專利名稱：支氣管收縮的電刺激治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療目地的向身體組織輸出電脈沖的領(lǐng)域，和更 特別涉及用于治療與支氣管收縮相關(guān)的狀況的裝置和方法。
背景技術(shù)：
存在許多需要破壞其他健康組織、以便產(chǎn)生有益效果的用于不同 疾病的治療方法。機(jī)能紊亂組織被識(shí)別，然后被J波壞或用別的方式折 衷處理，以便產(chǎn)生有益的結(jié)果，而不是企圖修復(fù)這些組織到它們正常 的功能。雖然有設(shè)計(jì)成直接集中破壞靶神經(jīng)組織的各種不同的技術(shù)和 機(jī)制，但附帶損害是不可避免的。
盡管用于機(jī)能紊亂組織的其他治療方法可以是自然療法，但在多 數(shù)情況下還是讓患者依賴于人工合成的化學(xué)藥品。其實(shí)例有抗哞喘藥 例如沙丁胺醇，質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑(奧美拉唑緩釋劑)，膀 胱痙攣緩解劑例如奧昔布寧和降低膽固醇藥如立普妥和辛戈他丁。在 多數(shù)情況下，這些醫(yī)療途徑具有或未知或相當(dāng)顯著的副作用，例如，
至少20世紀(jì)90年代晚期的一種常用的減肥丸后來(lái)被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致心臟病 發(fā)作和中風(fēng)。
不幸地是，因此，外科和藥物的有益結(jié)果經(jīng)常是以其他組織的功 能損壞或副作用的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
近"00年來(lái)，電刺激用于醫(yī)學(xué)狀況治療的用途已經(jīng)被本領(lǐng)域所熟 知。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)腦和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的電刺激和/或直接刺激故障 組織對(duì)于許多疾病的治療具有顯著的作用，所述刺激通常是一種整體 可逆的和非破壞性的治療。
用植入電極對(duì)腦的電刺激已經(jīng)被批準(zhǔn)用于各種狀況的治療，包括 疼痛和運(yùn)動(dòng)障礙，所述運(yùn)動(dòng)障礙包括原發(fā)性震顫和帕金森氏病。這些
7方法之后的原理包括瓦解和調(diào)節(jié)在腦中特定位置的活動(dòng)亢進(jìn)的神經(jīng)元 的回路傳遞。與非常危險(xiǎn)的物理清除顯示病態(tài)腦部分的破壞步驟相比， 電刺激通過(guò)在這些位點(diǎn)植入電極達(dá)到首先感知異常電信號(hào)，然后輸送 電脈沖以局部瓦解病態(tài)神經(jīng)元傳遞，驅(qū)使其恢復(fù)正?；钚苑秶?。這些 電刺激步驟雖然有侵入性，但在外科手術(shù)中通常是在患者有意識(shí)和參 與下進(jìn)行的。
腦刺激，和特別是深部腦刺激，并非沒(méi)有一些缺點(diǎn)。步驟需要穿 透顱骨、和利用導(dǎo)管形的導(dǎo)線把電極插入到腦質(zhì)中，等等。監(jiān)測(cè)患者 狀況(例如震顫活動(dòng)，等等)的同時(shí)，調(diào)節(jié)電極的位置以實(shí)現(xiàn)顯著的 治療潛力。下一步，再對(duì)電刺激信號(hào)作出調(diào)整，例如頻率、周期、電 壓、電流等等，以實(shí)現(xiàn)治療結(jié)果。隨后，電極被永久的植入，和導(dǎo)線 被從電極引到外科植入起搏器的位置。所述起搏器向電極提供電刺激 信號(hào)以維持治療作用。實(shí)現(xiàn)深部腦刺激的治療結(jié)果的同時(shí)，存在由植 入步驟引起的顯著的并發(fā)癥，包括由對(duì)周圍組織和神經(jīng)血管系統(tǒng)的損 害誘導(dǎo)的中風(fēng)。
肌肉和神經(jīng)之間關(guān)系的這種基本理解的一個(gè)最成功的現(xiàn)代應(yīng)用是
心臟起搏器。雖然其起源延伸至19世紀(jì)，但直到1950年其才第一次 實(shí)施，而且開(kāi)發(fā)的是體外的笨重的起搏器。Dr. RuneElqvist在1957 年開(kāi)發(fā)了第一個(gè)真正起作用的，可佩戴的起搏器。之后不久，在1960 年，開(kāi)發(fā)了第一個(gè)完全植入式的起搏器。
在這個(gè)時(shí)間附近，還發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)靜脈將電導(dǎo)線連接到心臟，其 去除了打開(kāi)胸腔和連接導(dǎo)線到心壁的需要。在1975年鋰-碘化物電池 的引入把起搏器的電池壽命從幾個(gè)月延長(zhǎng)到了超過(guò)10年?，F(xiàn)代的起搏 器可以治療心肌中多種不同的信號(hào)疾病，和可以作為心臟除顫器(見(jiàn) 授權(quán)給Deno等的美國(guó)專利6， 738， 667 ，其公開(kāi)在此全部引入作為 參考)。
神經(jīng)電刺激的另一個(gè)應(yīng)用是通過(guò)刺激在脊髓底部的骶神經(jīng)根來(lái)治 療在下肢的放射痛(見(jiàn)授權(quán)給Whitehurst等的美國(guó)專利6， 871， 099， 其公開(kāi)在此引入作為參考)。沿支氣管通道的平滑肌接受迷走和交感神經(jīng)纖維叢的混合控制。 在哞喘發(fā)作和過(guò)敏性休克期間的支氣管痙攣通常與這些神經(jīng)叢內(nèi)的病 態(tài)信號(hào)直接相關(guān)。過(guò)敏性休克和哮喘是主要的健康問(wèn)題。哞喘，及其他炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的導(dǎo)氣管阻塞紊亂和炎癥介導(dǎo)的支氣 管收縮，在美國(guó)影響估計(jì)八百萬(wàn)至一千三百萬(wàn)成人和兒童。哮喘病的重要子類是患有嚴(yán)重津喘。在美國(guó)每年有估計(jì)5000人死于哞喘發(fā)作。 某些國(guó)家高達(dá)百分之二十的人口受哞喘的影響，全世界估計(jì)有超過(guò)一 億人。盡管抗津喘藥的使用在增加，但在大多數(shù)國(guó)家中哞喘相關(guān)疾病 和死亡率在上升。哮喘的特征為導(dǎo)氣管的慢性炎癥狀況。典型的癥狀是咳嗽、津鳴、 胸部緊縮感和氣促。哮喘是對(duì)體外物質(zhì)，例如花粉、塵螨和香煙煙霧， 的敏感性增加的結(jié)果。軀體對(duì)導(dǎo)氣管中這些體外物質(zhì)的存在事實(shí)上作 出了過(guò)度的反應(yīng)。作為哞喘反應(yīng)的一部分，粘液產(chǎn)生的增加經(jīng)常被觸 發(fā)，加劇了導(dǎo)氣管的阻塞。圍繞導(dǎo)氣管的平滑肌開(kāi)始痙攣、導(dǎo)致導(dǎo)氣 管收縮。導(dǎo)氣管也發(fā)生炎癥。隨著時(shí)間的過(guò)去，這種炎癥可以產(chǎn)生導(dǎo) 氣管的瘢痕，并進(jìn)一步減少氣流。這種炎癥導(dǎo)致導(dǎo)氣管更易被激惹， 其可以導(dǎo)致咳嗽的增加和哞喘急性發(fā)作敏感性的增加。存在兩種醫(yī)學(xué)策略用來(lái)治療有哞喘患者的這個(gè)問(wèn)題。通過(guò)在癥狀 發(fā)作后使用吸入藥物，或通過(guò)長(zhǎng)期使用注射和/或口服治療來(lái)典型的控 制狀況。藥物被典型的分成兩類；治療炎癥的，和治療平滑肌收縮的。 首先是給予抗炎藥物，象類固醇，以治療導(dǎo)氣管組織，減少其向外釋 放介導(dǎo)炎性過(guò)程的分子的傾向。第二策略是給予平滑肌弛緩藥(抗膽 堿能的和/或抗腎上腺素的藥物)以降低平滑肌收縮的能力。非常優(yōu)選的，患者依賴于避免被觸發(fā)和抗炎藥物，而不是用支氣 管擴(kuò)張藥作為他們的一線治療。然而，對(duì)于某些患者，這些藥物，甚 至支氣管擴(kuò)張藥也不能勝任阻止他們支氣管通道的收縮，每年超過(guò)五 千人由于哞喘發(fā)作而窒息和死亡。過(guò)敏反應(yīng)可能和其他這種類型的最致命的導(dǎo)氣管閉合紊亂并列， 每年僅在美國(guó)就導(dǎo)致超過(guò)八千人死亡。過(guò)敏反應(yīng)(其中最嚴(yán)重的是過(guò)敏性休克)是一種嚴(yán)重和快速的對(duì)變應(yīng)原的系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)。微小量的 變應(yīng)原可以導(dǎo)致危及生命的過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)可以在攝取、吸入、 皮膚接觸或注射變應(yīng)原后發(fā)生。如果未治療，過(guò)敏性休克通常在幾分 鐘內(nèi)導(dǎo)致死亡。由于導(dǎo)氣管的快速收縮，過(guò)敏性休克是一種危及生命 的醫(yī)療緊急事件。缺氧很快產(chǎn)生腦損傷。在美國(guó)每年過(guò)敏性休克本身
導(dǎo)致大約1500人死亡。
這些致命反應(yīng)的觸發(fā)物包括從食物(堅(jiān)果和貝類)、到昆蟲(chóng)刺螫 (蜜蜂)、到藥物(放射性造影劑和抗生素)。估計(jì)在美國(guó)有130萬(wàn) 到1 300萬(wàn)人對(duì)與昆蟲(chóng)咬傷相關(guān)的毒液過(guò)敏；2700萬(wàn)對(duì)抗生素過(guò)敏； 和500 - 800萬(wàn)患有食物變態(tài)反應(yīng)。這些個(gè)體都存在暴露于任意前述變 應(yīng)原時(shí)過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。另外，過(guò)敏性休克可以由鍛煉引發(fā)。然而， 這些都是由一系列的超敏性反應(yīng)介導(dǎo)的，所述超敏性反應(yīng)導(dǎo)致無(wú)法控 制的由平滑肌收縮驅(qū)動(dòng)的導(dǎo)氣管閉合和導(dǎo)致休克的嚴(yán)重的低血壓。心 血管衰竭、多器官缺血和窒息是過(guò)敏反應(yīng)最危險(xiǎn)的后果。
過(guò)敏性休克立即需要先進(jìn)的醫(yī)療護(hù)理。目前緊急措施包括人工呼 吸；給予腎上腺素；和/或如果可能的話插管。人工呼吸可能被閉合的 導(dǎo)氣管阻礙，但如果患者是自己停止的呼吸會(huì)有幫助。臨床治療典型 的由抗組胺劑(其抑制在組胺受體處的組胺作用)和高劑量的靜脈注 射皮質(zhì)甾類組成，所述抗組胺劑在過(guò)敏反應(yīng)中通常是不足的。通過(guò)靜 脈注射液體和有時(shí)血管收縮藥來(lái)治療血壓過(guò)低。對(duì)于支氣管痙攣，使
用支氣管擴(kuò)張藥例如柳丁氨醇。
已知哞喘和過(guò)敏性支氣管收縮兩者有共同的介質(zhì)，因此毫不意外
的是哮喘患者具有過(guò)敏反應(yīng)的特定風(fēng)險(xiǎn)。而且，估計(jì)對(duì)這種反應(yīng)敏感 的人數(shù)僅在美國(guó)就超過(guò)4000萬(wàn)。
悲劇性地，這些病人中的許多完全了解他們狀況的嚴(yán)重性，并在 控制疾病發(fā)作的徒勞中死亡。這些事件中的許多都發(fā)生在醫(yī)院或在救 護(hù)車中，當(dāng)著高度訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)人員的面，但這些醫(yī)護(hù)人員卻無(wú)力阻止 影響他們患者的炎癥和支氣管收縮(和在過(guò)敏反應(yīng)情況下的危急生命 的血壓過(guò)低)循環(huán)。
10不幸地是，并不總是能提供對(duì)過(guò)敏性休克和哮喘的迅速的醫(yī)學(xué)護(hù) 理。例如，腎上腺素并不總是能得到馬上注射。即使如果藥物和護(hù)理 都可用，但由于癥狀的性質(zhì)，生命挽救方法也常常失敗。導(dǎo)氣管的收 縮挫敗了復(fù)蘇的努力，和由于組織的腫脹，插管也許是不可能的。
典型的，過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重和發(fā)病快不允許疾病接受緩慢的治療， 而是需要更快速的進(jìn)行藥物治療。最常規(guī)的用于治療過(guò)敏反應(yīng)藥物療
