專(zhuān)利名稱(chēng)：治療血小板減少的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用血小板生成素受體激動(dòng)劑治療或預(yù)防血小板減少的劑型 和方法。
背景技術(shù)：
血小板是在生理止血和病理性血栓形成中具有重要作用的無(wú)核血細(xì) 胞，由活體的巨核細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生。像其他血細(xì)胞一樣，血小板源自多能干 細(xì)胞。特別地，多能干細(xì)胞變成巨核細(xì)胞祖細(xì)胞，從中形成原巨核細(xì)胞、 幼巨核細(xì)胞和巨核細(xì)胞。在巨核細(xì)胞成熟過(guò)程中，早熟的巨核細(xì)胞只進(jìn)行
不涉及細(xì)胞分裂以變成多倍體的DNA合成。其后，細(xì)胞質(zhì)開(kāi)始成熟以形成 血小板分離膜，并通過(guò)細(xì)胞質(zhì)破碎釋放血小板。
由于各種造血功能不良如骨髓發(fā)育不良綜合征，或者用于惡性腫瘤的 化學(xué)療法或放射療法等而減少血小板數(shù)目將引起嚴(yán)重的癥狀如出血傾向。 為了治療這樣的功能障礙，已進(jìn)行了許多努力來(lái)開(kāi)發(fā)多種藥物和非藥物療 法以提高血小板的數(shù)目。 一種這樣的療法是血小板輸注。盡管血小板輸注 已經(jīng)變成治療血小板減少的有用手段，但由于輸注的血小板的短壽命期限 等原因，因而不能提供足量血小板，也難以充分改善血小板減少。而且， 血小板輸注涉及下述問(wèn)題，包括病毒感染、所有抗體的產(chǎn)生、移植物抗宿 主病(GVHD)等。因此，需要研制藥物來(lái)減輕由各種病癥或療法引起的造血 抑制，從而促進(jìn)血小板數(shù)目的恢復(fù)。
據(jù)報(bào)告已經(jīng)克隆了血小板生成素(下文稱(chēng)為"TPO")，它是在分化成巨 核細(xì)胞方面具有重要作用的c-Mpl配體且其刺激巨核細(xì)胞的分化和增殖以 促進(jìn)血小板的產(chǎn)生(Kaush如sky K.等人，Nature, 369, 568-571， 1994)。已經(jīng)以 TPO作為提高血小板的數(shù)目的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并且已經(jīng)證實(shí)了它在人 類(lèi)中的可用性和相容性。然而，由于中和抗體在PEG-rHuMGDF， 一種 TPO(用聚乙二醇改性的天然TPO的163 N-末端氨基酸)的臨床試驗(yàn)中被證 實(shí)(Li J.等人，Blood, 98, 3241-3248， 2001和Basser R. L.等人，Blood, 99,
2599-2602,2002)，所以擔(dān)心TPO的免疫原性。而且，由于TPO是蛋白質(zhì)， 所以它會(huì)在消化道內(nèi)分解，因此作為用于口服給藥的藥物是不實(shí)際的。出 于相同的原因，認(rèn)為低分子肽作為口服給藥的藥物也是不實(shí)際的。在這些 情況下，為了治療血小板減少，進(jìn)行了開(kāi)發(fā)非肽c-Mpl配體的工作，該配 體具有低免疫原性且可口服給藥。
例如，日本特許公開(kāi)專(zhuān)利公布Hei 11-152276公開(kāi)了苯并二氮雜萆衍生 物。WO 99/11262描述了?；暄苌铩O 00/35446描述了重氮萘衍生物。 WO 98/09967描述了吡咯并咔唑衍生物。日本特許公開(kāi)專(zhuān)利公布Hei 10-212289描述了吡咯并菲啶衍生物，日本特許公開(kāi)專(zhuān)利公布2000-44562
描述了吡咯并鄰苯二甲酰亞胺衍生物。
此外，WO 01/07423描述了由下述通式(VII)表示的化合物，其具有提 高血小板數(shù)目的活性
(其中符號(hào)如所述公布中所定義)。
WO 01/53267描述了由下述通式(VIII)表示的化合物，其具有提高血小 板數(shù)目的活性
(其中符號(hào)如所述公布中所定義)。
日本專(zhuān)利公布3199451描述了 2-酰氨基噻唑化合物具有縮膽囊素和胃
泌素受體激動(dòng)劑的作用。The Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25， 9，
2292-2299, 1977描述了 2-酰氨基噻唑化合物具有抗炎作用。然而，沒(méi)有關(guān)
于提高血小板數(shù)目的描述。
WO 03/062233和EP 1466912 Al公開(kāi)了 2-酰氨基噻唑衍生物，基于其
促進(jìn)巨核細(xì)胞集落形成的作用，這些化合物影響人類(lèi)c-Mpl-Ba/F3細(xì)胞的增
殖并具有增加血小板的活性。
WO 04/029049公開(kāi)了 2-酰氨基噻唑衍生物的馬來(lái)酸鹽。 因此，本領(lǐng)域需要治療血小板減少的組合物和方法。 本文引用的所有文獻(xiàn)，包括上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容據(jù)此引入本文作為參考。
<formula>formula see original document page 11</formula> (VIII)
發(fā)明概述
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供用于治療血小板減少的TPO受體激 動(dòng)劑的藥物組合物。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供利用TPO受體激動(dòng)劑治療血小板減 少的方法。
根據(jù)上述和其他目的，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物劑型，其 包含治療有效量的第一藥物，其通過(guò)結(jié)合至rhTPO結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)人類(lèi)TPO 受體；和治療有效量的第二藥物，其在不同于所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合 位點(diǎn)激動(dòng)人類(lèi)TPO受體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其包括向有 此需要的患者共同給藥治療有效量的第一藥物和治療有效量的第二藥物， 所述第一藥物通過(guò)結(jié)合至rhTPO結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)人類(lèi)TPO受體，所述第二藥 物在不同于所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其包括給藥 有效量的化合物，所述化合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi) TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體，以使血小板增加至少約 150%、至少約200%、至少約270%、至少約300%、至少約1000%或至少 約5000%。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其包括向患 者給藥治療有效量的人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑，從而使得給藥所述激動(dòng)劑使血 小板增加上至約300%、上至約500%、上至約1000%、上至約5000°/。或上 至約10000%。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其包括向已 經(jīng)接受針對(duì)血小板減少的治療的患者給藥治療有效量的化合物，所述化合 物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所 述人類(lèi)TPO受體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其包括向有 此需要的患者以至少O.Ol mg/kg/天的劑量給藥化合物，所述化合物通過(guò)結(jié) 合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi) TPO受體；在給藥后確定所述患者體內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)；并任選地調(diào)整所述
化合物的劑量。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其包括向有 此需要的患者共同給藥治療有效量的第一藥物和治療有效量的第二藥物，
所述第一藥物通過(guò)結(jié)合至rhTPO結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)人類(lèi)TPO受體，所述第二藥 物通過(guò)結(jié)合至不同于所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的所述人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn) 來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體，其中所述第二藥物不置換所述第一藥物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在需要輸血的患者中通過(guò)共同給藥治 療有效量的化合物和輸注物(transfiisate)來(lái)治療血小板減少的方法，所述化 合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng) 所述人類(lèi)TPO受體，從而使得與單獨(dú)給藥輸注物相比，給藥所述激動(dòng)劑增 加了血小板。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少和降低與輸血相關(guān)的 病毒感染和抗體的發(fā)生率的方法，所述方法通過(guò)向有此需要的患者給藥治 療有效量的化合物來(lái)進(jìn)行，所述化合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn) 的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其通過(guò)向有 此需要的人類(lèi)或動(dòng)物以至少O.Ol mg/kg/天的劑量給藥化合物來(lái)進(jìn)行，所述 化合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng) 所述人類(lèi)TPO受體；監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的血小板的增加；并調(diào)整化合物的劑量以確 定是否有必要調(diào)整劑量。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及增加患者中的血小板的方法，其通過(guò) 向有此需要的患者給藥治療有效量的化合物來(lái)進(jìn)行，所述化合物通過(guò)結(jié)合 至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO 受體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其通過(guò)診斷 需要在不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)人類(lèi)TPO受體的患者，并向 所述患者給藥治療有效量的化合物來(lái)進(jìn)行，所述化合物通過(guò)結(jié)合至不同于 所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受 體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，其通過(guò)篩選
