專(zhuān)利名稱(chēng):抗腫瘤藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含抗腫瘤藥物和顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果的藥物聯(lián)用的藥物組合物及這類(lèi)藥物的使用方法，所述抗腫瘤藥物選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物、紫杉烷類(lèi)(taxane)抗腫瘤藥物。
背景技術(shù)：
一般而言，在腫瘤(特別是惡性腫瘤)化療中，只給予一種抗腫瘤藥物就能達(dá)到所需的抗腫瘤效果的情形十分少見(jiàn)，因此，臨床上，為達(dá)到增強(qiáng)藥物效果的目的，常常使用具有不同作用機(jī)理的兩種以上藥物的多藥物治療。這種聯(lián)合治療的目的在于通過(guò)使具有不同作用機(jī)理的抗腫瘤藥物聯(lián)用以減輕副作用，增強(qiáng)抗腫瘤作用，從而，1)減少不敏感細(xì)胞群體，2)防止或延遲產(chǎn)生抗藥性，3)通過(guò)與不同毒性的藥物聯(lián)用分散毒性等等。然而，對(duì)于聯(lián)合治療，不同作用機(jī)理藥物的隨機(jī)聯(lián)用并不一定提供抗腫瘤效果增強(qiáng)作用或協(xié)同作用。
據(jù)報(bào)道，組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑誘導(dǎo)組蛋白的高乙酰化，結(jié)果是誘導(dǎo)對(duì)各種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性、細(xì)胞周期抑制活性和程序性細(xì)胞死亡。組蛋白脫乙酰酶抑制劑還被認(rèn)為是有效的抗癌藥物(參見(jiàn)JP-B-7-64872，Experimental Cell Research(實(shí)驗(yàn)細(xì)胞研究)，US(1998)，第241卷，第126-133頁(yè))。
例如，下式(I)表示的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽(下文亦稱(chēng)A化合物)、特別是由下式(II)表示的立體異構(gòu)體 (下文亦稱(chēng)FK228)或其藥學(xué)上可接受的鹽都是組蛋白脫乙酰酶抑制劑，據(jù)報(bào)道均顯示出有效的抗腫瘤活性(參見(jiàn)JP-B-7-64872(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4977138)，Experimental Cell Research，US(1998)，第241卷，第126-133頁(yè))。
然而，聯(lián)合使用組蛋白脫乙酰酶抑制劑和與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物(例如順鉑等)、抗代謝物抗腫瘤藥物(例如5-氟尿嘧啶等)或紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物(所有這些都常規(guī)、廣泛地用作抗腫瘤藥物)，以及由聯(lián)合使用所達(dá)到的效果，都尚未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供降低副作用，顯示良好抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物含有選自以下的抗腫瘤藥物和顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果的藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
經(jīng)過(guò)深入研究，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了組蛋白脫乙酰酶抑制劑，特別是已知具有有效的組蛋白脫乙酰酶抑制活性的A化合物，也顯著增強(qiáng)以下已知的抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，該發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明提供以下內(nèi)容[1]抗腫瘤藥物和包含至少一種選自以下的抗腫瘤藥物與組蛋白脫乙酰酶抑制劑聯(lián)用的藥物組合物以及包括給予此類(lèi)組合物和藥物治療患者的方法與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
上述[1]的抗腫瘤藥物，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述[2]的抗腫瘤藥物，其中所述的與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
上述[3]的抗腫瘤藥物，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
上述[2]的抗腫瘤藥物，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
上述[2]的抗腫瘤藥物，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
上述[1]至[6]中任一項(xiàng)的抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物是用于肺癌、惡性淋巴瘤、消化器官癌、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤(musculoskeletal sarcoma)、膀胱癌、白血病、腎癌或前列腺癌的抗腫瘤藥物。
用于至少一種抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑及包括給予此類(lèi)組合物和藥物治療患者的方法，所述抗腫瘤藥物選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，所述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑含作為活性成分的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
上述[8]的增強(qiáng)劑，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述[9]的增強(qiáng)劑，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
