專利名稱：：包含cyc-682和細胞毒性藥物的抗增殖性組合的制作方法包含CYC-682和細胞毒性藥物的抗增殖性組合本發(fā)明涉及適合用于治療增殖性疾病的藥物組合。
背景技術：
：嘧啶核苷在治療增生性疾病中的治療用途已經記載在本領域中。作為實例，市售的嘧啶系列的抗腫瘤劑包括5-氟脲嘧啶(Duschinsky,R.,等人，J.Am.Chem.Soc.,79,4559(1957))、替加氟(Hiller,SA.,等人，Dokl.Akad.NaukUSSR,176，332(1967》、優(yōu)福定(Fujii，S.,等人，Gann，69，763(1978))、卡莫氟(Hoshi，A.,等人，Gann，67,725(1976))、去氧氟尿苦(Doxyfluridine)(Cook，A.F.,等人，J.Med.Chem.，22,1330(1979))、阿糖胞香(Evance,J.S.,等人,Proc.Soc.Exp.Bio.Med"106.350(1961))、安西他濱(Hoshi，A"等人，Gann,63,353，(1972))和依諾他濱(Aoshima，M.，等人，CancerRes"36,27260976)):、n、二'"，、、j人惡性腫瘤。核苷例如l-P-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷，Ara-C)、氟達拉濱和克拉屈濱在白血病的治療中發(fā)揮重要的作用，而吉西他濱在許多類型的實體瘤的治療中廣泛使用。這些化合物以相似的方式代謝為內源性核苷和核苷酸?；钚源x物干擾核芬和核芬酸的從頭合成和/或在整合入DNA鏈后抑制DNA鏈的延長，其用作鏈終止劑。此外，整合入DNA鏈的核芬抗代謝藥誘導鏈斷裂，鏈斷裂最終可導致誘導凋亡。核苷抗代謝藥耙向一種或多種特異的酶(Galmarini等人，Nuceosideanloguesandnucleobasesincancertreatment.LancetOncol.2002Jul;3(7》415-24;Review)。核苷抗代謝藥之間對于靶酶的抑制作用模式可能不同，所述核苦抗代謝藥具有相同的核香堿基，例如阿糖胞苦和吉西他濱。盡管兩種核苷均被脫氧胞芬激酶磷酸化，并且均為胞苷脫氨酶的良好底物，但只有吉西他濱表現出對抗實體瘤的抗腫瘤活性。這表明這些核香抗代謝藥的藥理活性不同，這可反映出對靶向分子的不同的作用模式。已經表明dCK缺乏與多種細胞和動物模型中的阿糖胞苷抵抗相關(Galmarini等人，Invivomechanismsofresistancetocytarabineinacutemyeloidleukaemia,BrJHaematol.2002Jun;117(4):860-8)。在阿糖胞香治療的AML患者中的dCK基因的表達改變或此酶活性的顯著降低也與臨床結果相關。這些數據與下述概念是一致的，所述概念為通過dCK的阿糖胞苷細胞內磷酸化對于細胞模型和患者中的細胞毒性是重要的。已表明在母細胞質膜中hENTl的缺乏也為對阿糖胞苷的細胞抵抗的機制。其他作者表明對阿糖胞苷的藥物抵抗機制與阿糖胞苷分解代謝酶如CDA水平的增高相關。EP536936(Sankyo有限公司)公開了多種l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(l-(3-D-arabinofiiranosylcytosine)的2'-氰基-2'-脫氧-衍生物，其已經表現出有價值的抗腫瘤活性。在EP536936中公開的一個具體化合物為2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧咬(下文稱作"CYC682"),該化合物現在正在被進一步研究。CYC682,也稱為l-(2-C-氰基-2-二氧基-(3-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N、棕櫚酰基月包嗜口定(l-(2-C-cyano-2-dioxy畫p-D-arabino畫pentoftiranosyl)-N4-palmitoylcytosine)，(Hanaoka,K.,等人，Owcer，1999:82:226-236;DonehowerR,等人，/Voc爿wSocC7/"(9"co/,2000:abstract764;Burch,PA，等人，Prac爿w5bcC7/"(9"co/,2001:abstract364)，其為口服給藥的核芬CNDAC，l-(2-C陽氰基-2-脫氧-P-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶的新的2，-脫氧胞香抗代謝前藥。相對于其它核苷代謝產物(例如吉西他濱)，CYC682具有獨特的作用方式，即它具有自發(fā)的DNA鏈斷裂作用，從而導致在多種細胞系、異種移植和轉移性癌癥模型中的強效的抗腫瘤活性(Hanaoka等人，1999;Kaneko等人,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>1997;Wu等人，2003)?；趯嶓w腫瘤的臨床前數據，考慮到CYC682的口服生物利用度和其對于吉西他濱(重要的上市核苷類似物)和5-FU(廣泛使用的抗代謝藥物)的改善的活性，CYC682已經成為眾多研究的焦點。近年來，研究人員報導在結腸癌模型中，CYC682表現出很強的抗癌活性。在相同模型中，在提高存活率和防止結腸癌擴散轉移至肝的方面中，發(fā)現CYC682優(yōu)于吉西他濱或5-FU(WuM,等人，Ca"cwA^ye^r/z，2003:63:2477-2482)。至今，來自患有多種癌癥的病人的I期數據表明CYC682在人中具有良好的耐受性，且骨髓抑制為劑量限制性毒性。為了優(yōu)化治療方案，本領域中活性藥物試劑常組合給藥。例如，WO2005/053699(CyclacelLimited)中公開了包含CKD抑制劑和l-(2-C-氰基-2-二氧-卩-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N"-棕櫚?；滓?，或其代謝產物的組合，以及它們在治療增殖性疾病中的用途。本發(fā)明尋求提供已知藥物試劑的新組合，其特別適用于治療增殖性疾病，特別是癌癥。更具體地，本發(fā)明涉及組合，所述組合包括2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代謝產物，和典型的細胞毒性藥物。
發(fā)明內容本發(fā)明的第一方面涉及組合(combination)，其包含2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。雖然2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶和上述細胞毒性藥物是本領域公認的單個治療劑，但是并沒有建議本發(fā)明所述的特定組合對于治療癌癥特別有效。第二方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的組合和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。第三方面涉及本發(fā)明的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。第四方面涉及藥物制品(pharmaceuticalproduct),其包含(i)2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和(ii)細胞毒性藥物，其選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，作為在治療中同時(simultaneous)、依次(sequential)或分另'j(separate)4吏用的組合制齊寸(combinedpreparation)。第五方面涉及一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包含同時、依次或分別給藥2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物4^;(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。第六方面涉及2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基-1-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述治療包含向患者同時、依次或分別給藥選自下述的細胞毒性藥物(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。第七方面涉及細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，其中所述治療包含向患者同時、依次或分別給藥2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽。第八方面涉及2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?1-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嗜啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。第九方面涉及細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧咬類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗肺瘤劑，其中所述藥物用于與2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽的組合治療。第十方面涉及2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中用途，其中所述藥物用于與細胞毒性藥物的組合治療，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。本發(fā)明的第十一方面涉及2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?1-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物用于以細胞毒性藥物的預處理治療(pretreatmenttherapy),所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。發(fā)明詳述下述的優(yōu)選實施方案可用于上述本發(fā)明的所有方面。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及組合，其包含2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶(CYC682)或其代謝產物，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自吉西他濱、奧沙利鉑、多西他賽和多柔比星。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗胂瘤劑。本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及藥物組合物，其包含CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自吉西他濱、奧沙利柏、多西他賽和多柔比星。在一個優(yōu)選實施方案中，所述代謝產物為l-(2-C-氰基-2-脫氧-p-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧咬，也稱為"CNDAC"。另一方面涉及藥物制品，其包含用于治療增殖性疾病的本發(fā)明的組合，其中所述疾病優(yōu)選為癌癥。本發(fā)明的另一方面涉及藥物制品，其包含CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，作為在治療中同時、依次或分別使用的組合制劑。本發(fā)明的一個實施方案涉及藥物制品，其包含CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自吉西他濱、奧沙利柏、多西他賽和多柔比星，作為在治療中同時、依次或分別使用的組合制劑。另一方面涉及一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包含同時、依次或分別給藥本發(fā)明的組合。本文所用的"同時"是指兩種藥物同時給藥，而所用的術語"組合"指如果它們不是同時給藥，則在時限內"依次"給藥，從而使得它們均適合于在同一時限內起治療作用。因此，"依次"給藥可允許在給藥一種藥物后5分鐘內、10分鐘內或大約幾小時后給藥另一種藥物，條件是它們均同時以治療量存在。給藥成分間的延時依成分的確切性質、它們之間的相互作用和它們各自的半衰期而改變。與"組合"或"依次"相比，本文所用的"分別"是指在給藥一種藥物和另一種藥物之間的間隔是明顯的，即當給藥第二種藥物時，第一次給藥的藥物可以不再以治療有效量存在于血流中。在一個優(yōu)選實施方案中，所述藥物制品包含在給藥CYC682或其代謝產物前依次或分別給藥細胞毒性藥物。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述藥物制品包含在給藥細胞毒性藥物之前，依次或分別給藥CYC682或其代謝產物。在一個優(yōu)選實施方案中，在給藥細胞毒性藥物前至少1小時，或至少4小時，或至少8小時、12小時、24小時或48小時，給藥CYC682(或其代謝產物)。在另一個優(yōu)選實施方案中，在給藥CYC682(或其代謝產物)前至少1小時，或至少4小時，或至少8小時、12小時、24小時或48小時給藥細胞毒性藥物。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述細胞毒性藥物和CYC682(或其代謝產物)同時給藥。在一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述CYC682(或其代謝產物)和細胞毒性藥物根據圖2中所述的方案給藥，即CYC682給藥48小時，然后細胞毒性藥物給藥24小時，或細胞毒性藥物給藥24小時，然后CYC682給藥48小時，或細胞毒性藥物和CYC682同時給藥24、48或72小時。必要的時候可以重復給藥方案，優(yōu)選在每個治療周期之間具有不治療的時期。在一優(yōu)選實施方案中，CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物，對于單個成分，每個以治療有效量給藥。在另一個優(yōu)選實施方案中，CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物，對于單個成分，每個以亞治療量給藥。術語"亞治療量(sub-therapeuticamount)"指低于單獨用CYC682或單獨用細胞毒性藥物治療產生治療效果一般所需的量。另一方面涉及本發(fā)明的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。本文所用的術語"藥物制備"包括一種或多種上述成分直接作為藥物或這類藥物制備的任意階段中的用途。本發(fā)明另一方面涉及CYC682或其代謝產物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述治療包含向患者同時、依次或分別給藥細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。一個特別優(yōu)選的實施方案涉及CYC682或其代謝產物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述治療包含向患者同時、依次或分別給藥細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自吉西他濱、奧沙利鉑、多西他賽和多柔比星。另一方面涉及細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物;威；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，其中所述藥物用于與CYC682或其代謝產物組合治療。在一個優(yōu)選實施方案中，所述治療可以為預處理治療。一個特別優(yōu)選的實施方案涉及細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自吉西他濱、奧沙利柏、多西他賽和多柔比星，其中所述藥物用于與CYC682或其代謝產物組合治療。在一個優(yōu)選實施方案中，所述治療可為預處理治療。另一方面涉及CYC682或其代謝產物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物用于與細胞毒性藥物組合治療，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗胂瘤劑。在一個優(yōu)選實施方案中，所述治療可為預處理治療。一個特別優(yōu)選的實施方案涉及CYC682或其代謝產物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物與細胞毒性藥物組合治療，所述細胞毒性藥物選自吉西他濱、奧沙利鉑、多西他賽和多柔比星。再次，在一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述治療可為預處理治療。本文所用的術語"組合治療(combinationtherapy)"是指如果不同時給藥細胞毒性藥物和CYC682(或其代謝產物)，則在時限內依次給藥，以便在同一時限內它們均可起到治療作用。本文所用的術語"預處理治療(pretreatmenttherapy)"或"預治療"指下述給藥方案，其中給藥一種藥物后分別或依次給藥第二種藥物。優(yōu)選地，給藥第一種藥物后至少2小時，給藥第二種藥物。