通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述 人類(lèi)TPO受體的化合物，并向有此需要的患者給藥治療有效量的藥物來(lái)增 加血小板來(lái)進(jìn)行。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，TPO激動(dòng)劑以從約0.01 mg/kg/天至約10 mg/kg/天；從約0.01 mg/kg/天至約3 mg/kg/天；從約0.5 mg/kg/天至約3 mg/kg/天；從約0.1 mg/kg/天至約2 mg/kg/天或從約1 mg/kg/天至約3 mg/kg/ 天的量給藥。優(yōu)選地，以該量給藥的TPO激動(dòng)劑是本文公開(kāi)的式X的化合 物。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述TPO激動(dòng)劑以從約l mg/天至約50 mg/天；從約5mg/kg/天至約30mg/天；從約10 mg/天至約25 mg/天；或從 約15 mg/天至約20 mg/天的量給藥。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述TPO激動(dòng)劑經(jīng)口服給藥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及進(jìn)行藥物生意的方法，其包括篩選 在不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO 受體的化合物；并在分銷(xiāo)網(wǎng)絡(luò)中出售所述化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及進(jìn)行藥物生意的方法，其包括篩選 通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述 人類(lèi)TPO受體的化合物；并告知(inservice)保健人員所述化合物增加血小 板。
在本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案中，所述TPO受體激動(dòng)劑是通過(guò)結(jié)合至不 同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受 體的化合物。
在本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案中，所述TPO受體激動(dòng)劑是式(I)的2-酰氨 基噻唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、堿、多晶型物、代謝物或衍生物
其中An為芳基、單環(huán)芳族雜環(huán)或雙環(huán)稠合雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取
<formula>formula see original document page 14</formula>
代的(條件是當(dāng)R,為各自可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、--CO-低級(jí)烷基、 —COO-低級(jí)垸基、—OH、 --O-低級(jí)烷基、—OCO-低級(jí)垸基和鹵素原子的基 團(tuán)取代的芳基或吡啶基，且R2為由下述通式(II)表示的基團(tuán)時(shí)；Ar,不為各 自可被一 個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、—CO-低級(jí)烷基、—COO-低級(jí)烷基、—OH、 -O-低級(jí)烷基、-OCO-低級(jí)烷基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基或吡啶基)； R,為芳基或單環(huán)芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的；R2為由下述通
式(n)、 (ni)或(iv)表示的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 15</formula>) 則
其中n為1-3的整數(shù);m為1-3的整數(shù)(當(dāng)n或m為2或更大的整數(shù)時(shí)，CR2()R21 和01221123可以相同或不同)；X為O、 S或由N—1126或C(—R27)—R28表示的 基團(tuán)；E、 G、 J、 L獨(dú)立地為N或由C-R29表示的基團(tuán)，條件是它們中至少 —個(gè)為C—R29， R加、R21、 R22、 R23、 R26、 R27、 R28、 R29:它們可以相同或 不同，為—H; —OH; --O-低級(jí)垸基；任選取代的低級(jí)烷基；任選取代的環(huán) 垸基；任選取代的芳基；任選取代的芳基垸基；任選取代的芳族雜環(huán)；任 選取代的芳族雜環(huán)垸基；任選取代的非芳族雜環(huán)；任選取代的低級(jí)烯基； 任選取代的低級(jí)垸叉基；-COOH; -COO-低級(jí)烷基；-COO-低級(jí)烯基； —COO-低級(jí)亞烷基-芳基;—COO-低級(jí)亞烷基-芳族雜環(huán);氨基甲?；虬被?， 它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基和環(huán)烷基的基團(tuán)取代，而低級(jí) 垸基和環(huán)垸基可以各自被鹵素、-OH、 —O-低級(jí)烷基或-O-芳基取代； -NHCO-低級(jí)烷基；或氧代；R24和R25可相同或不同，為--H、任選取代的
低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的非芳族雜環(huán)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，由通式(I)表示的化合物中的A^優(yōu)選地為
苯基或單環(huán)芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的。在某些其他實(shí)施方
案中，An優(yōu)選地為苯基或吡啶基，它們中每一個(gè)可以是被取代的。在其他 實(shí)施方案中，Ar,優(yōu)選地為苯基，其在2-和6-位是未被取代的，在3-位被-H、 —F、 —Cl或--Br取代，在5-位被—F、 —Cl或—Br取代，且在4-位是被取代 的；或吡啶-3-基，其在2-和4-位未被取代，在5-位被—F、 -Cl或--Br取代， 且在6-位是被取代的。在某些其他實(shí)施方案中，An優(yōu)選地為在4-位被基團(tuán)
—O-RY、 -NH-RY、任選取代的哌啶-l-基和任選取代的哌嗪-l-基取代的苯 基，或者在6-位被基團(tuán)—O—RY、 —NH—RY、任選取代的哌啶-l-基和任選取 代的哌嗪-l-基取代的吡啶-3-基。
"Ry"是可被一 個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的低級(jí)垸基—OH、 —O-低級(jí)垸基、可被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)垸基取代的氨基、-C02H、 -CCV低級(jí)烷基、 可被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)垸基取代的氨基甲?；?、氰基、芳基、芳族雜環(huán)、非 芳族雜環(huán)和鹵素原子。
通式(I)的化合物中的R,優(yōu)選地為苯基或噻吩基，它們中每一個(gè)可以是 被取代的。在某些其他實(shí)施方案中，R,優(yōu)選地為苯基或噻吩基，它們中每 一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和三氟甲基的基團(tuán)取代。在某些其他實(shí) 施方案中，&優(yōu)選地為苯基或噻吩基，它們中每一個(gè)可被1-3個(gè)鹵素原子 取代(當(dāng)被2或3個(gè)鹵素原子取代時(shí)，所述鹵素原子可以相同或不同)。
通式(I)的化合物中的R2優(yōu)選地為由通式(II)表示的基團(tuán)。在其他實(shí)施方 案中，R2優(yōu)選地為由通式(II)表示的基團(tuán)，其中n為2， m為2，且X為由 N—1126或C(—R27)—R28表示的基團(tuán)。在某些其他實(shí)施方案中，R2優(yōu)選地為 4-(哌啶-l-基)哌啶-l-基、4-丙基哌啶-l-基、4-環(huán)己基哌嗪-l-基或4-丙基哌 嗪-l-基。
在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(I)的化合物，其中R,為 苯基或噻吩基，它們中每一個(gè)可被1-3個(gè)鹵素原子取代(當(dāng)被2或3個(gè)鹵素 原子取代時(shí)，所述鹵素原子可以相同或不同)；R2為由通式(II)表示的基團(tuán)(其 中n為2， m為2，且X為由N—1126或C(—R27)—1128表示的基團(tuán))；且An 為苯基或吡啶基，它們中每一個(gè)可以是被取代的。
在本文公開(kāi)的某些實(shí)施方案中，所述TPO受體激動(dòng)劑是式(V)的2-酰氨 基噻唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、堿、多晶型物、代謝物或衍生物
式(V)<formula>formula see original document page 16</formula>
其中Ar2是如(I)中所述的由Ari表示的基團(tuán)，條件是排除B引哚-2-基；R3是如 (I)中所述的由Rt表示的基團(tuán)；R4是如(I)中所述的由R2表示的基團(tuán)，條件
是排除由通式(IV)表示的基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中，通式(V)的化合物中的AT2優(yōu)選地為苯基或單環(huán)芳 族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的。在某些實(shí)施方案中，Af2優(yōu)選地為
苯基或吡啶基，它們中每一個(gè)可以是被取代的。在其他實(shí)施方案中，A&優(yōu) 選地為在2-和6-位未被取代，在3-位被—H、 —F、 —Cl或—Br取代，在5-位被--F、 -Cl或-Br取代，且在4-位被取代的苯基；或者為在2-和4-位未 被取代，在5-位被-F、 -Cl或-Br取代，且在6-位被取代的吡啶-3-基。在 某些其他實(shí)施方案中，Ar2優(yōu)選地為在4-位被選自—O—RY、 —NH—RY、任選 取代的哌啶-l-基和任選取代的哌嗪-l-基的取代基取代的苯基，或者為在6-位被選自--O-RY、 -NH-Ry、任選取代的哌啶-l-基和任選取代的哌嗪-l-基 的取代基取代的吡啶-3-基。
在某些實(shí)施方案中，通式(V)的化合物中的R3優(yōu)選地為苯基或噻吩基， 它們中每一個(gè)可以是被取代的。在某些實(shí)施方案中，R3優(yōu)選地為苯基或噻 吩基，它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和三氟甲基的基團(tuán)取代。 在某些其他實(shí)施方案中，R3優(yōu)選地為苯基或噻吩基，它們中每一個(gè)可被l-3 個(gè)鹵素原子取代(當(dāng)用2或3個(gè)鹵素原子取代時(shí)，所述鹵素原子可以相同或 不同)。