上述[10]的增強(qiáng)劑，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
上述[9]的增強(qiáng)劑，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
上述[9]的增強(qiáng)劑，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
上述[8]至[13]中任一項(xiàng)的增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑是用于肺癌、惡性淋巴瘤、消化器官癌、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤、膀胱癌、白血病、腎癌或前列腺癌的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑。
包括伴隨藥物(concomitant agent)和與之有關(guān)的書(shū)面材料的商品包裝，所述伴隨藥物含有至少一種選自以下的抗腫瘤藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，書(shū)面材料上注明所述伴隨藥物可以或者應(yīng)當(dāng)與組蛋白脫乙酰酶抑制劑一起用作抗腫瘤藥物。
上述[15]的商品包裝，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述[16]的商品包裝，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
上述[17]的商品包裝，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
上述[16]的商品包裝，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
上述[16]的商品包裝，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
包括含組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制劑和與之有關(guān)的書(shū)面材料的商品包裝，書(shū)面材料上注明所述制劑可以或者應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)至少一種選自以下抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
上述[21]的商品包裝，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述[22]的商品包裝，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
上述[23]的商品包裝，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
上述[22]的商品包裝，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
上述[22]的商品包裝，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
附圖簡(jiǎn)述圖1是表示分析構(gòu)思的曲線圖。
圖2是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和順鉑聯(lián)用(同時(shí)加入)的等效劑量(isobologram)分析曲線圖(實(shí)施例1)。
圖3是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和順鉑聯(lián)用(以FK228順鉑的順序相繼加入)的等效劑量分析曲線圖(實(shí)施例2)。
圖4是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和順鉑聯(lián)用(以順鉑FK228的順序相繼加入)的等效劑量分析曲線圖(實(shí)施例2)。
圖5是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(同時(shí)加入)的等效劑量分析曲線圖(實(shí)施例3)。
圖6是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(以FK2285-氟尿嘧啶的順序相繼加入)的等效劑量分析曲線圖(實(shí)施例4)。
圖7是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(以5-氟尿嘧啶FK228的順序相繼加入)的等效劑量分析曲線圖(實(shí)施例4)。
圖8是表示DU-145細(xì)胞中，F(xiàn)K228和紫杉醇聯(lián)用(以紫杉醇FK228的順序相繼加入)的等效劑量分析曲線圖(實(shí)施例5)。
發(fā)明詳述組蛋白脫乙酰酶抑制劑(特別是A化合物和FK228)顯著增強(qiáng)以下抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物(特別是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物)、抗代謝物抗腫瘤藥物或紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
因此，與只給予一種抗腫瘤藥物(選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物、紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物)或組蛋白脫乙酰酶抑制劑相比，包括至少一種抗腫瘤藥物(選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物)和組蛋白脫乙酰酶抑制劑聯(lián)用的本發(fā)明的抗腫瘤藥物，以較少的劑量提供較好的治療癌癥的效果，并能將副作用抑制在較低水平。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明所使用的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是，與底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合組蛋白脫乙酰酶活性位點(diǎn)的化合物，和/或是顯示降低組蛋白脫乙酰酶的酶活性效果的化合物，或是以其它方式抑制酶活性的化合物，包括稱(chēng)為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的化合物。具體而言，可提及上述A化合物、其鹽及其衍生物(例如WO 02/06307中所描述的乙?；疉化合物、具還原S-S鍵的硫醇形式等)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6403555描述了FK228的類(lèi)似物。另外，曲古抑菌素A、丁酸鈉、異羥肟酸辛二酰苯胺(SAHA)、MS-275、含環(huán)狀異羥肟酸的肽、Apicidin、Trapoxin等是已報(bào)道具有組蛋白脫乙酰酶抑制活性的化合物。該組蛋白脫乙酰酶抑制劑可為一種化合物或兩種以上化合物的混合物。
