂苷；或三七總皂苷、或三七根總皂苷、或三七莖葉總皂苷、或三七二醇組皂苷代替。
本發(fā)明中人參根總皂苷酸降解制備新人參二醇的方法中，酸可供選擇的范圍很寬，但硝酸對皂苷的破壞程度很大，不宜選用。綜合降解時(shí)間、降解溫度、收率、工藝處理的難易程度、成本和質(zhì)量，工業(yè)化的可行性等因素，以鹽酸和硫酸為最好；收率與酸的種類，酸的濃度，降解溫度、降解時(shí)間等因素有關(guān)，當(dāng)使用鹽酸或硫酸時(shí)，濃度最佳為5～15％，降解溫度最佳為60～90℃，降解時(shí)間最佳為3～12小時(shí)。
本發(fā)明中人參根總皂苷酸降解制備新人參二醇的方法中，降解后的反應(yīng)液用堿中和，中和劑為堿金屬的氧化物或其氫氧化物。
本發(fā)明中人參根總皂苷堿降解制備新人參二醇的方法中，堿可供選擇的范圍很寬，可以使用堿金屬、堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物，綜合考慮，以氫氧化鈉和氫氧化鉀為最好。當(dāng)使用氫氧化鈉或氫氧化鉀時(shí)，濃度最佳為10～30％。降解時(shí)間最佳為6～12小時(shí)。
本發(fā)明中人參根總皂苷制備新人參二醇的方法中，有機(jī)溶劑的作用是保證中間產(chǎn)物處于溶解狀態(tài)，利于降解反應(yīng)進(jìn)行徹底；有機(jī)溶劑的加入量是有要求的，以保證新人參二醇能析出為佳。綜合考慮在酸降解制備方法中以甲醇和乙醇為最佳，當(dāng)使用甲醇或乙醇時(shí)，用30～80％的水溶液；在堿降解制備方法中以丙三醇為佳。
酸降解當(dāng)使用鹽酸或硫酸時(shí)，濃度最佳為5～15％，降解溫度最佳為60～90℃，降解時(shí)間最佳為3～12小時(shí)。
當(dāng)有機(jī)溶劑使用甲醇或乙醇時(shí)，用30～80％的水溶液。
純化步驟是降解后的反應(yīng)液用堿中和后，蒸除有機(jī)溶劑，得人參根總皂苷酸降解物，反復(fù)柱層析，重結(jié)晶。
純化步驟或是降解后的反應(yīng)液趁熱傾入水中，攪拌，靜置，過濾，得堿降解物，反復(fù)柱層析，重結(jié)晶。
本發(fā)明的新人參二醇及其衍生物，可單獨(dú)或與其它中藥及中藥提取物組配成藥物。
本發(fā)明的新人參二醇及其衍生物可與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，用于制備治療用藥物組合物。可制備成藥劑上通用的劑型，如片劑、膠囊、丸劑、口服液、酊劑、顆粒劑、注射劑等。
本發(fā)明制備治療老年性癡呆、腦血管性癡呆的藥物是由有效成分單體或有效成分與固體或液體賦形劑一起構(gòu)成的。這里使用的固體或液體賦形劑在本領(lǐng)域是眾所周知的，下面舉幾個(gè)具體實(shí)例內(nèi)服的片劑的賦形劑有乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氧化鎂、碳酸鎂、十二烷基硫酸鎂、氫氧化鋁凝膠粉、明膠漿、聚維酮等；溶液劑的賦形劑有水、乙醇、淀粉漿、單糖漿、1，2-丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；軟膏賦形劑有無水或含水羊毛脂、凡士林、氮酮、蜂蠟、甘油、固體或液體石蠟、硅油類等組合成的疏水劑或親水劑。
本發(fā)明的有益效果在于新化合物新人參二醇可用于制備治療老年性癡呆、血管性癡呆以及腫瘤治療的輔助治療藥物，具有療效顯著的特點(diǎn)。
有效物質(zhì)的劑量可根據(jù)服用方式、病人年齡及體重、病情嚴(yán)重程度和其它類似因素的變化而改變，口服量為1～3mg/kg，每日服用二次；注射0.1～0.2mg/kg，每日一次。
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明的技術(shù)解決方案的前提下，對本發(fā)明所作的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易實(shí)現(xiàn)的任何改動或改變都將落入本發(fā)明的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。


圖1新人參二醇質(zhì)譜圖；圖2新人參二醇1H-NMR圖；圖3新人參二醇13C-NMR圖；圖4新人參二醇DEPT圖；圖5新人參二醇HMQC圖。
具體實(shí)施例方式