在某些實(shí)施方案中，通式(V)的化合物中的R4優(yōu)選地為由通式(II)表示 的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R4更優(yōu)選地為由通式(II)表示的基團(tuán)，其中n 為2， m為2，且X為N—R26或C(—R27)—R28。在某些其他實(shí)施方案中，R4 更優(yōu)選地為4-(哌啶-l-基)哌啶-l-基、4-丙基哌啶-l-基、4-環(huán)己基哌嗪-l-基 或4-丙基哌嗪-l-基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明使用式(V)的化合物，其中AT2為苯基或單 環(huán)芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明利用式(V)的化合物，其中R3為苯基或噻吩 基，它們中每一個(gè)可以是被取代的；R4為由通式(II)表示的基團(tuán)；Ar2為苯 基或吡啶基，它們中每一個(gè)可以是被取代的；n為2， m為2，且X為由 N—R26或C(—R27)—R28表示的基團(tuán)。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明利用式(V)的化合物，其中R3為苯基或噻吩 基，它們中每一個(gè)可被l-3個(gè)鹵素原子取代(當(dāng)被2或3個(gè)鹵素原子取代時(shí)，
所述鹵素原子可以相同或不同)；n為2， m為2，且X為由N-R26或
C(—R27)—R28表示的基團(tuán)；R4為由通式(II)表示的基團(tuán)；Ar2為苯基或吡啶基，
它們中每一個(gè)可以是被取代的；n為2， m為2，且X為由N—R26或 C(—R27)—R28表示的基團(tuán)。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明利用式(V)的化合物，其中R4為4-(哌啶小 基)哌啶-l-基、4-丙基哌啶-l-基、4-環(huán)己基哌嗪-l-基或4-丙基哌嗪-l-基； R3為苯基或噻吩基，它們中每一個(gè)可被1-3個(gè)鹵素原子取代(當(dāng)被2或3個(gè) 鹵素原子取代時(shí)，所述鹵素原子可以相同或不同)；n為2， m為2， X為由 N-R26或C(—R27)—R28表示的基團(tuán)；R4為由通式(II)表示的基團(tuán)；Ar2為苯基 或吡啶基，它們中每一個(gè)可以是被取代的；n為2， m為2，且X為由N--R26 或C(一R")—R28表示的基團(tuán)。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明利用式(V)的化合物，其中Ar2為在2-和6-位未被取代，在3-位被—H、 —F、 —Cl或—Br取代，在5-位被—F、 —Cl或—Br 取代，且在4-位被取代的苯基；或者為在2-和4-位未被取代，在5-位被-F、 -Cl或-Br取代，且在6-位被取代的吡啶-3-基；R4為4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-丙基哌啶-l-基、4-環(huán)己基哌嗪-l-基或4-丙基哌嗪-l-基；R3為苯基或 噻吩基，它們中每一個(gè)可被1-3個(gè)鹵素原子取代(當(dāng)用2或3個(gè)卣素原子取 代時(shí)，鹵素原子可以相同或不同)；n為2， m為2，且X為由N-R26或 C(—R27)—1128表示的基團(tuán)；R4為由通式(II)表示的基團(tuán)；n為2， m為2，且 X為由N—R26或C(—R27)—R28表示的基團(tuán)。 在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明利用式(V)的化合物，其中Ar2為在4-位被 選自—O-RY、 -NH-RY、任選取代的哌啶-l-基和任選取代的哌嗪-l-基的基 團(tuán)取代的苯基；或者為在6-位被選自-O—RY、 -NH—RY、任選取代的哌啶 -1-基和任選取代的哌嗪-1-基的基團(tuán)取代的吡啶-3-基(其中1^是可以被一個(gè) 或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的低級(jí)垸基—OH、 —O-低級(jí)烷基、可以被一個(gè) 或兩個(gè)低級(jí)垸基取代的氨基、—C02H、 —C(V(氐級(jí)烷基、可以被一個(gè)或兩個(gè) 低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?、氰基、芳基、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)和卣素 原子)；R4為4-(哌啶-l-基)哌啶-l-基、4-丙基哌啶-l-基、4-環(huán)己基哌嗪-l-基 或4-丙基哌嗪-l-基；R3為苯基或噻吩基，它們中每一個(gè)可被1-3個(gè)卣素原 子取代(當(dāng)被2或3個(gè)鹵素原子取代時(shí)，所述鹵素原子可以相同或不同)；n
為2，m為2，且X為由N—R26或C(—R27)—R28表示的基團(tuán)；R4為由通式(II) 表示的基團(tuán)；n為2， m為2，且X為由N—R26或C(—R27)—R28表示的基團(tuán)。
為了更充分地理解本文描述的發(fā)明，為本公開(kāi)的目的提供下述定義 "控釋"指通過(guò)本發(fā)明的目的，活性藥物或其藥學(xué)可接受的游離堿、 鹽、多晶型物、衍生物或它們的組合以受控速率從制劑中釋放，從而使得 在延長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)，例如在約8至約24小時(shí)內(nèi)保持活性藥物的治療上有 益的血液水平(至少處于最低有效水平并低于毒性水平)，從而使得所述制劑 適合每日三次、兩次或一次給藥。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"人類(lèi)患者"意指患有與被給藥的藥物相關(guān) 的疾病的個(gè)體。
共同給藥指給藥包含本文公開(kāi)的第一藥物和第二藥物的單一組合物， 或者將本文公開(kāi)的第一藥物和第二藥物作為分開(kāi)的組合物給藥，其中每個(gè)
給藥間隔至少一部分重疊。 附圖簡(jiǎn)述
圖1是曲線圖，其描繪了在i)式X、 ii) TPO或(iii) TPO+式X的存在 下，在無(wú)血清液體培養(yǎng)基中將G-CSF-動(dòng)員的人類(lèi)外周血CD34+細(xì)胞培養(yǎng)14 天后所產(chǎn)生的巨核細(xì)胞的數(shù)目。
圖2和3是曲線圖，其描繪了在i)式X、 ii) TPO或(iii) TPO+式X的 存在下，在無(wú)血清液體培養(yǎng)基中將G-CSF-動(dòng)員的人類(lèi)外周血CD34+細(xì)胞培 養(yǎng)14天后所產(chǎn)生的定向造血干細(xì)胞(圖2)和巨核細(xì)胞祖細(xì)胞(圖3)的數(shù)目。
圖4、 5和6是曲線圖，其描繪了在i)式X、 ii) TPO或(iii) TPO+式X 的存在下，在無(wú)血清液體培養(yǎng)基中將G-CSF-動(dòng)員的人類(lèi)外周血CD34+細(xì)胞 培養(yǎng)14天后，定向造血干細(xì)胞(圖4)、巨核細(xì)胞祖細(xì)胞(圖5)和巨核細(xì)胞(圖 6)的時(shí)間過(guò)程。
發(fā)明詳述
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明利用的化合物是2-酰氨基噻唑衍生物，其 結(jié)構(gòu)特征是在其2-位被酰氨基取代，且含氮雜環(huán)的氮原子直接連接至其5-位。在WO 03/062233和EP 1466912 Al中公開(kāi)了這樣的化合物，這些文獻(xiàn)
在此引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以增加血小板。這些化合物也
稱(chēng)為"c-Mpl配體"，其通過(guò)增殖人類(lèi)c-Mpl Ba/F3細(xì)胞并促進(jìn)人類(lèi)CD34+ 分化成巨核細(xì)胞，從而導(dǎo)致血小板增加來(lái)發(fā)揮作用。這些細(xì)胞的增殖可能 是由于所述化合物能夠結(jié)合至人類(lèi)血小板生成素受體(下文的"TPO受體")。
血小板是在生理止血和病理性血栓形成中具有重要作用的無(wú)核血細(xì) 胞，并由活體的巨核細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生。像其他血細(xì)胞一樣，血小板源自多能 干細(xì)胞。特別地，多能干細(xì)胞變成巨核細(xì)胞祖細(xì)胞，從中形成原巨核細(xì)胞、 幼巨核細(xì)胞和巨核細(xì)胞。在巨核細(xì)胞成熟過(guò)程中，早熟的巨核細(xì)胞只進(jìn)行 不涉及細(xì)胞分裂以變成多倍體的DNA合成。其后，細(xì)胞質(zhì)開(kāi)始成熟以形成 血小板分離膜，并通過(guò)細(xì)胞質(zhì)破碎釋放血小板。
由于本發(fā)明的化合物能夠增加血小板，所以本文描述的組合物和方法 可用于治療或預(yù)防由先前存在的病癥例如但不限于AIDS、晚期肝病、骨髓 發(fā)育不良綜合征引起的血小板減少，或者由目前的或之前給藥的藥物治療 引起的血小板減少。血小板減少也可由特發(fā)性血小板減少性紫?；蚣膊」?有的血小板減少引起。
血小板減少是血小板數(shù)目異常低下的疾患。血小板減少有時(shí)與異常出 血、藥物治療(如化學(xué)療法)，以及甚至許多醫(yī)學(xué)疾患有關(guān)。信號(hào)和癥狀通常 包括凝血困難、鼻子出血和淤傷。
目前對(duì)血小板減少的治療包括但不限于輸血、口服皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫 抑制劑、摘除脾臟或治療潛在病癥。
在某些其他實(shí)施方案中，本文描述的化合物可以與用于治療血小板減 少和/或其他血液疾患的其他活性藥物一起給藥。在某些實(shí)施方案中，將所 述激動(dòng)劑與另一造血生長(zhǎng)因子共同給藥，所述另一造血生長(zhǎng)因子為例如 紅細(xì)胞生成素、干細(xì)胞因子、白介素(白介素1-12)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落 刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集 落刺激因子(M-CSF或CSF-1)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、血小板生 成素(TPO)或它們的任意組合與混合物。
在某些其他實(shí)施方案中，本文描述的化合物可以與其他實(shí)驗(yàn)性或研究 性的造血因子例如但不限于rThrombopoietin (為CIT開(kāi)發(fā)/Pliva)、 AMG-531(ITP的II期/Amgen)和GSK-115(Glaxo-Smithkline的II期)共同給藥。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，本文描述的化合物可以與許多其他藥物 共同給藥。例如，本文描述的化合物可以與鎮(zhèn)痛藥、抗血友病因子、抗出 血藥、抗腫瘤藥、抗?jié)兯?、抗酸藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、生長(zhǎng)激素、補(bǔ)血藥、 免疫抑制藥、血小板活化因子及它們的任意組合與混合物共同給藥。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明所用的化合物包括但不限于 N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-3-氟-4-羥基苯 甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-(2-羥基