法的是腎上腺素，通常市售名稱為"Epi-pen"制劑和給藥裝置，潛 在的患者一直攜帶它。除了作為極度支氣管擴(kuò)張藥之外，腎上腺素劇 烈的增加患者的心率用以抵消與許多反應(yīng)相伴的血壓過(guò)低。這種心血 管應(yīng)激可以導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、心臟病發(fā)作和中風(fēng)。
不同于心臟的心律不齊，其可以用起搏器技術(shù)長(zhǎng)期的治療，或在 緊急情況用象心臟除顫器(可植入的和外部的)的設(shè)備治療，事實(shí)上 沒(méi)有可以長(zhǎng)期降低在導(dǎo)氣管中肌肉組織的敏感度基線以降低哮喘發(fā)作 誘因，或中斷與急性孝喘發(fā)作或過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的支氣管收縮循環(huán)的市 售醫(yī)藥i殳備。
因此，在本領(lǐng)域有對(duì)治療過(guò)敏性休克和哮喘的緊急癥狀的新產(chǎn)品 和方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括利用電信號(hào)來(lái)治療哮喘、過(guò)敏反應(yīng)及其他包括主要導(dǎo) 氣管收縮的病癥的產(chǎn)品和方法，所述電信號(hào)可以被應(yīng)用到迷走神經(jīng)以 暫時(shí)阻斷和/或調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的信號(hào)。
在第一個(gè)具體方案中，本發(fā)明集中于一種電脈沖傳送裝置，所述 電脈沖傳送裝置向迷走神經(jīng)的至少一個(gè)選擇區(qū)域傳送一個(gè)或多個(gè)電脈 沖，用以阻斷和/或調(diào)節(jié)給支氣管周圍肌纖維的信號(hào)，和/或阻斷和/ 或影響迷走神經(jīng)的組胺反應(yīng)，促進(jìn)導(dǎo)氣管的開(kāi)放。
在另一個(gè)具體方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法集中于向迷走神經(jīng)的至 少一個(gè)選擇區(qū)域傳送一個(gè)或多個(gè)電脈沖，用以阻斷和/或調(diào)整給支氣管 周圍肌纖維的信號(hào)，和/或阻斷和/或影響迷走神經(jīng)的組胺反應(yīng)，促進(jìn)導(dǎo)氣管的開(kāi)放。
可以理解，依賴于具體方案，所述脈沖的激活可以直接由患有支氣管痙攣的患者人工的進(jìn)行。
在一個(gè)或多個(gè)具體方案中，所述脈沖被以阻斷和/或影響沿支氣管通道分布的平滑肌的收縮的方式應(yīng)用，以減輕在過(guò)敏性休克或哮喘發(fā)作期間發(fā)生的痙攣。所述脈沖可以通過(guò)將導(dǎo)線固定在控制支氣管活動(dòng)的神經(jīng)上來(lái)施用，例如迷走神經(jīng)的右和左支的前和后支氣管支，其與
來(lái)自交感神經(jīng)鏈的纖維一起形成前和后肺叢。導(dǎo)線可以被固定在迷走神經(jīng)的肺和心支之上，以包含對(duì)兩個(gè)器官的刺激和/或阻斷和/或調(diào)節(jié)。
施用脈沖。
端固定在控制肺和/或心臟肌肉的神經(jīng)組織附近，其中導(dǎo)線與可植入的或外部的電脈沖發(fā)生裝置連接在一起。在導(dǎo)線的末端產(chǎn)生的電場(chǎng)創(chuàng)造了透入耙神經(jīng)纖維的作用場(chǎng)，并引起對(duì)目標(biāo)肌肉的信號(hào)的阻斷和/或調(diào)節(jié)，和/或?qū)M胺反應(yīng)的阻斷和/或影響。
在下面的發(fā)明詳述部分將參考提供的附圖以及所附的權(quán)利要求書(shū)，更加完整地描述電脈沖的應(yīng)用，所述電脈沖的應(yīng)用為向迷走神經(jīng)或者向到支氣管肌肉的迷走神經(jīng)纖維分支施用電脈沖，以調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)的張力，用于松弛平滑肌或阻斷和/或影響支氣管通道的收縮，來(lái)減少與哮喘和過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的病理炎性反應(yīng)期間的導(dǎo)氣管收縮。
發(fā)明人認(rèn)為許多生理紊亂的原因可能是任一神經(jīng)、或多個(gè)神經(jīng)和/或神經(jīng)群(神經(jīng)節(jié)和/或叢)綜合的機(jī)能障礙，而且如果方法不考慮到這些選擇性的病癥，將不能有效的通過(guò)電刺激正確的治療所述機(jī)能障礙。更特別的，對(duì)于器官功能，包括但不限于呼吸、心血管、消化、生殖和腎-泌尿系統(tǒng)，與運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)控制最直接相關(guān)的神經(jīng)是第十腦神經(jīng)(迷走神經(jīng))和交感神經(jīng)。應(yīng)當(dāng)了解，交感神經(jīng)纖維來(lái)源于沿脊柱前外側(cè)伸展的鏈，與脊髓神經(jīng)根纖維一起形成交感神經(jīng)系統(tǒng)，所述脊髓神經(jīng)根纖維是與交感神經(jīng)纖維聯(lián)合在一起的?？刂破鞴俟δ艿纳?br> 12經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)，例如腹腔的、肺的、心臟的、肝的、腸系膜的神經(jīng)叢，通過(guò)一側(cè)是迷走神經(jīng)的傳入和傳出纖維(或在有限的情況下是其他腦神經(jīng))和另一側(cè)是交感神經(jīng)系統(tǒng)的纖維來(lái)形成。本發(fā)明具有治療紊亂的適應(yīng)性是得益于同時(shí)監(jiān)視和/或調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)交感神經(jīng)、或一個(gè)或多個(gè)腦神經(jīng)、或由兩者交互作用形成的神經(jīng)叢。
特別地，本發(fā)明的發(fā)明人給出的治療方案包括對(duì)至少兩個(gè)下述項(xiàng)
的整體監(jiān)測(cè)，u)交感神經(jīng)纖維(在交感神經(jīng)干的末端位置，以致于脊髓神經(jīng)根纖維被并入纖維束)，(ii)擔(dān)當(dāng)與器官或耙組織通信的
腦神經(jīng)分支的纖維，(iii )這兩種神經(jīng)纖維連通的神經(jīng)叢，(iv)圍繞或接合病理應(yīng)答組織的肌肉和(v)與病狀相關(guān)的生物體的任何身體狀態(tài)，和因而基于對(duì)監(jiān)測(cè)的評(píng)價(jià)創(chuàng)建出刺激信號(hào)圖，以達(dá)到期望的治療作用結(jié)果。
更具體的說(shuō)，本發(fā)明人已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)器官和/或組織的控制，其是回路的產(chǎn)物，所述回路開(kāi)始于腦部，并將包括至少三個(gè)單獨(dú)的下行部分，即，腦神經(jīng)、交感神經(jīng)纖維和脊髓神經(jīng)根。事實(shí)上，所述回路是一種電路，和最重要的，當(dāng)試圖改變電路中一個(gè)部分的行為時(shí)，最有效的方式是，在簡(jiǎn)單的向系統(tǒng)輸入信號(hào)之前去測(cè)定盡量多的(和優(yōu)選全部)回路部分的特性和功能。這需要監(jiān)測(cè)適當(dāng)?shù)牟糠趾途_分析監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
通過(guò)監(jiān)測(cè)整個(gè)回路，隨后向系統(tǒng)的適當(dāng)部分施加校正信號(hào)可以治療的生理紊亂包括但不限于腸運(yùn)動(dòng)紊亂、性機(jī)能障礙、支氣管紊亂(例如哮喘)、肝機(jī)能障礙、胰腺紊亂、和心臟紊亂、肺紊亂、胃腸紊亂、和腎和泌尿疾病。被治療的紊亂的數(shù)量?jī)H受沿交感神經(jīng)系統(tǒng)和腦神經(jīng)系統(tǒng)的電極的數(shù)量、種類和位置(或多個(gè)電極的聯(lián)合)的限制。
通常，變態(tài)反應(yīng)是成年型哞喘病例增加的原因。過(guò)敏的過(guò)程，稱為特應(yīng)性，和其與哞喘相關(guān)聯(lián)，涉及各種空氣傳播的變應(yīng)原或其它觸發(fā)物在免疫系統(tǒng)中引起級(jí)聯(lián)現(xiàn)象，導(dǎo)致在導(dǎo)氣管中的炎癥和高反應(yīng)性。一種對(duì)過(guò)敏過(guò)程的描述如下對(duì)變應(yīng)性和哮喘的主要貢獻(xiàn)者看起來(lái)是一種白血球，被稱為輔助性T細(xì)胞，特別是稱為TH2細(xì)胞的亞型。TH2
13細(xì)胞過(guò)度地生產(chǎn)白細(xì)胞介素(IL)，為被稱為細(xì)胞因子的家族的分子 成員的免疫因子，細(xì)胞因子是炎癥過(guò)程的強(qiáng)力因子。
例如，白細(xì)胞介素4、 9和13可能對(duì)第一期津喘發(fā)作負(fù)責(zé)。這些 白細(xì)胞介素刺激生產(chǎn)和釋放被稱為免疫球蛋白E ( IgE)的抗體群。具 有哮喘和變應(yīng)性兩者的人看來(lái)似乎具有過(guò)度地生產(chǎn)IgE的遺傳傾向 性。在變應(yīng)性發(fā)作期間，這些IgE抗體可以與免疫系統(tǒng)中被稱為肥大 細(xì)胞的特定細(xì)胞結(jié)合，所述肥大細(xì)胞通常富集于肺、皮膚和粘膜中。 所述結(jié)合觸發(fā)許多活性化學(xué)物的釋放，重要有效的分子被稱為白細(xì)胞 三烯。這些化學(xué)物導(dǎo)致導(dǎo)氣管痙攣、過(guò)量產(chǎn)生粘液，并活化在導(dǎo)氣管 沿線的神經(jīng)末梢。
其他細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素5看來(lái)似乎有助于后期炎癥反應(yīng)。這 種白細(xì)胞介素吸引^皮稱為嗜酸性粒細(xì)胞的白細(xì)胞。在初次發(fā)病后這些 細(xì)胞積聚并保存在導(dǎo)氣管中。他們持續(xù)幾周，并介導(dǎo)其他保存在導(dǎo)氣 管中的損害粒子的釋放。
涉及哞喘的炎性事件重復(fù)超過(guò)幾年病程后，可以導(dǎo)致導(dǎo)氣管中不 可逆的結(jié)構(gòu)和功能改變，這個(gè)過(guò)程稱為重塑。所述重塑的導(dǎo)氣管持續(xù) 的狹窄，并可以導(dǎo)致慢性津喘。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體方案， 一種治療支氣管收縮的方法 包括在哺乳動(dòng)物的一個(gè)或多個(gè)肺中誘導(dǎo)電場(chǎng)和電磁場(chǎng)的至少之一，以
致于有助于支氣管收縮的一種或多種促有絲分裂因子被下調(diào)。所述促 有絲分裂因子可以包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。另外或替代的， 所述促有絲分裂因子可以影響輔助性2型T細(xì)胞(TH2)的產(chǎn)生。
另外或者替代的，所述促有絲分裂因子可以包括一種或多種酶， 例如一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶(畫(huà)P)。所述一種或多種基質(zhì)金屬蛋 白酶可以包括一種或多種的基質(zhì)降解酶-1、明膠酶A、成纖維細(xì)胞 膠原酶(腿P-1)、嗜中性粒細(xì)胞膠原酶(MMP-8)、明膠酶B (醒P -9)、基質(zhì)降解酶-2 (MMP-10)、基質(zhì)降解酶-3 (MMP-11)、基 質(zhì)溶解因子(匪P - 7 )、膠原酶3(MMP- 13)和TNF-oc轉(zhuǎn)換酶(TACE)。
一個(gè)或多個(gè)具體方案可以包括通過(guò)向一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)發(fā)射體施用至