更優(yōu)選地，在給藥第一種藥物后至少4小時，或更優(yōu)選地至少6或8小時，給藥第二種藥物。甚至更優(yōu)選地，在給藥第一種藥物后至少12小時，或更優(yōu)選地至少18或24小時，給藥第二種藥物。優(yōu)選地，CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物以協(xié)同方式相互作用。本文所用的術語"協(xié)同，，是指CYC682和細胞毒性藥物在組合使用時產生比由兩種組分的單獨效應相加預料到的效應更大的效應。有利地，協(xié)同相互作用可允許每種組分以較低劑量給藥于患者，從而降低化療的毒性，同時產生和/或保持相同的療效。因此，在尤其優(yōu)選的實施方案中，可以亞治療量給藥每種組分。在另一個優(yōu)選實施方案中，CYC682或其代謝產物，和細胞毒性藥物以一種減輕或消除在單獨治療中使用單個成分相關的或在已知組合中使用它們時相關的不良副作用的方式相互作用。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述細胞毒性藥物為蒽環(huán)類抗生素。這類化合物包括柔紅霉素(Cerubidine)、多柔比星(Adriamycin，Rubex)、表柔t(yī)匕星(Ellence，Pharmorubicin)和4尹達t匕星(Idamycin)。在1939年，首次從^L生物分離出蒽環(huán)類抗生素，且在20世紀50年代研究了它們的抗菌特性。這些抗生素十分迅速的殺死細菌，但是它們的毒性太大而不能用于治療人的感染。直到20世紀60年代檢測到了蒽環(huán)類抗生素的抗腫瘤特性，并發(fā)現它們有抵抗癌細胞的活性。蒽環(huán)類抗生素均與DNA結合，且它們的細胞毒性很大程度是由于這種結合。更具體而言，它們結合到雙鏈DNA上。在用蒽環(huán)類抗生素結合藥物處理的人類染色體中觀察到明顯的橙紅色熒光帶。這種與DNA的相互作用是通過嵌入進行的，且已經通過幾種方法確證如此。如果改變蒽環(huán)類抗生素的結構使得改變與DNA的結合，那么通常會降低或失去抗腫瘤活性。因此，DNA結合似乎對這些藥物的抗癌活性是關鍵的。然而，這種導致細胞毒性的方式還沒有被清楚的闡明。人們認為抑制DNA和RNA合成對于細胞毒性不是關鍵的，因為細胞毒性僅發(fā)生在高藥物濃度時。蒽環(huán)類抗生素具有許多重要的作用，其中任何一個或所有作用在這些藥物的細胞毒性作用中起作用。首先，它們可以嵌入DNA,因此影響DNA的許多功能，包括DNA和RNA合成。也可能發(fā)生DNA鏈的斷裂。認為這是被酶DNA拓樸異構酶II或被自由基的形成調節(jié)的。例如抑制酶拓樸異構酶II可導致一系列導致DNA雙鏈斷裂的反應。在正常的通過形成裂解復合物的催化循環(huán)過程中，通過拓樸異構酶II誘導臨時雙鏈斷裂。導致永久性雙鏈斷裂的該復合物的破壞通常發(fā)生在不存在藥物時。拓樸異構酶II抑制劑導致可裂解的復合物不裂解，由此增加了可裂解的復合物轉化為不可逆的雙鏈斷裂的可能性。蒽環(huán)類抗生素也可導致活性氧物質的生成，然后活性氧物質主要導致單鏈斷裂。蒽環(huán)類抗生素生色團含有羥基醌，其為充分描述的鐵螯合結構。藥物-Fe-DNA復合物催化電子從谷胱甘肽轉移至氧，從而導致活性氧物質的生成。在本發(fā)明的一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為多柔比星。多柔比星為化合物(88-順)-8-乙?；?10-[(3-氨基-2，3,6-三脫氧-01丄-來蘇-吡喃己糖基)氧基]7，8，9，10-四氫-6,8,ll-三羥基-l-曱氧基-5,12-并四苯二酮或(8S,10S)-10-(4-氨基-5-羥基-6-曱基-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-6，8,ll-三羥基-8-(2-羥基乙酰基)-1-曱氧基-7,8,9，10-四氫并四苯-5,12-二酮。優(yōu)選地，其中所述細胞毒性藥物為多柔比星，所述細胞毒性藥物和CYC682(或其代謝產物)分別或依次，更優(yōu)選地，依次給藥。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，其中所述細胞毒性藥物為多柔比星，在給藥細胞毒性藥物之前，給藥CYC682(或其代謝產物)，即優(yōu)選地，患者用CYC682預治療。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，其中所述細胞毒性藥物為多柔比星，在給藥CYC682(或其代謝產物)前，給藥多柔比星，即優(yōu)選地，患者用多柔比星預治療。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合包含CNDAC(作為CYC682的代謝產物)和作為細胞毒性藥物的多柔比星。優(yōu)選地，對于該實施方案，給藥CNDAC前，給藥多柔比星，或二者同時給藥。在本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案中，所述細胞毒性藥物為鉑類抗腫瘤劑，如順鉑、卡柏或奧沙利柏。在一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述鉑類抗腫瘤劑為奧沙利鉑。奧沙利鉑為含鉑原子的細胞毒性藥物，所述鉑原子與草酸根和二氨基環(huán)己烷(DACH)絡合。人們認為大的DACH比順鉑和卡鉑產生更大的細胞毒性(AVisemanLR，AdkinsJC，PloskerGL，等人，Oxaliplatin:areviewofitsuseinthemanagementofmetastaticcolorectalcance.DrugsAging1999;14(6):459-75)。奧沙利鉑的精確作用機理尚不清楚，雖然已知其是細胞周期各相非特異性的。奧沙利鉑形成活性鉑絡合物，認為其通過形成DNA分子的鏈間和鏈內的交聯(lián)抑制DNA的合成。通常奧沙利柏對順柏或卡柏沒有交叉抗性，這可能是因為DACH基團和對DNA錯位修復的抵抗(WisemanLR等人，同上；MissetJL，BleibergH，SutherlandW,等人,OxaliplatinClinicalActivity:AReview;CriticalReviewsinOncology-Hematology2000;35(2》75-93)。臨床前研究已經表明奧沙利鉑與氟脲嘧啶和SN-38(伊立替康的活性代謝產物)有十辦同"f乍用(CvitkovicE，BekraddaM.Oxaliplatin:ANewTherapeuticOptioninColorectalCancer;SeminOncol1999;26(6):647-62)。奧沙利鈾也是放射敏化劑(FreyerG，BossardN，RomestaingP,等人，Oxaliplatin(OXA),5-fluorouracil(5FU)，L-folinicacid(FA)andconcomitantirradiationinpatientswithrectalcancer:Aphase1study;ProcAmSocClinOncol2000;19:260a;CarraroS，RocaE,CartelliC，等人，Oxaliplatin(OXA),5-fluorouracil(5-Fu)andleucovorin(LV)plusradiotherapyinunresectablerectalCancer(URC):Preliminaryresults;ProcAmSocClinOncol2000;19:291a)。奧沙利鉑被批注用于與5-氟脲嘧啶(5-FU)和亞葉酸組合輔助治療在切除原發(fā)腫瘤后的III期(Duke'sC)結腸癌，且用于治療轉移性結腸直腸癌。優(yōu)選地，其中所述細胞毒性藥物為奧沙利鉬，所述細胞毒性藥物和CYC682(或其代謝產物)分別或依次給藥，更優(yōu)選地，依次給藥。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，其中所述細胞毒性藥物為奧沙利鉑，在給藥細胞毒性藥物之前，給藥CYC682(或其代謝產物)，即優(yōu)選地，患者用CYC682預治療。在另一個尤其優(yōu)選的實施方案中，其中所述細胞毒性藥物為奧沙利鉑，在給藥CYC682(或其代謝產物)之前，給藥細胞毒性藥物，即優(yōu)選地，患者用奧沙利鉑預治療。在另一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為順鉑?；衔镯?二氯化二氨合鉑(II)，通常稱為順鉑或順-DDP，為已知的抗癌藥，其在臨床中廣泛使用，尤其在治療睪丸癌中。其分子結構相對簡單，含有在順式位置的兩個氯配體和兩個NH3配體，以鉑原子為中心形成四方形(正方形)平面結構。順鉑為電中性，4配位的柏絡合物。然而，研究表明二水合(活性)形式促進與DNA的結合。順鉑通常以無菌鹽水溶液靜脈給藥到血流中。由于血液中較高的氯濃度，該藥物以其中性形式保持完整。然后該藥物通過擴散進入細胞，其中該藥物由于非常低的細胞內氯濃度經歷了水解。水解將中性分子轉化為活性水合的絡合物，其中兩個氯配體被水分子取代以產生帶正電物質?