乙氧基)苯甲酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩—2-基)(4-丙基哌啶子基)噻唑-2-基]-2-甲氧基異煙酰
胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]異喹啉-6-甲酰
胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-4-(2-羥基乙
氧基)苯甲酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(3-羥基 丙氧基)煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-[(3-羥基
丙基)氨基)]煙酰胺、
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲 ?；?-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基廣基甲酰 基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-4-(4-氰基哌啶 子基)-3，5-二氟苯甲酰胺、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲 酰基}苯基)哌啶-4-羧酸、
1-(2_氯_4_{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲 酰基}-6-氟苯基)哌啶-4-羧酸、1國(guó)(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰 基}苯萄哌啶-4_甲酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-羥基 甲基哌啶子基)煙酰胺、
1-(3-氯-5-{[5-(4-環(huán)己基呃嗪-1-基)-4-(4-氟苯基-)噻唑-2-基]氨基甲酰 基卜2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
1-(3-氯-5-{[5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)噻唑-2-基]氨基 甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠哌啶子基}煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-[(3-甲氧基丙基)氨基甲?；鵠哌啶子基}煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-[4-(嗎啉 代羰基)哌啶子基]煙酰胺，和
它們的藥學(xué)可接受的鹽。
在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所用的化合物包括但不限于 N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-2-甲氧基異煙酰
胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-(2-甲氧
基乙氧基)苯甲酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基-]喹啉-6-甲酰胺、 3一氯-N-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-噻唑-2-基]-4-(2-羥基
乙氧基)苯甲酰胺、
3-氯-1^-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-5-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-(3-羥基
丙氧基)苯甲酰胺、
3,5-二氯-^1-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-4-(2-羥基乙氧基)苯甲酰胺、
3-溴-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-噻唑-2-基]-4-(2-羥基
乙氧基)苯甲酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫 苯并噁唑-6-甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-羥基苯 甲酰胺、
(.+-.)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(3-羥基吡咯垸-l-基)煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-羥基 哌啶子基)煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基-]-6-[(2-羥基 乙基)氨基]煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-羥基哌 啶子基)煙酰胺、
5- 氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(3-氧代 哌嗪-l-基)煙酰胺、
6- (4-氨基甲?；哙ぷ踊?-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(-4-環(huán)己基哌嗪 -1-基)噻唑-2-基]煙酰胺、
(士)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-6-[(2,3畫(huà) 二羥基丙基)氨基]煙酰胺、
( +-.)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5畫(huà)(4-環(huán)己基呃嗪-1-基)噻唑-2-基]-6-[(四氫-3-呋喃基)甲氧基]煙酰胺、
6-(4-氨基甲酰基哌啶子基)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(-4-丙基哌嗪 -1-基)噻唑-2-基]煙酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-(4-羥基 哌啶子基)苯甲酰胺、
1-(2-溴-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲 ?；鶀苯基)哌啶-4-羧酸、
1國(guó)(2_溴-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]氨基甲 ?；鶀苯基)哌啶-4-甲酰胺、
1_(4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲?；?-2，6-二氟苯基)哌啶-4-羧酸、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-(4-氰基
哌啶子基)苯甲酰胺、
1_(4_{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰 基}-2，6-二氟苯基)哌啶-4-甲酰胺、
3一氯-N-[4—(4國(guó)氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-l畫(huà)基)噻唑-2-基]-4畫(huà)(4-羥基哌
啶子基)苯甲酰胺、
1-(2_氯_4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲 ?；鶀苯基)哌啶-4-甲酰胺、
1-(2_氯_4_{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰 基}苯基)哌啶-4-羧酸、
3畫(huà)氛-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-4-(4-氰基 哌啶子基)-5-氟苯甲酰胺、
1_(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲 ?；鶀-6-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺、
1-(3-氯-5-{[4-(3-氯苯基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰 基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
5誦氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(5-氧代 -1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)煙酰胺、氨基 甲?；鶀-2-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-[(二
甲基氨基)羰基]哌啶子基}煙酰胺、
5- 氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-[(甲
基氨基)羰基]哌啶子基}煙酰胺、氨基
甲?；鶀-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酸、
6- [4-(乙?；被?哌啶子基]-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌 嗪-l-基)噻唑-2-基]煙酰胺、
3—氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-5-氟
-4-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、氨基 甲酰基}-6-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酸、
3- 氯_^-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-5-氟-4-(4-磺酰氨基哌嗪-1 -基)苯甲酰胺、
4- [4-(氨基甲酰基甲基)哌嗪-l-基]-3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己 基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]-5-氟苯甲酰胺、
5- 氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-[4-(丙基
氨基甲?；?哌啶子基]煙酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基-)噻唑-2-基]-6-(4-[(2-
乙氧基乙基)氨基甲?；鵠哌啶子基)煙酰胺，禾口 它們的藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明所用的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)式的式X的化合物(或其 藥學(xué)可接受的鹽)