一、新人參二醇的制備實(shí)施例1a.酸降解制備方法取人參根總皂苷10g，溶于60％乙醇100ml中，加入抗壞血酸0.5g，加入濃硫酸5ml，于90℃恒溫水浴加熱回流8小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7.0，回收乙醇，得人參皂苷酸降解物。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷酸降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑。含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
實(shí)施例2a.酸降解制備方法取人參根總皂苷10g，溶于60％乙醇100ml中，加入抗壞血酸0.5g，加入濃硫酸7ml，于90℃恒溫水浴加熱回流8小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7.0，回收乙醇，得人參皂苷酸降解物。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷酸降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑。含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
實(shí)施例3a.酸降解制備方法取人參根總皂苷10g，溶于60％乙醇100ml中，加入抗壞血酸0.5g，加入濃鹽酸7ml，于90℃恒溫水浴加熱回流8小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7.0，回收乙醇，得人參皂苷酸降解物。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷酸降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑。含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
實(shí)施例4a.酸降解制備方法取人參根總皂苷10g，溶于60％乙醇100ml中，加入抗壞血酸0.5g，加入濃鹽酸10ml，于90℃恒溫水浴加熱回流8小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7.0，回收乙醇，得人參皂苷酸降解物。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷酸降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑。含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
實(shí)施例5a.堿降解制備方法取人參根總皂苷10g，溶于丙三醇100ml中，加入氫氧化鈉10g，攪拌情況下加熱8小時(shí)，反應(yīng)液趁熱傾入水中，攪拌，靜置，過濾，得人參皂苷堿降解物。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷堿降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑。含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
實(shí)施例6a.堿降解制備方法取人參根總皂苷10g，溶于丙三醇100ml中，加入氫氧化鉀10g，攪拌情況下加熱8小時(shí)，反應(yīng)液趁熱傾入水中，攪拌，靜置，過濾，得人參皂苷堿降解物。
b.新人參二醇的純化取人參皂苷堿降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚(1∶1)為洗脫劑。含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。
二、制劑實(shí)施例1 含本發(fā)明新人參二醇單體的片劑取新人參二醇50g，與淀粉110g，糊精40g混合，用適量30％乙醇作潤濕劑，制成軟材，按常規(guī)方法制粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，經(jīng)壓片機(jī)制成0.2g/片，每片含新人參二醇50mg。