14少一個(gè)電脈沖來(lái)誘生場(chǎng)。所述一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)發(fā)射體可以被經(jīng)皮地和/ 或皮下地放置以引導(dǎo)場(chǎng)朝向肺。例如，所述一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)發(fā)射體可以 被放置在哺乳動(dòng)物的胸和哺乳動(dòng)物的背兩者的至少之一上。所述一個(gè) 或多個(gè)場(chǎng)發(fā)射體可以包括電容耦合電極和電感線圏的至少之一。
一個(gè)或多個(gè)具體方案可以包括向一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)發(fā)射體施用驅(qū)動(dòng)信 號(hào)，以產(chǎn)生至少一個(gè)脈沖并誘生場(chǎng)。所述驅(qū)動(dòng)信號(hào)可以包括正弦波、 方形波、三角形波、指數(shù)波和復(fù)合脈沖的至少一個(gè)。例如，所述驅(qū)動(dòng)
信號(hào)包括在約10 Hz到100 KHz之間的頻率，在約1到100 %之間的 工作周期，和/或在約1 mv/cm到約50 mv/cm之間的振幅。所述場(chǎng)可 以被施用預(yù)定的時(shí)間，例如，在約0. 5到約24小時(shí)之間。
優(yōu)選，哺乳動(dòng)物對(duì)場(chǎng)的反應(yīng)被測(cè)量(例如，導(dǎo)氣管壓力和/或肺 容量)，因此可以作數(shù)據(jù)的收集和/或場(chǎng)的調(diào)節(jié)。
最終，本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到具有共同癥狀的紊亂的治療可能具有完全 不同的誘因，如果要開(kāi)發(fā)有效的治療，必須彼此相區(qū)別。在任何地方， 這個(gè)原則都不會(huì)比通過(guò)刺激控制著周圍器官和/或組織的神經(jīng)的對(duì)疾 病潛在治療更真實(shí)。
當(dāng)聯(lián)合附圖和這里的發(fā)明內(nèi)容時(shí)，其他方式、特征、優(yōu)點(diǎn)等等對(duì) 本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)就變得顯而易見(jiàn)了 。


為了說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面，用圖的形式顯示了目前優(yōu)選的方案， 然而可以理解，本發(fā)明不被限制到顯示的這些精確的數(shù)據(jù)、方法、安 排和工具，而是僅被權(quán)利要求限制。
圖1是一個(gè)交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的示意圖； 圖2是一個(gè)頸、胸和腹部選擇部位的截面解剖圖。 圖3圖解了顯示于圖1和2中的迷走神經(jīng)的簡(jiǎn)單視圖； 圖4圖解了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體方案，一個(gè)典型的用于阻斷和/ 或調(diào)節(jié)脈沖的電壓/電流分布圖，所述脈沖被應(yīng)用到迷走神經(jīng)的一個(gè)或
多個(gè)部分；圖5- 14圖解了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)具體方案獲得的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)
據(jù)；
圖15-20圖解了用由美國(guó)專利申請(qǐng)10/990, 938教導(dǎo)的信號(hào)無(wú)法 來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的結(jié)果；
圖21是一個(gè)人植物神經(jīng)系統(tǒng)的示意圖，圖解了交感神經(jīng)纖維、脊 神經(jīng)根纖維和腦神經(jīng)；
圖22是人植物神經(jīng)系統(tǒng)和根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體方案的 調(diào)節(jié)系統(tǒng)的進(jìn)一步的示意圖；和
圖2 3是一個(gè)圖解了可以被執(zhí)行來(lái)治療紊亂的過(guò)程步驟的流程圖， 所述治療紊亂使用根據(jù)本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)具體方案的神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式
可以理解，此處公開(kāi)的具體方案代表了本發(fā)明優(yōu)選的方式和因此 作為本發(fā)明的實(shí)施例提供。然而，本發(fā)明的范圍將不限于這些公開(kāi)， 也不被附加的臨時(shí)權(quán)利要求的限制。
治療方法1
在哮喘和過(guò)敏反應(yīng)的準(zhǔn)確生理學(xué)原因還沒(méi)有被確定的情況下，本 發(fā)明假定對(duì)平滑肌收縮的直接介導(dǎo)是迷走神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)的結(jié)果，其是 對(duì)與在神經(jīng)纖維自身上受體相互作用的前炎癥介質(zhì)流的反應(yīng)。
現(xiàn)有文獻(xiàn)中已經(jīng)觀察到神經(jīng)系統(tǒng)維持由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳 遞的信號(hào)的平衡。迷走神經(jīng)，作為收縮支氣管平滑肌的信號(hào)源，被認(rèn) 為在圍繞支氣管通道的平滑肌中提供基本的張力水平，以免沿導(dǎo)氣管 的組織塌陷關(guān)閉。
特別地，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體方案認(rèn)為由迷走(副交感)神 經(jīng)傳遞的信號(hào)引起圍繞支氣管通道的平滑肌收縮。交感神經(jīng)纖維傳遞 相反的趨于打開(kāi)支氣管通道的信號(hào)?？梢哉J(rèn)為，迷走神經(jīng)的信號(hào)介導(dǎo) 類似于組胺的反應(yīng)，而交感神經(jīng)信號(hào)產(chǎn)生類似于腎上腺素的作用?？?慮到在副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)信號(hào)之間的假定平衡，移除副交感神經(jīng)
16信號(hào)將建立一種加重了交感神經(jīng)信號(hào)的不平衡。按此方式，科學(xué)文獻(xiàn)
還表明切斷狗的迷走神經(jīng)將打開(kāi)支氣管通道，與腎上腺素所作的方式基本相同。
現(xiàn)在參考圖1和2，迷走神經(jīng)被更詳細(xì)的顯示。迷走神經(jīng)由運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)纖維組成。迷走神經(jīng)離開(kāi)頭部，并與副神經(jīng)包含于相同的硬膜的鞘中。迷走神經(jīng)在頸動(dòng)脈鞘內(nèi)沿頸向下傳到頸根部。迷走神經(jīng)分布的分支包括，尤其是上心支、下心支、前支氣管支和后支氣管支。在右側(cè)，迷走神經(jīng)沿氣管下降到肺根后部，在這里其散布到后肺叢中。在左側(cè)，迷走神經(jīng)進(jìn)入胸部，穿過(guò)主動(dòng)脈弓的左側(cè)，并在左肺根的后面下降，形成后肺叢。
在哺乳動(dòng)物中，在腦干中已經(jīng)進(jìn)化出兩個(gè)迷走神經(jīng)部分以控制周圍副交感神經(jīng)的功能。背迷走神經(jīng)復(fù)合體(DVC),由背運(yùn)動(dòng)核(DMNX)和其連接物組成，控制低于膈膜水平的副交感神經(jīng)的功能，而腹迷走神經(jīng)復(fù)合體(VVC)，由疑核和面神經(jīng)后核組成，控制膈膜上器官內(nèi)的功能，例如心臟、胸腺和肺，以及頸和上胸部的其他腺體和組織，和特定的肌肉例如食管復(fù)合物的那些。
迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)部分支配節(jié)神經(jīng)元，所述節(jié)神經(jīng)元位于或鄰近于各個(gè)靶器官。所述腹迷走神經(jīng)復(fù)合體看來(lái)僅存在于哺乳動(dòng)物中，并與情緒狀態(tài)相關(guān)地正向以及負(fù)向調(diào)節(jié)心率、支氣管收縮、發(fā)聲和面部肌肉的收縮。 一般而言，所述迷走神經(jīng)的這部分控制副交感神經(jīng)的狀態(tài)。在警張狀態(tài)，所述腹迷走神經(jīng)復(fù)合體的抑制被解除(關(guān)閉)。這依次導(dǎo)致心臟迷走張力的減少和導(dǎo)氣管的打開(kāi)，以支持對(duì)環(huán)境挑戰(zhàn)的反應(yīng)。
副交感神經(jīng)的張力通過(guò)交感神經(jīng)支配來(lái)部分地平衡，所述交感神經(jīng)支配一般而言供給趨于緩和支氣管肌肉的信號(hào)，因此不會(huì)發(fā)生過(guò)度的收縮。整體上，導(dǎo)氣管平滑肌緊張狀況取決于幾個(gè)因素，包括副交感神經(jīng)的輸入、循環(huán)中腎上腺素的抑制作用、非腎上腺素能非膽堿能抑制神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)支配。迷走神經(jīng)的興奮(張力的上調(diào))，例如在哞喘發(fā)作或過(guò)敏性休克中發(fā)生的，導(dǎo)致導(dǎo)氣管收縮和心率下降。通常，嚴(yán)重哞喘和過(guò)敏反應(yīng)兩者的病理看起來(lái)是通過(guò)炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的，所述炎性細(xì)胞因子制服在神經(jīng)細(xì)胞上的受體，并導(dǎo)致細(xì)胞整體上調(diào)副交感神經(jīng)的張力。
就哞喘來(lái)說(shuō)，看來(lái)好像導(dǎo)氣管組織兼?zhèn)?i )對(duì)導(dǎo)致過(guò)量生產(chǎn)細(xì)胞因子的變態(tài)反應(yīng)原的超敏反應(yīng)，所述細(xì)胞因子刺激神經(jīng)的膽堿能受體和/或(ii )當(dāng)面臨任意水平的膽堿能細(xì)胞因子時(shí)，高基線副交感神經(jīng)張力或高增幅至強(qiáng)副交感神經(jīng)張力。這種組合可以是致命的。過(guò)敏反應(yīng)看起來(lái)主要由對(duì)變態(tài)反應(yīng)原的超敏反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致大量膽堿能受體活化細(xì)胞因子的過(guò)量生產(chǎn)，所述細(xì)胞因子過(guò)度驅(qū)使本應(yīng)正常操作的迷走神經(jīng)發(fā)出大量的導(dǎo)氣管收縮信號(hào)。藥物例如腎上腺素驅(qū)使心率上升，同時(shí)還松弛支氣管肌肉，用于暫時(shí)減輕這些狀況下的癥狀。如上所述，經(jīng)驗(yàn)顯示切斷迷走神經(jīng)(減少副交感神經(jīng)張力的極端方案)具有類似于腎上腺素對(duì)心率和支氣管直徑的作用，即心臟開(kāi)始疾弛(心動(dòng)過(guò)速)和支氣管通道擴(kuò)張。
根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)方面，在患有嚴(yán)重哞喘或過(guò)敏性休克的病人中，給予足夠阻斷和/或調(diào)節(jié)信號(hào)傳送的電脈沖將導(dǎo)致支氣管平滑肌的松弛，擴(kuò)張導(dǎo)氣管和/或抵消組胺在迷走神經(jīng)上的作用。取決于脈沖的位置，阻斷和/或調(diào)節(jié)信號(hào)還可以提升心臟功能。