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式(I)-(V)和(X)的化合物可以用作通過(guò)增 加血小板數(shù)目來(lái)治療或預(yù)防血小板減少的藥物。
在本發(fā)明化合物通式的定義中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"指具有 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支化碳鏈。
因此，"低級(jí)烷基"指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基，其實(shí)例包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己 基等，其中那些具有l(wèi)-3個(gè)碳原子的基團(tuán)如甲基、乙基、丙基和異丙基是優(yōu) 選的。
"低級(jí)烯基"指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，其實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基等，其中那些具有2-3個(gè)碳原子的基團(tuán)如乙烯基、 l-丙烯基、2-丙烯基和3-丙烯基是優(yōu)選的。
"低級(jí)烷叉基"指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的垸叉基，其實(shí)例包括甲叉基、乙 叉基、丙叉基、丁叉基、戊叉基、己叉基等，其中那些具有l(wèi)-3個(gè)碳原子的 基團(tuán)如甲叉基、乙叉基、l-丙叉基和2-丙叉基是優(yōu)選的。
"低級(jí)亞烷基"指具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)垸基，其中那些具有1-4個(gè) 碳原子的基團(tuán)如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、甲基亞乙基、四亞甲基、二 甲基亞甲基和二甲基亞乙基是優(yōu)選的。
"環(huán)垸基"指具有3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，其可以是部分不飽和的。其實(shí) 例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)己烯基、 環(huán)辛二烯基等。
"芳基"指具有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)至三環(huán)芳環(huán)，其中苯基和萘基是 優(yōu)選的，且苯基是更優(yōu)選的。
"芳基烷基"指被"芳基"取代的"低級(jí)烷基"，其實(shí)例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、萘基甲基、l-萘基乙基、2-萘基乙基等。
"單環(huán)芳族雜環(huán)"指5-6元一價(jià)芳族雜環(huán)或其部分氫化環(huán)，它們可以包 含氮原子、氧原子或硫原子，其實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑 基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑 基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等。
"雙環(huán)稠合雜環(huán)"指與芳基或單環(huán)芳族雜環(huán)稠合的一價(jià)芳族雜環(huán)或其 部分氫化環(huán)，它們可以包含氮原子、氧原子或硫原子，其實(shí)例包括n引哚基、 異B引哚基、中氮茚基、剛唑基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、喹啉基 (quinolidinyl)、 二氮雜萘基、萘基(naphthylidinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、 噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、1,2-苯并 異噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二 氫吲哚基、異二氫吲哚基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、3，4-二氫 -2&1,4-苯并噁嗪基、1，4-二氫-2H-3,l-苯并噁嗪基、苯并二氫吡喃基、異苯 并二氫吡喃基、苯并氧戊環(huán)基(benzoxolanyl)、苯并二氧戊環(huán)基 (benzodioxolanyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)等。
"芳族雜環(huán)"指與"雙環(huán)稠合雜環(huán)"合并的"單環(huán)芳族雜環(huán)"。
"芳族雜環(huán)烷基"指被"芳族雜環(huán)"取代的"低級(jí)烷基"，其實(shí)例包括 噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、咪唑
基甲基、噻吩基乙基、呋喃基乙基、吡啶基乙基等。
"非芳族雜環(huán)"指一價(jià)非芳族雜環(huán)，它們可以與芳基或單環(huán)芳族雜環(huán) 稠合，并具有相同或不同的一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自氮、氧和 硫，其實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯垸基、咪唑啉基、咪唑垸基、吡唑烷
基、吡唑啉基、哌啶基、二氮雜草基、哌嗪基、高哌嗪基(homopipemzinyl)、 嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基等。
術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。 "配體"指與酶、受體、蛋白質(zhì)等結(jié)合的低分子量物質(zhì)，包括激動(dòng)劑 和拮抗劑，其中激動(dòng)劑是優(yōu)選的。
作為可以用于術(shù)語(yǔ)"任選取代的"或"可以是被取代的"的取代基， 可以使用通常用作各基團(tuán)的取代基基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)都可以具有一個(gè)或多個(gè) 取代基。
作為可以用于R,的定義中的"可以各自被取代的芳基或單環(huán)芳族雜 環(huán)"，R加、R21、 R22、 R23、 R26、 R27、 1128和1129的定義中的"任選取代的環(huán) 烷基"、"任選取代的芳基"、"任選取代的芳基烷基"、"任選取代的芳族雜 環(huán)"、"任選取代的芳族雜環(huán)烷基"和"任選取代的非芳族雜環(huán)"，以及R24 和R25定義中的"任選取代的環(huán)烷基"和"任選取代的非芳族雜環(huán)"的取代 基，可以列舉下述基團(tuán)(a)至(h)。其中，"Rz"是可以被一個(gè)或多個(gè)選自下述 的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基—OH、 -O-低級(jí)垸基、可以被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)垸基 取代的氨基、可以被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳族 雜環(huán)和鹵素。
(a) 鹵素；
(b) —OH、 —O—Rz、 —O-芳基、—OCO—Rz、氧代(-O);
(c) —SH、陽(yáng)-S-畫(huà)Rz、 一S-芳基、畫(huà)-SO-國(guó)Rz、 一SO-芳基、S02—Rz、 一S02-芳基、可以被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的磺酰氨基；
(d) 氨基，其可以被一個(gè)或兩個(gè)Rz、 —NHCO—Rz、 —NHCO-芳基、 ~NHC02—Rz、 —NHCONH2、 —NHS02—Rz、 —NHS02-芳基、—NHS02NH2、 硝基取代；
(e) --CHO、 —CO—Rz、 —C02H、 —C02—Rz、可以被一個(gè)或兩個(gè)Rz任 選取代的氨基甲?；⑶杌?；(f) 芳基和環(huán)烷基，它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取 代--OH、 --O-低級(jí)烷基、可以被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、鹵素和
Rz;
(g) 芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自下述的
基團(tuán)取代--OH、 -O-低級(jí)烷基、可以被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、 鹵素和RZ;
(h) 低級(jí)垸基，其可以被選自(a)至(g)中描述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。 作為可以用于R加、R21、 R22、 R23、 R26、 R27、 R28和R29的定義中的"任
選取代的低級(jí)烷基"、"任選取代的低級(jí)烯基"和"任選取代的低級(jí)垸叉基"， 以及1124和1125的定義中的"任選取代的低級(jí)烷基"的取代基，可以列舉(a) 至(g)中描述的基團(tuán)。
作為可以用于An的定義中的"可以各自被取代的芳基、單環(huán)芳族雜環(huán) 或雙環(huán)稠合雜環(huán)"的取代基，可以列舉氧代(條件是所述氧代只可用于雙環(huán) 稠合雜環(huán))；以及由通式(VI)表示的基團(tuán)，
-A-B-畫(huà)C-D-E
其中A為單鍵或任選取代的環(huán)胺二基(條件是所述環(huán)胺二基用其環(huán)胺的氮原 子與Ar!結(jié)合)；B為單鍵、—O—、 —NH—、 —N(—Rz)—、國(guó)-NHCO—、 —CO—、 —CONH—或—CON(—Rz); C為單鍵或低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，它們中每 一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和-OH的基團(tuán)取代；D為單鍵、—NHCO—、
—NHS02.....CO—或—S02—; E為H;鹵素；—OH; —O—Rz; —O—CO—Rz;
可以被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基；-Rz;氰基；芳基，環(huán)烷基，芳族雜環(huán) 或非芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的，條件是從由通式(VI)表示的 基團(tuán)中排除—CH2-非芳族雜環(huán)和-CH-CH-非芳族雜環(huán)(條件是非芳族雜環(huán)的 碳原子被亞甲基取代)；在An為芳基或單環(huán)芳族雜環(huán)的情況下，它們中每 一個(gè)可以是被取代的，排除下述基團(tuán)
如下基團(tuán)，其,中-A-和--B—形成單鍵，—C-為單鍵或亞乙基或亞乙烯基， 它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和--OH的基團(tuán)取代，且-D-為--CO-，
