專利名稱：一種環(huán)孢素自乳化制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種環(huán)孢素自乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
自動(dòng)乳化型的脂溶性乳化基的藥物配方以其獨(dú)特的物理化學(xué)特征引起廣泛的關(guān)注和研究(Pannyiotis P.Conslantinides，1995“Pharmaceutical Research”12 11)。一般地說，微細(xì)乳化劑具備良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性，能使兩類互不相溶的介質(zhì)如油和水通過分散劑所產(chǎn)生的介面膜而達(dá)到平衡，從而形成透明均質(zhì)乳化液。這一特征可以用以改善脂溶性藥物在水溶液中的溶散速度和生物吸收速度。
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery system，簡稱SEDDS)是一種均一、澄清、各相同性的溶液，該體系口服后在胃液的水相里，由于胃蠕動(dòng)和乳化劑的存在自發(fā)形成水包油型乳劑(即液態(tài)晶體)。與乳劑相比，SEDDS屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，工藝簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，便于貯存。此外，自乳化制劑給藥方便，可以做成體積較小的硬膠囊，劑量準(zhǔn)確且服用方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有極大的發(fā)展前景和應(yīng)用價(jià)值。
環(huán)孢素是一種抑制免疫功能的藥物，口服吸收較慢，生物利用度為20～50％。它不溶于水，具有高度脂溶性。市場上大多數(shù)環(huán)孢素藥物其生物利用度較低(如Samdimmune)，而含有聚氧乙烯蓖麻油類(如Cremophor EL及乙醇等)又是對人體有明顯副作用的輔料。因此增強(qiáng)該藥的生物利用度，避免各類副作用而又使用方便，成為一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性良好，具有高生物活性，便于使用(如膠囊)，用于脂溶性藥物的口服劑型，通過篩選組合后的最終配方中不含聚氧乙烯蓖麻油類(如Cremophor EL)及乙醇等對人體有明顯副作用的表面活性劑及助溶劑等輔料。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種環(huán)孢素自乳化制劑，其含有以下重量百分含量的組分5～25％環(huán)孢素，25～70％維生素E-TPGS，5～50％ Pharmasolve。
其中，還含有10～40％吐溫。
優(yōu)選的組分為5～25％環(huán)孢素，30～60％維生素E-TPGS，5～40％Pharmasolve，10～40％吐溫。
更優(yōu)選的為，5～15％環(huán)孢素，35～55％維生素E-TPGS，5～30％Pharmasolve，15～35％吐溫。
所述吐溫為吐溫80(Tween 80)。
表面活性劑眾所周知，自動(dòng)乳化劑可使脂溶性藥物在水相中形成微小乳化顆粒，形成一種穩(wěn)定、透明的均質(zhì)。其原理為使用表面活性劑及助溶劑，產(chǎn)生微細(xì)介面膜，使膜內(nèi)的藥物與膜外的水形成一平衡體系，使藥物在溶解狀態(tài)下高度分散在水里。常用的表面活性劑有各類陽離子、中性離子、陰離子表面活性劑。在環(huán)孢素這類藥物中目前多見的為聚氧乙烯蓖麻油類(如Cremophor EL)、各類脂肪酸酯及吐溫80(Tween 80)等類型的表面活性劑。
其中，聚氧乙烯蓖麻油類表面活性劑的確具有很強(qiáng)的分散能力。其形成膠狀分子的所需最小濃度量很低，是許多脂溶性藥物配方開發(fā)的首選。但其最大的缺點(diǎn)是副作用大，且對一部分病人發(fā)生過敏反應(yīng)。而其它脂肪酸酯類表面活性劑的分散能力以及形成膠狀分子團(tuán)的能力均不及聚氧乙烯蓖麻油類表面活性劑。所以本發(fā)明在環(huán)孢素這類藥物中引入了維生素E-TPGS這樣一個(gè)分散能力以及形成膠狀分子團(tuán)能力均不亞與聚氧乙烯蓖麻油類表面活性劑卻沒有聚氧乙烯蓖麻油類副作用的表面活性劑。