根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)方面，阻斷和/或調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)中的信號(hào)，和/或阻斷和/或影響迷走神經(jīng)的組胺反應(yīng)，以減少副交感神經(jīng)的張力，
提供一個(gè)快速的緊急的反應(yīng)，很像心臟除顫器，在嚴(yán)重哮喘發(fā)作或過(guò)敏性休克的情況下，提供快速暫時(shí)的導(dǎo)氣管擴(kuò)張和選擇性地心臟功能增加直到采取后續(xù)方法，例如可以使用腎上腺素給藥、人工呼吸和插管法。此外，本發(fā)明的教導(dǎo)給予了快速的導(dǎo)氣管擴(kuò)張和/或心臟功能提升以使隨后的救生方法成為可能，否則由于嚴(yán)重的收縮或其他生理作用隨后的救生方法將是無(wú)效的或不可能的。根據(jù)本發(fā)明的治療提供了足夠長(zhǎng)時(shí)間的支氣管擴(kuò)張和選擇性地心臟功能增加，以便在病人窒息前，有時(shí)間使給予的藥物治療例如腎上腺素起效。
這里描述的向迷走神經(jīng)的選擇區(qū)域施用電脈沖的方法可以進(jìn)一步
18細(xì)化，使得至少一個(gè)區(qū)域可以包含至少一個(gè)源于病人第十對(duì)腦神經(jīng)(迷 走神經(jīng))的神經(jīng)纖維，和特別是，至少一個(gè)其前支氣管支、或替換的 至少一個(gè)其后支氣管支。優(yōu)選，沿肺的外部定位，脈沖被提供到至少 一個(gè)前肺或后肺叢。根據(jù)需要，脈沖可以被導(dǎo)向僅支配支氣管樹(shù)和肺 組織本身的神經(jīng)。另外，脈沖可以被導(dǎo)向迷走神經(jīng)的區(qū)域以阻斷和/ 或調(diào)節(jié)心臟和支氣管支兩者。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)的，在已知 具有心臟問(wèn)題的病人中使用這個(gè)具體方案將被仔細(xì)的評(píng)估。
圖3進(jìn)一步作為參考，其圖解了顯示于圖2中的迷走神經(jīng)和其心 臟支及肺支的簡(jiǎn)單視圖。還顯示了迷走神經(jīng)刺激(VNS)裝置300，用 于刺激迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)刺激裝置300計(jì)劃用于與過(guò)敏性休克或哞 喘相關(guān)的支氣管收縮或血壓過(guò)低的治療。迷走神經(jīng)刺激裝置300可以 包括電脈沖發(fā)生器310;與電脈沖發(fā)生器310連接在一起的電源320; 與電脈沖發(fā)生器310相聯(lián)系并與電源320連接在一起的控制單元330; 和與電脈沖發(fā)生器310連接在一起的電極340，用于通過(guò)導(dǎo)線350附 著到哺乳動(dòng)物的迷走神經(jīng)200的一個(gè)或多個(gè)選擇區(qū)域200A、 200B。所 述控制單元330可以控制電脈沖發(fā)生器310,用于產(chǎn)生適合改善支氣 管收縮或血壓過(guò)低的信號(hào)，這時(shí)把信號(hào)通過(guò)電極340向迷走神經(jīng)200 應(yīng)用。應(yīng)注意到，憑借其功能，迷走神經(jīng)刺激裝置300可以被稱作脈 沖發(fā)生器。
根據(jù)一個(gè)具體方案， 一個(gè)或多個(gè)電脈沖被導(dǎo)向位點(diǎn)A，所述位點(diǎn)A 在心臟支上方的迷走神經(jīng)之上或附近。在這個(gè)具體方案中， 一個(gè)或多 個(gè)電脈沖被引入位點(diǎn)A以阻斷和/或調(diào)節(jié)和/或抑制副交感神經(jīng)張力的 上調(diào)，并影響導(dǎo)氣管的擴(kuò)張及增加心臟功能。
根據(jù)另一個(gè)具體方案， 一個(gè)或多個(gè)電脈沖被導(dǎo)向位點(diǎn)B，所述位點(diǎn) B在臨近肺支的心臟支下方的迷走神經(jīng)之上或附近。在這個(gè)具體方案 中， 一個(gè)或多個(gè)電脈沖被引入位點(diǎn)B以阻斷到/或調(diào)節(jié)和/或抑制副交 感神經(jīng)張力的上調(diào)，來(lái)僅作用于導(dǎo)氣管的擴(kuò)張。
在已知患有過(guò)敏性休克或嚴(yán)重哞喘發(fā)作的病人中， 一個(gè)或多個(gè)電 脈沖發(fā)出裝置300可以被植入迷走神經(jīng)200的一個(gè)或多個(gè)選擇的區(qū)域200A、 200B。對(duì)于緊急應(yīng)用，裝置300可以是經(jīng)皮的，其中裝置300 可以包含由外部電源320供電的電極340。
美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)2005/0075701和2005/0075702,兩者都是 Shafer的，兩者都在此引入作為參考，涉及刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng) 元以弱化免疫反應(yīng)，包括了可能適用于本發(fā)明的脈沖發(fā)生器的描述。
圖4圖解了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體方案，一個(gè)典型的用于阻斷和/ 或調(diào)節(jié)脈沖的電壓/電流分布圖，所述脈沖被應(yīng)用到迷走神經(jīng)的一個(gè)或 多個(gè)部分。
參考圖4，可以利用脈沖發(fā)生器310實(shí)現(xiàn)一個(gè)合適的用于阻斷和/ 或調(diào)節(jié)脈沖410的電壓/電流分布圖400，所迷脈沖410被應(yīng)用到迷走 神經(jīng)200的一個(gè)或多個(gè)部分200A、 200B。在一個(gè)優(yōu)選的具體方案中， 脈沖發(fā)生器310可以使用電源320和控制單元330來(lái)執(zhí)行向電極340 產(chǎn)生脈沖串420的任務(wù)，所述控制單元330具有，例如，處理器、時(shí) 鐘、存貯器等等，所述電極340經(jīng)由導(dǎo)線350向神經(jīng)200傳遞阻斷和 /或調(diào)節(jié)脈沖。對(duì)于經(jīng)皮的應(yīng)用，迷走神經(jīng)刺激裝置300作為外部應(yīng)急 設(shè)備對(duì)于外科醫(yī)生可以是可用的。對(duì)于皮下應(yīng)用，迷走神經(jīng)刺激裝置 300可以是外科植入的，例如在腹部的皮下袋中。迷走神經(jīng)刺激裝置
舉例來(lái)說(shuō)，迷走神經(jīng)刺激裝置300可以通過(guò)商業(yè)上購(gòu)買。優(yōu)選，迷走 神經(jīng)刺激裝置300由醫(yī)生程序裝置來(lái)編程，例如可以從Medtronic, Inc.獲得的型號(hào)7432。
調(diào)節(jié)信號(hào)400的參數(shù)優(yōu)選是可編程的，例如頻率、振幅、作業(yè)周 期、脈沖寬度、脈沖波形等等。就植入脈沖發(fā)生器來(lái)說(shuō)，可以在植入 之前或之后編程。例如，植入的脈沖發(fā)生器可以具有一種用于與發(fā)生 器來(lái)通信設(shè)定的外部設(shè)備。外部通信裝置可以改變脈沖發(fā)生器的編程 以改善治療。
優(yōu)選，選擇電導(dǎo)線350和電極340以達(dá)到各自的容許脈沖峰值電 壓的阻抗，所述脈沖峰值電壓在約0. 2伏特到約20伏特的范圍內(nèi)。 優(yōu)選，所述阻斷和/或調(diào)節(jié)脈沖信號(hào)410具有選擇的影響治療結(jié)果
20的頻率、振幅、作業(yè)周期、脈沖寬度、脈沖波形等等，即阻斷和/或調(diào)
節(jié)部分或全部迷走神經(jīng)傳輸。例如，頻率可以是約1 Hz或更大，例如 在約25 Hz到3000 Hz之間，或在約1000 Hz到約2500 Hz之間。(與 典型的神經(jīng)刺激或調(diào)節(jié)頻率相比，這是顯著的更高的頻率。)調(diào)節(jié)信 號(hào)可以具有一個(gè)選擇的影響治療結(jié)果的脈沖寬度，例如約20mS或更 大，或者約20mS到約lOOOuS。調(diào)節(jié)信號(hào)可以具有選擇的影響治療 結(jié)果的峰值電壓振幅，例如約O. 2伏特或更大，例如約O. 2伏特到約 20伏特。
根據(jù)優(yōu)選的具體方案，根據(jù)本發(fā)明的迷走神經(jīng)刺激裝置300以可 以被個(gè)體再次使用的經(jīng)皮方式或皮下植入方式來(lái)提供。
根據(jù)另一個(gè)具體方案，根據(jù)本發(fā)明的裝置以"起搏器"的類型形 式提供，其中通過(guò)迷走神經(jīng)刺激裝置300對(duì)迷走神經(jīng)200的選擇區(qū)域 200A、 200B在周期性的基線上產(chǎn)生電脈沖410,以在病人中對(duì)上調(diào)信 號(hào)創(chuàng)建迷走神經(jīng)200的低反應(yīng)性。
根據(jù)另一個(gè)具體方案，根據(jù)本發(fā)明的裝置300被合并入一種氣管 內(nèi)導(dǎo)管裝置中以在外科手術(shù)期間改善支氣管痙攣。在一個(gè)優(yōu)選的具體 方案中， 一個(gè)或多個(gè)裝置300位于氣管內(nèi)導(dǎo)管的遠(yuǎn)側(cè)部以與迷走神經(jīng) 200的選擇區(qū)域200A、 200B相接觸，來(lái)給予適當(dāng)?shù)碾娒}沖來(lái)緩和迷走 神經(jīng)200對(duì)刺激的反應(yīng)。然而，對(duì)永久植入的所有情況來(lái)說(shuō)，植入外 科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)改變由控制單元330調(diào)節(jié)的信號(hào)和導(dǎo)線350的特定位點(diǎn)， 直到實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果，并應(yīng)當(dāng)監(jiān)視這個(gè)作用的長(zhǎng)期維持狀況，以確保 病人身體的適應(yīng)機(jī)制不會(huì)無(wú)效預(yù)期的效果。
另外，或者作為對(duì)執(zhí)行調(diào)節(jié)單元功能的裝置的替代，可以使用在 美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2005/0216062 (其全部公開(kāi)內(nèi)容在此全文引入作為 參考)公開(kāi)的裝置，所述調(diào)節(jié)單元用于向電極產(chǎn)生阻斷和/或調(diào)節(jié)脈沖 的電壓/電流分布圖。美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2005/0216062公開(kāi)了一種多 功能電刺激(ES)系統(tǒng)，適合產(chǎn)生用于影響感應(yīng)電流、電磁或其他形