優(yōu)選使用A化合物作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑。而A化合物基于不對(duì)稱(chēng)碳原子或雙鍵，可具有立體異構(gòu)體(例如FK228)，例如旋光形式、幾何異構(gòu)體等，所有這些異構(gòu)體及其混合物也落入A化合物的范圍內(nèi)。
此外，本文所述化合物的溶劑合物(例如包合物(例如水合物等))、無(wú)水形式和其它多晶型物或藥學(xué)上可接受的鹽也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說(shuō)明書(shū)以下描述中，除非特別說(shuō)明，否則僅僅提及A化合物時(shí)是指包括FK228和藥學(xué)上可接受的鹽的一類(lèi)化合物，而不考慮立體異構(gòu)現(xiàn)象。
上述組蛋白脫乙酰酶抑制劑包括已知和可得到的物質(zhì)。例如在有氧條件下，通過(guò)培養(yǎng)屬于色桿菌屬(Chromobacterium)中可以產(chǎn)生FK228的菌株，從其培養(yǎng)肉湯中收獲物質(zhì)，得到FK228(為A化合物的一種立體異構(gòu)體)。作為屬于色桿菌屬中能夠產(chǎn)生FK228的菌株，可提及例如紫色色桿菌WB968(Chromobacterium violaceum WB968)(FERM BP-1968)。更具體地講，可從JP-B-7-64872(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4977138)中所描述的產(chǎn)生FK228的菌株得到FK228。FK228優(yōu)選從屬于色桿菌屬中能夠產(chǎn)生FK228的菌株中收獲，因其更易于獲取。合成或半合成的FK228同樣也是有利的，因?yàn)椴恍枰M(jìn)一步的純化步驟或可以減少步驟數(shù)目。同樣地，還可通過(guò)已知的常規(guī)半合成或全合成方法，得到除FK228外的A化合物。更具體地講，可根據(jù)KhanW.Li等(J.Am.Chem.Soc.，第118卷，7237-7238(1996))中報(bào)道的方法得到A化合物。
曲古抑菌素A、丁酸鈉、SAHA、MS-275、含異羥肟酸的環(huán)肽、Apicidin、Trapoxin等其它組蛋白脫乙酰酶抑制劑在市場(chǎng)上有售，或可通過(guò)已知方法制備。
A化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿加成鹽或酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)堿鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽)、有機(jī)堿鹽(例如三乙胺鹽、二異丙基乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等有機(jī)胺鹽)、無(wú)機(jī)酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)羧酸加成鹽或磺酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、堿性氨基酸鹽或酸性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。
本發(fā)明所用的與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物可為任何抗腫瘤藥物，只要它直接作用于DNA上并與之形成交聯(lián)以顯示抗腫瘤效果。有關(guān)實(shí)例包括已知的鉑化合物抗腫瘤藥物、已知的烷基化抗腫瘤藥物等。有關(guān)具體實(shí)例包括屬于鉑化合物抗腫瘤藥物的順鉑、卡鉑等，屬于烷基化抗腫瘤藥物的環(huán)磷酰胺、美爾法蘭(merphalan)等。與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物可為一種化合物或兩種以上化合物的混合物。
本發(fā)明所用的抗代謝物抗腫瘤藥物可為稱(chēng)作抗腫瘤藥物的任何抗代謝物。具體實(shí)例包括5-氟尿嘧啶、替加氟等?？勾x物抗腫瘤藥物可為一種化合物或兩種以上化合物的混合物。
本發(fā)明所用的紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物包括各種結(jié)構(gòu)上具有從短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)中所分離的紫杉烷骨架的成分或其半合成產(chǎn)物，或具有紫杉烷骨架的純合成產(chǎn)物。具體而言，可提及紫杉醇、多西他賽等。紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物可為一種化合物或兩種以上化合物的混合物。
本發(fā)明中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑(特別是A化合物)明顯增強(qiáng)至少一種抗腫瘤藥物的活性，所述抗腫瘤藥物選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。因此，本發(fā)明的抗腫瘤藥物和抗腫瘤效果增強(qiáng)劑用作癌癥的治療藥物，所述癌癥包括血癌、實(shí)體瘤等，更具體地講，包括肺癌、惡性淋巴瘤(例如網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金病(Hodgkin′s disease)等)、消化器官癌(例如胃癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤(musculoskeletal sarcoma)(例如骨肉瘤(osteosarcoma)等)、膀胱癌、白血病(例如急性白血病，包括慢性髓細(xì)胞性白血病急性發(fā)作)、腎癌、前列腺癌等。