；钚孕问綖殡p功能的親電試劑，其能夠進行DNA堿基對的親核取代。順鉑具有與雙功能烷化劑相似的生化特性，產生在DNA中的鏈間、鏈內和單功能加成交聯(lián)。最常見的形式為1，2-鏈內交聯(lián)。在該加成中，鉑共價結合到相鄰嘌呤4^基的N7位。其結果是，DNA未纏繞并彎向大溝(majorgroove)。其它4白-DNA加成物包括單功能的和1，3-和較長范圍的鏈內、鏈間和蛋白-DNA交聯(lián)。研究表明大多數加成物包括鳥嘌呤殘基，其提供與胞嘧啶形成氫鍵連接的三個位點，因此導致與腺噤呤和胸腺嗜咬之間可能形成的兩個氬鍵相比具有更好的穩(wěn)定性。順柏-DNA加成物的形成扭曲了DNA的結構，從而導致復制和轉錄的破壞。而且，順鉑-DNA加成物的形成通過阻斷或減慢修復蛋白質或負改變核苷酸切除修復(NER)蛋白，尤其是XPA的功能，從而破壞了細胞自我修復的能力。順鉑被批準用于治療轉移性非精原細胞瘤生殖細胞癌，晚期和耐藥卵巢癌，肺癌，子宮頸，晚期和耐藥膀胱癌，和頭和頸的鱗狀細胞癌。也表明順鉑與其它抗肺瘤劑組合用于治療轉移性睪丸癌。據報道順鉑、長春堿和博來霉素的組合具有很高效果。在一個優(yōu)選實施方案中，所述組合包含CNDAC(作為CYC682的代謝產物)和順鉑。優(yōu)選地，對于該實施方案，順鉑先于CNDAC給藥，或二者同時給藥。更優(yōu)選地，順鉑先于CNDAC給藥。在一個優(yōu)選實施方案中，所述細胞毒性藥物為紫杉烷。紫杉烷是一類來自紫杉屬植物(紫杉屬樹木)的生物堿。紫杉烷類的主要機理是抑制微管功能，從而抑制細胞分裂。紫杉烷家族的成員包括多西他賽和紫杉醇。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合包含CNDAC(作為CYC682的代謝產物)和作為細胞毒性藥物的順鉑。優(yōu)選地，對于該實施方案，順鉑先于CNDAC給藥，或二者同時給藥。在本發(fā)明一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為多西他賽。多西他賽(docetaxel)是紫杉烷家族的抗癌藥物，通過從歐洲紫杉樹(roxw^cc"to)的可更新的針葉半合成制備得到。多西他賽在臨床中廣泛用于治療許多癌癥，包括局部進展或轉移性乳腺癌，局部進展或轉移性非小細胞肺癌和激素抵抗的前列腺癌。作用機理基于微管網絡的斷裂，所述微管網絡在細胞分裂中起重要作用。最近的研究已經集中在多西他賽作為一線藥物單獨或組合治療下述疾病的用途中，所述疾病為非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和卵巢癌。優(yōu)選地，其中所述細胞毒性藥物為多西他賽，細胞毒性藥物和CYC682(或其代謝產物)分別或依次給藥，更優(yōu)選地，依次給藥。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，其中所述細胞毒性藥物為多西他賽，細胞毒性藥物先于CYC682(或其代謝產物)給藥，即優(yōu)選地，患者用多西他賽預治療。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述細胞毒性藥物為長春花生物堿。長春花生物堿為一類來自長春花屬植物長春花(0^/7ara"http://2^myew"(也稱rasea，丄oc/z"erarasea，和Xmwoc^torasea)的。引。呆-二氬卩引口呆二聚體。已知這類藥物抑制微管蛋白聚合成微管，因此阻斷紡錘體形成并使細胞停止在分裂中期。長春花生物堿包括長春堿、長春胺、長春瑞濱、長春新堿、長春地辛和長春西丁。在一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為長春瑞濱。長春瑞濱被批準用于單獨或組合作為一線藥物，治療3期或4期非小細胞肺癌，和治療用含蒽環(huán)類抗生素治療方案治療后復發(fā)或對于含蒽環(huán)類抗生素治療方案耐藥的3期和4期晚期乳腺癌。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合包含CNDAC(作為CYC682的代謝產物)和作為細胞毒性藥物的長春瑞濱，對于該實施方案，所述長春瑞濱可以先于CNDAC給藥，或同時給藥，或在給藥CNDAC后給藥。在本發(fā)明一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為胞嘧啶類似物。胞嗜咬為衍生自嘧啶的含氮堿，所述胞嘧咬出現在RNA和DNA中。更具體的，胞嘧啶為稱為4-氨基嘧啶-2(1//)-酮的化合物，其具有下式結構。本文所用的術語"胞。密啶類似物"是指被化學修飾的胞嘧咬。示例性的化學修飾為氫被囟素、烷基、糖或其衍生物、?；虬被?。優(yōu)選地，所述胞嘧啶的化學修飾為在1位的氮被糖或其衍生物取代。因此在本發(fā)明中，優(yōu)選的胞嗜咬類似物包括，但不限于，吉西他濱和阿糖胞苷(或阿糖胞苷，Ara-C，4-氨基-1-[(211，38,411，511)-3,4-二羥基-5-(羥基曱基)草脲胺_2-基]嘧啶_2_酮)。在本發(fā)明的一個高度優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為吉西他濱。吉西他濱，2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷，為核苷類似物，其表現出抗腫瘤活性，尤其是抗卵巢癌、胰腺癌和肺癌。吉西他濱表現出細胞周期(cellphase)特異性，主要殺死正在經歷DNA合成(S-期)的細胞，且也阻斷了細胞通過Gl/S-期界限的進展。吉西他濱在細胞內被核苷激酶改變生成活性的二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苦吉西他濱阿糖胞苦(dFdCTP)。由于二磷酸核香和三磷酸核芬的組合作用，吉西他濱的細胞毒作用可有助于抑制DNA合成。更具體地，二磷酸吉西他濱抑制核糖核苷酸還原酶，所述核糖核苷酸還原酶負責催化產生三磷酸脫氧核苦的反應，所述三磷酸脫氧核苷用于DNA的合成。通過二磷酸核苷抑制該酶導致脫氧核苷酸(例如dCTP)濃度的降低而且，三磷酸吉西他濱與dCTP竟爭并入DNA。之后dCTP在細胞內濃度的減少促進三磷酸吉西他濱并入DNA(自身增強)。當吉西他濱核苷酸并入DNA后，僅有一種其它核苷酸^L加入到增長的DNA鏈中，之后不抑制進一步的DNA合成。DNA聚合酶不能移除吉西他濱核香酸和^f務復增長的DNA鏈(遮蔽鏈終止)。在CEMT成淋巴細胞樣細胞中，吉西他濱包括核小體DNA的斷裂，其特征在于程序性細胞死亡。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為吉西他濱，且細胞毒性藥物和CYC682同時給藥。在另一個尤其優(yōu)選的實施方案中，所述細胞毒性藥物為吉西他濱，且細胞毒性藥物和CYC682分別或依次給藥，更優(yōu)選地，依次給藥。更優(yōu)選地，所述CYC682先于吉西他濱給藥，即優(yōu)選地，患者用CYC682預治療。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合包含CNDAC(作為CYC682的代謝產物)和作為細胞毒性藥物的吉西他濱。優(yōu)選地，對于該實施方案，吉西他濱與CNDAC同時給藥。增殖性疾病本文所用的術語"增殖性疾病"廣義上包括任何需要控制細胞周期的疾病，例如心血管疾病如再狹窄和心臟病、自身免疫性疾病如腎小球腎炎和類風濕性關節(jié)炎、皮膚病如牛皮癬、抗炎性、抗真菌、抗寄生蟲疾病如癥疾、肺氣腫和脫發(fā)病。在這些疾病中，本發(fā)明的化合物可按照需要在所需的細胞內誘導凋亡或保持停滯。對于上述所有方面和實施方案，優(yōu)選所述增殖性疾病為癌癥，更優(yōu)選為結腸癌。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述癌癥為肺癌，更優(yōu)選為非小細胞肺癌。在一個優(yōu)選實施方案中，當所述細胞毒性藥物為吉西他濱時，所述增殖性疾病為肺癌、乳腺癌、膀胱癌或胰腺癌。在另一個優(yōu)選實施方案中，當所述細胞毒性藥物為奧沙利柏時，所述增殖性疾病為結腸直腸癌。在另一個優(yōu)選實施方案中，當所述細胞毒性藥物為多柔比星時，所述增殖性疾病為乳腺癌、前列腺癌或血癌。在另一個優(yōu)選實施方案中，當所述細胞毒性藥物為多西他賽時，所述增殖性疾病為乳腺癌、肺癌或前列腺癌。在另一個優(yōu)選實施方案中，當所述細胞毒性藥物為順鉑時，所述增殖性疾病為卵巢癌、肺癌、子宮頸癌、睪丸癌、膀胱癌或頭和頸的磷狀細胞癌。在另一個優(yōu)選實施方案中，當所述細胞毒性藥物為長春瑞濱時，所述增殖性疾病為乳腺癌或肺癌。更優(yōu)選地，所述增殖性疾病為非小細胞肺癌。藥物組合物在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物制品為藥物組合物的形式，其包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。盡管本發(fā)明的化合物(包括它們的可藥用鹽、酯和可藥用溶劑合物)可以單獨給藥，但它們通常與藥物載體、賦形劑或稀釋劑混合給藥，尤其是用于人類治療時。藥物組合物可用于人類或動物，在人用藥和獸用藥中使用。這些本文中描述的用于各種不同形式的藥物組合物的適合賦形劑的實例可見于"HandbookofPharmaceuticalExcipients",第2版，(1994)，AWade和PJWeller編。治療用的可接受的載體或稀釋劑是藥學領域公知的，且描述于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaro編，1985)。適合的載體的實例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇等。適合的稀釋劑的實例包括乙醇、甘油和水。藥學載體、賦形劑或稀釋劑的選擇可以根據計劃的給藥途徑和標準的藥學應用。所述藥物組合物可包含(除載體、賦形劑或稀釋劑外)任何合適的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、助溶劑。適合的粘合劑的實例包括淀粉、明膠、天然糖(如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、P-乳糖)、玉米增甜劑、天然和合成的膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧曱基纖維素和聚乙二醇。合適的潤滑劑的實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。藥物組合物中可以提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料和甚至芳香劑。防腐劑的實例包括苯曱酸鈉、山梨酸和對羥基苯曱酸酯。也可以使用抗氧化劑和助懸劑。鹽/酯本發(fā)明的試劑可以為鹽或酯，尤其是可藥用鹽或酯。本發(fā)明的試劑的可藥用鹽包括其適合的酸加成鹽或堿加成鹽。適合的藥學鹽的綜述可見于Berge等人，JPharmSci,66，1-19(1977)。鹽為與例如以下酸形成的鹽強無機酸，如礦物酸，如硫酸、磷酸或氫由酸；強有機羧酸，如未取代或取代(如被卣代)的1至4個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二曱酸或四鄰苯二甲酸(tetraphthalic);羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯曱酸；或有機磺酸，如未取代或取代(如被面代)的(C,-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如曱磺酸或對曱苯磺酸。取決于被酯化的官能團，使用有機酸或醇/氫氧化物形成酯。有機酸包括羧酸，如未取代或取代(如被卣代)的1至12個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二曱酸或四鄰苯二曱酸；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯曱酸；或與有機磺酸，如未取代或取代(如被卣代)的(d-CO烷基磺酸或芳基磺酸，如曱磺酸或對曱苯磺酸。合適的氫氧化物包括無機氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁。醇包括未取代或取代(如被卣代)的1至12個碳原子的鏈烷醇。對映異構體/互變異構體本發(fā)明還適當地包括試劑的全部對映異構體和互變異構體。本領域的技術人員能認識到具有光學性質(一個或多個手性碳原子)或互變異構特征的化合物?？赏ㄟ^本領域中已知的方法分離/制備相應的對映異構體和/或互變異構體。立體異構體和幾何異構體本發(fā)明的一些試劑可以立體異構體和/或幾何異構體的形式存在，例如它們可具有一個或多個不對稱和/或幾何中心，并因此可以兩種或多種立體異構和/或幾何形式存在。本發(fā)明包括這些抑制劑試劑所有的單獨立體異構體和幾何異構體及它們的混合物的使用。權利要求中使用的術語包括這些形式，只要所述形式保留適當的功能活性(但不必到相同程度)。本發(fā)明還包括所述試劑或其可藥用鹽的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽的同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量與自然界中通常發(fā)現的原子質量不同的原子取代的物質?？杀粨饺氲剿鲈噭┖推淇伤幱名}的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如&、3H、13C、14C、15N、l70、180、"P、32p、35(S、18F和36C1。試劑和其可藥用鹽的一些同位素變體，例如結合放射性同位素如^或14C的那些化合物，在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。含氚的即311和碳-14即14C同位素因其容易制備和可檢測性而特別優(yōu)選。此外，用同位素如氘即2H的取代可因較大的代謝穩(wěn)定性而提供特定的治療益處，例如體內半衰期增加或劑量要求降低，并因此可優(yōu)選用于一些情況中?？伤幱名}的同位素變體。溶劑合物本發(fā)明也包括本發(fā)明試劑的溶劑合物形式。權利要求書中所用的術語包括這些形式。多晶型本發(fā)明還涉及各種晶型、多晶型和無水/水合形式的本發(fā)明的藥劑。眾所周知，在藥方法和或分離形式來分離得到化合物的任意這類形式<前藥本發(fā)明還包括前體藥物形式的本發(fā)明的藥劑。這種前體藥物通常為一個或多個適當基團已被修飾以使在對人或哺乳動物對象給藥后所述的修飾可被逆轉的化合物。雖然為了實現體內逆轉可與這種前體藥物一起給藥第二種藥劑，但通常通過在這類對象中天然存在的酶實現這種逆轉。這類修飾的例子包括酯(例如上述那些中的任一種)，其中可通過酯酶等進行逆轉。其它這類系統(tǒng)為本領域中那些技術人員所熟知。給藥本發(fā)明的藥物組合物可適合于口服、直腸、陰道、胃腸外、肌內、腹膜內、動脈內、鞘內、支氣管內、皮下、真皮內、靜脈內、鼻、含服或舌下的途徑給藥。對于口服給藥，尤其可用的是壓縮片劑、丸劑、片劑、凝膠劑(gellules)、滴劑和膠嚢。優(yōu)選地，這些組合物每劑量含有1至2000mg,且更優(yōu)選50-1000mg的活'l"生成分。其它給藥形式包括溶液或乳液，它們可經靜脈內、動脈內、鞘內、皮下、皮內、腹膜內或肌內注射給藥，并由無菌或可滅菌溶液制備。本發(fā)明的藥物組合物還可為栓劑、陰道栓劑、混懸劑、乳液、洗液、軟膏、乳膏劑、凝膠、噴霧劑、溶液或樸粉(dustingpoeder)的形式。經皮給藥的替代方式是利用皮膚貼片。例如，可將有效成分摻入到由聚乙二醇含水乳液或液體石蠟組成的乳膏劑內。還可以l-io重量％的濃度將有效成分摻入到由白蠟或白色軟石蠟基質與所需要的穩(wěn)定劑和防腐劑共同組成的軟膏內?？勺⑸湫问矫縿┛砂?0-1000mg,優(yōu)選10-500mg的活性成分。組合物可被配制成單元劑型，即包含單元劑量或單元劑量的多重單位或亞單位的形式的離散部分。在一尤其優(yōu)選的實施方案中，靜脈內給藥所述本發(fā)明的組合或藥物組合物。劑量本領域的普通技術人員不用額外試驗就可容易地確定對患者給藥的本發(fā)明的組合物的適宜劑量。通常，醫(yī)師會確定對個體患者最適合的實際劑量，并且根據各種因素進行調整，包括使用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速度、藥物組合、特定病癥的嚴重程度和個體正接受的治療。本文公開的劑量為一般情況的示例。當然也可有有益的較高或較低劑量范圍個別情況，這都在本發(fā)明的范圍內。根據需要，給藥的試劑的劑量可為0.1-30mg/kg體重，如2-20mg/kg,更優(yōu)選0.1-1mg/kg體重。指導性地，所述細胞毒性藥物通常根據醫(yī)師指導給藥，劑量在所述細胞毒性藥物的被批準的劑量內。所述劑量來自對每種試劑的產品性質的總結(SummaryofProductCharacteristics),其可以乂人供應商獲4尋,或乂人文獻，》口www.emea.eu.int/htms/human/epar/a-zepar.htm獲得。指導性地，CYC682通常根據醫(yī)師指導給藥，對于成人患者劑量為0.05至5g。優(yōu)選地，口服劑量為1至120mg/m2體表面積。劑量可以為在4周中每周5天，或在4周中每周3天。使用的劑量和頻率通常要適應患者的身體狀況和所引起的不良作用的嚴重程度，尤其是對造血、肝和腎系統(tǒng)造成的不良作用。CYC682的總日劑量可以作為單個劑量給藥，或以分散劑量優(yōu)選每天給藥2、3或4次給藥。優(yōu)選地，在給藥CYC682，或其代謝產物之前至少2小時，給藥細胞毒性藥物。更優(yōu)選地，在給藥CYC682，或其代謝產物之前至少4小時，或更優(yōu)選至少6或8小時，給藥細胞毒性藥物。甚至更優(yōu)選地，在給藥CYC682,或其代謝產物之前至少12小時，或更優(yōu)選至少18或24小時，給藥細胞毒性藥物。在另一個優(yōu)選實施方案中，在給藥CYC682,或其代謝產物之后至少2小時，給藥細胞毒性藥物。