式用于許多不同生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的電刺激的輸出信號(hào)。系統(tǒng)包 括一個(gè)具有與大量不同信號(hào)發(fā)生器連接在一起的選擇器的電刺激信號(hào)平臺(tái)，所述信號(hào)發(fā)生器每個(gè)都產(chǎn)生具有不同形狀的信號(hào)，例如正弦、 方形、鋸齒波或簡(jiǎn)單的或復(fù)合的脈沖，其參數(shù)按照振幅、持續(xù)時(shí)間、 重復(fù)率及其他變量來(lái)調(diào)節(jié)。來(lái)自于電刺激平臺(tái)中的選擇發(fā)生器的信號(hào) 被供應(yīng)給至少一個(gè)輸出平臺(tái)，在所述輸出平臺(tái)經(jīng)處理產(chǎn)生具有期望極 性的高或低的電壓或電流輸出，借此輸出平臺(tái)能夠產(chǎn)生適合于其目標(biāo) 應(yīng)用的電刺激信號(hào)。還包括在系統(tǒng)中的有測(cè)量平臺(tái)，其測(cè)量和顯示運(yùn) 行在受治療者上的電刺激信號(hào)以及各種傳感器的輸出值，所述傳感器 感知在這個(gè)受治療者中優(yōu)勢(shì)的狀況，借此系統(tǒng)的使用者可以手動(dòng)的調(diào) 整系統(tǒng)或讓系統(tǒng)通過(guò)反饋?zhàn)詣?dòng)調(diào)整，以提供他希望的任何類型的電刺 激信號(hào)，并且使用者能因此觀察到信號(hào)在被治療者上的作用。在討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果之前，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體方案，治療 支氣管收縮的 一般方法可以包括一種治療與過(guò)敏性休克或哮喘相關(guān)的 支氣管收縮的方法(或儀器)，包含向需要緩解支氣管收縮的哺乳動(dòng) 物的迷走神經(jīng)的一個(gè)或多個(gè)選擇區(qū)域施用至少一個(gè)電脈沖。所述方法可以包括向迷走神經(jīng)的選擇區(qū)域植入一個(gè)或多個(gè)電極； 和向電極施用一個(gè)或多個(gè)電刺激信號(hào)以產(chǎn)生至少一個(gè)電脈沖，其中所 述一個(gè)或多個(gè)電刺激信號(hào)具有在約1 Hz到3000 Hz之間的頻率和在約 l-6伏特之間的振幅。所述一個(gè)或多個(gè)電刺激信號(hào)可以具有在約750 Hz到1250 Hz之間 的頻率；或在約15 Hz到35 Hz之間的頻率。所述一個(gè)或多個(gè)電刺激 信號(hào)可以具有在約0. 75到1.25伏特之間，優(yōu)選約l.O伏特的振幅。 所述一個(gè)或多個(gè)電刺激信號(hào)可以是一個(gè)或多個(gè)完整或部分的正弦曲 線、方形波、矩形波和/或三角形波。所述一個(gè)或多個(gè)電刺激信號(hào)可以 具有在約50到500微秒之間，例如約100、 200或400微秒的脈沖持 續(xù)時(shí)間。脈沖的極性可以保持在或者正或者負(fù)?？蛇x擇的，脈沖的極性可 以是波的一段時(shí)間的正和波的另一段時(shí)間為負(fù)。舉例來(lái)說(shuō)，脈沖的極 性可以約每隔一秒改變。雖然上調(diào)通過(guò)交感神經(jīng)提供的信號(hào)可以完成期望的治療效果，本22發(fā)明建議立即阻斷支氣管收縮循環(huán)或血壓過(guò)低的更直接的途徑是經(jīng)由 迷走神經(jīng)，因?yàn)樵谥夤苁湛s或血壓過(guò)低中的超敏反應(yīng)的作用方式是 在迷走神經(jīng)而非通過(guò)交感神經(jīng)。因此，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以識(shí)別怎樣把電信號(hào) 提供給周圍神經(jīng)纖維的典型方法，所述周圍神經(jīng)纖維支配和/或控制支
氣管平滑肌以(i )減少肌肉對(duì)收縮信號(hào)的敏感性，和(ii ) 一旦已經(jīng) 開(kāi)始收縮則減弱收縮的強(qiáng)度或阻斷收縮。
特別是，選自已知神經(jīng)信號(hào)范圍內(nèi)的特定信號(hào)被施用到豚鼠的迷 走神經(jīng)和/或交感神經(jīng)，以產(chǎn)生對(duì)肺迷走神經(jīng)活性的選擇性阻斷或減 少，導(dǎo)致組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮的減弱。
雄性豚鼠(400g)被運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，并立即通過(guò)腹腔注射烏拉坦 1.5g/kg麻醉。前頸上的皮膚被打開(kāi)，并分別在頸動(dòng)脈和兩個(gè)頸靜脈 用PE50管插管，以允許血壓/心率監(jiān)測(cè)和給藥。氣管被插管，和通過(guò) 正壓、等容通氣為動(dòng)物換氣，隨后用琥珀酰膽堿(10Mg/kg/min)麻 醉以使胸壁肌肉系統(tǒng)麻痹來(lái)去除胸壁剛性對(duì)導(dǎo)氣管壓力測(cè)量的影響。
胍乙啶(10mg/kg靜脈注射)被用于從神經(jīng)末梢耗盡可能會(huì)干擾 迷走神經(jīng)刺激的去甲腎上腺素。兩個(gè)迷走神經(jīng)被暴露并連接到電極， 以允許對(duì)這些神經(jīng)的選擇性刺激。在15分鐘的穩(wěn)定之后，在多次劑量 靜脈注射組胺給藥之前和之后作出血液動(dòng)力學(xué)和導(dǎo)氣管壓力測(cè)量的基 線。
在對(duì)靜脈注射組胺的穩(wěn)定反應(yīng)建立之后，改變頻率、電壓和脈沖 持續(xù)時(shí)間來(lái)嘗試對(duì)迷走神經(jīng)刺激，以識(shí)別能減弱對(duì)靜脈注射組胺的反 應(yīng)的參數(shù)。應(yīng)答靜脈注射組胺的支氣管收縮已知是由于直接的導(dǎo)氣管 平滑肌作用和刺激迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿兩者引起。
在迷走神經(jīng)末梢的激發(fā)中，在組胺用藥之前靜脈注射給予阿托品 以確定多大百分比的組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮是由迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的。這 被認(rèn)為是100%的反應(yīng)。在減弱組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮中迷走神經(jīng)活 性的成功的電阻斷被與這個(gè)最大作用相比。用靜脈注射氯化鉀來(lái)完成 安樂(lè)死。
為了測(cè)量支氣管收縮，在兩個(gè)位置測(cè)量導(dǎo)氣管壓力。測(cè)量血壓和
23心率來(lái)記錄對(duì)象的生命體征。在所有下列圖表中，頂部的線BP顯示血 壓、第二個(gè)線API顯示導(dǎo)氣管壓力、第三個(gè)線AP2顯示在另一個(gè)傳感 器上的導(dǎo)氣管壓力，最后的線HR是來(lái)源于血壓中脈沖的心率。
在第一組動(dòng)物中，應(yīng)用的信號(hào)頻率是從小于1Hz直到2000Hz變化， 和電壓是從IV到12V變化。初步的指示看起來(lái)顯示適當(dāng)?shù)男盘?hào)是 1000Hz、 400|u s、和6- IOV。
圖5圖解了在豚鼠#2上的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。更具體地說(shuō)，圖5的 圖顯示了當(dāng)注射12jag/kg組胺來(lái)導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力升高時(shí)，同時(shí)應(yīng)用 1 000Hz、 400)aS、 6V方形波信號(hào)到豚鼠# 2的迷走神經(jīng)左和右支兩者 上的效果。在導(dǎo)氣管壓力中第一個(gè)峰是組胺與電信號(hào)被應(yīng)用到迷走神 經(jīng)，第二個(gè)峰是組胺自己(沒(méi)有信號(hào))，第三個(gè)峰又是組胺和信號(hào)， 第四個(gè)峰又是組胺自己。清楚的顯示，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管壓力增加 在迷走神經(jīng)上存在10Q0Hz、 400|aS、 6V方波時(shí)被降低。動(dòng)物的狀況保 持穩(wěn)定，正如所看到地，事實(shí)上血壓和心率不受這個(gè)電信號(hào)的影響。
然而，在相同動(dòng)物上實(shí)驗(yàn)幾次以持續(xù)復(fù)制1000Hz信號(hào)的這種作用 時(shí)，我們觀察到持續(xù)的刺激和抑制導(dǎo)氣管收縮的能力減弱了，隨后丟 失了?？磥?lái)神經(jīng)不再傳導(dǎo)了。這個(gè)結(jié)論是來(lái)自于如下事實(shí)(i)在與電 極接觸的位置神經(jīng)有些變色，和(ii )通過(guò)把導(dǎo)線向遠(yuǎn)端移到神經(jīng)的 一個(gè)未受損傷的區(qū)域，即向著器官，然而不是向近端，即，向著大腦， 作用可以復(fù)蘇。動(dòng)物#3也發(fā)生了相同的情況。因此，猜測(cè)這個(gè)作用 看來(lái)伴隨著對(duì)神經(jīng)的損傷，其是不合臨床需要的。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，在下一個(gè)動(dòng)物中(豚鼠#4)，我們裝配了一 套新的對(duì)神經(jīng)具有非常寬接觸面積的電極。用這個(gè)新的電極，我們又 開(kāi)始研究從1Hz到3000Hz的信號(hào)。這次，在頻率25Hz、 400jus、 IV
發(fā)現(xiàn)了最強(qiáng)的有效性和重復(fù)性。
圖6圖解了在豚鼠#5上的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖6的圖顯示了當(dāng)注 射8 ia g/kg組胺來(lái)導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力增加時(shí)，向豚鼠# 5的左和右迷走 神經(jīng)兩者應(yīng)用25Hz、 400|aS、 1V方形波信號(hào)的效果。在導(dǎo)氣管壓力中 第一個(gè)峰來(lái)自于組胺自己，第二個(gè)峰是組胺和施用的信號(hào)。清楚的顯示，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管壓力增加在迷走神經(jīng)上存在25Hz， 400jas、 1V方波時(shí)被降低。
圖7圖解了在豚鼠#5上的額外典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖7的圖顯示了 當(dāng)注射8jag/kg組胺來(lái)導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力增加時(shí)，在豚鼠#5的左和右 迷走神經(jīng)兩者上應(yīng)用25Hz、 200 ms、 1V方形波信號(hào)的作用。在導(dǎo)氣管 壓力中第二個(gè)峰來(lái)自于組胺自己，第一個(gè)峰是組胺和施用的信號(hào)。清 楚的顯示，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管壓力增加在迷走神經(jīng)上存在25Hz、 200 ps、 1V的方波時(shí)被降低。很明顯具有200 p s脈沖寬度與400 ms的 信號(hào)相比更好地降低了導(dǎo)氣管壓力。
圖8圖解了在豚鼠#5上的更進(jìn)一步的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖8的圖 顯示了上述圖中所見(jiàn)的作用的可重復(fù)性。動(dòng)物、組胺和信號(hào)與圖7中 的相同。
值得注意的，以上顯示的作用在這個(gè)動(dòng)物(豚鼠#5)上重復(fù)了幾 次，沒(méi)有觀察到任何神經(jīng)活性的損失。我們能沿迷走神經(jīng)向近端或遠(yuǎn) 端移動(dòng)電極，并實(shí)現(xiàn)相同的作用。因此，認(rèn)定實(shí)現(xiàn)了所述作用且沒(méi)有 損傷神經(jīng)。
圖9圖解了在豚鼠#5上的隨后的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖9的圖顯示 了 25Hz、 100|as、 1V方波的作用，所述方波每隔一秒從+到-電壓切換 極性。當(dāng)注射8jag/kg組胺來(lái)導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力增加時(shí)，向豚鼠#5的 左和右迷走神經(jīng)兩者施用這個(gè)信號(hào)。從左至右，垂直點(diǎn)線與導(dǎo)氣管壓 力結(jié)果一致，所述導(dǎo)氣管壓力結(jié)果與如下相關(guān)(l)組胺自己(大的 導(dǎo)氣管波形-繼之以非常短暫的導(dǎo)氣管手工閉塞)；(2)組胺與施用 200 ia s的信號(hào)(小的導(dǎo)氣管波形)；(3) 100jli s電信號(hào)自己(沒(méi)有 導(dǎo)氣管波形)；(4)組胺與施用lOO)as信號(hào)(又是小的導(dǎo)氣管波形)； (5)組胺自己(大的導(dǎo)氣管波形)；和(6)組胺與施用100 ia s的信 號(hào)。