選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物的至少一種抗腫瘤藥物可為一種化合物或單獨(dú)給予或混合給予的兩種以上的化合物。
本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，所稱(chēng)“抗腫瘤藥物A”是指“至少一種選自以下的抗腫瘤藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物”，除非特別說(shuō)明。
本發(fā)明的抗腫瘤藥物或藥物組合物包含組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A聯(lián)用(即伴隨藥物)，可為任何聯(lián)用形式，只要當(dāng)用于給藥時(shí)，可含組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A。本發(fā)明的抗腫瘤藥物可為單一制劑，該制劑通過(guò)同時(shí)制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A而得到，或者為至少兩種制劑的聯(lián)用，該制劑通過(guò)單獨(dú)制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A而得到。
給藥方式不受特殊限制，可提及例如，(1)給予含組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A的組合物，即給予單一制劑，(2)經(jīng)相同給藥途徑同時(shí)給予兩種制劑，通過(guò)單獨(dú)制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A得到所述制劑，(3)經(jīng)相同給藥途徑交錯(cuò)給予兩種制劑(例如以組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A的順序給藥，或以與之相反的順序給藥)，通過(guò)單獨(dú)制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A得到所述制劑，(4)經(jīng)不同給藥途徑同時(shí)給予兩種制劑，通過(guò)單獨(dú)制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A得到所述制劑，(5)經(jīng)不同給藥途徑交錯(cuò)給予兩種制劑(例如以組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A的順序給藥，或以與之相反的順序給藥)，通過(guò)單獨(dú)制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A得到所述制劑，等等。
本發(fā)明的增強(qiáng)劑包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑，可為任何組蛋白脫乙酰酶抑制劑，只要當(dāng)用于給藥時(shí)，包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A聯(lián)用。因此，單一制劑中只要含有組蛋白脫乙酰酶抑制劑，本發(fā)明的增強(qiáng)劑就可含抗腫瘤藥物A，即使不含抗腫瘤藥物A，也可單獨(dú)給予抗腫瘤藥物A作為伴隨藥物。
給藥方式不受特殊限制，可提及例如，(1)以單一制劑給予本發(fā)明的增強(qiáng)劑，該制劑中含有組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A，(2)經(jīng)相同給藥途徑，同時(shí)給予本發(fā)明的增強(qiáng)劑和抗腫瘤藥物A，(3)經(jīng)相同給藥途徑，交錯(cuò)給予本發(fā)明的增強(qiáng)劑和抗腫瘤藥物A(例如以抗腫瘤藥物A和本發(fā)明的增強(qiáng)劑的順序給藥，或以與之相反的順序給藥)，(4)經(jīng)不同給藥途徑，同時(shí)給予本發(fā)明的增強(qiáng)劑和抗腫瘤藥物A，(5)經(jīng)不同給藥途徑，交錯(cuò)給予本發(fā)明的增強(qiáng)劑和抗腫瘤藥物A(例如以抗腫瘤藥物A和本發(fā)明的增強(qiáng)劑的順序給藥，或以與之相反的順序給藥)等。
本發(fā)明中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A混合比率(重量比)的一般范圍可為1∶100-100∶1，優(yōu)選1∶10-10∶1，不論是制成單一制劑或是制成獨(dú)立制劑。
當(dāng)抗腫瘤藥物A制備成其兩種以上的混合物時(shí)，混合比率不受特殊限制。當(dāng)制備與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物與抗代謝物抗腫瘤藥物的混合物時(shí)，混合比率(重量比)優(yōu)選范圍為1∶100-100∶1；當(dāng)制備與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物與紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物的混合物時(shí)，混合比率(重量比)優(yōu)選范圍為1∶100-100∶1當(dāng)制備抗代謝物抗腫瘤藥物與紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物的混合物時(shí)，混合比率(重量比)優(yōu)選范圍為1∶100-100∶1。
優(yōu)選伴隨ATRA(全反式視黃酸)給予藥物(例如以混合藥物給藥、以各個(gè)制劑同時(shí)給藥或單獨(dú)給藥)，目的在于增強(qiáng)本發(fā)明的抗腫瘤效果。
可以含有作為活性成分的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和/或抗腫瘤藥物A的固體、半固體或液體藥物制劑的形式(片劑、彈丸劑、糖錠劑、膠囊劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑、散劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑等)，使用本發(fā)明藥物組合物、抗腫瘤藥物A和/或組蛋白脫乙酰酶抑制劑，該制劑適于經(jīng)直腸、鼻內(nèi)、肺部、陰道內(nèi)、外部(局部)、口服或腸胃外(包括皮下、植入、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))給藥。