更優(yōu)選地，在給藥CYC682，或其代謝產物之后至少4小時，或更優(yōu)選至少6或8小時，給藥細胞毒性藥物。甚至更優(yōu)選地，在給藥CYC682，或其代謝產物之后至少12小時，或更優(yōu)選至少18或24小時，給藥細胞毒性藥物。i式劑盒(kitofparts)本發(fā)明的另一方面涉及試劑盒，其包含(i)2'-氰基-2'-脫氧-N、椋櫚?；?1-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，任選與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合；和(ii)細胞毒性藥物，其選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，任選與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案涉及試劑盒，其包含(i)2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?1-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，任選與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合；和(ii)細胞毒性藥物，其選自吉西他濱、奧沙利鉑、多西他賽和多柔比星，任選與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合。優(yōu)選地，2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基-l-!3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，和細胞毒性藥物，各自為單位劑型。優(yōu)選地，試劑盒含有許多單位劑型的每種成分，即上述成分(i)和(ii)。任選地，試劑盒還可以包含適應特定給藥方案的工具，例如說明書，指導何時、如何和以多少頻率使用單位劑型的每種成分。通過實施例并結合以下附圖進一步描述本發(fā)明，其中圖1表示CYC682和CNDAC對系列(apanelof)細胞系的作用(％存活率對pM為單位的濃度作圖)。圖2表示次序1、2和3評估基于CYC682的組合的作用。暴露于藥物之后暴露H72后立即進行讀數。圖3表示等效線圖解，其表示在人COLO205和HCT116癌細胞系中CYC682和多西他賽的相互作用。圖4表示等效線圖解，其表示在人COLO205和HCT116癌細胞系中CYC682和吉西他濱的相互作用。圖5表示等效線圖解，其表示在人COLO205和HCT116癌細胞系中，CYC682和多柔比星的相互作用。圖6表示等效線圖解，其表示在人COLO205和HCT116癌細胞系中，CYC682和奧沙利鉑的相互作用。實施例材料和方法多柔比星和組織培養(yǎng)試劑由SigmaAldrich提供。CYC682由CyclacelLtd.(DundeeUK)提供。以臨床制劑使用多西他賽(Taxotere⑧，Aventis)。吉西他濱由Lilly提供。奧沙利4白由Sanofi提供。順柏和長春瑞濱購自SigmaAldrich。CYC682的制備(根據EP536936)根據EP536936(SankyoCompanyLimited)中的實施例1和2所述方法制備CYC682。細胞系所有細胞系購自ATCC(Rockville,MD)。細胞在補充有10%胎牛血清(Invitrogen，Cergy-Pontoise，France),2mM谷氨酰胺，100單位/ml青霉素和100lig/ml鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中單層生長。所有細胞每周使用胰蛋白酶/EDTA(分別為0,25%和0.02%;Invitrogen,Cergy-Pontoise，法國)分離兩次，并以2.5x104個細胞/ml的濃度接種。使用Stratagene試劑盒(LaJolla，CA)通過PCR定期檢測所有細胞系的支原體污染。體外生長抑制實驗(MTT實驗)MTT實驗如以前所述進行(HansenMB,NielsenSE,BergK.Re-examinationandfartherdevelopmentofapreciseandrapiddyemethodformeasuringcellgrowth/cellkill.JImmunolMethods.1989May12;119(2):203-10)。簡言之，將細胞接種在96-孔組織培養(yǎng)板中，密度為2x103個細胞/孔。培養(yǎng)120小時后檢測細胞存活率，通過黃色的水溶性四唑錯鹽MTT溴化(3-[4，5-二曱基噻唑-2-yl]-2,5-二苯基四唑錄；Sigma,Saint-QuentinFallavier,France)轉變?yōu)樽仙蝗苄詴蹼娴纳绒D變^r測。該反應通過線粒體脫氫酶催化，并用于估算存活細胞的相對數量(Mosmann,T，Rapidcolorimetricassayforcellulargrowthandsurvival:applicationtoproliferationandcytotoxicityassays.JImmunolMethods.1983Dec16;65(l-2):55-63)。細月包在37°C用0.4mg/ml的MTT培養(yǎng)4小時。培養(yǎng)后，棄去上清液，細胞沉淀再懸于0.1ml的DMSO中，并在560nm處使用微量培養(yǎng)板讀數器(Dynatech，Michigan)檢測吸光度。使用含未處理的細胞的孔或含藥培養(yǎng)基而不含細胞的孔分別作為陽性和陰性對照。以相對于未處理的對照組細胞的百分比繪制生長抑制曲線。單試劑研究將細胞以2x103個細胞/孔接種于96-孔板中，且24小時后用濃度遞增的CYC682處理。培養(yǎng)1小時、24小時或48小時后，洗滌細胞，然后再用不含藥物的培養(yǎng)基后培養(yǎng)72小時。然后通過MTT實驗檢測生長抑制。同時暴露于CYC682和其它藥物對于同時藥物暴露，將細胞以2x103個細胞/孔接種在96-孔板中，且24小時后單獨用濃度遞增的CYC682處理，或用CYC682與對應于IC2Q、IC40或IC6o值的多種濃度的另一種藥物處理。大約四次加倍(fourdoublingtimes)(120小時)后，通過MTT實-驗^r測生長抑制效果。依次暴露于CYC682和其它藥物將細胞以2x103個細胞/孔接種在96-孔板中，使其生長24小時。然后將細胞暴露于多種濃度的第一種藥物中1小時/24小時/48小時，移出藥物，洗滌細胞，然后加入第二種藥物。再次暴露于藥物后，移出第二種藥物，洗滌細胞，然后在沒有藥物的培養(yǎng)基中培養(yǎng)72小時。然后通過MTT實驗檢測生長抑制。CNDAC組合在96-孔板中，進行NSCLC細胞系H1299或RERF-LC-MA實驗，細胞以密度3,000/孔接種于含有10%(v/v)FCS的DMEM中。所有藥物于二曱亞砜中制成儲備液，吉西他濱除外，吉西他濱溶于0.9。/。(w/v)無菌鹽水溶液。對于可能的協(xié)同相互作用的實驗評估，同時處理方案涉及同時用CNDAC和另一種研究藥物處理細胞72小時，同時用單個化合物單獨地處理細胞72小時作為適合的對照。在該依次處理方案中，接種后2小時向細胞中加入一種藥物并放置24小時。然后抽吸培養(yǎng)基，用含有第二種藥物的新鮮培養(yǎng)基替換，然后培養(yǎng)72小時。對于依次處理方案中的兩個單個處理對照，用不含藥物的培養(yǎng)基替換其中藥物處理之一。藥物處理后，通過在含有10%alamarblue(Roche,Lewes，EastSussex,U.K.)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)1小時并在488-595nm處檢測吸光度而評估每孔中的細胞數。使用下述Calcusyn軟件包(BioSoft,Cambridge,U.K.)分析藥物相互作用。組合指數(combinationindex,C丄)為1表示具有相加的藥物相互作用，而C丄大于1表示拮抗作用，且分數小于l表示協(xié)同作用。協(xié)同作用活性的統(tǒng)計學分析和檢測使用基于半數有效(median-effect)原理的Chou和Talalay方法(ChouTC，TalalayRQuantitativeanalysisofdose-effectrelationships:thecombinedeffectsofmultipledrugsorenzymeinhibitors.AdvEnzymeRegul.1984;22:27隱55)評估藥物組合的作用。其涉及對于每種藥物的量-效曲線，且對于多次稀釋、固定比例的組合使用方程fa/fu=(C/Cm)m，其中fa為被藥物濃度C影響的細胞分數(例如，如果細胞增長被抑制了90%,則為0.9),fu未被影響的分數，C為藥物濃度，ICso為對于最大效果的一半(即，50%抑制細胞生長)所需的濃度，且m為濃度-效果曲線的sigmoidicity系數。