專利名稱：：煙堿鹽的離子電滲透皮投遞的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及煙石威鹽的離子電滲透皮投遞(iontophoretictransdermaldelivery)。更具體地，本發(fā)明涉及煙>5威馬來酸鹽和煙石成檸檬酸鹽的離子電滲透皮投遞，其用于對于所需個體的煙堿替代療法。
背景技術：
：公知地，主動的以及被動的吸入煙草產(chǎn)品，如雪茄、香煙、煙斗煙草對于使用者和二手煙的吸入者產(chǎn)生嚴重的健康危險。也已知其它形式的煙草，如嚼用煙草的使用對于使用者也產(chǎn)生嚴重的健康危險。事實上，已有說明僅香煙每年就殺死超過400,000的美國人，且在美國所有死于癌癥的人有30%是由吸煙造成的。另外50,000美國人死于由于二手煙(暴露于環(huán)境煙草的煙的人們)導致暴露于煙草有關的疾病(即，肺癌、心血管疾病)。在美國，使用煙草是死亡的第一原因和可預防的疾病。而且，在許多公共環(huán)境下使用煙草產(chǎn)品變得越來越受限或完全禁止。認識到對于習慣于使用煙草的人們來說，降低或放棄煙草使用通常是非常困難的。所迷的困難在很大程度上來源于對煙堿的依賴性。因此，努力提供適合滿足煙草使用者煙癮的煙堿替代品，從而避免由于使用煙草產(chǎn)生的健康危險。向上癮的吸煙者給藥煙堿可導致明顯的對于香煙渴望的下降。例如，透皮煙堿向吸煙者提供了煙i威，而沒有其它煙草煙中存在的4000種有害的化學物質(zhì)。煙堿貼片已經(jīng)在市場上銷售了幾年，且已表現(xiàn)出可有效輔助戒煙。示例性的有美國專利5,364,630和6，165，497。通過使用不同大小的貼片(3.5至30cm2),從而調(diào)節(jié)并逐漸降低日劑量(5至22mg)?，F(xiàn)有的煙石成貼片通常凈皮調(diào)節(jié)在24小時內(nèi)，向個體4殳遞煙石咸，才殳遞的量大約等于通過每天吸一定量的煙的吸收量，例如"每天一包"，等于每天20根香煙。然而，通過透皮貼片投遞煙堿，不同于通過吸煙或通過口服煙堿劑型投遞，因為透皮貼片到達所需的煙堿濃度有滯后時間，一旦達到，煙堿的血液濃度將保持在穩(wěn)定的水平?；蛘?，吸煙提供了煙堿的非?？焖俚奈?，和從血液中快速清除。因此，透皮投遞體系可能受益于滯后時間的降低和更"有力的"投遞裝置。然而相對大的貼片可能會引起一些使用者的注意，由于其很難置于隱蔽的地方，因此引起不希望的注意。或者，由于大面積的皮膚與能產(chǎn)生刺激的煙堿接觸，一些使用者可能感到貼片不舒服。已知當在小電流的推動下(如離子電滲法)投遞，通過皮膚的某些化合物的投遞可能會增加。用于通過皮膚離子電滲投遞化合物的設備是已知的。一些實例包括在在美國專利5,571,149;6,553,255;6,377,847;和6,546,283;以及EP0705619A1中描述的設備。表明這些設備可能用于向個體透皮投遞煙堿堿。然而，除石威形式的煙石威外，煙石威可以多種鹽形式^^尋到，例如鹽酸鹽、酒石酸氫鹽等。這些鹽形式可以提高通過皮膚的投遞，且說明當與電滲入方法組合時，它們特別有用。提高煙堿投遞的此類方法可能提供貼片設計的靈活性，如可以改變貼片的大小或改變貼片中含有的活性煙堿的量。貼片設計中的這種改進對最終使用者有許多益處。例如，較小的離子電滲貼片或含有較少活性煙堿的離子電滲貼片，可以提供額外的益處，例如可能產(chǎn)生對使用者較小的刺激，和最終提高了與NRT的貼片形式的相容性。因此，需要繼續(xù)改進透皮貼片設計以提高煙堿向所需使用者投遞的速度和程度。至此，已發(fā)現(xiàn)某些煙堿鹽與其它鹽相比，出人意料的達到了更高水平的煙堿流量，且在方便地實現(xiàn)上述所需改進中更加有用。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及向所需個體的快速煙堿投遞，其中所述煙堿為煙堿鹽的形式，其通過透皮貼片離子電滲投遞。在一個實施方案中，所述煙堿鹽選自煙堿檸檬酸鹽和煙堿馬來酸鹽或其組合。本發(fā)明也公開了快速解除所需個體煙石成渴望的方法。圖1表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過透皮投遞在檸檬酸鹽緩沖液(pH5.5)中的煙磁J威，并通過被動擴散和離子電滲法。虛線表示電流終止。圖2表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過透皮投遞在HEPES([4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪乙磺酸)緩沖液(pH8)中的煙磁^咸，并通過被動擴散和離子電滲法。