可以含作為活性成分的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的固體、半固體或液體等藥物制劑的形式(片劑、彈丸劑、糖錠劑、膠囊劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑、散劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑等)，使用本發(fā)明的抗腫瘤增強(qiáng)劑，該制劑適于經(jīng)直腸、鼻內(nèi)、肺部、陰道內(nèi)、外部(局部)、口服或腸胃外(包括皮下、植入、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))給藥。
也可使用常用于制備藥物制劑的各種有機(jī)載體或無(wú)機(jī)載體的常規(guī)方法，制備本發(fā)明的抗腫瘤藥物和抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，所述載體例如賦形劑(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石粉、磷酸鈣、碳酸鈣等)、縮合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解劑(例如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、earosil、滑石粉、十二烷基硫酸鈉等)、矯味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橙粉等)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)、穩(wěn)定劑(檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸等)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素等)、稀釋劑(例如水等)、蠟基物質(zhì)(例如可可脂、聚乙二醇、白礦脂)等。
向包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，給予上述常規(guī)藥物劑型的本發(fā)明的抗腫瘤藥物和抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，無(wú)需受特殊限制。尤其優(yōu)選的是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或口服給藥。
本發(fā)明的劑量水平可低于各單獨(dú)給予組蛋白脫乙酰酶抑制劑和抗腫瘤藥物A時(shí)的劑量水平。
例如，根據(jù)患者的體重和/或年齡和/或病情嚴(yán)重程度及給藥途徑等諸多不同的因素，適當(dāng)?shù)卮_定劑量。
例如，當(dāng)A化合物用作組蛋白脫乙酰酶抑制劑而順鉑用作抗腫瘤藥物A時(shí)，A化合物和順鉑聯(lián)用的日劑量在靜脈內(nèi)給藥的情況下，一般每1m2人體表面積為1-1000mg，優(yōu)選5-100mg，更優(yōu)選10-60mg，該劑量用于連續(xù)輸注治療。在此情況下，以A化合物/1m2人體表面積計(jì)，A化合物的日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選1-50mg，更優(yōu)選5-30mg，順鉑的給藥量為上述A化合物和順鉑聯(lián)用的劑量-A化合物的劑量。
本發(fā)明包括含伴隨藥物和組蛋白脫乙酰酶抑制劑以及與之有關(guān)的書(shū)面材料的商品包裝，所述伴隨藥物含有至少一種抗腫瘤藥物，所述抗腫瘤藥物選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，書(shū)面材料上注明所述伴隨藥物可以或者應(yīng)當(dāng)用作抗腫瘤藥物；本發(fā)明包括含組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制劑和與之有關(guān)的書(shū)面材料的商品包裝，書(shū)面材料上注明所述制劑可以或者應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)至少一種抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果，所述抗腫瘤藥物選自與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明有效性的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下文。
將FK228用作組蛋白脫乙酰酶抑制劑，將順鉑(CDDP)用作與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物，將5-氟尿嘧啶(5-FU)用作抗代謝物抗腫瘤藥物，將紫杉醇用作紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，對(duì)聯(lián)合使用組蛋白脫乙酰酶抑制劑和各腫瘤藥物的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。為了進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)，將人前列腺癌細(xì)胞DU-145(得自ATCC(美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(AMERICAN TYPE CULTURE COLLECTION)))在含10％胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(Dulbecco′s ModifiedEagle Medium)中進(jìn)行培養(yǎng)，用于試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1FK228和順鉑聯(lián)用(同時(shí)加入)的效果將前列腺癌細(xì)胞(6x103細(xì)胞/孔)在96孔板中培養(yǎng)24小時(shí)，加入FK228(0.1nM、0.2nM、0.5nM、1nM、2nM、5nM、10nM、20nM和50nM)、順鉑(50nM、100nM、200nM、500nM、1000nM、2000nM和5000nM)或兩種藥物(各藥物按上述濃度同時(shí)加入)，以得到不同的濃度。細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后，用含1％FBS(胎牛血清)的PBS(-)(磷酸緩沖鹽溶液(不含鈣鎂))洗滌兩次。將培養(yǎng)基換成無(wú)藥物培養(yǎng)基，將細(xì)胞再次培養(yǎng)96小時(shí)。使用前，將FK228溶于乙醇，用培養(yǎng)基稀釋?zhuān)樸K在使用前也用培養(yǎng)基稀釋。