根據對于組合中每種藥物的曲線的斜率，可以確定藥物是否具有相互非獨立的作用(如，獨立作用或相互作用)。然后通過下述方程確定組合指數CCI):CI=,]+[(C)2/(Cx)2]+[a(C)'(C)2/(Cx),(Cx)2]，其中(Cx),為單獨使用藥物1產生的x百分數效果所需的藥物1的濃度，且(C)!為與(C)2組合時產生的X百分數效果所需的藥物1的濃度。如果藥物的作用方式是相互獨立或非獨立的，那么a分別為0或l。CI值將根據該方程使用不同的fa值(即對于不同程度的細胞生長抑制)計算。CI值〈1表示協(xié)同作用，該值為l表示加和作用，該值大于l表示拮抗作用。在IBM-PC計算機上使用對于微機軟件的濃度-效果分析(Biosoft,Cambridge,UK)來分析數據。對于統(tǒng)計學分析和作圖，我們將使用Instat和Prism軟件(GraphPad,SanDiego，USA)。對于單獨或成對組合的所檢測的藥物的量-效關系，使用半數有效作圖分析以確定它們在各所選定的細胞系中的相對作用(IC50)、適應性(shape)(m)和相容性(conformity)(r)。如上所述，ICso和m值分別用于計算基于CI方程的協(xié)同作用和拮抗作用。結果以成對進行的至少3組實驗的平均數土標準差表示。在每個實驗中，細胞暴露于如上所述的成對組合48小時。使用Student'sW全驗(雙側；？值)比較均數和標準差。結果單個試劑研究CYC682和CNDAC作為單個試劑在系列人癌細胞系中的抗增殖作用圖1表示CYC682和CNDAC在系列細胞系中的作用。每個點為至少3個單獨實驗(每個實驗一式二份)的平均數。暴露48小時的IC50s見表1。檢測暴露于CYC682和CNDAC24小時，且發(fā)現對于CNDAC的細胞毒性是不足的。表明48-小時暴露對于在最敏感的人癌細胞系中觀察CYC682的抗增殖活性是最佳的。每個點為至少3個單獨實驗(每個實驗一式二份)的平均數。CYC682顯示出對抗幾種人癌細胞系的細胞毒性作用，HCT116為最敏感的癌細J包系。CYC682的細胞毒性與其它抗癌藥物的細胞毒性比較比較在CYC682與其它一些抗癌藥物之間的細胞毒性作用中進行(表1)，所述抗癌藥物包括奧沙利鉑、順鉑、多柔比星、吉西他濱、長春瑞濱、5FU和阿糖胞苷。數據表明CYC682在大多數癌細胞系中表現出微摩爾級濃度的抗增殖活性，且其作用性質(profile)不同于經典的抗癌藥物，如奧沙利鉑和順鉑，以及緊密相關的抗代謝藥，如阿糖胞苷和吉西他濱的作用性質。這表明在人癌細胞中，CYC682的作用和耐藥機理可能，至少部分地，不同于阿糖胞香和吉西他濱。藥物組合研究在兩種敏感性結腸癌細胞系-COLO205和HCT116中，使用組合指數，對依次和同時暴露于CYC682與奧沙利鉑、多柔比星、多西他賽和吉西他濱的作用進行研究(圖2),所述組合指數表示如上述Chou和Talalay所述的對于相應IC50的藥物濃度的受影響的分數。多西他賽-CYC682組合如圖3中所述，在兩種細胞系中，當多西他賽先于CYC682給藥時，觀察到協(xié)同作用。吉西他濱-CYC682組合在兩種細胞系中，給藥吉西他濱后，給藥CYC682具有協(xié)同作用(圖4)。CYC682和吉西他濱之間的協(xié)同作用表明，雖然緊密相關，但兩種化合物對癌細胞可具有不同的作用機理。多柔比星-CYC682組合使用依次暴露，在高濃度得到CYC682與多柔比星的組合的協(xié)同作用(圖5)。奧沙利鉑-CYC682組合在HCT116細胞中，當CYC682先于或后于奧沙利鉑給藥時，CYC682與奧沙利鉑的組合導致協(xié)同活性(圖6)。在COLO205細胞中，當CYC682先于奧沙利鉑給藥時得到協(xié)同作用。CNDAC組合檢測CNDAC與多柔比星、順鉑、吉西他濱或多西他賽的組合，且結果表明所有這些組合產生協(xié)同的藥物相互作用(表3)。在H1299細胞中，也檢測CNDAC與長春瑞濱的組合，且結果表明在所有3種所檢測的處理方案中產生協(xié)同作用(表4)。在H1299細胞中，用多柔比星預處理和同時處理方案，CNDAC和多柔比星在ED50(當50。/o細胞^C殺死)產生協(xié)同作用。在ED50，用順鉑預處理時，CNDAC和順鉑產生協(xié)同作用；當共同處理時，CNDAC和順柏產生弱的協(xié)同作用。在共同處理方案中，檢測CNDAC和吉西他濱，該組合在ED50產生協(xié)同作用。討論上述數據表明CYC682表現出對抗較寬范圍的人癌細胞系的細胞毒性作用，HCT116為最敏感的。CYC682和CNDAC表現出不同于經典代謝產物的特定活性譜，所述經典代謝物如阿糖胞苷、吉西他濱、5FU和其它細胞毒性藥物(奧沙利鉑、順鉑、多柔比星、長春瑞濱、多西他賽)。在人結腸癌細胞和NSCLC細胞中，當CYC682(或CNDAC)與下述藥物以較寬濃度范圍組合時，組合研究表明了協(xié)同作用，所述藥物如奧沙利鉑、吉西他濱、多西他賽、長春瑞濱、順鉑和多柔比星。CYC682和吉西他濱之間的協(xié)同作用強烈表明盡管緊密相關，但這兩種化合物在癌癥細胞中具有不同的作用^L理。在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明的各種改變和變化對本領域的那些技術人員來說是顯而易見的。盡管已結合具體的優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，但應該認識到要求的本發(fā)明不應該不適當地限制至這種具體實施方案。事實上，對相關領域那些技術人員明顯的用于實施本發(fā)明上述方式的各種改變都被本發(fā)明覆蓋。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表3和4:CNDAC與多種細胞毒性藥物組合得到的結果的總結。細胞用CNDAC與所示的細胞毒性藥物組合處理，使用3種不同的處理方案，如實施例部分所述。結果為至少3個獨立實驗的平均數。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>權利要求1.組合，其包含2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚?；?1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。2.根據權利要求1的組合，其中所述長春花生物堿選自長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。3.根據權利要求1或權利要求2的組合，其中所述長春花生物堿為長春瑞濱。4.根據權利要求1的組合，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。5.根據權利要求l的組合，其中所述紫杉烷為多西他賽。6.根據權利要求1的組合，其中所述胞嘧啶類似物選自吉西他濱和阿糖胞苷。7.根據權利要求l的組合，其中所述胞嘧啶類似物為吉西他濱。8.根據權利要求1的組合，其中所述蒽環(huán)類抗生素選自多柔比星、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星和米托蒽醌。9.根據權利要求1的組合，其中所述蒽環(huán)類抗生素為多柔比星。10.根據權利要求1的組合，其中所述鉑類抗肺瘤劑選自順鉑、奧沙利鉑和卡鉑。11.根據權利要求1的組合，其中所述鉑類抗腫瘤劑為順鉑。12.根據權利要求l的組合，其中所述鉑類抗肺瘤劑為奧沙利鉑。13.根據上述權利要求中任一項的組合，其中所述代謝產物為l-(2-C-氰基-2-脫氧-(3-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶。14.藥物組合物，其包含上述權利要求中任一項的組合和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。15.權利要求1-14中任一項的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。16.藥物制品，其包含(i)2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-l3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和(ii)細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，作為在治療中同時、依次或分別使用的組合制劑。17.根據權利要求16的藥物制品，其中所述2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，和細胞毒性藥物為同時給藥。18.根據權利要求16的藥物制品，其中所述2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，和細胞毒性藥物為依次或分別給藥。19.根據權利要求18的藥物制品，其中在給藥2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代謝產物之前，依次或分別給藥細胞毒性藥物。20.