這個(gè)證椐強(qiáng)烈的表示，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管壓力增加可以通過(guò)在 迷走神經(jīng)上施用交變極性的25Hz、 100 ms、 1V的方波來(lái)顯著的減少。 圖10圖解了在豚鼠并6上的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖10的圖顯示了25Hz、 200jas、 1V方波的作用，所述方波每隔一秒從+到-電壓切換極 性。當(dāng)注射16jug/kg組胺導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力增加時(shí)，向豚鼠#6的左和 右迷走神經(jīng)兩者施用這個(gè)信號(hào)。(注意這個(gè)動(dòng)物對(duì)組胺作用顯示了非 常高的耐受性，因此不是一個(gè)理想的用于導(dǎo)氣管收縮作用的試驗(yàn)對(duì)象， 然而，這個(gè)動(dòng)物為我們提供了試驗(yàn)修改其他信號(hào)參數(shù)的機(jī)會(huì)。)
在這種情況下，在導(dǎo)氣管壓力中第一個(gè)峰來(lái)自于組胺自己，第二 個(gè)峰是組胺與施用的信號(hào)。清楚的顯示，當(dāng)在迷走神經(jīng)上存在25Hz、 200 ns、 IV的具有交變極性的方波時(shí)，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管壓力增加 在它的峰中被適度的減少，并在其持續(xù)時(shí)間中非常明顯。
圖11圖解了在豚鼠#6上的另外的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如上所述，在 上述圖10中豚鼠# 6與其他豚鼠相比需要更多的組胺(16 - 20 m g/kg 對(duì)8jig/kg)，以實(shí)現(xiàn)導(dǎo)氣管壓力的期望的增加。并且，與#5相比， 豚鼠#6中1V信號(hào)的有益作用更不明顯。因此，我們?cè)噲D增加電壓到 1.5V。第一導(dǎo)氣管峰來(lái)自于組胺自己(繼之以一系列的導(dǎo)氣管手動(dòng)閉 塞)，和第二個(gè)峰是組胺與1. 5V、 25Hz、 200 ja s交變極性信號(hào)的結(jié)果。 有益作用看來(lái)具有稍微更強(qiáng)的影響，但基本上不比IV的更好。
圖12圖解了在豚鼠#6上的更進(jìn)一步典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因?yàn)殡嗍? 6對(duì)組胺的導(dǎo)氣管反應(yīng)缺失，我們?cè)噲D確定是否25Hz、 200 ms、 IV交 變極性的信號(hào)可以緩解20V、 20Hz導(dǎo)氣管壓力刺激信號(hào)的作用，所述 導(dǎo)氣管壓力刺激信號(hào)產(chǎn)生了一個(gè)模擬的哮喘反應(yīng)。第一個(gè)導(dǎo)氣管峰是 應(yīng)用20V、 20Hz刺激信號(hào)增加的壓力，然后轉(zhuǎn)換為25Hz、 200jus、 IV 交變極性的信號(hào)。第二個(gè)峰是20V、 20Hz信號(hào)自己。與第二個(gè)相比， 笫一個(gè)峰看起來(lái)稍低和窄。在電刺激導(dǎo)氣管收縮之后，25Hz、 200 us、 1V信號(hào)具有某些有益的導(dǎo)氣管壓力降低作用。
圖13圖解了隨后的典型試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在豚鼠#6上我們還調(diào)查了 IV、 25Hz和200 m s交變極性信號(hào)的作用。甚至在連續(xù)施用信號(hào)io分鐘后， 也沒(méi)有神經(jīng)傳導(dǎo)或信號(hào)的損失。
圖14圖解了在豚鼠#8上的典型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。下圖顯示了 25Hz、200 jLis、 IV的每隔一秒從+到-電壓切換極性的方波的作用。當(dāng)注射12u
26g/kg組胺導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力增加時(shí)，這個(gè)信號(hào)被施用到豚鼠#8的左和右迷走神經(jīng)兩者。在導(dǎo)氣管壓力中第一個(gè)峰來(lái)自于組胺自己，第二個(gè)峰是組胺與施用的信號(hào)。清楚的顯示，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管壓力的增加在迷走神經(jīng)存在25Hz、 200 ys、 1V有交變極性的方波時(shí)被降低。我們已經(jīng)在4個(gè)不同的豚鼠上，在4個(gè)不同的日期再現(xiàn)了這個(gè)作用多次。
在豚鼠中由組胺誘導(dǎo)的導(dǎo)氣管收縮可以通過(guò)向迷走神經(jīng)施用適當(dāng)?shù)碾娦盘?hào)來(lái)顯著的降低。
我們發(fā)現(xiàn)至少2個(gè)單獨(dú)的頻率范圍具有這種作用。在1000Hz、 6V、400 ms，收縮被降低，但有證據(jù)說(shuō)明對(duì)于神經(jīng)來(lái)說(shuō)在此有過(guò)高的能量而不能處理。在后面的試驗(yàn)中這可以通過(guò)不同的電極導(dǎo)線設(shè)計(jì)來(lái)緩解。不同類型的動(dòng)物也能耐受不同的能量水平。
對(duì)于向迷走神經(jīng)施用25Hz、 IV、 100 - 200ju s信號(hào)，來(lái)自于組胺的導(dǎo)氣管收縮被顯著的降低。這已經(jīng)在多個(gè)動(dòng)物上重復(fù)了多次。沒(méi)有神經(jīng)損傷的證據(jù)，并且相對(duì)于1000Hz、 6V、 400 us的信號(hào)，發(fā)生器的電耗降低了在480 (40x6x2)和960 (40x6x4)之間的因數(shù)。
向迷走神經(jīng)應(yīng)用信號(hào)看起來(lái)在信號(hào)被移除后還有某些作用持續(xù)很久。具體地，可以作重復(fù)的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些長(zhǎng)期持續(xù)作用。在豚鼠模型上的附加試驗(yàn)可以定量在刺激移除之后長(zhǎng)期持續(xù)作用保持的幅度。
附加試驗(yàn)還可以確定是否導(dǎo)氣管壓力的降低是主要由于迷走神經(jīng)的一支，即，左支或右支。
在Kevin J. Tracey的提交日2004年11月17日的美國(guó)專利申請(qǐng)10/990， 938 (公開(kāi)號(hào)US2005/0125044A1 )中，提出了一個(gè)通過(guò)電刺激迷走神經(jīng)治療多種疾病，包括，尤其是哞喘、過(guò)敏性休克、敗血癥和敗血癥休克的方法。然而，在Tracey的申請(qǐng)中的實(shí)施例使用了 1到5V、 1Hz和2ms的電信號(hào)來(lái)處理內(nèi)毒素性休克，并沒(méi)有給出實(shí)施例顯示在哮喘模型、過(guò)敏性休克模型或敗血癥模型上試驗(yàn)所提供的方法。本申請(qǐng)的申請(qǐng)人進(jìn)行了追加試驗(yàn)以確定，是否Tracey提出的方法在模型中對(duì)哮喘或血壓具有任何有益的作用，所述的模型對(duì)本申請(qǐng)中使用的方法顯示出了功效。本申請(qǐng)的申請(qǐng)人設(shè)法確定是否Tracey的信號(hào)可以被應(yīng)用到迷走神經(jīng)，以減弱在豚鼠中組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮和血壓
增力口。
雄性豚鼠(400g)被運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，并立即通過(guò)腹腔注射烏拉坦 1.5g/kg麻醉。前頸上的皮膚被打開(kāi)，并分別在頸動(dòng)脈和兩個(gè)頸靜脈 用PE50管插管，以允許血壓/心率監(jiān)測(cè)和給藥。氣管被插管，和通過(guò) 正壓、等容通氣為動(dòng)物換氣，隨后用琥珀酰膽堿(10jag/kg/min)麻 醉以使胸壁肌肉系統(tǒng)麻痹來(lái)去除胸壁剛性對(duì)導(dǎo)氣管壓力測(cè)量的影響。
胍乙啶(10mg/kg靜脈注射)被用于從神經(jīng)末梢耗盡可能會(huì)干擾迷 走神經(jīng)刺激的去甲腎上腺素。兩個(gè)迷走神經(jīng)被暴露并連接到電極，以 允許對(duì)這些神經(jīng)的選擇性刺激。在15分鐘的穩(wěn)定之后，在多次劑量靜 脈注射組胺給藥之前和之后作出血液動(dòng)力學(xué)和導(dǎo)氣管壓力測(cè)量的基 線。
在對(duì)靜脈注射組胺的穩(wěn)定反應(yīng)建立之后，嘗試以l到5伏特、lHz、 2ms的變量來(lái)對(duì)迷走神經(jīng)刺激，以識(shí)別能減弱對(duì)靜脈注射組胺的反應(yīng) 的參數(shù)。應(yīng)答靜脈注射組胺的支氣管收縮已知起因于直接的導(dǎo)氣管平 滑肌作用和刺激迷走神經(jīng)以釋放乙酰膽堿兩者。
在迷走神經(jīng)末梢的激發(fā)結(jié)束時(shí)，在組胺用藥之前靜脈注射給予阿 托品以確定多大百分比的組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮是由迷走神經(jīng)誘導(dǎo) 的。這被認(rèn)為是100%的反應(yīng)。在減弱組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮中迷走 神經(jīng)活性的成功的電阻斷被與這個(gè)最大作用相比。用靜脈注射氯化鉀 來(lái)完成安樂(lè)死。
為了測(cè)量支氣管收縮，在兩個(gè)位置測(cè)量導(dǎo)氣管壓力。測(cè)量血壓和 心率來(lái)記錄受試者的生命體征。在所有下列圖表中，頂部的線BP(紅 色)顯示血壓、第二個(gè)線API顯示導(dǎo)氣管壓力、第三個(gè)線AP2顯示在 另一個(gè)傳感器上的導(dǎo)氣管壓力，最后的線HR是來(lái)源于血壓中脈沖的心率。
圖15圖解了來(lái)自于在另一個(gè)豚鼠上第一個(gè)試驗(yàn)的典型試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 圖顯示了 Tracey的應(yīng)用到豚鼠的兩個(gè)迷走神經(jīng)上IV、 1Hz、 2ms波形 的作用。在導(dǎo)氣管壓力中第一個(gè)峰來(lái)自于組胺自己，其后應(yīng)用10分鐘的在Tracey的專利申請(qǐng)中提出的Tracey信號(hào)。正如從第二個(gè)導(dǎo)氣管 峰所見(jiàn)的，信號(hào)在導(dǎo)氣管壓力上沒(méi)有值得注意的作用。動(dòng)物的生命體 征事實(shí)上穩(wěn)定，在信號(hào)被關(guān)閉之后，血壓顯示了升高。
圖16圖解了來(lái)自于對(duì)圖15中豚鼠的第二個(gè)試驗(yàn)的典型試驗(yàn)數(shù) 據(jù)。圖顯示了向豚鼠的兩個(gè)迷走神經(jīng)應(yīng)用Tracey的具有反向極性的 IV、 lHz、 2ms波形(在專利申請(qǐng)中Tracey沒(méi)有指定極性)的作用。 再一次，信號(hào)對(duì)導(dǎo)氣管壓力沒(méi)有有益的作用。事實(shí)上，來(lái)自信號(hào)和組 胺組合的第二個(gè)導(dǎo)氣管峰實(shí)際上比組胺自己的第一個(gè)峰更高。
圖17圖解了來(lái)自于對(duì)圖15中豚鼠的第三個(gè)試驗(yàn)的典型試驗(yàn)數(shù) 據(jù)。圖顯示了 Tracey的應(yīng)用到豚鼠的兩個(gè)迷走神經(jīng)上IV、 1Hz、 2ms 波形的作用。再一次，信號(hào)對(duì)導(dǎo)氣管壓力沒(méi)有有益的作用。反而，其 在信號(hào)應(yīng)用持續(xù)期間稍微的增加了導(dǎo)氣管壓力。
圖18圖解了來(lái)自于對(duì)后續(xù)豚鼠的試驗(yàn)的附加典型試驗(yàn)數(shù)據(jù)。從左 至右，圖顯示了應(yīng)用公開(kāi)于本發(fā)明中的1. 2V、 25Hz、 0. 2mS的信號(hào)， 導(dǎo)致在沒(méi)有添加組胺的狀態(tài)下導(dǎo)氣管壓力的輕微降低。隨后的三個(gè)電 刺激處理是Tracey提出的IV、 5V和2. 5V變量的信號(hào)，是在應(yīng)用組胺 的作用大部分已經(jīng)平息之后應(yīng)用。很明顯，Tracey信號(hào)不引起導(dǎo)氣管 壓力的下降，而是稍微的增加，其隨著時(shí)間的過(guò)去保持并發(fā)展。
圖19圖解了來(lái)自于使用在Tracey提出的實(shí)施例范圍內(nèi)的信號(hào)的 附加試驗(yàn)的進(jìn)一步典型試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Tracey提出的信號(hào)對(duì)導(dǎo)氣管壓力沒(méi) 有任何有益的作用。在可能范圍的信號(hào)內(nèi)尋找， 一個(gè)試驗(yàn)使用了 0. 75V，其低于Tracey提供的范圍，但對(duì)導(dǎo)氣管壓力仍然沒(méi)有有益的 作用。
圖20圖解了來(lái)自于后續(xù)試驗(yàn)的典型試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所述的后續(xù)試驗(yàn)顯 示了Tracey的5V、 1Hz、 2ms信號(hào)的作用，首先沒(méi)有額外的組胺，隨 后具有額外的組胺。很明顯使用信號(hào)，導(dǎo)氣管壓力的增加甚至更大了， 因?yàn)樵谛盘?hào)應(yīng)用過(guò)程中導(dǎo)氣管壓力漸進(jìn)的增加。在長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用 Tracey信號(hào)后添加組胺導(dǎo)致導(dǎo)氣管壓力甚至更大的增加。
Tracey在其專利申請(qǐng)中提出的信號(hào)的全部范圍被在本申請(qǐng)的動(dòng)物
29模型中測(cè)試。沒(méi)有見(jiàn)到導(dǎo)氣管壓力的降低。大部分電壓導(dǎo)致有害的導(dǎo) 氣管壓力增加和對(duì)生命特征的不利影響，例如增加血壓。
治療方法2
參考附圖，其中在圖21和22的人植物神經(jīng)系統(tǒng)示意圖中，同樣 的數(shù)字表示同樣的元素，包括交感神經(jīng)纖維、副交感神經(jīng)纖維和腦神經(jīng)。
交感神經(jīng)纖維，與許多脊髓神經(jīng)根纖維和支配在胸和腹腔中組織 的腦神經(jīng)一起往往被認(rèn)為是自主的、或植物的神經(jīng)系統(tǒng)。交感、脊髄 和腦神經(jīng)全部與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接在一起，通常在腦的原始區(qū)域，然 而，這些部分在腦的許多區(qū)域上有直接作用，包括額皮質(zhì)、丘腦、下 丘腦、海馬和小腦。脊髓的中央部分和交感神經(jīng)鏈從他們的顱底到尾 骨擴(kuò)展到植物神經(jīng)系統(tǒng)的周緣，基本上向下通過(guò)全部脊柱，包括頸、 胸和腰部。交感神經(jīng)鏈在脊柱的前部伸展，而脊髓部分通過(guò)脊椎管。 腦神經(jīng)，最能支配其余身體的一個(gè)是迷走神經(jīng)，穿過(guò)硬膜進(jìn)入頸部， 然后沿頸動(dòng)脈進(jìn)入胸和腹腔，通常沿著結(jié)構(gòu)如食管、主動(dòng)脈和胃壁。
因?yàn)橹参锷窠?jīng)系統(tǒng)具有傳入和傳出部分兩者，其纖維的調(diào)節(jié)可以 影響末端器官(傳出的)以及腦結(jié)構(gòu)兩者，傳入纖維最終連結(jié)到腦內(nèi) 部的腦結(jié)構(gòu)。
雖然交感神經(jīng)和腦纖維(軸突)傳送脈沖產(chǎn)生多種不同的作用， 它們的組成神經(jīng)元在形態(tài)上是相似的。它們是小的、卵形的、具有有 髓軸突和可變數(shù)量樹(shù)突的多極神經(jīng)細(xì)胞。所有的纖維在周圍神經(jīng)節(jié)形 成突觸，和節(jié)神經(jīng)元的無(wú)髓軸突向內(nèi)臟、血管及其他神經(jīng)支配的結(jié)構(gòu) 傳送脈沖。由于這種安排，植物神經(jīng)細(xì)胞的軸突被稱為節(jié)前交感神經(jīng) 纖維，而神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的那些被稱為節(jié)后交感神經(jīng)纖維，所述植物神經(jīng) 細(xì)胞在腦神經(jīng)的神經(jīng)核中、在胸腰側(cè)的comual細(xì)胞中和在骶脊髄部的 灰質(zhì)中。這些節(jié)后交感神經(jīng)纖維聚合在神經(jīng)細(xì)胞 小結(jié)點(diǎn)中，稱為神 經(jīng)節(jié)，其位于頸、胸和腹部脊髓體的旁邊。作為植物神經(jīng)系統(tǒng)的部分 的神經(jīng)節(jié)的作用是廣泛的。它們的作用范圍有控制胰島素生產(chǎn)、膽固醇生產(chǎn)、膽汁生產(chǎn)、飽滿感、其他消化功能、血壓、血管緊張度、心 率、出汗、身體發(fā)熱、血糖水平和性喚起。
副交感神經(jīng)組主要位于頭和頸部區(qū)域，而交感神經(jīng)組主要位于下 頸部、和胸腰和骶骨部。交感神經(jīng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)由卵形/球形樣結(jié)構(gòu)(球 狀物)的交感神經(jīng)節(jié)和脊柱旁的交感神經(jīng)鏈(連接球狀物的條索)組 成。交感神經(jīng)節(jié)包括中央神經(jīng)節(jié)和側(cè)副神經(jīng)節(jié)。
中央神經(jīng)節(jié)位于頸部、胸部、腰部和骶部。頸部的交感神經(jīng)系統(tǒng) 包括頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)和頸內(nèi)神經(jīng)節(jié)。
胸部的交感神經(jīng)系統(tǒng)包括十二個(gè)神經(jīng)節(jié)、五個(gè)上神經(jīng)節(jié)和七個(gè)下 神經(jīng)節(jié)。七個(gè)下神經(jīng)節(jié)向主動(dòng)脈發(fā)出細(xì)絲，并聯(lián)合形成大、小、和最 下內(nèi)臟神經(jīng)。大內(nèi)臟神經(jīng)(內(nèi)臟大神經(jīng))由來(lái)自第五到第九或第十胸 神經(jīng)節(jié)的支形成，但在較高根部中的纖維可以在交感神經(jīng)干中被向上 追溯到第一或第二胸神經(jīng)節(jié)。大內(nèi)臟神經(jīng)在脊推體上下行，穿過(guò)膈膜 的似腿的部分，和結(jié)束于腹腔神經(jīng)叢的腹腔神經(jīng)節(jié)。小內(nèi)臟神經(jīng)(內(nèi) 臟小神經(jīng))由來(lái)自于第九和第十，和有時(shí)第十一胸神經(jīng)節(jié)的細(xì)絲形成， 并在它們之間形成條索。小內(nèi)臟神經(jīng)與前述神經(jīng)一起穿過(guò)膈膜，并連 接到主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)。最下內(nèi)臟神經(jīng)(內(nèi)臟最下神經(jīng))從最末尾的胸 神經(jīng)節(jié)發(fā)出，和，穿過(guò)隔膜，結(jié)束于腎叢。
腰部的交感神經(jīng)系統(tǒng)通常包括四個(gè)腰神經(jīng)節(jié)，通過(guò)神經(jīng)節(jié)間的條 索連接在一起。腰部分是順序的向上為腰肋內(nèi)側(cè)弓之下的胸部分，和 向下為髂總動(dòng)脈之后的骨盆部分。灰色交通支從全部神經(jīng)節(jié)向腰部脊 神經(jīng)通過(guò)。第一和第二、和有時(shí)第三腰神經(jīng)向相應(yīng)神經(jīng)節(jié)發(fā)出白色交 通支。
骶部的交感神經(jīng)系統(tǒng)位于骶骨的前面，在前骶骨孔的中間。骶部 分包括四或五個(gè)小的骶神經(jīng)節(jié)，通過(guò)神經(jīng)節(jié)間的條索連接在一起，和 順序的向上為腹部。向下，兩個(gè)骨盆交感神經(jīng)干聚合，并結(jié)束在尾骨 前的一個(gè)小神經(jīng)節(jié)。
側(cè)副神經(jīng)節(jié)包括三個(gè)大的神經(jīng)節(jié)叢，稱為心臟的、腹腔的(太陽(yáng) 神經(jīng)叢的或上腹部神經(jīng)叢的)和下腹部的神經(jīng)叢。大的神經(jīng)叢分別位于胸、腹、骨盆區(qū)域的脊柱之前。它們由神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)的集合組成； 起源于交感神經(jīng)干的神經(jīng)和來(lái)自于腦脊髓的神經(jīng)。它們向內(nèi)臟發(fā)出分 支。
根據(jù)本發(fā)明的各種具體方案，雖然所有的大神經(jīng)叢(和它們的亞
部分)具有意義，但舉例時(shí)，在圖21和22中更詳細(xì)顯示了腹腔神經(jīng) 叢。腹腔神經(jīng)叢是三個(gè)大交感神經(jīng)叢中最大的，并位于第一腰推的上 部。腹腔神經(jīng)叢由腹腔神經(jīng)節(jié)和把它們連接在一起的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)組 成。腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)接受兩側(cè)的大內(nèi)臟神經(jīng)和小內(nèi)臟神經(jīng)，和來(lái) 自右側(cè)迷走神經(jīng)的一些細(xì)絲。腹腔神經(jīng)叢沿鄰近的動(dòng)脈發(fā)出許多的二 級(jí)叢。每個(gè)腹腔神經(jīng)節(jié)的上部通過(guò)大內(nèi)臟神經(jīng)連接，而下部被分開(kāi)， 并命名為主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)，接受小內(nèi)臟神經(jīng)和發(fā)出多半的腎叢。
與腹腔神經(jīng)叢相關(guān)的二級(jí)叢由膈的、肝的、脾的、上部胃的、腎 上腺的、腎的、精索的、上部腸系膜的、腹主動(dòng)脈的和下部腸系膜的 神經(jīng)叢組成。膈神經(jīng)叢發(fā)源于上部腹腔神經(jīng)節(jié)和伴隨膈下動(dòng)脈到膈膜， 具有部分傳到腎上腺的細(xì)絲和去下腔靜脈、和腎上腺和肝叢的分支。
肝叢發(fā)源于腹腔神經(jīng)叢和接受來(lái)自左側(cè)迷走神經(jīng)和右側(cè)膈神經(jīng)的細(xì) 絲。肝叢伴隨肝動(dòng)脈并在肝實(shí)體中門靜脈的支上分枝。來(lái)自于肝叢的 分支與肝動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈、沿胃大彎的右側(cè)胃網(wǎng)膜動(dòng)脈相伴。
脾叢由腹腔神經(jīng)叢、左側(cè)腹腔神經(jīng)節(jié)和右側(cè)迷走神經(jīng)形成。脾叢 伴隨著脾動(dòng)脈到脾，沿動(dòng)脈的各個(gè)分支發(fā)出輔助叢。上部胃叢沿胃小 彎與左側(cè)胃動(dòng)脈相伴，并與來(lái)自左側(cè)迷走神經(jīng)的分支連在一起。腎上 腺叢由腹腔神經(jīng)叢、腹腔神經(jīng)節(jié)、和膈神經(jīng)和大內(nèi)臟神經(jīng)形成。腎上 腺叢連接到腎上腺。腎叢由腹腔神經(jīng)叢、主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)和主動(dòng)脈叢 形成，并通過(guò)內(nèi)臟小神經(jīng)相連。來(lái)自腎上腺叢的神經(jīng)與腎動(dòng)脈的分支 相伴進(jìn)入腎臟、精索叢和下腔靜脈。