如下基團(tuán)，其中-A-和—B—形成單鍵，—C—為單鍵或亞乙基或亞乙烯基， 它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和--OH的基團(tuán)取代，-D-為-S02—， 且-E-為可以被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基，
如下基團(tuán)，其中-A-和-B-形成單鍵，-C-為單鍵或亞乙基或亞乙烯基， 它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和一OH的基團(tuán)取代，-D-為單鍵，-E-為一價(jià)芳基、部分未氫化的單環(huán)芳族雜環(huán)或與部分未氫化的單環(huán)芳族雜環(huán) 稠合的環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的，
如下基團(tuán)，其中-A-為單鍵，且—B—為—CO—，
如下基團(tuán)，其中-A-、 —B.....C—和-D-形成單鍵，且-E-為一價(jià)芳基、
部分未氫化的單環(huán)芳族雜環(huán)或與部分未氫化的單環(huán)芳族雜環(huán)稠合的環(huán)。
在-A-的定義中，"環(huán)胺二基(條件是所述環(huán)胺二基用其環(huán)胺的氮原子與 An結(jié)合)"指二價(jià)3-8元(在5-15元稠環(huán)或螺環(huán)的情況下)芳族或非芳族環(huán)胺， 其具有至少一個(gè)氮原子，還可以具有相同或不同的一個(gè)或多個(gè)雜原子，所 述雜原子選自氮、氧和硫，包括稠環(huán)和螺環(huán)，且直接被至少一個(gè)氮原子 取代。其實(shí)例包括二價(jià)氮雜草、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、氮雜 環(huán)庚烷(azepane)、 二氮雜環(huán)庚垸(diazepane)、 N-甲基二氮雜環(huán)庚垸、嗎啉、 硫代嗎啉、異二氫吲哚、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷、1-氧雜-8-氮雜螺[4，5] 癸垸、l-氧雜-8-氮雜螺[4，5]十一垸等。
作為可以用于-A-的定義中的"任選取代的環(huán)胺二基"和-E-的定義中的 "可以各自被取代的芳基、環(huán)烷基、芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)"的取代基， 可以例舉(a)至(h)中描述的基團(tuán)，以及可被(a)至(h)基團(tuán)取代的低級(jí)烷叉基。
由通式(I)或(V)表示的本發(fā)明的人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑可以根據(jù)取代基 種類(lèi)包含不對(duì)稱(chēng)碳原子。在某些實(shí)施方案中，基于不對(duì)稱(chēng)碳原子，可以存 在旋光異構(gòu)體。本發(fā)明的人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑可以包括這些旋光異構(gòu)體的 混合物或分離的異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，可以存在本發(fā)明的人類(lèi)TPO 受體激動(dòng)劑的互變異構(gòu)體(可列舉互變異構(gòu)體2-羥基吡啶和2-吡啶酮)。在又 一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑可以包括作為混合物的異構(gòu) 體或分離的異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，所述人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑是經(jīng)標(biāo) 記的化合物，即本發(fā)明還包括其中用放射性同位素或非放射性同位素標(biāo)記 一個(gè)或多個(gè)原子的化合物。
本發(fā)明中使用的人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑可以是游離堿、藥學(xué)可接受的鹽、 多晶型物、代謝物、衍生物或它們的任意組合的形式。
藥學(xué)可接受的鹽可以包括但不限于無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、
硫酸、硝酸、磷酸等；有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀 酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、 對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等；與無(wú)機(jī)堿如鈉、鉀、鎂、^等的鹽； 與有機(jī)堿如甲胺、乙胺、乙醇胺、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等的鹽；以及銨鹽等。
在某些其他實(shí)施方案中，所述人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑可以是水合物或溶 劑合物的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑可以包括 代謝成通式(I)或(V)的一種或多種人類(lèi)TPO受體激動(dòng)劑的前藥。
本發(fā)明中使用的藥物可以與藥學(xué)可接受的成分一起包含在口服劑型中。
藥學(xué)可接受的成分包括但不限于酸化劑、抗微生物劑、堿化劑、抗氧 化劑、殺菌劑、抑菌劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、千燥劑、稀釋劑、分 散劑、軟化劑、乳化劑、填充劑、成膜劑、調(diào)味劑、膠凝劑、造粒劑、潤(rùn) 滑劑、增塑劑、防腐劑、增溶劑、硬化劑、助懸劑、甜味劑、增粘劑、濕 潤(rùn)劑等。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物可以包含在速釋口服劑型中。在 其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物可以包含在控釋劑型中。本發(fā)明的劑型 可以包括但不限于片劑和軟或硬明膠膠囊劑。
在某些實(shí)施方案中，所述藥物可以包含在壓制成片劑或填充在軟或硬 明膠膠囊內(nèi)的多顆粒中。所述多顆?？梢允乔蝮w、小珠、小丸、棒、微粒 如微球體等。
在某些實(shí)施方案中，所述口服劑型可以是控釋劑型，其中所述藥物被 包含在控釋基質(zhì)中。在其他實(shí)施方案中，所述藥物可被包含在控釋多顆粒 中。在其他實(shí)施方案中，所述藥物可被包含在具有控釋包衣的速釋劑型中。
本發(fā)明的多顆粒可以壓制成片劑或填充到軟或硬明膠膠囊中以提供口 服固體劑型。在某些實(shí)施方案中，可以用速釋衣料、控釋衣料或腸溶衣料 將本發(fā)明的片劑和膠囊劑包衣。
在另一實(shí)施方案中，所述藥物可被包衣在小珠上以提供速釋小珠。在 某些實(shí)施方案中，可以用速釋衣料將小珠包衣。在其他實(shí)施方案中，可以 用控釋衣料將小珠包衣。
在某些其他實(shí)施方案中，所述藥物可以包含在口服溶液劑、乳劑、混
懸劑等中。
盡管口服劑型是優(yōu)選的，但預(yù)期藥物可以作為注射劑經(jīng)胃腸外給藥或 作為溶液劑、混懸劑、乳劑等經(jīng)鼻飼給藥。
當(dāng)預(yù)期組合治療時(shí)，可以在相同或不同的劑型中，通過(guò)相同或不同的 給藥途徑給藥所述藥物。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述
下述實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的各方面。它們不應(yīng)被理解為以任何方式限 制權(quán)利要求。
實(shí)施例I
血小板生成素(TPO)是332氨基酸細(xì)胞因子，它是生成血小板的主要生 理調(diào)節(jié)劑。使用基于人類(lèi)受體(c-Mpl)-表達(dá)Ba/F3細(xì)胞(c-Mpl-Ba/F3細(xì)胞)增 殖的高通量生長(zhǎng)測(cè)定法，篩選化合物庫(kù)以鑒定一套新的c-Mpl激動(dòng)劑。結(jié) 構(gòu)修飾導(dǎo)致式X的發(fā)現(xiàn)，它在幾個(gè)細(xì)胞基礎(chǔ)的測(cè)定(例如c-Mpl-依賴(lài)性方 式增殖(EC50-3.3 nM，對(duì)Ba/F3細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)影響)以及誘導(dǎo)人類(lèi)臍帶血 CD34+細(xì)胞的巨核細(xì)胞集落形成(EC50-25nM))中顯示出與TPO相等的效 能。
當(dāng)用rhTPO或式X將G-CSF-動(dòng)員的人類(lèi)外周血CD34+細(xì)胞培養(yǎng)12天， 并檢査多倍性的程度時(shí)，發(fā)現(xiàn)用式X處理的細(xì)胞的多倍性水平與用rhTPO 處理的細(xì)胞的多倍性水平并無(wú)不同。重要的是，式X處理導(dǎo)致人類(lèi)c-Mpl-表達(dá)Ba/F3細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)響應(yīng)，例如STAT3、 STAT5和ERK激活，這類(lèi) 似于rhTPO處理的結(jié)果。在這方面，已證明式X對(duì)TPO受體激動(dòng)劑活性具 有明顯的種特異性，因?yàn)樾盘?hào)通道的激動(dòng)只發(fā)生在人類(lèi)和黑猩猩的血小板 中。
通過(guò)抗磷酸-STAT5免疫印跡測(cè)定法判斷，其他種族如狒狒、恒河猴、 食蟹猴、松鼠猴、絹毛狨、小獵犬、豚鼠、豬、兔、倉(cāng)鼠、大鼠或小鼠的 血小板對(duì)式X處理未顯示信號(hào)響應(yīng)，而所有這些種族的血小板均顯示對(duì) rhTPO處理顯示出信號(hào)響應(yīng)。
還使用人類(lèi)血小板檢查了式X對(duì)TPO結(jié)合至人類(lèi)c-Mpl的影響，發(fā)現(xiàn) 在上至100 mM的濃度下，式X不影響rhTPO結(jié)合至人類(lèi)c-Mpl。因此這
些結(jié)果證實(shí)式X在人類(lèi)c-Mpl上的作用位點(diǎn)不同于rhTPO的作用位點(diǎn)。所 以我們的數(shù)據(jù)提示式X是對(duì)人類(lèi)血小板具有特異性作用的新的TPO受體激 動(dòng)劑，且它應(yīng)該是用于治療人類(lèi)血小板減少的有用藥物。
實(shí)施例II
式X和TPO對(duì)人類(lèi)CD34+細(xì)胞分化成巨核細(xì)胞的影響
在該研究中，檢查式X和TPO的組合對(duì)巨核細(xì)胞生成的影響。
在無(wú)血清液體培養(yǎng)系統(tǒng)中，用式X和TPO的組合、式X或rhTPO培 養(yǎng)G-SCF-動(dòng)員的人類(lèi)外周血CD34+細(xì)胞。使用流式細(xì)胞儀測(cè)量 CD34+CD41-細(xì)胞(定向造血干細(xì)胞)、CD34+CD41+細(xì)胞(巨核細(xì)胞袓細(xì)胞) 和CD34-CD41+細(xì)胞(巨核細(xì)胞)的數(shù)目。
在第14天，單獨(dú)的式X或TPO以劑量依賴(lài)的方式增加了巨核細(xì)胞的 數(shù)目，且式X的最大活性類(lèi)似于TPO的最大活性(圖1)。而且，在3 nM TPO 的存在下，式X劑量依賴(lài)性地增加了巨核細(xì)胞的數(shù)目，對(duì)巨核細(xì)胞分化具 有最大影響(圖1)。