每次處理后，通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)抗腫瘤活性。具體地說(shuō)，將3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)溶解于PBS中，濃度為2.5mg/mL，向各孔中加入20μl，培養(yǎng)4小時(shí)。通過(guò)加入酸性異丙醇(100μl)使活細(xì)胞所形成的甲溶解，在580nm波長(zhǎng)下測(cè)量各孔的吸光度。
以未處理細(xì)胞的吸光度(OD)為100％，繪制單一藥物濃度-抗腫瘤活性和聯(lián)用藥物濃度-抗腫瘤活性的濃度-反應(yīng)曲線圖。
按照Steel等(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，585-91，1979)的方法，通過(guò)等效劑量分析法評(píng)價(jià)FK228和順鉑聯(lián)用的效果。也就是說(shuō)，根據(jù)各單一藥物的濃度反應(yīng)曲線，理論上確定聯(lián)合使用時(shí)的80％生長(zhǎng)抑制濃度(IC80)，并用圖中曲線表示。在圖中標(biāo)出實(shí)際聯(lián)合使用時(shí)達(dá)到IC80的藥物濃度(參見(jiàn)圖1)。如果該標(biāo)示落入曲線包圍的面積(b)中時(shí)，認(rèn)定存在相加效應(yīng)，如果標(biāo)示落入靠近原點(diǎn)的面積(a)中時(shí)，認(rèn)定存在協(xié)同效應(yīng)，如果落入遠(yuǎn)離原點(diǎn)的面積(c)中時(shí)，則認(rèn)定存在拮抗效應(yīng)。使用相對(duì)值，其中單一藥物的IC80為1。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1的等效劑量分析圖見(jiàn)圖2。FK228和順鉑聯(lián)用(同時(shí)加入)的結(jié)果是抗腫瘤活性顯著提高。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2FK228和順鉑聯(lián)用(相繼加入)的效果將前列腺癌細(xì)胞(6×103細(xì)胞/孔)于96孔板中培養(yǎng)24小時(shí)，加入FK228(0.1nM、0.2nM、0.5nM、1nM、2nM、5nM、10nM、20nM和50nM)及順鉑(50nM、100nM、200nM、500nM、1000nM、2000nM和5000nM)以得到不同的濃度。培養(yǎng)24小時(shí)后，細(xì)胞用含1％FBS的PBS(-)洗滌兩次。
洗滌后，通過(guò)兩種藥物聯(lián)用的相繼加入方式，加入FK228和順鉑(以FK228順鉑或順鉑FK228的順序加入，以得到各種聯(lián)用濃度)。再將混合物培養(yǎng)24小時(shí)，用含1％FBS的PBS(-)洗滌兩次。將培養(yǎng)基換成無(wú)藥物培養(yǎng)基，再使細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。用實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1中相似的方法評(píng)價(jià)聯(lián)用效果。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2的等效劑量分析圖見(jiàn)圖3(加入順序FK228順鉑)和圖4(加入順序順鉑FK228)。以任何加入順序(加入順序FK228順鉑或加入順序順鉑FK228)，F(xiàn)K228和順鉑聯(lián)用(相繼加入)時(shí)，抗腫瘤活性得到顯著增強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3FK228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(同時(shí)加入)的效果按實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1的相同方法評(píng)價(jià)各藥物聯(lián)用的效果，只是加入不同濃度的5-氟尿嘧啶(5μM、10μM、20μM、50μM、100μM、200μM和500μM)而不是加入順鉑。加入前，5-氟尿嘧啶用培養(yǎng)基稀釋。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3的等效劑量分析圖見(jiàn)圖5。FK228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(同時(shí)加入)增加抗腫瘤活性。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4FK228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(相繼加入)的效果按實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2的相同方法，評(píng)價(jià)各藥物聯(lián)用的效果，只是加入不同濃度的5-氟尿嘧啶(加入順序5-氟尿嘧啶FK228時(shí)為5μM、10μM、20μM、50μM、100μM、200μM和500μM；加入順序FK2285-氟尿嘧啶時(shí)為100μM、200μM、500μM、1000μM、2000μM、5000μM和10000μM)而不是加入順鉑。加入前，5-氟尿嘧啶用培養(yǎng)基稀釋。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4的等效劑量分析圖見(jiàn)圖6(加入順序FK2285-氟尿嘧啶)和圖7(加入順序5-氟尿嘧啶FK228)。