精索叢由腎叢和主動(dòng)脈叢形成。精索叢伴隨精索內(nèi)動(dòng)脈至睪丸(在 男性中)和卵巢叢、卵巢和子宮(在女性中)。腸系膜上叢由下部的 腹腔神經(jīng)叢形成，并接受來(lái)自右側(cè)迷走神經(jīng)的分支。
腸系膜上叢圍繞腸系膜上動(dòng)脈和與其相伴進(jìn)入腸系膜、胰腺、小
32腸和大腸。腹部主動(dòng)脈叢由腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)、和腰神經(jīng)節(jié)形成。腹部主動(dòng)脈叢位于主動(dòng)脈的側(cè)面和前面的上面，在上和下腸系膜動(dòng)脈之間，并向下腔靜脈發(fā)出細(xì)絲。腸系膜下叢由主動(dòng)脈的叢形成。腸系膜下叢圍繞腸系膜下動(dòng)脈、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸部分和直腸。
雖然交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)在腦和大神經(jīng)叢之間伸展，腦神
經(jīng)在腦和大神經(jīng)叢之間沿其他路徑伸展。例如，如在圖22中明顯的，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在腦和腹腔神經(jīng)叢之間沿"回路"的第一部分伸展，而迷走神經(jīng)在腦和腹腔神經(jīng)叢之間沿相同回路的第二部分伸展。有十二對(duì)腦神經(jīng)，即嗅、視、動(dòng)眼、滑車、三叉、外展、面、
位聽(tīng)、舌咽、迷走、副和舌下。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的起始核和感覺(jué)神經(jīng)的終止核萍皮納入與大腦皮層相聯(lián)系。
根據(jù)本發(fā)明的各種具體方案，雖然所有腦神經(jīng)是有益的，但舉例時(shí)，在圖21和"中更詳細(xì)的顯示了迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)由運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)纖維組成，并與本發(fā)明各種具體方案相聯(lián)系具有顯著的益處，因?yàn)榕c其他腦神經(jīng)相比，其具有相對(duì)廣泛的分布和穿過(guò)頸和胸進(jìn)入腹部。迷走神經(jīng)離開(kāi)頭部，并與副神經(jīng)包含于相同的硬膜鞘中。迷走神經(jīng)在頸動(dòng)脈鞘內(nèi)沿頸向下傳到頸根部。在右側(cè)，迷走神經(jīng)沿氣管下降到肺根后部，在這里其散布到后肺叢中。來(lái)自于后肺叢，兩個(gè)條索在食管上下降，并分裂形成食管叢。分支結(jié)合形成了單獨(dú)的條索，其沿食管背部行進(jìn)，進(jìn)入腹部，并分布到胃的后下表面，連接左側(cè)腹腔神經(jīng)叢，和向脾叢發(fā)出細(xì)絲。
在左側(cè)，迷走神經(jīng)進(jìn)入胸部，穿過(guò)主動(dòng)脈弓的左側(cè)，并在左肺根的后面下降，形成后肺叢。來(lái)自于后肺叢，迷走神經(jīng)沿食管伸展，進(jìn)入食管叢，然后進(jìn)入胃。在胃前上表面、胃底和胃小彎之上的迷走神經(jīng)分枝。
迷走神經(jīng)發(fā)出的分支如下耳、上喉部、循環(huán)、心臟上部、心臟下部、支氣管前部、支氣管后部、食管、腹腔和肝臟。根據(jù)本發(fā)明的各種具體方案，雖然所有的迷走神經(jīng)分支是有益的，胃支和腹腔支被認(rèn)為具有顯著的益處。胃支分布到胃中，其右側(cè)迷走神經(jīng)在胃的后下表面形成了后胃叢和左側(cè)迷走神經(jīng)在胃的前上表面形成了前胃叢。腹 腔支主要來(lái)源于右側(cè)迷走神經(jīng)，其進(jìn)入腹腔神經(jīng)叢并向胰腺、脾、腎、 腎上腺體和腸給出分支。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體方案給出了一個(gè)或多個(gè)的方法，所述方 法通過(guò)對(duì)特定叢兩側(cè)的一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)和/或一個(gè)或多個(gè)肌肉進(jìn)行至 少一個(gè)監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)來(lái)治療生理紊亂。雖然本發(fā)明的各種具體方案不被 任何特定的操作理論所限制，但可以相信當(dāng)與器官和/或肌肉相關(guān)的紊 亂被進(jìn)入和離開(kāi)給定叢的神經(jīng)減弱時(shí)，將獲得有益效果。例如，相信 與支氣管受限(例如哮喘、過(guò)敏反應(yīng)等等)有關(guān)系的紊亂可以通過(guò)對(duì) 在頸神經(jīng)節(jié)(和/或食管叢)兩側(cè)的神經(jīng)和/或肌肉進(jìn)行電子監(jiān)測(cè)和/
或電子調(diào)節(jié)被更好的治療。特別是，相信(i)在適當(dāng)叢一側(cè)的一個(gè)或 多個(gè)交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)(上述討論的)；和(ii )在適當(dāng)叢另一 側(cè)的一個(gè)或多個(gè)迷走神經(jīng)(還是上述討論的)的電(或化學(xué))調(diào)節(jié)將 改善對(duì)一種或多種疾病的治療作用。
進(jìn)一步對(duì)圖23作參考，其圖解了一種工藝流程步驟或動(dòng)作，其中 的一個(gè)或多個(gè)可以根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體方案進(jìn)行。在動(dòng)作 550， 一個(gè)或多個(gè)電極500被植入耙神經(jīng)叢，例如腹腔神經(jīng)叢一側(cè)的至 少一個(gè)交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)之上或附近。 一個(gè)或多個(gè)另外的電極 500被植入到進(jìn)入或離開(kāi)耙神經(jīng)叢的至少一個(gè)腦神經(jīng)之上或附近，或 植入到被這種神經(jīng)所削弱的至少一個(gè)肌肉之上或附近。電極500可以 被配置為單極電極，每個(gè)導(dǎo)線具一個(gè)電極500，或?yàn)槎鄻O電極，每個(gè) 導(dǎo)線具有超過(guò)一個(gè)的電極500。優(yōu)選，電極500由生物相容的傳導(dǎo)材 料例如鉑-銥制成。任何已知的電極和導(dǎo)線可以被用于這個(gè)目地(例如 來(lái)自Medtronic的Model 4300 )。在植入和導(dǎo)航至鄰近期望調(diào)節(jié)位點(diǎn) 之前，電極500被連接到電導(dǎo)線。電導(dǎo)線和電極500可以是使用外科 方法通過(guò)手術(shù)插入病人中，例如剖腹術(shù)或腹腔鏡，導(dǎo)線的近端位于調(diào) 節(jié)單元502附近和遠(yuǎn)端位于期望的調(diào)節(jié)部位附近。
在動(dòng)作550，利用監(jiān)測(cè)回路502同時(shí)監(jiān)測(cè)乾神經(jīng)叢兩側(cè)的神經(jīng)和/ 或肌肉活性。任何已知的能用于從電極500接受電信號(hào)和由此產(chǎn)生圖
34和/或表數(shù)據(jù)的設(shè)備可以被使用。最好，與此相關(guān)的監(jiān)測(cè)回路502和/ 或計(jì)算機(jī)能夠關(guān)聯(lián)和/或分析接收的數(shù)據(jù)，來(lái)識(shí)別神經(jīng)和/或肌肉活動(dòng) 的異?；蜃R(shí)別神經(jīng)和/或肌肉的期望活動(dòng)(動(dòng)作556 )，以實(shí)現(xiàn)治療的 作用。例如，如果用于治療支氣管紊亂(例如，哮喘)，病人的神經(jīng) 和/或肌肉的測(cè)量活性可以表明不正常的支氣管收縮分布圖。倘若如 此，可以制定出期望的分布圖，如果實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目標(biāo)，就病人而言通 過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)和/或肌肉能達(dá)到減少吃藥的愿望。
在動(dòng)作558，優(yōu)選調(diào)節(jié)單元502被編程來(lái)調(diào)節(jié)在靶神經(jīng)叢單側(cè)或雙 側(cè)的神經(jīng)和/或肌肉，以實(shí)現(xiàn)治療結(jié)果(動(dòng)作560 )。所述調(diào)節(jié)可以通 過(guò)電和/或化學(xué)介入來(lái)實(shí)現(xiàn)。就電調(diào)節(jié)來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的作用可以是刺激或 可逆的阻斷神經(jīng)和或肌肉組織。使用的術(shù)語(yǔ)阻斷意指中斷、調(diào)節(jié)和/ 或抑制神經(jīng)脈沖的傳輸和/或肌肉的屈曲和抑制。非正常的調(diào)節(jié)可以導(dǎo) 致通路的激惹或通路抑制作用的損失，最終結(jié)果是感知或反應(yīng)的增加。 治療方法可以是針對(duì)或者阻斷信號(hào)傳遞或者刺激抑制反饋。電刺激許 可靶神經(jīng)結(jié)構(gòu)的這種刺激并且，同等重要的，阻止神經(jīng)系統(tǒng)的整體破 壞。另外，電刺激參數(shù)可以被調(diào)整，以便利益最大化而副作用最小化。
對(duì)電極500 (和因此神經(jīng)/肌肉)的調(diào)節(jié)信號(hào)的電壓/電流分布圖可 以使用脈沖發(fā)生器來(lái)實(shí)現(xiàn)(例如上述對(duì)于圖4討論的)。在一個(gè)優(yōu)選 的具體方案中，調(diào)節(jié)單元502包括電源、處理器、時(shí)鐘、存貯器等等， 以向電極500產(chǎn)生脈沖串。調(diào)節(jié)信號(hào)的參數(shù)，例如頻率、振幅、作業(yè) 周期、脈沖寬度、脈沖波形等等優(yōu)選是可編程的(動(dòng)作558 )。調(diào)節(jié) 單元502可以是外科植入的，例如在腹部皮下袋中或放置在病人體外。 舉例來(lái)說(shuō)，調(diào)節(jié)單元502可以通過(guò)商業(yè)購(gòu)買，例如Medtronic, Inc 公司市售的Itrel 3 Model 7425。優(yōu)選，調(diào)節(jié)單元502由醫(yī)生程序裝 置來(lái)編程，例如還是由Medtronic,Inc.市售的Model 7432。
優(yōu)先選擇電導(dǎo)線和電極500以實(shí)現(xiàn)各自的容許峰值脈沖電流的阻 抗，所述峰值脈沖電流在約0. OlmA到約100. 0mA的范圍內(nèi)。
依賴于用途，調(diào)節(jié)信號(hào)可具有選擇的影響治療結(jié)果的頻率，例如 從約G. 2脈沖每分鐘到約18000脈沖每分鐘。調(diào)節(jié)信號(hào)可具有選擇的影響治療結(jié)果的脈沖寬度，例如從約0. 01 ms到500. 0 ms。調(diào)節(jié)信號(hào) 可具有選擇的影響治療結(jié)果的峰值電流振幅，例如從約0. OlmA到 100. OmA。
另外，或者作為對(duì)執(zhí)行調(diào)節(jié)單元502功能的裝置的替代，所述調(diào) 節(jié)單元用于向電極500產(chǎn)生調(diào)節(jié)信號(hào)的電壓/電流分布圖，在美國(guó)專利
發(fā)明者A·羅斯, H·胡, J·P·艾瑞克, J·R·帕斯特納, S·曼德茲 申請(qǐng)人:電子核心公司