設(shè)想組合使用式X和TPO對(duì)巨核細(xì)胞生成具有加和效應(yīng)。與單獨(dú)的式 X或TPO相比，通過(guò)組合式X和TPO，定向造血干細(xì)胞(圖2)和巨核細(xì)胞 祖細(xì)胞(圖3)的數(shù)目增加得更多。這些結(jié)果顯示式X與TPO組合不僅增加 了巨核細(xì)胞，而且增加了定向造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞祖細(xì)胞。
然后，在3pM式X、 3nMTPO或3MM式X + 3nMTPO的存在下，評(píng) 價(jià)每種類(lèi)型細(xì)胞數(shù)目變化的時(shí)間過(guò)程(圖4、 5和6)。與單獨(dú)的式X或TPO 相比，式X與TPO的組合在第6天后增加了定向造血干細(xì)胞的數(shù)目(圖4)， 在第10天和第14天增加了巨核細(xì)胞祖細(xì)胞的數(shù)目(圖5)，在第6天后增加 了巨核細(xì)胞的數(shù)目(圖6)。這些結(jié)果提示，式X和TPO的加和效應(yīng)更強(qiáng)， 適于在培養(yǎng)的早期階段增加定向造血干細(xì)胞的數(shù)目。
為了該研究的目的，使用流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)圖1中標(biāo)繪的巨核細(xì)胞 (CD34-CD41+細(xì)胞)的數(shù)目。數(shù)據(jù)表示5次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士 SE。與使用 Dunnett，s試驗(yàn)的3 nM TPO相比，*: p<0.05， ***p<0.001 。
使用流式細(xì)胞儀分別計(jì)數(shù)圖2和3中標(biāo)繪的定向造血干細(xì)胞 (CD34-CD41+細(xì)胞a)和巨核細(xì)胞祖細(xì)胞(CD34+CD41+細(xì)胞b)的數(shù)目，然
后與使用Dunnett's試驗(yàn)的3nMTPO相比。
在指示的天數(shù)，使用流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)圖4、 5和6中標(biāo)繪的在指示的天 數(shù)定向造血干細(xì)胞(CD34-CD41+細(xì)胞a)、巨核細(xì)胞祖細(xì)胞(CD34+CD41+細(xì) 胞b)和巨核細(xì)胞(CD34-CD41+細(xì)胞:c)的數(shù)目。數(shù)據(jù)表示5個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平 均值± SE。與使用Dunnett，s試驗(yàn)的3 nM TPO相比，*:p<0.05， **p<0.01， "*p<0.001。
實(shí)施例III
非肥胖性糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的特征在于它是 人類(lèi)造血干細(xì)胞的有效的移植物植入模型，因?yàn)檫@種模型導(dǎo)致制備人類(lèi)血 小板。通過(guò)這種方式，我們?cè)谝浦擦巳祟?lèi)造血干細(xì)胞的產(chǎn)生人類(lèi)血小板的 NOD/SCID小鼠中檢查了式X的體外血小板增加作用。
在該研究中，我們使用可商購(gòu)的冷藏保存的人類(lèi)胎肝CD34+細(xì)胞作為 人類(lèi)造血干細(xì)胞的來(lái)源。將細(xì)胞移植到亞致死量照射(240 cGy)的 NOD/SCID小鼠體內(nèi)。在移植4周后人類(lèi)血小板開(kāi)始出現(xiàn)在這些小鼠的外 周血中。人類(lèi)血小板的產(chǎn)生持續(xù)直至移植后6個(gè)月。持續(xù)14天向已證實(shí)可 穩(wěn)定產(chǎn)生人類(lèi)血小板的NOD/SCID小鼠口服給藥不同劑量的式X (0， 0.3 和3 mg/kg/天)。
從l mg/kg/天及之上開(kāi)始，口服給藥式X劑量依賴(lài)性地增加了由這些 小鼠產(chǎn)生的人類(lèi)血小板數(shù)目。在第14天，在約1 mg/kg/天劑量下，人類(lèi)血 小板計(jì)數(shù)的增加達(dá)到約2.7倍，在3mg/kgy^天劑量下達(dá)到約3.0倍。停止給 藥式X引起人類(lèi)血小板計(jì)數(shù)回落到治療前的水平。在研究過(guò)程中鼠血小板 數(shù)目沒(méi)有變化。
然后，為了評(píng)價(jià)在這些小鼠外周血中產(chǎn)生的人類(lèi)血小板的功能，檢査 了用凝血酶受體激動(dòng)劑肽(TRAP)刺激的人類(lèi)血小板刺激的激活依賴(lài)性標(biāo)記 物CD62P (P-選擇蛋白)的表達(dá)。通過(guò)用TRAP刺激來(lái)自移植小鼠的血液， 誘導(dǎo)了 CD62P在人類(lèi)血小板上表達(dá)，提示在NOD/SCID小鼠中產(chǎn)生的人類(lèi) 血小板是有功能的。而且，在給藥式X之前和之后，評(píng)價(jià)由TRAP誘導(dǎo)的 在人類(lèi)血小板上的CD62P表達(dá)的最大響應(yīng)，其類(lèi)似于用載體組獲得的結(jié)果。 這些結(jié)果提示式X是用于治療血小板減少的患者的口服活性TPO受體激動(dòng)
劑。
在前面的說(shuō)明書(shū)中，己參考具體示例性的實(shí)施方案及其實(shí)施例描述了 本發(fā)明。然而，要明白的是在不背離由所附權(quán)利要求限定的更寬泛的本發(fā) 明的主旨和范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修飾和改變。因此要以例 示性的而非限制的方式理解說(shuō)明書(shū)和附圖。
權(quán)利要求
1.藥物劑型，其包含治療有效量的第一藥物，其通過(guò)結(jié)合至人類(lèi)TPO受體的rhTPO結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體；和治療有效量的第二藥物，其通過(guò)結(jié)合至不同于所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的所述人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
2. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述第一藥物和所述第二藥物加和地 激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
3. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述第二藥物不從所述人類(lèi)TPO受體 的rhTPO結(jié)合位點(diǎn)置換所述第一藥物。
4. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述第二藥物是式(I)的化合物式(I)或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物、衍生物、游離堿或它們的組合， 其中Ar,為芳基、單環(huán)芳族雜環(huán)或雙環(huán)稠合雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取 代的(條件是當(dāng)Ri為各自可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、--CO-低級(jí)烷基、 —COO-低級(jí)烷基、-OH、 -O-低級(jí)烷基、—OCO-低級(jí)垸基和鹵素原子的基 團(tuán)取代的芳基或吡啶基，且R2為由下述通式(II)表示的基團(tuán)時(shí)；An不為各 自可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、--CO-低級(jí)垸基、-COO-低級(jí)垸基、-OH、 -O-低級(jí)垸基、-OCO-低級(jí)烷基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基或吡啶基)； Rj為芳基或單環(huán)芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的；R2為由下述通式(II)、 (m)或(iv)表示的基團(tuán) <formula>formula see original document page 3</formula>其中n為1-3的整數(shù);m為1-3的整數(shù)(當(dāng)n或m為2或更大的整數(shù)時(shí)，CRMR21和01221123可以相同或不同)；X為O、 S或由N—R26或C(—R27)—1128表示的基團(tuán)；E、 G、 J、 L獨(dú)立地為N或由C-R29表示的基團(tuán)，條件是它們中至少 一個(gè)為C—R29， R2o、 R21、 R22、 R23、 R26、 R27、 R28、 R29:它們可以相同或不同，為--H; -OH; -O-低級(jí)垸基；任選取代的低級(jí)烷基；任選取代的環(huán) 烷基；任選取代的芳基；任選取代的芳基垸基；任選取代的芳族雜環(huán)；任 選取代的芳族雜環(huán)烷基；任選取代的非芳族雜環(huán)；任選取代的低級(jí)烯基； 任選取代的低級(jí)烷叉基；-COOH; --COO-低級(jí)烷基；—COO-低級(jí)烯基； —COO-低級(jí)亞烷基-芳基;—COO-低級(jí)亞烷基-芳族雜環(huán)；氨基甲?；虬被?，它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基和環(huán)烷基的基團(tuán)取代，而低級(jí)垸基和環(huán)垸基可以各自被鹵素、-OH、 -O-低級(jí)烷基或-O-芳基取代； --NHCO-低級(jí)烷基；或氧代；R24和R25相同或不同，為-H、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的非芳族雜環(huán)，或其藥學(xué)可接受的 鹽、多晶型物、衍生物、游離堿或它們的組合。
5.權(quán)利要求4的藥物劑型，其中所述第二藥物為式X的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物、衍生物、游離堿或它們的組合。
6. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述第一藥物為rhTPO。
7. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其還包含藥學(xué)可接受的賦形劑。s 式X
8. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述劑型是速釋劑型。
9. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述劑型是控釋劑型。
10. 權(quán)利要求8和9的藥物劑型，其中所述劑型是片劑或膠囊劑。
11. 治療血小板減少的方法，其包括向有此需要的患者共同給藥治療有 效量的第一藥物和治療有效量的第二藥物，所述第一藥物通過(guò)結(jié)合至人類(lèi) TPO受體的rhTPO結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體，所述第二藥物通過(guò) 結(jié)合至不同于所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的所述人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng) 所述人類(lèi)TPO受體。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物同時(shí)或依 次給藥。
13. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物被包含在 同一制劑中。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物被包含在 不同的制劑中。
15. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物的共同給 藥加和地激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
16. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第二藥物是式(I)的化合物-<formula>formula see original document page 4</formula>或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物、衍生物、游離堿或它們的組合， 其中Ar,為芳基、單環(huán)芳族雜環(huán)或雙環(huán)稠合雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取 代的(條件是當(dāng)R,為各自可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、--CO-低級(jí)烷基、 —COO-低級(jí)烷基、-OH、 —O-低級(jí)烷基、—OCO-低級(jí)烷基和鹵素原子的基 團(tuán)取代的芳基或吡啶基，且R2為由下述通式(II)表示的基團(tuán)時(shí)；An不為各 自可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)垸基、—CO-低級(jí)垸基、—COO-低級(jí)垸基、—OH、 —O-低級(jí)垸基、—OCO-低級(jí)烷基和鹵素原子的基團(tuán)取代的苯基或吡啶基)； R,為芳基或單環(huán)芳族雜環(huán)，它們中每一個(gè)可以是被取代的；R2為由下述通式(II)、 (III)或(IV)表示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 5</formula>(II) 則<formula>formula see original document page 5</formula>(II)其中n為l-3的整數(shù);m為l-3的整數(shù)(當(dāng)n或m為2或更大的整數(shù)時(shí)，CR2oR2！ 和CR22R23可以相同或不同)；X為O、 S或由N—R26或C(—R27)—1128表示的 基團(tuán)；E、 G、 J、 L獨(dú)立地為N或由C-R29表示的基團(tuán)，條件是它們中至少 一個(gè)為C—R29， R2o、 R21、 R22、 R23、 R26、 R27、 R28、 R29:它們可以相同或 不同，為—H; -OH; -O-低級(jí)烷基；任選取代的低級(jí)垸基；任選取代的環(huán) 烷基；任選取代的芳基；任選取代的芳基垸基；任選取代的芳族雜環(huán)；任 選取代的芳族雜環(huán)垸基；任選取代的非芳族雜環(huán)；任選取代的低級(jí)烯基； 任選取代的低級(jí)垸叉基；—COOH; -COO-低級(jí)烷基；-COO-低級(jí)烯基； -COO-低級(jí)亞烷基-芳基;-COO-低級(jí)亞烷基芳族雜環(huán);氨基甲?；虬被?， 它們中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基和環(huán)垸基的基團(tuán)取代，而低級(jí) 烷基和環(huán)垸基可以各自被鹵素、-OH、 -O-低級(jí)垸基或-O-芳基取代； --NHCO-低級(jí)烷基；或氧代；R24和R25相同或不同，為-H、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的非芳族雜環(huán)，或其藥學(xué)可接受的 鹽、多晶型物、衍生物、游離堿或它們的組合。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第二化合物是式X的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物、衍生物、游離堿或它們的組合。
18. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第二藥物以從約0.01 mg/kg/天至約 10mg/kg/天；從約0.01 mg/kg/天至約3 mg/kg/天；從約0.5 mg/kg/天至約3 mg/kg/天；從約0.1 mg/kg/天至約2 mg/kg/天或者從約1 mg/kg/天至約3 mg/kg/天的劑量給藥。
19. 權(quán)利要求11的方法，其中所述第一藥物為rhTPO。
20. 治療血小板減少的方法，其包括-給藥有效量的化合物，所述化合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn) 的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體以使血小板增加至少 150%。
21. 權(quán)利要求20的方法，其包括給藥有效量的所述化合物以使血小板 增加至少200%。
22. 權(quán)利要求20的方法，其包括給藥有效量的所述化合物以使血小板 增加至少270%。
23. 權(quán)利要求20的方法，其包括給藥有效量的所述化合物以使血小板 增加至少300%。
24. 治療血小板減少的方法，其包括給藥有效量的化合物，所述化合物激動(dòng)人類(lèi)TPO受體，從而使血小板 增加上至約300%、上至約500%、上至約1000%、上至約5000%或上至約 10000o/0。
25. 權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物以從約0.01 mg/kg/ 天至約10 mg/kg/天；從約0.01 mg/kg/天至約3 mg/kg/天；從約0.5 mg/kg/ 天至約3 mg/kg/天；從約0.1 mg/kg/天至約2 mg/kg/天或者從約1 mg/kg/天 至約3 mg/kg/天的量給藥。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述血小板減少是特發(fā)性血小板減少性 紫癜或疾病固有的血小板減少的結(jié)果。
27. 權(quán)利要求25的方法，其中所述血小板減少由藥物療法(例如化學(xué)療 法)誘導(dǎo)。
28. 權(quán)利要求25的方法，其中所述血小板減少是先前存在的醫(yī)學(xué)病癥 的結(jié)果。
29. 治療血小板減少的方法，其包括向已接受血小板減少治療的患者給藥治療有效量的化合物，所述化合 物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所 述人類(lèi)TPO受體。
30. 在需要輸血的人類(lèi)或動(dòng)物中治療血小板減少的方法，其包括 共同給藥治療有效量的化合物和輸注物，所述化合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體， 以使與單獨(dú)輸血的給藥相比，激動(dòng)劑的給藥使血小板增加。
31. 治療血小板減少的方法，其包括-向有此需要的患者以至少0.01 mg/kg/天的劑量給藥式X的化合物 <formula>formula see original document page 8</formula>確定給藥后患者中的血小板計(jì)數(shù)；并 任選地調(diào)整所述化合物的劑量。
32. 治療血小板減少的方法，其包括診斷需要通過(guò)結(jié)合不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn) 來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體的患者；并向所述患者給藥有效量的化合物，所述化合物通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO 結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
33. 治療血小板減少的方法，其包括篩選在不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)激動(dòng)所述人 類(lèi)TPO受體的化合物；并向有此需要的患者給藥有效量的所述藥物以增加血小板。
34. 進(jìn)行藥物生意的方法，其包括篩選通過(guò)結(jié)合至不同于rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái) 激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體的化合物；和 在分銷(xiāo)網(wǎng)絡(luò)中出售所述化合物。
35. 進(jìn)行藥物生意的方法，其包括篩選通過(guò)結(jié)合至不同于riiTPO結(jié)合位點(diǎn)的人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái) 激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體的化合物；和告知保健人員所述化合物增加血小板。
36. 治療血小板減少的方法，其包括向有此需要的患者給藥從約1 mg/天至約50 mg/天；從約5 mg/kg/天至 約30 mg/天；從約10 mg/天至約25 mg/天或者從約15 mg/天至約20 mg/天 的式X的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>式x或其藥學(xué)可接受的鹽,
37.藥物組合物，其包含至少一種賦形劑和從約lmg/天至約50mg/天； 從約5 mg/kg/天至約30 mg/天；從約10 mg/天至約25 mg/天或者從約15 mg/ 天至約20 mg/天的式X的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>c廣X/S式X x 或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及藥物劑型，其包含治療有效量的第一藥物，其通過(guò)結(jié)合至人類(lèi)TPO受體的rhTPO結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體；和治療有效量的第二藥物，其通過(guò)結(jié)合至不同于所述rhTPO結(jié)合位點(diǎn)的所述人類(lèi)TPO受體的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)激動(dòng)所述人類(lèi)TPO受體。
文檔編號(hào)A61P7/00GK101355968SQ200680050677
公開(kāi)日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2006年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日
發(fā)明者K·菅澤, K-I·鈴木 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司