專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的組合物的制作方法含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的組合物本申請(qǐng)要求2005年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/736,980的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的組合物、具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物及其藥物組合物、制造具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的環(huán)糊精和脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的制劑的方法、以及使用具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的環(huán)糊精和脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的制劑進(jìn)行治療的方法。尤其是，本發(fā)明涉及具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的(3-環(huán)糊精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的制劑、具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的卩-環(huán)糊精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的制劑、制造具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的(5-環(huán)糊精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的制劑的方法、以及使用具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的(3-環(huán)糊精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的制劑進(jìn)行治療的方法。這些制劑可以被制造成水性溶液，用于例如通過(guò)腸胃外或口服途徑施用，或者也可以制造成干燥的形式。干燥制劑可以復(fù)溶用于給藥，或者也可以被進(jìn)一步加工，以用于包括但不限于腸胃外、口服、肺部、眼部、鼻腔、直腸、陰道、耳部、表面、頰部、透皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、眼內(nèi)、腦內(nèi)、淋巴腺內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥途徑。脂氧化酶在許多疾病中扮演了重要角色，包括例如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、克羅恩病(Crohn'sdisease)、呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、痤瘡、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、鐮刀形細(xì)胞病(sicklecelldisease)、急性肺損傷、局部缺血/再或炎性腸病。因此，抑制脂氧化酶活性的化合物可用于治療和/或預(yù)防這些疾病。在此引為參考并構(gòu)成了本文的一部分的美國(guó)專(zhuān)利4,873,259、4,992,464和5，250，565公開(kāi)了某些脂氧化酶抑制劑，特別是抑制5-和域12-脂氧化酶的化合物、抑制^羥基脲5-和/或12-脂氧化酶的化合物、制造抑制5-和/或12-脂氧化酶的化合物以及5-和/或12-脂氧化酶抑制劑的藥物制劑的方法。一種這樣的N-羥基脲脂氧化酶抑制劑通常被稱(chēng)為齊留通(zileuton)。口服施用600mg劑型的齊留通被用于哮喘的治療。齊留通具有下示的化學(xué)結(jié)構(gòu)齊留通可以作為R(+)和S(-)對(duì)映異構(gòu)體的消旋混合物(大約50:50)。齊留通的異構(gòu)體及其在脂氧化酶活性的抑制中的應(yīng)用也已經(jīng)被描述。在此引為參考并構(gòu)成了本文的一部分的美國(guó)專(zhuān)利No.5,629,337公開(kāi)了光學(xué)純的(-)-齊留通在脂氧化酶活性的抑制中的應(yīng)用。在此引為參考并構(gòu)成了本文的一部分的WO94/26268公開(kāi)了光學(xué)純的(+)-齊留通在脂氧化酶活性的抑制中的應(yīng)用。某些N-羥基脲5-和/或12-脂氧化酶抑制劑在水中的低溶解度阻止了這些有用的試劑當(dāng)可以治療有效的濃度制備成水溶性制劑時(shí)所能發(fā)揮的更廣泛的應(yīng)用。例如齊留通可溶于甲醇和乙醇，微溶于乙腈，實(shí)際上不溶于己垸和水(在25。C時(shí)水溶解度為0.08-0.14mg/ml)。除了溶解度低之外，齊留通以及可能的其它N-羥基脲脂氧化酶抑制劑被預(yù)計(jì)在水溶液中當(dāng)在室溫儲(chǔ)存較長(zhǎng)時(shí)間時(shí)是化學(xué)不穩(wěn)定的[插入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)]。降解與特異性水合氫-或水-催化的水解一致，來(lái)提供氨基甲酸，其立即失去二氧化碳，產(chǎn)生羥胺，如下圖所示。對(duì)于齊留通來(lái)說(shuō)沒(méi)有觀(guān)察到緩沖劑催化。使用25°<:時(shí)的酸-和水-催化的速率常數(shù)，確定的假一級(jí)速度常數(shù)在大約3.5到大約7.5的pH范圍內(nèi)為大約7.8xl(rSh"。在最適pH5.6的情況下，計(jì)算出的10%藥物損失的貨架壽命是57.3天。根據(jù)速度數(shù)據(jù)確定的在25'C的pH-速度分布圖顯示在圖1中。增加5-和/或12-脂氧化酶抑制劑例如齊留通的溶解度可以導(dǎo)致藥物的療效的增加和治療應(yīng)用的增強(qiáng)。例如，具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的水溶液可以被配制成現(xiàn)成的、可注射的、例如靜脈內(nèi)推注或推注。此外，溶液組合物可以制備成具有較高的脂氧化酶抑制劑濃度，用于隨后在注射前稀釋?？勺⑸涞闹趸敢种苿┲苿┦沟盟梢杂糜谥委煾鼜V泛的病狀。一旦制備了具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的溶液組合物，可以通過(guò)己知的方法準(zhǔn)備固體濃縮物。然后在注射時(shí)，可以將這些可溶的固體濃縮物溶解。這些固體濃縮物還可以配制，以產(chǎn)生單劑形式，例如片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑等。因此，對(duì)于具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑、用于安全的腸胃外和/或口服施用的5-和/或12-脂氧化酶抑制劑的可溶性的或溶液組合物，特別是具有治療有效濃度的5-脂氧化酶抑制劑、用于腸胃外施用的可溶性的或溶液組合物，存在著需求。此外，對(duì)于能夠提供腸胃外給藥所需的治療有效的濃度、并且不產(chǎn)生由不需要的高濃度賦形劑所引起的副作用的5-和/或12-脂氧化酶抑制劑的可溶性的或溶液組合物，也存在著需求。