實(shí)施例2 含本發(fā)明新人參二醇單體的膠囊取新人參二醇50g，與淀粉150g，糊精50g，混合，用適量30％乙醇作潤濕劑，制成軟材，按常規(guī)方法制粒，裝入硬膠囊中，制成0.25g/粒膠囊，每粒含新人參二醇50mg。
實(shí)施例3 含本發(fā)明新人參二醇單體的注射劑無菌條件下，取新人參二醇10g，注射用水2000ml，混合后裝入1000支安瓶中，每支2ml，含新人參二醇10mg。
三、生物活性實(shí)驗(yàn)例一、新人參二醇對老年性癡呆的影響(一)實(shí)驗(yàn)材料與方法材料新人參二醇1mg/ml水溶液；吡拉西坦片(東北制藥總廠，批號20070112)。
方法選用昆明種小鼠60只，雌雄各半，體重(20±2.0)g，6周齡。每日每鼠口服(ig)三氯化鋁液0.5g/kg，連續(xù)90天。造模后采用Y型電迷宮法觀測小鼠學(xué)習(xí)記憶行為等指標(biāo)。
動物分組、造模及給藥方法小鼠適應(yīng)環(huán)境三天后，按性別、體重隨機(jī)分為五組正常對照組、模型組、吡拉西坦組、新人參二醇I組(0.02mg/kg)、新人參二醇II組(0.04mg/kg)，每組12只，雌雄兼用，分籠飼養(yǎng)。各組動物均按20ml/kg ig，正常對照組每日每鼠ig等量生理鹽水，其它各組每日每鼠ig三氯化鋁0.5g/kg，吡拉西坦組每鼠加灌吡拉西坦0.5g/kg，新原人參二醇低、高劑量組每鼠加灌新人參二醇0.02mg/kg、0.04mg/kg，共給藥60天。
指標(biāo)觀察學(xué)習(xí)記憶行為、腦(脾)濕重指數(shù)等指標(biāo)。
(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)學(xué)習(xí)記憶獲得能力采用Y型電迷宮法。實(shí)驗(yàn)開始先將小鼠放入迷路一支臂端部。在另外兩支臂中的任一支臂給燈光信號，示為安全區(qū)，燈光照射5秒后通電，直到小鼠逃避到安全區(qū)為止，結(jié)束一次訓(xùn)練。連續(xù)訓(xùn)練10次(每兩次電擊之間休息30秒，以鞏固記憶)，剔除反應(yīng)異常鼠。以給電擊后直接逃入安全區(qū)為正確反應(yīng)，否則為錯(cuò)誤反應(yīng)。24小時(shí)后重新測試，記錄連續(xù)給予小鼠20次電擊，小鼠逃回安全區(qū)的正確反應(yīng)次數(shù)。
表1給藥后30天對小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響(x±SD)

注與模型組比*P＜0.05，**P＜0.01表2給藥后60天對小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響(x±SD)

注與模型組比*P＜0.05，**P＜0.01由表1及表2可見，模型組小鼠的反應(yīng)時(shí)間延長、潛伏期縮短、錯(cuò)誤次數(shù)增多，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.01)，提示造模成功。與模型組相比，各給藥組小鼠的學(xué)習(xí)、記憶指標(biāo)均有明顯的改善(P＜0.05、P＜0.01)，顯示吡拉西坦及新人參二醇都可拮抗三氯化鋁所致的學(xué)習(xí)、記憶獲得障礙；且新人參二醇組對記憶功能的改善作用要優(yōu)于吡拉西坦組(P＜0.05)。
(2)腦(脾)組織濕重指數(shù)用腦(脾)濕重/體重×100％作為指數(shù)，考察新人參二醇對實(shí)驗(yàn)動物腦(脾)組織的影響。
表3給藥后60天對小鼠腦(脾)濕重指數(shù)影響(x±SD)

注與模型組比**P＜0.01由表3可見，新人參二醇能明顯提高小鼠腦(脾)濕重指數(shù)，與模型組比較，差異顯著(P＜0.01)，且新人參二醇組優(yōu)于吡拉西坦組。研究表明，記憶是人們對外界事物的客觀反映和記錄能力，信息主要貯存于大腦皮層中，老年性癡呆者尸檢大腦皮層萎縮，重量減輕，三氯化鋁能造成腦細(xì)胞死亡，皮層萎縮腦(脾)重量減輕，經(jīng)用新人參二醇后，模型小鼠腦(脾)濕重指數(shù)明顯增加，說明其能有效防止腦細(xì)胞死亡及萎縮的發(fā)生，并提示新人參二醇有延緩脾萎縮保護(hù)機(jī)體正常免疫功能的作用。
實(shí)驗(yàn)例二、新人參二醇對腦血管性癡呆的影響(一)實(shí)驗(yàn)材料與方法材料新人參二醇1mg/ml水溶液；尼莫地平片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號108735)。
方法選用早老齡昆明種小鼠70只，12月齡，體重45～558，雌雄兼用。以烏拉坦1～1.5g/kg腹腔注射麻醉，固定，消毒，無菌手術(shù)。頸部正中切口，體檢顯微鏡下分離雙側(cè)頸總動脈，套“4”號絲線扣備用，拉緊絲扣，阻斷血流20分鐘，同時(shí)在距尾尖部1cm剪尾放血約0.3ml，熱凝止血。松開絲扣灌注10分鐘后，再次阻斷血流20分鐘，第二次再灌后觀察30分鐘，縫合皮膚，切口局部注射慶大霉素0.2萬單位。術(shù)后每日肌注青霉素0.2萬單位，連續(xù)3天。其中假手術(shù)組只分離頸總動脈，套絲扣，但不阻斷血流，尾部不放血，觀察時(shí)間與其他組相同。手術(shù)過程中小鼠體溫保持在36.5℃。
動物分組及給藥方法小鼠術(shù)后48小時(shí)待自主活動恢復(fù)后，按性別、體重隨機(jī)分為五組正常對照組、模型組、尼莫地平組(0.02mg/kg)、新人參二醇I組(0.02mg/kg)、新人參二醇II組(0.04mg/kg)，每組12只，雌雄兼用，分籠飼養(yǎng)，術(shù)后第二天開始ig藥物或等量生理鹽水，連續(xù)給藥20天。
指標(biāo)觀察采用跳臺法測試。實(shí)驗(yàn)時(shí)先將小鼠置于跳臺儀中適應(yīng)環(huán)境3分鐘，然后底部銅柵通以36V交流電，記錄動物受到電擊后跳上橡皮墊的反應(yīng)時(shí)間和5分鐘內(nèi)受到電擊的次數(shù)(錯(cuò)誤次數(shù))，作為學(xué)習(xí)成績，24小時(shí)后將小鼠放入跳臺儀中適應(yīng)環(huán)境3分鐘，再將其直接放于橡皮墊上，記錄其第一次跳下橡皮墊的記憶時(shí)間，作為記憶成績，剔除反應(yīng)異常鼠。
(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表4術(shù)后10天跳臺學(xué)習(xí)記憶成績

注與模型組比*P＜0.05，**P＜0.01表5術(shù)后20天跳臺學(xué)習(xí)記憶成績

注與模型組比*P＜0.05，**P＜0.01
由表4可見，術(shù)后10天模型組反應(yīng)時(shí)間明顯延長，錯(cuò)誤次數(shù)明顯增加，學(xué)習(xí)成績下降；記憶潛伏時(shí)間明顯縮短，錯(cuò)誤次數(shù)明顯增加，記憶成績下降，提示模型組造模成功。新人參二醇I組與模型組比較記憶潛伏時(shí)間明顯延長，而學(xué)習(xí)反應(yīng)時(shí)間、錯(cuò)誤次數(shù)和記憶錯(cuò)誤次數(shù)未有明顯改變，新人參二醇II組與模型組比較學(xué)習(xí)錯(cuò)誤次數(shù)及記憶潛伏時(shí)間有明顯差異，而學(xué)習(xí)反應(yīng)時(shí)間和記憶錯(cuò)誤次數(shù)未有明顯改變。用藥后實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示新人參二醇低、高劑量組具有改善記憶的趨勢，新人參二醇高劑量組優(yōu)于尼莫地平組。
由表5可見，術(shù)后20天，用藥各組與模型組比較學(xué)習(xí)成績與記憶成績均有明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.05或P＜0.01)，新人參二醇低、高劑量組之間呈一定的量效關(guān)系，且新人參二醇高劑量組優(yōu)于尼莫地平組。
血管性癡呆是指各種腦血管病引起腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損傷綜合征，為一慢性進(jìn)行性疾病。經(jīng)用新人參二醇后，模型小鼠學(xué)習(xí)成績與記憶成績均有提高，提示新人參二醇具有改善血管性癡呆的功效。
權(quán)利要求
1.一種如下通式的新人參二醇 其化學(xué)名稱為達(dá)瑪-20(22)-烯-3β，12β，25-三醇(dammar-20(22)-ene-3β，12β，25-triol)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新人參二醇，其衍生物為以下結(jié)構(gòu) 當(dāng)R為H時(shí)，化合物為新人參二醇；當(dāng)R為1～2個(gè)葡萄糖基(-glc)時(shí)，化合物為其衍生物。
3.一種新人參二醇的制備方法，包括酸降解和純化步驟，人參根總皂苷的酸降解在有機(jī)溶劑酸性水溶液中進(jìn)行；或堿降解和純化步驟，人參根總皂苷的堿降解在有機(jī)溶劑堿性溶液中進(jìn)行；采用酸降解制備方法a.取人參根總皂苷10g，溶于10～80％V/V有機(jī)溶劑100ml中，加入保護(hù)劑0.5g，加入濃度為2～36％酸10ml，于45～100℃恒溫水浴加熱回流2小時(shí)～5天，加入堿溶液調(diào)pH為7.0，回收乙醇，得人參皂苷酸降解物；b.新人參二醇的純化取人參皂苷酸降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚是1∶1為洗脫劑；含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇?；驂A降解制備方法a.取人參根總皂苷10g，溶于丙三醇100ml中，加入氫氧化鈉10g，攪拌情況下加熱8小時(shí)，反應(yīng)液趁熱傾入水中，攪拌，靜置，過濾，得人參皂苷堿降解物；b.新人參二醇的純化取人參皂苷堿降解物進(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶乙醚是1∶1為洗脫劑；含水甲醇重結(jié)晶，得新人參二醇。其中所述的酸降解中，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氧六環(huán)、二甲亞砜、吡啶、乙腈之一種或其混合物；所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、冰醋酸、草酸、蘋果酸、檸檬酸之一種；所述的保護(hù)劑為抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、沒食子酸之一種，用量為1～10g/L；其中所述的堿降解中，有機(jī)溶劑為高沸點(diǎn)脂肪醇，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、丁二醇之一種；所述的堿為堿金屬、堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物、低級醇鈉之一種，濃度范圍為10～30％。
4.按照權(quán)利要求3中所述新人參二醇的制備方法，其特征在于人參根總皂苷可以用人參總皂苷、人參莖葉總皂苷、人參二醇組皂苷；西洋參總皂苷、西洋參根總皂苷、西洋參莖葉總皂苷、西洋參二醇組皂苷；三七總皂苷、三七根總皂苷、三七莖葉總皂苷、三七二醇組皂苷代替。
5.按照權(quán)利要求3中所述的新人參二醇的制備方法，其特征在于當(dāng)使用鹽酸或硫酸時(shí)，濃度最佳為5～15％，降解溫度最佳為60～90℃，降解時(shí)間最佳為3～12小時(shí)。
6.按照權(quán)利要求3中所述的新人參二醇的制備方法，其特征在于當(dāng)有機(jī)溶劑使用甲醇或乙醇時(shí)，用30～80％的水溶液。
7.按照權(quán)利要求3中所述的新人參二醇的制備方法，其特征在于純化步驟是降解后的反應(yīng)液用堿中和后，蒸除有機(jī)溶劑，得人參根總皂苷酸降解物，反復(fù)柱層析，重結(jié)晶。
8.按照權(quán)利要求3中所述的新人參二醇的制備方法，其特征在于純化步驟是降解后的反應(yīng)液趁熱傾入水中，攪拌，靜置，過濾，得堿降解物，反復(fù)柱層析，重結(jié)晶。
9.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.權(quán)利要求1或2的化合物在制備治療老年性癡呆、腦血管性癡呆以及腫瘤治療的輔助治療藥物中的用途。
全文摘要
一種新人參二醇及其衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途，涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及化學(xué)名稱為達(dá)瑪－20(22)－烯－3β，12β，25－三醇(dammar－20(22)－ene－3β，12β，25－triol)。分子式為C
文檔編號A61P35/00GK101054400SQ20071005569
公開日2007年10月17日 申請日期2007年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日
發(fā)明者尹建元, 孟勤, 陶娌娜 申請人:尹建元, 孟勤