以任何加入順序(加入順序FK2285-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶FK228)，F(xiàn)K228和5-氟尿嘧啶聯(lián)用(相繼加入)增加抗腫瘤活性。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例5FK228和紫杉醇聯(lián)用(按紫杉醇FK228的順序相繼加入)的效果按實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2的相同方法評(píng)價(jià)各藥物聯(lián)用的效果，只是按紫杉醇FK228的順序加入不同濃度的紫杉醇(0.2nM、0.5nM、1nM、2nM、5nM、10nM和20nM)而不是加入順鉑。加入前，將紫杉醇溶于乙醇并用培養(yǎng)基稀釋。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例5的等效劑量分析圖見(jiàn)圖8。FK228和紫杉醇聯(lián)用(以紫杉醇FK228的順序相繼加入)增加抗腫瘤活性。
制劑實(shí)施例1FK228 20mg乙醇 20ml用乙醇(20ml)使FK228(20mg)溶解稀釋?zhuān)玫阶⑸渲苿?br> 制劑實(shí)施例2FK228 20mg順鉑 100mg生理鹽水 100ml用生理鹽水(100ml)使FK228(20mg)和順鉑(100mg)溶解稀釋?zhuān)玫阶⑸渲苿?br> 制劑實(shí)施例3FK228 20mg5-氟尿嘧啶 500mg乙醇 100ml用乙醇(100ml)使FK228(20mg)和5-氟尿嘧啶(500mg)溶解稀釋?zhuān)玫阶⑸渲苿?br> 制劑實(shí)施例4FK228 20mg紫杉醇 20mg乙醇 40ml用乙醇(40ml)使FK228(20mg)和紫杉醇(20mg)溶解稀釋?zhuān)玫阶⑸渲苿?br> 雖然本發(fā)明說(shuō)明和描述了其相關(guān)優(yōu)選的實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，在不偏離所附權(quán)利要求
書(shū)所包括的本發(fā)明范圍的情況下，可以對(duì)其中的形式和細(xì)節(jié)作各種各樣的改變。
所有專(zhuān)利、專(zhuān)利出版物和其它已確定或引用的出版物都通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種治療患者的方法，該方法包括聯(lián)合給予所述患者組蛋白脫乙酰酶抑制劑和至少一種選自以下的抗腫瘤藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
2.權(quán)利要求
1的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求
1的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是FK228或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求
1的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是異羥肟酸辛二酰苯胺(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求
2的方法，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
6.權(quán)利要求
5的方法，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
7.權(quán)利要求
2的方法，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
8.權(quán)利要求
2的方法，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
9.權(quán)利要求
1-8中任一項(xiàng)的方法，它是用于肺癌、惡性淋巴瘤、消化器官癌、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤、膀胱癌、白血病、腎癌或前列腺癌的抗腫瘤藥物。
10.一種增強(qiáng)以下至少一種抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果的方法與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，所述方法包括給予作為活性成分的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
11.權(quán)利要求
10的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求
10的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是FK228或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求
10的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是SAHA或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求
11的方法，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
15.權(quán)利要求
14的方法，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
16.權(quán)利要求
11的方法，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
17.權(quán)利要求
11的方法，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
18.權(quán)利要求
10-17中任一項(xiàng)的方法，所述方法是用于肺癌、惡性淋巴瘤、消化器官癌、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤、膀胱癌、白血病、腎癌或前列腺癌的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑。