維生素E-TPGS是維生素E的衍生物，全稱是維生素E聚乙二醇1000琥珀酸鹽(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)。它是一個(gè)非常優(yōu)異的表面活性劑。其分散能力高，毒性低，形成膠狀分子團(tuán)的所需最小濃度量很低(0.02％wt)。它所形成的膠狀分子團(tuán)的大小尺寸在幾百納米到幾微米的范圍，具有促進(jìn)藥物生物吸收的作用(Argao，E.A；etc.1992.“d-Alpha-Tocopheryl Polyethylene Glyco-1000Succinate Enhances the Absorption of Vitamin D in Chronic CholeostaticLiver Disease of Infancy and Childhood”Pediatric Research.31146-150)助溶劑如乙醇等親水能力強(qiáng)的助溶劑其主要功能為調(diào)節(jié)配方的粘度，以及使藥物在水相中迅速溶散。為避免使用乙醇為助溶劑而帶來的常見副作用，本發(fā)明的配方中選用了Pharmasolve作為助溶劑。Pharmasolve(N-methyl-2-pyrrolidone，N-甲基-2-吡咯烷酮)是一種新型非乙醇類配方溶劑。分子量小，親水能力強(qiáng)，是一種能夠取代乙醇作用的優(yōu)秀化合物輔料。
基于維生素E-TPGS以及Pharmasolve的優(yōu)異性能，通過多次組合實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人開發(fā)出了這一具有藥物濃度高，穩(wěn)定性好，自動(dòng)乳化能力強(qiáng)，體積小，因而便于服用等特點(diǎn)的新型環(huán)孢素類藥物。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明所述環(huán)孢素自乳化制劑的制備方法，包括如下步驟先按上述比例加入維生素E-TPGS、吐溫80和Pharmasolve，同時(shí)加熱攪拌至30～50℃，完全融化并混合均勻后，加入環(huán)孢素粉末，繼續(xù)在40～50℃加熱攪拌1～2小時(shí)直至環(huán)孢素粉末完全溶解在液體中，自然冷卻至室溫。
根據(jù)臨床要求及生產(chǎn)，儲(chǔ)存的需要，本發(fā)明開發(fā)出了半固體和液態(tài)兩類配方。比如適當(dāng)?shù)剡x用輔料和其含量，可使配方呈半固體狀，其融點(diǎn)為28～32℃之間。
本發(fā)明由于引進(jìn)了維生素E-TPGS，使環(huán)孢素的半固體制劑成為可能。半固體配方在常溫下是半固體，服用時(shí)在人體的溫度(37℃)下則是液體，而使得它保持了液體配方吸收快的特性。目前市場上的劑型為灌裝于軟膠囊中的液體(同劑量下軟膠囊每顆體積較大)或液體本身。相對而言，半固體制劑在工藝上制造方便、易儲(chǔ)存；而且軟膠囊體積較小，可灌裝于一般尺寸的膠囊中，方便患者使用。另外，一般而言，液體制劑有定量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。而本發(fā)明在不改變配方組成和自乳化能力的前提下，只要改變配方組成的比例就可成為液體配方。因此半固體配方和液體配方的配方組成保持了較好的一致性。
當(dāng)維生素E-TPGS量增加時(shí)，融點(diǎn)升高，而且在常溫下易成固體或半固體；而隨Pharmasolve的增加，融點(diǎn)下降，通常20～50％Pharmasolve以上為液態(tài)。
本發(fā)明所述環(huán)孢素自乳化制劑為不含聚氧乙烯蓖麻油類表面活性劑及乙醇的高生物利用度的環(huán)孢素類藥物制劑。
環(huán)孢素的絕大部分使用者為器官移植病人，基本上需要終身服用。含有聚氧乙烯蓖麻油類的環(huán)孢素雖然生物利用度比較高，但毒、副作用又很大。甚至可能導(dǎo)致患者無法使用該產(chǎn)品(如對某一成分嚴(yán)重過敏者)。在醫(yī)學(xué)上，增加有效療效和減除毒、副作用一直就是同等重要的兩大研發(fā)目標(biāo)，因此本發(fā)明正是有效避免了這類毒、副作用，且能保持高的生物活性及好的療效。另外，Pharmasolve的添加不僅使藥物能在水相中迅速溶散，而且也避免了添加酒精對人體副作用的影響。
本發(fā)明經(jīng)過研究人員大量的實(shí)驗(yàn)研究，對藥物的表面活性劑及其助溶劑進(jìn)行篩選，尋找到一個(gè)適合環(huán)孢素藥物的自乳化制劑配方，所述環(huán)孢素自乳化制劑的穩(wěn)定性良好，具有高生物活性，自動(dòng)乳化能力強(qiáng)，體積小，便于使用(如膠囊)，用于脂溶性藥物的口服劑型。通過篩選組合后的最終配方中不含聚氧乙烯蓖麻油類(如CremophorEL)及乙醇等對人體有明顯副作用的表面活性劑及助溶劑等輔料，顯著地降低了毒、副作用。
本發(fā)明經(jīng)溶散實(shí)驗(yàn)表明，在標(biāo)準(zhǔn)條件下(500ml水，37℃)，蠟狀配方(半固體狀態(tài))本身7～15分鐘后完全溶散，藥物分散至整個(gè)體系中呈乳白色透明液體，若膠囊灌裝則需25～30分鐘后完全溶散。體系在2～4小時(shí)后轉(zhuǎn)呈最終的無色透明且持久不變，無沉淀形成。在高倍顯微鏡的測試下，在水中產(chǎn)生的微膠體分子團(tuán)(微乳顆粒)尺寸為600納米至3.5微米之間。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為350mg(43.8％)維生素E-TPGS，280mg(35.0％)吐溫80(Tween 80)，70mg(8.7％)Pharmasolve，100mg(12.5％)環(huán)孢素。
同時(shí)加入350mg維生素E-TPGS(固態(tài))，280mg吐溫80(Tween80，液態(tài))和70mg Pharmasolve(液態(tài))并同時(shí)加熱攪拌至40℃。待這些輔料完全融化并混合均勻后，加入100mg環(huán)孢素粉末。繼續(xù)在50℃加熱攪拌3小時(shí)直至環(huán)孢素粉末完全溶解在液體中，然后可趁熱灌裝入膠囊。自然冷卻至室溫后呈半固態(tài)。
經(jīng)檢驗(yàn)，該配方融點(diǎn)為30℃。此半固態(tài)配方在30℃以下呈蠟狀，便于長期保存。而當(dāng)溫度上升至32℃以上時(shí)則呈液態(tài)，即利于生產(chǎn)工藝上的膠囊灌裝，又利于病人服用后被人體迅速吸收。
對本實(shí)驗(yàn)例的半固體配方制備成硬膠囊之后的溶散實(shí)驗(yàn)表明，在標(biāo)準(zhǔn)條件下(500ml水，37℃)，蠟狀配方本身7～15分鐘后完全溶散，藥物分散至整個(gè)體系中呈乳白色透明液體，若膠囊灌裝則需25～30分鐘后完全溶散。體系在2～4小時(shí)后轉(zhuǎn)呈最終的無色透明且持久不變，無沉淀形成。在高倍顯微鏡的測試下，該配方在水中產(chǎn)生的微膠體分子團(tuán)(微乳顆粒)尺寸為600納米至3.5微米之間。
由此，本發(fā)明的環(huán)孢素自乳化制劑的自動(dòng)乳化能力強(qiáng)，穩(wěn)定性好，粒徑大小便于吸收。
實(shí)施例2本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為350mg(31.8％)維生素E-TPGS，130mg(11.8％)吐溫80(Tween 80)，520mg(47.3％)Pharmasolve，100mg(9.1％)環(huán)孢素。
先后或同時(shí)加入350mg維生素E-TPGS(固態(tài))，130mg吐溫80(Tween 80，液態(tài))和520mg Pharmasolve(液態(tài))并同時(shí)加熱攪拌至40℃。待這些輔料完全融化并混合均勻后，加入100mg環(huán)孢素粉末。繼續(xù)在40℃加熱攪拌2小時(shí)直至環(huán)孢素粉末完全溶解在液體中。自然冷卻至室溫后呈液態(tài)。
該配方在常溫或一般低溫下能始終保持液態(tài)，直到3～5℃時(shí)才開始凝固。在標(biāo)準(zhǔn)條件下37℃水中，配方本身即刻完全溶散，藥物分散至整個(gè)體系中呈乳白色透明液體，體系在兩小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)呈最終的無色透明。
實(shí)施例3本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為315mg維生素E-TPGS，280mg吐溫80(Tween 80)，105mg Pharmasolve，100mg環(huán)孢素。呈半固態(tài)。
實(shí)施例4本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為300mg維生素E-TPGS，200mg吐溫80(Tween 80)，200mg Pharmasolve，100mg環(huán)孢素。呈液態(tài)。
實(shí)施例5本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為450mg維生素E-TPGS，100mg吐溫80(Tween 80)，150mg Pharmasolve，100mg環(huán)孢素。呈液態(tài)。
實(shí)施例6本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為450mg維生素E-TPGS，250mg Pharmasolve，50mg環(huán)孢素。呈液態(tài)。
實(shí)施例7本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為500mg維生素E-TPGS，100mg吐溫80(Tween 80)，100mg Pharmasolve，100mg環(huán)孢素。呈液態(tài)。
實(shí)施例8本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為250mg維生素E-TPGS，400mg吐溫80(Tween 80)，100mg Pharmasolve，250mg環(huán)孢素。呈液態(tài)。
實(shí)施例9本實(shí)施例環(huán)孢素自乳化制劑的組分及含量為350mg維生素E-TPGS，100mg吐溫80(Tween 80)，400mg Pharmasolve，150mg環(huán)孢素。呈液態(tài)。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)孢素自乳化制劑，其特征在于，其含有以下重量百分含量的組分5～25％環(huán)孢素，25～70％維生素E-TPGS，5～50％Pharmasolve。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素自乳化制劑，其特征在于，還含有10～40％吐溫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)孢素自乳化制劑，其特征在于，其含有以下重量百分含量的組分5～25％環(huán)孢素，30～60％維生素E-TPGS，5～40％Pharmasolve，10～40％吐溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的環(huán)孢素自乳化制劑，其特征在于其含有以下重量百分含量的組分5～15％環(huán)孢素，35～55％維生素E-TPGS，5～30％Pharmasolve，15～35％吐溫。
5.根據(jù)權(quán)利要求2～4任意一項(xiàng)所述的環(huán)孢素自乳化制劑，其特征在于所述吐溫為吐溫80。
6.一種制備權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述環(huán)孢素自乳化制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟先按上述比例加入維生素E-TPGS、吐溫和Pharmasolve，同時(shí)加熱攪拌至30～50℃，完全融化并混合均勻后，加入環(huán)孢素粉末，繼續(xù)在40～50℃加熱攪拌1～2小時(shí)直至環(huán)孢素粉末完全溶解在液體中，自然冷卻至室溫。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種環(huán)孢素自乳化制劑，其含有以下重量百分含量的組分5～25％環(huán)孢素，25～70％維生素E－TPGS，5～50％Pharmasolve。同時(shí)還提供了該制劑的制備方法。本發(fā)明所述環(huán)孢素自乳化制劑的穩(wěn)定性良好，藥物濃度高，自動(dòng)乳化能力強(qiáng)，生物活性高，體積小，便于使用(如膠囊)，可用于脂溶性藥物的口服劑型。
文檔編號A61K47/34GK101032620SQ20071003790
公開日2007年9月12日 申請日期2007年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月8日
發(fā)明者張凱, 曾昭氚 申請人:上海凱昭醫(yī)藥科技有限公司