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在，環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精及其衍生物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和(3-環(huán)糊精或其衍生物的包函復(fù)合物以及可藥用的賦形劑的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物以及可藥用的賦形劑的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有齊留通和(3-環(huán)糊精的包函復(fù)合物以及可藥用的賦形劑的藥物組合物，其中齊留通以治療有效的濃度存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的腸胃外制劑，其中脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的干燥制劑，其中包函復(fù)合物具有至少0.2mg/mL的溶解度，并且脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制造5-脂氧化酶抑制劑和卩-環(huán)糊精的包函復(fù)合物的水溶液的方法，包括下列步驟制備水性緩沖溶液；將P-環(huán)糊精衍生物溶解在緩沖溶液中；以及向P-環(huán)糊精衍生物和緩沖溶液中加入5-脂氧化酶抑制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了通過(guò)施用含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的藥物組合物，治療患有脂氧化酶和/或白三烯活性介導(dǎo)的病癥的哺乳動(dòng)物的方法，其中所述脂氧化酶抑制劑以治療有效的脂氧化酶抑制劑濃度存在。圖1顯示了齊留通在水溶液中的降解反應(yīng)。圖2顯示了齊留通在25'C下的pH-速度分布圖。發(fā)明詳述除非特別指明，本文中使用的單數(shù)形式包含了所指對(duì)象的復(fù)數(shù)。已經(jīng)確定，5-和/或12-脂氧化酶抑制劑的所需的溶解性的增加可以通過(guò)與環(huán)糊精形成包函復(fù)合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。環(huán)糊精由F.Schardinger進(jìn)行了詳盡的描述，并且在許多較早的文獻(xiàn)中將環(huán)糊精稱(chēng)為Schardinger's糊精。環(huán)糊精是環(huán)狀的寡糖，在外表面具有羥基基團(tuán)，在中心有空穴。這種環(huán)狀的取向提供了截短的錐形結(jié)構(gòu)，外部親水、內(nèi)部親脂。最常見(jiàn)的環(huán)糊精是a-、(3-、和Y-環(huán)糊精，分別由6、7和8個(gè)a-l，4-連接的葡萄糖單元構(gòu)成。這些單元的數(shù)量決定了空穴的大小。環(huán)糊精能夠與疏水分子通過(guò)將整個(gè)分子或其某些部分吸納進(jìn)空穴而形成包函復(fù)合物。形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性取決于外來(lái)分子與環(huán)糊精的空穴的匹配有多好。含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的組合物可以包含脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物，以及不構(gòu)成包函復(fù)合物的一部分的脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精。a-、(3-、和Y-環(huán)糊精具有有限的水溶性，并且當(dāng)通過(guò)注射給藥時(shí)顯示出某些毒性。例如，盡管[3-環(huán)糊精與許多藥物形成最穩(wěn)定的復(fù)合物，它們具有最低的環(huán)糊精水溶性。因此，為了克服這些缺點(diǎn)，已經(jīng)對(duì)環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了化學(xué)修飾，以產(chǎn)生具有溶解性增加的更安全的環(huán)糊精衍生物。修飾一般是在2、3或6位羥基基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)上進(jìn)行的。環(huán)糊精衍生物已經(jīng)在例如美國(guó)專(zhuān)利Nos.5，134，127、5,376,645、5，571，534、5，874，418、6,046,177和6,133,248中進(jìn)行了描述，其內(nèi)容在此引為參考，并作為本文的一部分。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)糊精"意指包含未修飾的環(huán)糊精以及其化學(xué)修飾的衍生物。盡管a-、(3-、和Y-環(huán)糊精可以用于與5-和/或12-脂氧化酶抑制劑形成復(fù)合物，但優(yōu)選的環(huán)糊精是(3-和Y-環(huán)糊精，更優(yōu)選的是卩-環(huán)糊精。優(yōu)選的卩-環(huán)糊精包括2-羥基丙基-P-環(huán)糊精和硫代丁基衍生的f3-環(huán)糊精(在例如5,134,127、5,376,645、5，874,41S、6,046,177和6,133,248中有描述)。一種這樣的硫代丁基衍生的P-環(huán)糊精是硫代丁基醚(7).-p-環(huán)糊精。硫代丁基醚(7).-p-環(huán)糊精由CyDex,Inc.公司以商品名CAPTISOL("CAPTISOL環(huán)糊精")銷(xiāo)售。優(yōu)選的5-和/或12-脂氧化酶抑制劑是具有下式(I)的分子式的類(lèi)型其中的Ri選自H、Cl-C4烷基、C2-C4烯基和NR2R3，其中的112和R3各自獨(dú)立地選自H、Cl-C4烷基和羥基，但R2和R3不同時(shí)為羥基；其中的X是氧、硫、S02或NR4，其中的R4選自H、Cl-C6烷基、Cl-C6烷?；?aroyl)、芳?；屯榛酋；籄選自CI-C6亞烷基和C2-C6亞烯基；每個(gè)Y獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、氰基、鹵代垸基、Cl-C12烷基、C2-C12烯基、Cl-C12烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、Cl-C8硫代烷基、芳基、芳氧基、芳?；?、C1-C12芳烷基、C2-C12芳烯基、C1-C12芳烷氧基和CI-C12芳硫代垸氧基，其中的取代基選自鹵素、硝基、氰基、Cl-C12烷基、烷氧基和鹵代烷基；Z是氧或硫;以及n是1-5;M是氫、可藥用的陽(yáng)離子、芳酰基或C1-C12院?；?。取代基Y和連接基團(tuán)A可以連接在兩個(gè)環(huán)的任何合適的位置上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，5-和/或12-脂氧化酶抑制劑是具有分子式(II)的類(lèi)型其中的R5是C1或C2烷基或NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自H和C1或C2烷基；B是CH2或CHCH3;W是氧或硫。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指直鏈或支鏈的連接基團(tuán)，例如-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2CH2-、-CH2CHCHr、-C(CH3)2-、C(CH3)2-、CH2CH2CH2。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"亞烯基"是指直鏈或支鏈的不飽和的連接基團(tuán)，例如-CH-CH-、-CH=CHCH2-、CH=CHCH(CH3)-、-C(CH3)=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2-、-C(CH3)2CH=CHC(CH3)2-。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指1到12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指2到12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"是指例如3到8個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指-ORs，其中的R8是烷基基團(tuán)，包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"硫代烷基"是指-SRg,其中的R9是烷基基團(tuán)，包括但不限于硫代甲基、硫代乙基、硫代異丙基、硫代正丁基、硫代仲丁基、硫代異丁基和硫代叔丁基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"?；?是指-COR^，其中的R,o是烷基基團(tuán)，包括但不限于甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基和特戊?；?。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"垸氧羰基"是指-CORu，其中的Ru是烷氧基基團(tuán)，包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指取代和未取代的碳環(huán)和雜環(huán)芳香基團(tuán)，其中的取代基選自鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基和鹵代烷基，包括但不限于苯基、l-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-和3-呋喃基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳?；?是指-CORu，其中的Ru是芳基基團(tuán)，包括但不限于苯甲?；?、l-萘甲?；?-萘甲?；?。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳氧基"是指-ORn，其中的Ru是芳基基團(tuán)，包括但不限于苯氧基、l-萘氧基和2-萘氧基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳烷氧基"是指-ORw，其中的Ri4是芳垸基基團(tuán)，包括但不限于苯甲氧基(即，芐氧基)、4-氟苯甲氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基、二苯甲氧基、l-萘甲氧基、2-萘甲氧基、9-芴氧基、2-、3-或4-吡咬甲氧基和2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-喹啉基甲氧基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"硫代芳烷氧基"是指-SR,s，其中的1115是芳烷基基團(tuán)，包括但不限于硫代苯甲氧基(即，硫代芐氧基)、4-氟硫代苯甲氧基、1-硫代苯乙氧基、2-硫代苯乙氧基、二硫代苯甲氧基和1-硫代萘甲氧基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指芳基基團(tuán)附加到烷基基團(tuán)上，包括但不限于苯甲基(芐基)、l-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基乙基和2-吡啶基甲基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳烯基"是指芳基基團(tuán)附加到烯基基團(tuán)上，包括但不限于苯基乙烯基、3-苯基丙-l-烯基、3-苯基丙-2-烯基和1-萘基乙稀基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?是指-S02R,6，其中的R,6是烷基基團(tuán)，包括但不限于甲基磺?；⒁一酋；彤惐酋；?。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代"和"鹵素"是指從元素氟、氯、溴或碘衍生的基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"是指被一種或多種鹵素取代的上述的烷基基團(tuán)，包括但不限于氯代甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基等。術(shù)語(yǔ)"可藥用的陽(yáng)離子"是指無(wú)毒性的陽(yáng)離子，包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂的陽(yáng)離子等，以及無(wú)毒性的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺和乙基胺。N-羥基脲5-和/或12-脂氧化酶抑制劑的包函復(fù)合物的形成是有益處的，因?yàn)檫@類(lèi)脂氧化酶抑制劑已經(jīng)顯示出在臨床背景下具有治療潛力。具體來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的5-脂氧化酶抑制劑，齊留通已經(jīng)被臨床批準(zhǔn)用于經(jīng)口服施用治療哮喘。齊留通具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)式本文描述的某些脂氧化酶抑制劑、包括齊留通、含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及其它可以根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)定義為(R)-或(S)-的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明意指包含了所有這些可能的異構(gòu)體，包括消旋混合物、光學(xué)純的形式以及中間體混合物。光學(xué)活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性反應(yīng)試劑制備，也可以使用常規(guī)技術(shù)拆分。"異構(gòu)體"是具有同樣的分子式的不同化合物。"立體異構(gòu)體"是只是原子在空間的排列方式不同的異構(gòu)體。"對(duì)映異構(gòu)體"是一對(duì)彼此之間為不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物是"消旋"混合物。術(shù)語(yǔ)"(士)"在適當(dāng)?shù)牡胤奖挥脕?lái)表示消旋混合物。"非對(duì)映異構(gòu)體"是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)原子、但彼此之間不互為鏡像的立體異構(gòu)體。絕對(duì)立體化學(xué)按照Cahn-Ingold-Prelog的R-S系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)定。當(dāng)化合物是純的對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，每個(gè)手性碳原子的立體化學(xué)可以用R或S進(jìn)行標(biāo)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的拆分的化合物可以根據(jù)它們對(duì)鈉D線(xiàn)波長(zhǎng)的平面偏振光的旋轉(zhuǎn)方向而命名為(+)或(-)(右旋或左旋)。當(dāng)本文描述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何學(xué)不對(duì)稱(chēng)的中心時(shí)，除非特別指明，意指該化合物包含E和Z兩種幾何異構(gòu)體。同樣地，所有互變異構(gòu)形式也被包括。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"齊留通"包含了((士)-l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羥基脲、N-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基脲的(S)-對(duì)映異構(gòu)體或(-)-異構(gòu)體的光學(xué)純形式(在例如美國(guó)專(zhuān)利No.5,629,337中有描述)、N-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基脲的(R)-對(duì)映異構(gòu)體或(+)-異構(gòu)體的光學(xué)純形式(在例如WO94/26268中有描述)、所述(S)-和(R)-異構(gòu)體以1:99和99:1之間的任何比率混合的混合物、以及目前已知或最近發(fā)現(xiàn)的齊留通的多形形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂氧化酶抑制劑化合物選自(i)-I-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羥基脲、N-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基脲的光學(xué)純(+異構(gòu)體和N-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基脲的光學(xué)純(+)-異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的藥物組合物。本文中使用的治療有效的濃度是指當(dāng)給受試者施用以治療或預(yù)防炎性病狀時(shí)，提供的藥物劑量的濃度導(dǎo)致緩解性的效果，而不必施用超過(guò)具體的給藥途徑的典型的最大體積。例如使用靜脈內(nèi)推注制劑時(shí)，脂氧化酶抑制劑的濃度應(yīng)該足夠高，以提供產(chǎn)生緩解性效果的劑量，同時(shí)不必施用超過(guò)靜脈內(nèi)推注的典型的最大體積、即大約100mL。反過(guò)來(lái)，劑量又依賴(lài)于臨床醫(yī)生需要考慮的許多因素，例如年齡、體重、診斷、疾病階段等。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的藥物組合物，其中的環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、卩-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精及其衍生物的組中選擇。包函復(fù)合物優(yōu)選從5-脂氧化酶抑制劑和(3-環(huán)糊精或其衍生物形成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物含有結(jié)構(gòu)式(I)的脂氧化酶抑制劑和P-環(huán)糊精或其衍生物，其中的脂氧化酶抑制劑以治療有效的量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物含有結(jié)構(gòu)式(II)的脂氧化酶抑制劑和卩-環(huán)糊精或其衍生物，其中的脂氧化酶抑制劑以治療有效的量存在。盡管許多類(lèi)型的卩-環(huán)糊精可用于形成復(fù)合物，優(yōu)選的(3-環(huán)糊精是羥基丙基-(5-環(huán)糊精和硫代丁基衍生的P-環(huán)糊精。優(yōu)選的脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精包函復(fù)合物是齊留通和硫代丁基醚(7).-(3-環(huán)糊精的包函復(fù)合物。本文描述的藥物組合物可任選包含一種或多種可藥用的賦形劑。這樣的可藥用的賦形劑在本
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中是眾所周知的，并包括例如鹽、表面活性劑、水溶性聚合物、防腐劑、抗微生物劑、抗氧化劑、防凍劑、增濕劑、增稠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、研磨劑(levigatingagent)、吸附增強(qiáng)劑、滲透增強(qiáng)劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘連劑、著色劑、調(diào)味劑、稀釋劑、乳化劑、懸浮劑、溶劑、助溶劑、緩沖劑以及這些賦形劑的組合。適合的表面活性劑可以選自離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、聚合物表面活性劑、磷脂、生物來(lái)源的表面活性劑、氨基酸及其衍生物，或上述的表面活性劑的衍生物、組合或偶聯(lián)物。離子表面活性劑可以是陰離子或陽(yáng)離子型的。組合物中存在的表面活性劑的量從大約0.01%到10%w/v，優(yōu)選從大約0.05%到大約5%w/v。適合的陰離子表面活性劑包括但不限于烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、垸基膦酸酯、月桂酸鉀、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯基硫酸鹽、藻酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、磷脂酸及其鹽、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸，牛黃膽酸和甘氨脫氧膽酸，以及羧甲基纖維素鈣、硬脂酸及其鹽、硬脂酸鈣、磷酸鹽、十二垸基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、硫代琥珀酸鈉的二烷基酯、月桂基硫酸鈉和磷脂。適合的陽(yáng)離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物、苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、脫乙酰殼多糖、月桂基二甲基苯甲基氯化銨、酰基肉堿鹽酸鹽、垸基鹵化吡啶鑰、十六烷基氯化吡啶鐵、陽(yáng)離子脂、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨、锍化合物(sulfoniumcompounds)、聚乙烯吡咯垸酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸二甲基硫酸鹽、十六垸基三甲基溴化銨、磷鑰化合物、季銨化合物、苯甲基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三甲基氯化銨、椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨、椰油甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化溴化銨、C12-15-二甲基羥乙基氯化銨、C12-15-二甲基羥乙基氯化溴化銨、椰油二甲基羥乙基氯化銨、椰油二甲基羥乙基溴化銨、肉豆蔻基三甲基甲基硫酸銨、月桂基二甲基苯甲基氯化銨、月桂基二甲基苯甲基溴化銨、月桂基二甲基(乙氧基)4氯化銨、月桂基二甲基(乙氧基)4溴化銨、N-烷基(C12-18)二甲基苯甲基氯化銨、N-垸基(C14-18)二甲基苯甲基氯化銨、單水N-十四烷基二甲基苯甲基氯化銨、二甲基二癸基氯化銨、N-垸基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三甲基鹵化銨、烷基三甲基銨鹽、二垸基-二甲基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化的垸基酰胺基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化的三烷基銨鹽、二垸基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、單水N-十四烷基二甲基苯甲基氯化銨、N-垸基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、十二烷基二甲基苯甲基氯化銨、二垸基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、垸基苯甲基甲基氯化銨、垸基苯甲基二甲基溴化銨、C12三甲基溴化銨、C15三甲基溴化銨、C17三甲基溴化銨、十二垸基苯甲基三乙基氯化銨、聚二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二甲基鹵化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、十二垸基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、"POLYQUAT10"(聚合的季銨化合物的混合物)、叔丁基溴化銨、苯甲基三甲基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、司拉氯銨(stearalkoniumchloride)、十六垸基吡啶溴、十六垸基吡啶氯、季銨化的聚氧乙基垸基胺的鹵素鹽、"MIRAPOL"(聚季銨-2)"Alkaquat"(烷基二甲基苯甲基氯化銨，由Rhodia生產(chǎn))、垸基吡啶鹽、胺、胺鹽、imideazolinium鹽、質(zhì)子化的四價(jià)丙烯酰胺、甲基化的四價(jià)聚合物以及陽(yáng)離子瓜爾膠、苯扎氯銨、十二垸基三甲基溴化銨、三乙醇胺和泊洛沙胺(poloxamines)。適合的非離子表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基聚氧乙烯硫酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇酯、甘油酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇酯、十六垸醇、十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)、十八垸醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆(poloxamers)、泊洛沙胺(poloxamines)、甲基纖維素、羥基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶狀纖維素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羥乙基淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺硬脂酸酯、氧化胺、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽甾醇、黃蓍膠、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)、西土馬哥(Cetomacrogol)乳化蠟、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l，3,3-四甲基丁基)酚與環(huán)氧乙垸和甲醛的聚合物、泊洛沙姆(poloxamers)、烷基芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對(duì)異壬基苯氧基聚縮水甘油、癸?；?N-甲基葡萄糖酰胺、n-癸基-(3-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-卩-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基-(3-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二垸基-(3-D-麥芽糖苷、庚酰-N-甲基葡萄糖酰胺、n-庚基-卩-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-(3-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-(3-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-甲基葡萄糖酰胺、n-壬基-(3-D-吡喃葡萄糖苷、辛?；?N-甲基葡萄糖酰胺、n-辛基.-(3-D-吡喃葡萄糖苷、辛基.-(3-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-膽甾醇、PEG-膽甾醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E，以及乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯垸酮的無(wú)規(guī)共聚物。兩性離子表面活性劑是電中性的，但是在該分子內(nèi)具有局部的正電荷和負(fù)電荷。適合的兩性離子表面活性劑包括但不限于兩性離子磷脂。適合的磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二酰基甘油磷酸乙醇胺(例如二肉豆蔻?；视土姿嵋掖及?DMPE)、二棕櫚?；视土姿嵋掖及?DPPE)、二硬脂?；视土姿嵋掖及?DSPE)，以及二油?；视土姿嵋掖及?DOPE))。包括陰離子和兩性離子磷脂的磷脂混合物可以用于本發(fā)明。這樣的混合物包括但不限于溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂、或其任一組合。適合的聚合物表面活性劑包括但不限于聚酰胺、聚碳酸內(nèi)、聚烷撐、聚亞垸基二醇、聚環(huán)氧垸、聚烷撐對(duì)苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚鹵代乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙醇酸交酯、聚硅氧垸、聚氨基甲酸酯及其共聚物、烷基纖維素、羥基垸基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝酸纖維素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯、纖維素乙酸丁酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、纖維素三乙酸酯、硫酸纖維素鈉鹽、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸異癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯基酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯、聚丙烯酸十八垸基酯、聚乙烯、聚丙烯聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯聚苯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。適合的生物來(lái)源的表面活性劑包括但不限于脂蛋白、明膠、酪蛋白、溶菌酶、白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素或其它蛋白。適合的緩沖劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、tris緩沖劑、單、二、三羧酸及其鹽、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸緩沖劑、甘油-l-磷酸、甘油-2-磷酸、乙酸、乳酸、三羥甲基氨基甲垸、氨基糖類(lèi)、單、二和三垸基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)，以及氨基酸。本文描述的藥物組合物可以通過(guò)幾種給藥途徑給藥，包括但不限于腸胃外、口服、肺部、眼部、鼻腔、直腸、陰道、耳部、表面、頰部、透皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、眼內(nèi)、腦內(nèi)、淋巴腺內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥途徑。施用的組合物的給藥途徑和劑量可以由專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員決定，而不需要過(guò)多的實(shí)驗(yàn)連同標(biāo)準(zhǔn)的劑量反應(yīng)研究。在做這些決定時(shí)需要考慮的相關(guān)情況包括被治療的病癥、施用的組合物的選擇、個(gè)體病人的年齡、體重和反應(yīng)、以及病人癥狀的嚴(yán)重性。在本發(fā)明的藥物組合物中包含的賦形劑根據(jù)在治療應(yīng)用中所需的組合物給藥途徑來(lái)選擇。因此，被設(shè)計(jì)用于口、舌、舌下、頰和頰內(nèi)給藥的組合物可以通過(guò)本
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中熟知的方法來(lái)制備，而不需要過(guò)多的實(shí)驗(yàn)，例如使用惰性的稀釋劑或可食用的載體。組合物可以包裹在明膠囊中或壓縮成片劑。對(duì)于口服治療施用目的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物可以摻入賦形劑，以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸劑、糖漿、干薄片、口香糖等形式使用。固體藥劑形式、例如片劑、丸劑和膠囊，也可以含有一種或多種粘合劑、填充劑、懸浮劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、增濕劑、分解劑、發(fā)泡劑以及其它的賦形劑。這樣的賦形劑在本
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內(nèi)是眾所周知的。填充劑的例子是單水乳糖、無(wú)水乳糖和各種淀粉。粘合劑的例子是各種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯垸酮、微晶體纖維素、微晶體纖維素和硅化的微晶體纖維素(SMCC)。適合的潤(rùn)滑劑包括作用于被壓縮的粉末的流動(dòng)能力的試劑，例如膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。甜味劑的例子是任何天然的或人造的甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)已基氨基磺酸鹽、阿斯巴甜和安賽蜜(accsulfameK)。調(diào)味劑的例子是口香糖香料、水果香料等。防腐劑的例子是山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、其它的對(duì)羥基苯甲酸酯例如對(duì)羥基苯甲酸丁酯、醇類(lèi)例如乙基或苯甲醇類(lèi)、酚類(lèi)化合物例如苯酚、或四價(jià)化合物例如苯扎氯銨。適合的稀釋劑包括可藥用的惰性填充劑，例如微晶體纖維素、乳糖、磷酸氫二鈣、糖類(lèi)和/或任何上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的例子包括微晶體纖維素、乳糖例如單水乳糖、無(wú)水乳糖、磷酸氫二鈣、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖和葡萄糖。適合的分解劑包括玉米淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)以及它們的混合物。發(fā)泡劑的例子是發(fā)泡的成對(duì)物質(zhì)，例如有機(jī)酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適合的有機(jī)酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和鹽。適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸鈉碳酸鹽、L-賴(lài)氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。此外，可以只存在發(fā)泡成對(duì)物質(zhì)中的酸成分。也可以存在多種其它的物質(zhì)作為包膜或修飾藥劑的物理形式。例如，片劑可以用蟲(chóng)膠、糖或二者包裹。糖漿和酏劑除了活性成分之外，還可以含有蔗糖作為甜味劑，對(duì)羥苯甲酸甲基酯和對(duì)羥苯甲酸丙基酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑例如櫻桃或桔子香料等。本發(fā)明包括了通過(guò)鼻部途徑給哺乳動(dòng)物施用治療有效劑量的組合物。在本文中使用時(shí)，鼻部給藥或經(jīng)鼻給藥包括對(duì)病人的鼻部通道或鼻腔的粘膜施用所述組合物。在本文中使用時(shí)，用于鼻部給藥通過(guò)眾所周知的方法制備的藥物組合物，以例如鼻噴劑、滴鼻液、懸劑、凝膠、膏劑、霜?jiǎng)┗蚍勰┑男问浇o藥。組合物的給藥也可以使用鼻部棉塞或鼻部海綿塞進(jìn)行。對(duì)于局部給藥來(lái)說(shuō)，適合的制劑可以包括生物相容的油、蠟、凝膠、粉末、聚合物或其它液體或固體載體。這樣的制劑可以通過(guò)直接施用于患病的組織來(lái)給藥，例如，治療結(jié)膜組織感染的液體制劑可以逐滴施用患者的眼睛，或者霜?jiǎng)┲苿┛梢允┯糜谑軅牟课?。本發(fā)明的組合物可以腸胃外給藥，例如通過(guò)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下注射。腸胃外給藥可以通過(guò)將本發(fā)明的組合物摻入溶液或懸浮液來(lái)完成。這樣的溶液或懸浮液也可以包含無(wú)菌的稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、非揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶劑。腸胃外制劑也可以包含抗細(xì)菌試劑例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯，抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，以及螯合劑例如EDTA。也可以加入緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外制劑可以被封裝在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多劑藥瓶中。直腸給藥包括將藥物組合物施用于直腸或大腸。這可以使用栓劑或灌腸劑來(lái)進(jìn)行。栓劑制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域現(xiàn)有的方法容易地制成。例如，可以通過(guò)將甘油加熱到大約120'C、將藥物組合物溶解在甘油中、將加熱的甘油混合然后加入純化的水、然后將熱的混合物注入栓劑模子中來(lái)制備栓劑制劑。透皮給藥包括通過(guò)皮膚對(duì)組合物進(jìn)行經(jīng)過(guò)皮膚的吸收。透皮制劑包括膏藥、膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠、軟膏等。除了通常意義所說(shuō)的將本文描述的制劑用于其主要功能是與外部環(huán)境進(jìn)行氣體交換的任何部分、組織或器官之外，對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，"肺部"也指包括了隨附于呼吸道的組織或孔腔，特別是鼻竇。對(duì)于肺部給藥來(lái)說(shuō)，考慮含有活性藥劑的氣溶膠制劑、手動(dòng)泵噴霧劑、噴霧器或加壓計(jì)量藥劑吸入器以及干粉制劑。這種類(lèi)型的適合的制劑還可以包含其它的藥劑，例如抗靜電劑，以維持公開(kāi)的組合物為有效的氣溶膠狀態(tài)。用于氣溶膠的藥物遞送裝置包括帶有計(jì)量閥的含有藥物氣溶膠制劑的適合的氣溶膠罐，以及改造的驅(qū)動(dòng)裝置外殼(actuatorhousing)以容納罐并使藥物遞送。藥物遞送裝置中的罐具有頂部空間，占有大于罐的總體積的大約15%。通常情況下，打算用于肺部給藥的聚合物被溶解、懸浮或乳化在溶劑、表面活性劑和推進(jìn)劑的混合物中?；旌衔镌谝呀?jīng)用計(jì)量閥密封的罐中被維持在壓力下。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂氧化酶抑制劑與環(huán)糊精的摩爾比率優(yōu)選為從大約10:1到大約I:IO。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂氧化酶抑制劑與環(huán)糊精的摩爾比率優(yōu)選為從大約5:1到大約1:5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，比率從大約Ll到大約1:5。脂氧化酶抑制劑的濃度優(yōu)選從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL，更優(yōu)選從大約1到大約100mg/ml，更優(yōu)選從大約5mg/mL到大約50mg/mL，更優(yōu)選從大約8mg/mL到大約30mg/mL，環(huán)糊精的濃度優(yōu)選從大約4mM到大約900mM，更優(yōu)選從大約20mM到大約500mM，更優(yōu)選從大約30mM到大約200mM。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂氧化酶組合物不包含緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物也任選包含緩沖劑。適合的緩沖液包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、tris緩沖液、單、二、三羧酸及其鹽、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、甘油-l-磷酸鹽、甘油-2-磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、三羥甲基氨基甲垸、氨基糖類(lèi)、單、二和三垸基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽和氨基酸的溶液。在優(yōu)選實(shí)施方案中，緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑，更優(yōu)選情況下檸檬酸鹽緩沖劑濃度從大約2mM到大約500mM。組合物優(yōu)選具有從大約3到大約9的pH。組合物優(yōu)選適合于腸胃外給藥，更優(yōu)選適合于進(jìn)行靜脈內(nèi)推注或濃注給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的藥物組合物的方法，通過(guò)制備水性緩沖溶液，將環(huán)糊精溶解在緩沖溶液中，以及向環(huán)糊精和緩沖溶液中加入脂氧化酶抑制劑進(jìn)行。優(yōu)選情況下，本方法還包括對(duì)脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精溶液迸行攪拌和/或超聲處理。優(yōu)選情況下，該方法還包括將緩沖溶液的pH調(diào)整到大約3到大約9。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶液具有從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL的脂氧化酶抑制劑濃度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂氧化酶抑制劑的濃度從大約5mg/mL到大約50mg/mL，在另一個(gè)實(shí)施方案中，濃度從大約8mg/mL到大約30mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)糊精以從大約4mM到大約900mM的濃度存在，在另一個(gè)實(shí)施方案中，從大約20mM到大約500mM，在另一個(gè)實(shí)施方案中，從大約30mM到大約500mM。優(yōu)選的緩沖劑是濃度從大約2mM到大約500mM的檸檬酸鹽緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的組合物可以含有高于上面描述的濃度的脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精。這樣的組合物可以在給病人施用前稀釋。優(yōu)選的脂氧化酶抑制劑是N-羥基脲脂氧化酶抑制劑(在例如美國(guó)專(zhuān)禾!jNos.4,873,259、4,992,464、5,250,565和5,629,337以及WO94/26268中有描述)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂氧化酶抑制劑是齊留通，環(huán)糊精是P-環(huán)糊精或其衍生物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)糊精是硫代丁基醚(7>(3-環(huán)糊精。盡管在形成包函復(fù)合物時(shí)將脂氧化酶抑制劑溶解在過(guò)量的環(huán)糊精中是可能的，但可能希望最小化溶解藥物所需的環(huán)糊精的量，特別是如果溶液將要通過(guò)腸胃外給藥時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的復(fù)合的化學(xué)計(jì)量是1:1。換句話(huà)說(shuō)，包涵復(fù)合物可以對(duì)于每分子/摩爾藥物來(lái)說(shuō)含有至少1分子/摩爾的環(huán)糊精。為了確定溶解藥物所需的環(huán)糊精的最小量，優(yōu)選情況下應(yīng)該進(jìn)行藥物溶解性對(duì)環(huán)糊精濃度的作圖。根據(jù)圖進(jìn)行內(nèi)推，可以制備出含有溶解脂氧化酶抑制劑所需的最少量環(huán)糊精的制劑。因?yàn)閺?fù)合的化學(xué)計(jì)量可能根據(jù)具體的5-和/或12-脂氧化酶抑制劑與環(huán)糊精的復(fù)合物而變化，因此希望將對(duì)每種具體的脂氧化酶-環(huán)糊精復(fù)合物進(jìn)行這樣的溶解性作圖。在后面的實(shí)施例1中描述了對(duì)齊留通-CAPTISOL環(huán)糊精復(fù)合物進(jìn)行的溶解性圖。根據(jù)實(shí)施例1中描述的圖進(jìn)行內(nèi)推，齊留通-CAPTISOL環(huán)糊精實(shí)施方案的復(fù)合的化學(xué)計(jì)量被確定大約是1:1.8。換句話(huà)說(shuō)，在大約5到大約30mg/mL的優(yōu)選的濃度范圍內(nèi)溶解大約1摩爾齊留通所需的CAPTISOL環(huán)糊精的最小量是大約1.8摩爾的CAPTISOL環(huán)糊精。正如上面注意到的，過(guò)量的環(huán)糊精可以用于溶解脂氧化酶抑制劑，特別是如果在施用制劑后環(huán)糊精不產(chǎn)生任何副作用時(shí)。盡管對(duì)齊留通-CAPTISOL環(huán)糊精復(fù)合物來(lái)說(shuō)最初選擇的溶液pH為5.5，但對(duì)其它脂氧化酶-環(huán)糊精復(fù)合物來(lái)說(shuō)情況可能不是這樣。正如在實(shí)施例2中描述的那樣，進(jìn)行了進(jìn)一步試驗(yàn)以確定最大化齊留通-CAPTISOL環(huán)糊精復(fù)合物的穩(wěn)定性的最適pH范圍。為了確定其它脂氧化酶-環(huán)糊精復(fù)合物的最適pH也可能也需要進(jìn)行這樣的實(shí)驗(yàn)。除了制備脂氧化酶-環(huán)糊精復(fù)合物的溶液制劑之外，還可以通過(guò)現(xiàn)有的方法制備固體制劑，例如冷凍干燥、噴霧干燥和/或超臨界流體提取。然后可以將這些固體濃縮物在注射時(shí)重新懸浮。此外，這些固體濃縮物也可以被復(fù)合以生產(chǎn)單一劑型，例如片劑、膠囊、錠劑、栓劑、糖衣片劑、膠囊、一次用量的針劑(ampoule)、栓劑、緩釋制劑、控釋制劑、延釋制劑、脈動(dòng)釋放制劑、立即釋放制劑、胃部持留制劑、泡騰片、速溶片劑、口服液和噴灑制劑。固體濃縮物也可以配制成選自貼片、用于吸入的粉末制劑、懸劑、膏劑和乳劑的形式。這些干燥的制劑優(yōu)選用于在溶液形式具有不良的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的脂氧化酶抑制劑-環(huán)糊精復(fù)合物。干燥的制劑可以被提供成類(lèi)似保健用品供應(yīng)商所提供的那樣，可以將其重新溶解在適當(dāng)?shù)南♂寗┲校邕m合于腸胃外或口服給藥的稀釋劑。同樣的制劑可以通過(guò)現(xiàn)有的方法制備，以通過(guò)各種不同的途徑給患者施用，例如但不限于腸胃外、口服、經(jīng)肺、經(jīng)眼、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、經(jīng)耳部、局部、經(jīng)頰、透皮、靜脈內(nèi)、肌肉.內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、眼內(nèi)、腦內(nèi)、淋巴腺內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥途徑。此外，干燥的制劑可以被重新溶解以產(chǎn)生即用的可注射的制劑，優(yōu)選為靜脈內(nèi)推注或濃注制劑。冷凍干燥的制劑可以被重新溶解成高濃度的劑量，在注射時(shí)可以被進(jìn)一步稀釋。在優(yōu)選實(shí)施方案中，冷凍干燥的制劑被重新溶解用于腸胃外給藥，來(lái)提供脂氧化酶抑制劑的濃度范圍從大約0.1到大約200mg/mL，更優(yōu)選從大約5到大約50mg/mL，更優(yōu)選從大約8到大約30mg/mL。為了制備穩(wěn)定化的干燥固體，在冷凍干燥之前可以先加入填充劑例如甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、乳糖、海藻糖或棉子糖。溶液可以使用任何適宜的冷凍干燥程序進(jìn)行冷凍干燥，例如.-在+25。C裝入樣品；在1小時(shí)內(nèi)冷卻到-45t:;在-45'C保持3.5小時(shí)；在0.4mbar壓力下經(jīng)平均33小時(shí)的干燥逐漸將溫度增加到+15'C;最后在0.03mbar壓力下在+20。C干燥10小時(shí)；防凍劑甘露醇。優(yōu)選情況下，對(duì)于具體的脂氧化酶抑制劑-環(huán)糊精復(fù)合物來(lái)說(shuō)，為了幫助選擇適合的冷凍干燥循環(huán)，應(yīng)該進(jìn)行溶液制劑的溶液凍融穩(wěn)定性和DSC分析。滅菌可以通過(guò)本
技術(shù)領(lǐng)域：