虛線表示電流終止。圖3表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過透皮投遞煙4^咸和煙堿鹽(酒石酸氫鹽和半硫酸鹽)，并通過被動擴散和通過離子電滲法。圖4表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過透皮投遞在50mMHEPES供體緩沖液的煙堿酒石酸鹽和在500mM檸檬酸鹽供體緩沖液中的煙堿酒石酸鹽。虛線表示電流終止。圖5表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過離子電滲投遞煙堿二氫氯酸鹽和煙堿酒石酸氬鹽。虛線表示電流終止。圖6表示煙i咸酒石酸氫鹽的煙i咸流量對時間與煙石咸二氫氯酸鹽的煙石咸流量對時間的比較圖。虛線表示電流終止。圖7表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過離子電滲多種來自50mMHEPES緩沖液(pH5.5)的煙堿鹽。虛線表示電流終止。圖8表示累積投遞的煙堿對時間的圖，其通過被動滲透煙堿堿(pH8)和離子電滲煙石成酒石酸氬鹽和煙i咸馬來酸鹽(pH5.5)。虛線表示電流終止。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及煙堿鹽的離子電滲增強的透皮投遞。更具體地，本發(fā)明涉及離子電滲透皮投遞某些煙堿鹽，發(fā)現(xiàn)與其它煙堿鹽相比，這些煙堿鹽的煙堿流量增加，并降低了投遞煙^咸的滯后時間。對于在煙石威替代療法中的離子電滲透皮投遞煙堿，煙堿馬來酸鹽、煙堿檸檬酸鹽及其組合尤其有用。實施例在本文所述的實施例中使用下述方法將在-80。C下保存的已取下的人類皮膚在使用前解凍。每個滲透實驗包括四次重復實驗。每次重復實驗的皮膚來自不同捐贈者，使得變化是隨機的。將皮膚置于Valia-Chien(臥式)擴散池，用于體外滲透研究，角質(zhì)層側(cè)對著供體側(cè)。接受室(receptorcompartment)中裝入pH7.4的磷酸鹽緩沖液(50mM)。根據(jù)下述實施例，向供體室(donorcompartment)加入1%煙i威或其鹽。使用前，通過鼓入氦氣使供體和接受溶液脫氣。水浴溫度設置為32。C。連續(xù)攪拌供體和接受室。對于離子電滲，在供體室使用銀線作為陽極，且在接受室使用銀/氯化銀作為陰極。使用0.5mA/sq.cm的電流4小時。定時從接受室取出樣品，通過HPLC實-瞼分析。使用XterraRP18柱，并在波長261nm處檢測。流動相為85:15的緩沖液:乙腈，泵速為lmL/分鐘，且保留時間為約3分鐘。實施例1:通過被動擴散和離子電滲法的煙堿堿的透皮投遞在兩種不同設置條件下研究煙堿堿的滲透i)在含有50mMNaCl的50mMHEPES([4-(2-羥基乙基)-l-哌。秦乙石黃酸)緩沖液(pH5.5)中的煙i威。ii)在含50mMNaCl的500mM檸檬酸鹽緩沖液(pH8)中的煙堿。煙堿為二元堿，其具有pKa值為3.4和8.2。pH大于9時，其為游離堿。pH4.8-7.5時，為游離i咸和單陽離子形式。在pH為8時煙石威更多的為4皮動運輸，這時該藥主要以非離子形式存在，與之相比在pH5.5煙堿為單陽離子形式。在上述評價的兩種情況中，與被動擴散煙堿投遞相比，離子電滲法增強了煙堿的滲透(圖1和2)。實施例2:在500mM檸檬酸鹽供體緩沖液中通過被動擴散和離子電滲法透皮^:遞煙》咸鹽在含有50mMNaCl的500mM檸檬酸鹽緩沖液中研究煙堿鹽(相當于1%煙堿)的被動擴散和離子電滲，所述煙堿鹽尤其是煙堿酒石酸氬鹽和煙堿半硫酸鹽。4小時后停止離子電滲電流。煙堿的離子電滲流量在兩種鹽形式中相似，其小于在pH8時煙堿堿被動投遞的流量(圖3)。實驗后檢測供體溶液的pH，發(fā)現(xiàn)供體溶液的pH沒有改變。實施例3:在50mMHEPES供體緩沖液中與在500mM檸檬酸鹽供體緩沖液中的煙堿酒石酸氫鹽的離子電滲投遞的比較在50mMHEPES緩沖液(pH5.5)中研究煙堿酒石酸氬鹽的離子電滲。煙堿酒石酸氬鹽將HEPES緩沖液的pH降至約3.5，然后用NaOH將其pH調(diào)節(jié)至約5.5。從比較圖(圖3)中可以看出，來自50mMHEPES緩沖液的煙堿的流量高于來自500mM檸檬酸鹽緩沖液的煙堿流量。似乎較高緩沖強度的檸檬酸緩沖液貢獻了更多的緩沖離子，其與藥物離子竟爭通過皮膚，因此降低了煙堿滲透。這在電導率測試中有一些指示。500mM檸檬酸鹽緩沖液具有66400pmhos/cm的電導率，與之相比50mMHEPES緩沖溶液的電導率為16300(imhos/cm。在50mMHEPES溶液實驗的最后pH檢測表明pH沒有明顯改變。實施例4:煙堿二氫氯酸鹽(didydrochloride)與煙堿酒石酸氬鹽的離子電滲投遞的比較也在50mMHEPES緩沖液中研究煙堿二氬氯酸鹽的離子電滲投遞，用NaOH將該緩沖液調(diào)節(jié)pH為5.5。投遞分布與在50mMHEPES緩沖液中的煙4^酒石酸氫鹽得到的相似(圖5)。每種供體溶液的電導率相似，15400pmhos/cm和16300jamhos/cm，分別對應于在50mMHEPES中的煙石威二氬氯酸鹽和在50mMHEPES中的煙堿酒石酸氬鹽。在4小時時停止電流，來自兩種鹽的煙堿的流量大幅度減低(圖6)。實施例5:在50mMHEPES緩沖液中的多種煙堿鹽的離子電滲投遞的比較在50mMHEPES緩沖液(pH5.5)中研究多種煙堿鹽的離子電滲滲透，所述鹽即馬來酸鹽、二氫溴酸鹽(dihydrobromide)、二水合碌^酸鹽(dihydrosulfate)、四水合硫酸鹽(tetrahydrosulfate)、檸檬酸鹽和二水合己酸鹽(dihydrohexanoate)(相當于1%的煙堿，檸檬酸鹽除外，其為大約0.92%)。將各種相應的煙堿鹽加入到50mMHEPES中，然后用NaOH調(diào)節(jié)pH至5.5。所有鹽直接溶于HEPES緩沖液中，二水合己酸煙堿鹽除外，將其溶于含20%乙醇的HEPES緩沖液中。將這些鹽的滲透分布與煙堿酒石酸氬鹽和煙堿二氫氯酸鹽比較(圖6)。煙堿(被動滲透，供體pH8)和煙堿鹽(離子電滲，供體pH5.5)滲透的電導率、流量和滯后時間列于表l。在穩(wěn)定狀態(tài)計算流量，對于離子電滲溫度狀態(tài)時有電流存在。煙堿鹽，尤其是煙堿馬來酸鹽和煙堿檸檬酸鹽的離子電滲降低了滯后時間，分別為4分鐘和9分鐘，與之相比煙磁Z咸-陂動滲透的滯后時間為87分鐘。煙堿鹽的離子電滲也增加了煙堿的流量，從對于煙堿酒石酸氬鹽的流量為0.2073mg/cm、小時至對于煙堿檸檬酸鹽的流量為0.332mg/cm、小時，與之相比，對于煙磁J咸的被動滲透的流量為0.1053mg/cm、小時。圖8比較了煙堿堿(pH8)的被動滲透與煙堿馬來酸鹽和煙堿檸檬酸鹽(pH5.5)的離子電滲。與煙堿堿的被動滲透相比，煙堿鹽的離子電滲提高了煙堿的流量。煙堿鹽的離子電滲的滯后時間也降低了。表1.用于離子電滲實驗的煙堿鹽:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1.向患者投遞煙堿的方法，其中所述煙堿為煙堿鹽的形式，且通過透皮貼片給藥，所述透皮貼片包括用于提供電流的體系，所述電流足以增加煙堿通過皮膚的流量。2.權利要求l的方法，其中所述煙堿鹽選自煙堿檸檬酸鹽、煙堿馬來酸鹽或其混合物。3.權利要求2的方法，其中所述煙堿鹽為煙堿馬來酸鹽。4.降低由含煙堿的透皮貼片引起的刺激的方法，其中所述貼片包含煙堿鹽。5.權利要求4的方法，其中所述煙堿鹽選自煙堿馬來酸鹽、煙》成檸檬酸鹽及其混合物。6.適于向個體給藥煙堿的透皮貼片，其中所述貼片包含煙^s咸鹽和足以增加煙4^通過皮膚的流量的電流。7.權利要求6的透皮貼片，其中所述煙堿鹽選自煙堿馬來酸鹽、煙堿檸檬酸鹽或其混合物。8.權利要求7的透皮貼片，其中所述煙堿鹽為煙堿馬來酸鹽。9.權利要求6的透皮貼片，其中所述煙堿鹽溶解在緩沖溶液中，得到pH約4至約9的供體溶液。10.權利要求6的透皮貼片，其中所述供體溶液的pH為約5至約7.5。11.權利要求6的透皮貼片，其還包含微處理器，其適于調(diào)控所產(chǎn)生的電流量，從而調(diào)節(jié)煙;威通過皮膚的流速。全文摘要本發(fā)明涉及煙堿鹽的離子電滲透皮投遞，其用于對所需個體的煙堿替代療法。本發(fā)明還涉及煙堿馬來酸鹽和煙堿檸檬酸鹽的離子電滲透皮投遞。本發(fā)明也公開了通過離子電滲透皮投遞煙堿鹽來降低由透皮煙堿投遞造成的皮膚刺激的方法。文檔編號A61K9/70GK101384297SQ200680053174公開日2009年3月11日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權日2005年12月21日發(fā)明者帕梅拉·M·萊申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司