19.一種包含至少一種選自以下的抗腫瘤藥物和組蛋白脫乙酰酶抑制劑聯(lián)用的抗腫瘤藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
20.權(quán)利要求
19的抗腫瘤藥物，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求
20的抗腫瘤藥物，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
22.權(quán)利要求
21的抗腫瘤藥物，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
23.權(quán)利要求
20的抗腫瘤藥物，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
24.權(quán)利要求
20的抗腫瘤藥物，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
25.權(quán)利要求
19-24中任一項(xiàng)的抗腫瘤藥物，所述抗腫瘤藥物是用于肺癌、惡性淋巴瘤、消化器官癌、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤、膀胱癌、白血病、腎癌或前列腺癌的抗腫瘤藥物。
26.用于至少一種選自以下抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，所述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑包含作為活性成分的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
27.權(quán)利要求
26的增強(qiáng)劑，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求
27的增強(qiáng)劑，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
29.權(quán)利要求
28的增強(qiáng)劑，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
30.權(quán)利要求
27的增強(qiáng)劑，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
31.權(quán)利要求
27的增強(qiáng)劑，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
32.權(quán)利要求
26-31中任一項(xiàng)的增強(qiáng)劑，所述增強(qiáng)劑是用于肺癌、惡性淋巴瘤、消化器官癌、乳腺癌、卵巢癌、肌與骨骼肉瘤、膀胱癌、白血病、腎癌或前列腺癌的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑。
33.一種包括伴隨藥物和與之有關(guān)的書(shū)面材料的商品包裝，所述伴隨藥物含有至少一種選自以下的抗腫瘤藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，書(shū)面材料上注明所述伴隨藥物可以或者應(yīng)當(dāng)用作抗腫瘤藥物。
34.權(quán)利要求
33的商品包裝，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求
34的商品包裝，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
36.權(quán)利要求
35的商品包裝，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
37.權(quán)利要求
34的商品包裝，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
38.權(quán)利要求
34的商品包裝，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
39.一種包括含組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制劑和與之有關(guān)的書(shū)面材料的商品包裝，書(shū)面材料上注明所述制劑可以或者應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)至少一種選自以下抗腫瘤藥物的抗腫瘤效果與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。
40.權(quán)利要求
39的商品包裝，其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是由下式(I)表示的化合物 其還原產(chǎn)物、類(lèi)似物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
41.權(quán)利要求
40的商品包裝，其中所述與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物是鉑化合物抗腫瘤藥物或烷基化抗腫瘤藥物。
42.權(quán)利要求
41的商品包裝，其中所述鉑化合物抗腫瘤藥物是順鉑。
43.權(quán)利要求
40的商品包裝，其中所述抗代謝物抗腫瘤藥物是5-氟尿嘧啶。
44.權(quán)利要求
40的商品包裝，其中所述紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物是至少一種紫杉醇和多西他賽。
專(zhuān)利摘要
包含至少一種選自以下的抗腫瘤藥物和組蛋白脫乙酰酶抑制劑聯(lián)用的抗腫瘤藥物與DNA形成交聯(lián)并顯示抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物、抗代謝物抗腫瘤藥物和紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物。本發(fā)明可以提供降低副作用和具有良好抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61K38/12GK1997361SQ200580012733
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年2月25日
發(fā)明者直江吉?jiǎng)t, 井上健司, 加納康彥 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan