專利名稱：山楂葉總黃酮緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有山楂葉總黃酮的組合物，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種山楂葉總黃酮的緩釋片。
背景技術(shù)：
山楂葉總黃酮為山楂葉提取物，含量為80％以上，主要含有一些黃酮和黃酮苷類成分，包括牡荊素鼠李糖苷、牡荊素葡萄糖苷、牡荊素、槲皮素、金絲桃甙等。藥效學(xué)研究表明，山楂葉總黃酮具有降血脂、降血壓及增加冠脈流量等作用，同時(shí)還可以對(duì)抗自由基，在抗菌、抗炎、防衰老等方面也有一定的效果。
目前市場(chǎng)上已有以山楂葉總黃酮為原料藥的中成藥制劑—益心酮，包括片劑、膠囊、滴丸等各種劑型，取得了較好的療效，其中原料藥和益心酮片已被中國(guó)藥典2005版收錄。但普通制劑給藥頻繁，需日服3次，每次2～3片，病人順應(yīng)性較差，且血藥濃度波動(dòng)大，長(zhǎng)期給藥易引發(fā)不良反應(yīng)。
為解決上述問(wèn)題，已有研究者研制了山楂葉總黃酮親水凝膠骨架緩釋片，該緩釋片以黃原膠為骨架材料，利用其親水凝膠的黏附性，延長(zhǎng)片劑在胃腸道的滯留時(shí)間，使藥物緩慢持久的吸收。報(bào)道顯示該緩釋片在水中以零級(jí)方式釋藥，12h釋藥完全(艾顯峰，中成藥，2006，28(10)1530～1532)。但黃原膠作為新的緩釋材料，其工業(yè)應(yīng)用尚不成熟，不適合大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物緩釋效果好、適合于規(guī)模生產(chǎn)的山楂葉總黃酮緩釋片，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)和不足。
本發(fā)明提供的山楂葉總黃酮緩釋片，其組成按重量份額計(jì)為山楂葉總黃酮100份，羥丙甲基纖維素20～120份，乙基纖維素0～80份，填充劑60～200份。
其較優(yōu)的組份配比如下山楂葉總黃酮100份，羥丙甲基纖維素25～50份，乙基纖維素15～50份，填充劑80～150份。
上述山楂葉總黃酮緩釋片還可以加1～4份潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明中，所述的羥丙甲基纖維素(HPMC)為羥丙甲基纖維K4M、羥丙甲基纖維素K15M、羥丙甲基纖維素K100M、羥丙甲基纖維素E4M或羥丙甲基纖維素F4M中的一種或一種以上。
本發(fā)明中，所述的填充劑為微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、可壓性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)、Eudragit L100或交聯(lián)聚維酮中的一種或一種以上。
本發(fā)明中，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或滑石粉中的一種或一種以上。
按山楂葉總黃酮普通制劑規(guī)格計(jì)算，所述的山楂葉總黃酮緩釋片中含山楂葉總黃酮80mg～140mg。
本發(fā)明的山楂葉總黃酮緩釋片為骨架型緩釋片。骨架型緩釋片中骨架材料及填充劑的種類和用量對(duì)緩釋制劑的釋放行為有顯著的影響。本發(fā)明使用的乙基纖維素(EC)具有減緩藥物溶出的作用，是因?yàn)橐一w維素形成水不溶性骨架后不易被水潤(rùn)濕，使藥物溶出下降，且藥物粒子均勻分散在骨架結(jié)構(gòu)中，溶出介質(zhì)僅能通過(guò)骨架內(nèi)的微孔滲入，逐漸溶解藥物向外擴(kuò)散，起到緩釋作用。乙基纖維素用量增加，前面時(shí)間點(diǎn)的釋放較快。處方中加入乳糖，可釋放速率加快。微晶纖維素用量增加，后面時(shí)間點(diǎn)的釋放加快?？赏ㄟ^(guò)改變乙基纖維素與水溶性聚合物羥丙甲基纖維素的比例來(lái)調(diào)節(jié)骨架內(nèi)藥物的擴(kuò)散速度，達(dá)到緩控釋目的。
本發(fā)明提供的上述山楂葉總黃酮緩片的制備方法可以有如下2種1.濕法壓片按重量份額，取山楂葉總黃酮、HPMC、EC和填充劑，混勻，加入黏合劑制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，即制成山楂葉總黃酮緩釋片，緩釋片中山楂總黃酮的含量為80mg-140mg。
所述的黏合劑為水、乙醇、75％乙醇、5％PVP水溶液或5％PVP乙醇溶液中的一種。
2.粉末直接壓片按重量份額取山楂葉總黃酮、HPMC、EC和填充劑，混勻，加潤(rùn)滑劑，壓片，制成含山楂葉總黃酮80mg～140mg的緩釋片，緩釋片中山楂總黃酮的含量為80mg-140mg。
羥丙甲基纖維素(HPMC)是一種國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用的藥用輔料，可溶于胃腸液中，具有可壓性好、流動(dòng)性好、載藥能力強(qiáng)及釋藥特性不受pH影響等優(yōu)點(diǎn)，是緩釋制劑系統(tǒng)中極重要的親水載體材料。HPMC緩釋骨架片屬于親水凝膠骨架片，其釋藥機(jī)制是藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕的綜合效應(yīng)。釋藥速率受主藥、阻滯劑、稀釋劑、工藝條件等多種因素的影響。乙基纖維素(EC)是常用的水不溶性纖維素材料之一，可用作緩釋骨架片的阻滯劑，EC和HPMC聯(lián)合應(yīng)用可大大減少HPMC的用量而達(dá)到HPMC單獨(dú)大量使用時(shí)同等的緩釋效果。
本發(fā)明采用在體單向灌流法研究山楂葉總黃酮的吸收部位和吸收動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)果顯示山楂葉總黃酮在整個(gè)腸段吸收良好，吸收速率按十二指腸、結(jié)腸、回腸、空腸的順序依次下降，吸收機(jī)理研究表明，山楂葉總黃酮的吸收存在飽和現(xiàn)象，且受到某種鈉離子依賴性蛋白的外排作用，多藥耐藥蛋白2(MRP2)對(duì)其吸收也有一定的抑制作用。
本發(fā)明的有益效果如下1.該緩釋片與山楂葉總黃酮普通片相比，可顯著延緩藥物釋放，減少服藥次數(shù)，提高藥物的安全性，方便患者使用。
2.本發(fā)明采用的HPMC系凝膠骨架材料，具有膨脹和黏附功能，能夠延長(zhǎng)藥物在胃腸道中上部的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收。
3.工藝操作簡(jiǎn)單，成本低，易于控制。產(chǎn)品穩(wěn)定性好，工藝重現(xiàn)性好及機(jī)械化程度高，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
4.可使人體的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間，避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，提高藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性。降低了藥物的不良反應(yīng)。


圖1為實(shí)施例1～實(shí)施例6的山楂葉總黃酮緩釋片釋藥曲線圖。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下面的具體實(shí)施例進(jìn)一步了解本發(fā)明。但它們不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 30mg乙基纖維素15mg微晶纖維素155mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例2處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 50mg乙基纖維素15mg微晶纖維素135mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例3處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 90mg微晶纖維素110mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例4處方山楂葉總黃酮100mg羥丙甲纖維素35mg乙基纖維素 85mg微晶纖維素 100mg硬脂酸鎂適量75％乙醇適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例5處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 55mg乙基纖維素 85mg微晶纖維素 80mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例6處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 35mg乙基纖維素 35mg微晶纖維素 130mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例7處方山楂葉總黃酮100mg
羥丙甲纖維素 50mg乙基纖維素 42.5mg乳糖 15mg微晶纖維素 112.5mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例8處方山楂葉總黃酮100mg羥丙甲纖維素50mg乙基纖維素 40mg乳糖30mg微晶纖維素 100mg硬脂酸鎂適量75％乙醇適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例9處方山楂葉總黃酮100mg羥丙甲纖維素33mg乙基纖維素 35mg丙烯酸樹(shù)脂II號(hào) 10mg微晶纖維素 122mg硬脂酸鎂適量
75％乙醇適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例10處方山楂葉總黃酮 80mg羥丙甲纖維素 32mg乙基纖維素 16mg微晶纖維素 192mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例11處方山楂葉總黃酮 140mg羥丙甲纖維素 40mg乙基纖維素 15mg乳糖 15mg微晶纖維素 90mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例12
處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 50mg乙基纖維素40mg微晶纖維素130mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例13處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 50mg乙基纖維素15mg乳糖 135mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例14處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 45mg乙基纖維素3mg乳糖 152mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例15處方山楂葉總黃酮100mg羥丙甲纖維素37.5mg乙基纖維素 37.5mg乳糖125mg硬脂酸鎂適量5％PVP水溶液適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加5％PVP水溶液制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例16處方山楂葉總黃酮 100mg羥丙甲纖維素 37.5mg乙基纖維素 37.5mg乳糖 125mg硬脂酸鎂 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，粉末重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例17處方山楂葉總黃酮100mg羥丙甲纖維素42.5mg
乙基纖維素40mg微晶纖維素137.5mg硬脂酸鎂 適量75％乙醇 適量制法將山楂葉總黃酮與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入山楂葉總黃酮，混勻，加75％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入干顆粒重量1％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例18山楂葉總黃酮緩釋片體外釋放度研究材料與儀器山楂葉總黃酮緩釋片(100mg，自制)；TDP-1型壓片機(jī)(海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠)；ZRS-6型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)；UV-3000紫外分光光度計(jì)(Hitachi，日本)。
實(shí)驗(yàn)方法照中國(guó)藥典2000年版二部附錄溶出度測(cè)定第二法進(jìn)行。轉(zhuǎn)速為100r/min，介質(zhì)為900ml脫氣雙蒸水，溫度為37±0.5℃，定時(shí)取樣5ml，經(jīng)微孔濾膜(0.8μm)濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)充同體積同溫度的雙蒸水。續(xù)濾液經(jīng)亞硝酸鈉—硝酸鋁、氫氧化鈉顯色后，紫外法測(cè)定山楂葉總黃酮的濃度，計(jì)算累積釋放量。
結(jié)果由附圖1可知，同山楂葉總黃酮普通片相比，本發(fā)明的山楂葉總黃酮緩釋片體外釋藥緩慢。
權(quán)利要求
1.一種山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于組成按重量份額計(jì)如下山楂葉總黃酮100份，羥丙甲基纖維素20～120份，乙基纖維素0～80份，填充劑60～200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于組成按重量份額計(jì)如下山楂葉總黃酮100份，羥丙甲基纖維素25～50份，乙基纖維素15～50份，填充劑80～150份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于還含有1～4重量份的潤(rùn)滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于所述的羥丙甲基纖維素為羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M、羥丙甲基纖維素K100M、羥丙甲基纖維素E4M或羥丙甲基纖維素F4M中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于所述的填充劑為微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、可壓性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)、Eudragit L100或交聯(lián)聚維酮中的一種或一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或滑石粉中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5之一所述的山楂葉總黃酮緩釋片，其特征在于含山楂葉總黃酮80mg～140mg。
8.一種如權(quán)利要求1或2所述的山楂葉總黃酮緩釋片的制備方法，其特征在于步驟如下取羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、山楂葉總黃酮、填充劑、混勻，加入黏合劑制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，干燥，整粒，壓片，即得；或者取羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、山楂葉總黃酮、填充劑、混勻，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種山楂葉總黃酮緩釋片。該緩釋片由活性成分山楂葉總黃酮、高分子材料羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)和一定量的釋放速度調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明的山楂葉總黃酮緩釋片與普通片相比，作用時(shí)間延長(zhǎng)，不良反應(yīng)降低。本發(fā)明工藝操作簡(jiǎn)單，成本低，易于控制，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101085072SQ20071004233
公開(kāi)日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者印春華, 黃平, 唐翠 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)