根據權利要求18的藥物制品，其中在給藥細胞毒性藥物之前，依次或分別給藥2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚酰基-l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物。21.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述長春花生物堿選自長春》威、長春新-威、長春地辛和長春瑞濱。22.根據權利要求14-21中任一項的藥物制品，其中所述長春花生物堿為長春瑞濱。23.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。24.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述紫杉烷為多西他賽。25.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述胞嘧啶類似物選自吉西他濱和阿糖胞苷。26.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述胞嘧啶類似物為吉西他濱。27.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述蒽環(huán)類抗生素選自多柔比星、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星和米托蒽醌。28.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述蒽環(huán)類抗生素為多柔比星。29.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述鉑類抗胂瘤劑選自順鉑、奧沙利鉑和卡鉑。30.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述鉑類抗腫瘤劑為順柏。31.根據權利要求14-20中任一項的藥物制品，其中所述鉑類抗腫瘤劑為奧沙利鉑。32.根據權利要求14-31中任一項的藥物制品，其中所述代謝產物為1-(2-0氰基-2-脫氧-卩-0-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧咬。33.權利要求14-32中任一項的藥物制品，其為包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物形式。34.根據權利要求14-33中任一項的藥物制品，其用于治療增殖性疾病。35.根據權利要求34的藥物制品，其中所述增殖性疾病為癌癥。36.—種治療增殖性疾病的方法，所述方法包含同時、依次或分別給藥2'-氰基-2'-脫氧-N氣棕櫚酰基-1-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。37.根據權利要求36的方法，其中所述代謝產物為l-(2-C-氰基-2-脫氧-(3-0-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶。38.根據權利要求36或權利要求37的方法，其中所述2'-氰基-2'-脫氧^4-棕櫚?；?1+-0-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代謝產物，和細胞毒性藥物，對于單個成分各自以治療有效量給藥。39.根據權利要求36或權利要求37的方法，其中所述2'-氰基-2'-脫氧->^4-棕櫚酰基-1+-0-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，和細胞毒性藥物，對于單個成分各自以亞治療有效量給藥。40.根據權利要求36-39中任一項的方法，其中所述2'-氰基-2'-脫氧-N4-椋櫚酰基-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧咬，或其代謝產物，和細胞毒性藥物為同時給藥。41.根據權利要求36-39中任一項的方法，其中所述2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，和細胞毒性藥物為依次或分別給藥。42.根據權利要求41的方法，其中在給藥2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-卩-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物之前，依次或分別給藥細胞毒性藥物。43.根據權利要求41的方法，其中在給藥細胞毒性藥物之前，依次或分別給藥2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物。44.根據權利要求36-43中任一項的方法，其中所述增殖性疾病為癌癥。45.根據權利要求44的方法，其中所述癌癥為結腸癌。46.2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述治療包含同時、依次或分別向患者給藥細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物^成；(b)紫杉烷；(c)胞嗜啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。47.細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，其中所述治療包含同時、依次或分別向患者給藥2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽。48.2'-氰基-2'-脫氧-N"-棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗胂瘤劑。49.細胞毒性藥物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，其中所述藥物用于與2'-氰基-2'-脫氧-NM宗櫚酰基-l-f3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嗜啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽的組合治療。50.2'-氰基-2'-脫氧-NM宗櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物用于與細胞毒性藥物的組合治療，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)柏類抗腫瘤劑。51.2'-氰基-2'-脫氧-N、棕櫚?；?l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物用于以細胞毒性藥物的預處理治療中，所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。52.根據權利要求46-51中任一項的用途，其中所述代謝產物為l-(2-C-氰基-2-脫氧-P-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嗜啶。53.根據權利要求46-52中任一項的用途，其中所述增殖性疾病為癌癥。54.根據權利要求39的用途，其中所述癌癥為結腸癌。55.試劑盒，其包含(i)2'-氰基-2'-脫氧-N^棕櫚?；?l-P-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，任選與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合；和(ii)細胞毒性藥物，其選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嗜啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑，任選與可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合。56.基本上如本文所述的組合、藥物制品、方法或用途。全文摘要本發(fā)明的第一方面涉及組合，其包含2′-氰基-2′-脫氧-N⁴-棕櫚?；?1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，或其代謝產物，或其可藥用鹽，和細胞毒性藥物，其中所述細胞毒性藥物選自(a)長春花生物堿；(b)紫杉烷；(c)胞嘧啶類似物；(d)蒽環(huán)類抗生素；和(e)鉑類抗腫瘤劑。本發(fā)明的第二方面涉及包含上述組合的藥物制品，作為在治療中同時、依次或分別使用的組合制劑。本發(fā)明的第三方面涉及治療增殖性疾病的方法，所述方法包括同時、依次或分別給藥上述組合。文檔編號A61P35/00GK101355969SQ200680050955公開日2009年1月28日申請日期2006年11月13日優(yōu)先權日2005年11月11日發(fā)明者伊恩·弗萊明,埃里克·雷蒙德,西蒙·格林申請人:西克拉塞爾有限公司