中現(xiàn)有的多種方法來(lái)完成，包括但不限于熱滅菌、過(guò)濾和輻照。滅菌可以通過(guò)最終的脂氧化酶-環(huán)糊精溶液制劑的無(wú)菌過(guò)濾來(lái)完成。然后任何剩余步驟，例如冷凍干燥或包裝，都必須在無(wú)菌操作條件下進(jìn)行。典型的無(wú)菌過(guò)濾方法包括例如首先通過(guò)3.0微米的濾器進(jìn)行預(yù)過(guò)濾，然后通過(guò)0.45微米的微粒濾器過(guò)濾，然后通過(guò)兩個(gè)重復(fù)的0.2微米的膜濾器進(jìn)行過(guò)濾。脂氧化酶抑制劑-環(huán)糊精制劑無(wú)論是作為溶液制劑還是冷凍干燥制劑，都可以通過(guò)熱滅菌、輻照或其它已知的滅菌方法例如高壓滅菌來(lái)進(jìn)行滅菌。本文描述的藥物組合物可以與一種或多種其它的藥劑分開(kāi)地或在同一個(gè)制劑中共同施用。這種其它的藥劑包括例如抗組胺藥物、P-拮抗劑(例如舒喘寧)、抗生素、消炎藥(例如布洛芬、強(qiáng)的松(皮質(zhì)類(lèi)固醇)或己酮可可豆堿)、抗真菌藥物(例如兩性霉素B、氟康唑(Fluconazole)、酮康唑(Ketoconazol)和伊曲康唑(Itra醒a(bǔ)zol))、類(lèi)固醇、充血緩和劑、支氣管擴(kuò)張藥等。制劑也可以含有防腐劑、助溶劑、化學(xué)緩沖劑、表面活性劑、乳化劑、著色劑、增味劑和甜味劑。本文描述的藥物組合物可以用于治療患有由脂氧化酶和/或白三烯活性介導(dǎo)的病癥的病人。在一個(gè)實(shí)施方案中，病癥由5-和/或12-脂氧化酶活性介導(dǎo)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，病癥是炎性病癥。由脂氧化酶和/或白三烯活性介導(dǎo)的病癥包括但不限于哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、痤瘡、特異反應(yīng)性皮炎、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、鐮刀形紅細(xì)胞貧血病、急性肺損傷、局部缺血/再灌注損傷、鼻息肉病、炎性腸病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Crohn'sdisease))、過(guò)敏性腸綜合征、癌癥、腫瘤、呼吸道合胞病毒、敗血病、內(nèi)毒素性休克和心肌梗塞。在一個(gè)實(shí)施方案中，由脂氧化酶和/或白三烯活性介導(dǎo)的病癥是炎性病癥。炎性病癥包括但不限于闌尾炎、消化性潰瘍、胃潰瘍或十二指腸潰瘍、腹膜炎、胰腺炎、急性或缺血性結(jié)腸炎、憩室炎、會(huì)厭炎、弛緩不能、膽管炎、膽囊炎、肝炎、炎性腸病(包括例如克羅恩病(Crohn'sdisease)和潰瘍性結(jié)腸炎)、腸炎、Whipple's病、哮喘、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、腸梗阻(包括例如手術(shù)后腸梗阻)、過(guò)敏癥、過(guò)敏性休克、免疫復(fù)合病、器官局部缺血、再灌注損傷、器官壞死、花粉熱、膿毒病、敗血病、內(nèi)毒素性休克、惡病質(zhì)、高燒、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、肉芽腫病、肉狀瘤病、膿毒性流產(chǎn)、附睪炎、陰道炎、前列腺炎、尿道炎、支氣管炎、肺氣腫、鼻炎、囊性纖維變性、肺炎、矽肺病、肺泡炎、細(xì)支氣管炎、咽炎、胸膜炎、竇炎、流感、呼吸道合胞病毒、皰疹、彌散性菌血癥、登革熱、念珠菌病、瘧疾、絲蟲(chóng)病、阿米巴病、包蟲(chóng)囊腫、燒傷、皮炎、皮肌炎、曬傷、蕁麻疹、疣、水皰(wheal)、脈管炎、血管炎、心內(nèi)膜炎、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓性靜脈炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周炎、風(fēng)濕熱、阿茨海默氏病、腹腔病、充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫綜合征、腦膜炎、腦炎、多發(fā)性腦硬化、腦梗塞、腦栓塞、Guillame-Barre綜合癥、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、脊髓損傷、癱瘓、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎性皮疹、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎、筋膜炎、Paget's病、痛風(fēng)、牙周疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Goodpasture's綜合癥、Behcet's綜合癥、同種異體移植排斥、移植物抗宿主病、I型糖尿病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Berger's病、II型糖尿病、Retier's綜合癥或Hodgkins病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，炎性病癥選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、炎性腸病、過(guò)敏癥、器官缺血、再灌注損傷、鼻炎、皮炎、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血和成人呼吸窘迫綜合征。實(shí)施例1:溶解性研究測(cè)定了齊留通在存在CAPTISOL環(huán)糊精的情況下在5和25。C時(shí)的溶解度。用摩爾數(shù)過(guò)量的齊留通(100mg/mL，或423mM)平衡一系列CAPTISOL環(huán)糊精溶液(100到400mg/mL，或大約45到182mM)。(參見(jiàn)下表)。優(yōu)選用10mM檸檬酸鹽緩沖劑將溶液緩沖到pH5.5。33<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>這些混合物被超聲波化，然后在5x:攪拌i周。另一組同樣按照上面的描述制備的樣品，在控溫室中于25'C攪拌。經(jīng)過(guò)1周的平衡后，將每個(gè)樣品離心，通過(guò)簡(jiǎn)單的uv檢測(cè)分析上清液中的藥物濃度。通過(guò)將每個(gè)樣品中齊留通的摩爾溶解度對(duì)CAPTISOL環(huán)糊精的濃度進(jìn)行作圖，確定了復(fù)合的化學(xué)計(jì)量(例如l:1或1:2)和結(jié)合常數(shù)K。對(duì)于1:1的復(fù)合物來(lái)說(shuō)，方程是[HiguchiT，ConnorsKA.相溶解度技術(shù)(Phase-solubilitytechniques)AdvaAnalChemInstr.1965;4:212-217]:S是與環(huán)糊精結(jié)合和未結(jié)合的總的藥物溶解度，CT是樣品中總的環(huán)糊精濃度，S。是藥物的固有溶解度(不存在環(huán)糊精時(shí)的溶解度)，K是l:l時(shí)的結(jié)合常數(shù)。根據(jù)斜率和So的值，可以確定K。該分析的結(jié)果被作圖在圖2中，表明25'C時(shí)1:1的結(jié)合常數(shù)為大約3,200。在溶解度極限時(shí)(25°C)環(huán)糊精與藥物的摩爾比率為大約1.7:1。實(shí)施例2:穩(wěn)定性和脅迫(stress)測(cè)試進(jìn)行了可行性研究以調(diào)查在三種不同的起始pH值(大約4.0、5.5和7.0)下配制的齊留通-環(huán)糊精溶液的穩(wěn)定性。溶液被配制成含有15mg/mL齊留通、250mg/mLCAPTISOL環(huán)糊精和10mM檸檬酸鹽緩沖劑。脅迫測(cè)試通過(guò)對(duì)樣品在每種pH值下進(jìn)行1次和3次凍融循環(huán)來(lái)進(jìn)行。此外，每種pH值下的樣品被儲(chǔ)存在5°C、25'C和40'C總共8周。在每個(gè)測(cè)試間隔，目測(cè)檢查樣品并分析樣品的pH、滲透壓、顏色和藥物效能。用適當(dāng)?shù)木彌_劑、優(yōu)選為10mM檸檬酸鹽緩沖劑制備了pH為4、5.5和7的含有15mg/mL藥物和250mg/mLCAPTISOL環(huán)糊精的齊留通-CAPTISOL環(huán)糊精制劑，并在5。C、25'C和4(TC儲(chǔ)存8周。根據(jù)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)[Alvarez，F(xiàn)J;Slade,RT.齊留通——潛在的5-脂氧化酶抑制劑的降解動(dòng)力學(xué)禾卩機(jī)制(Kineticsandmechanismofdegradationofzileuton，apotent5-lipoxygenaseinhibitor.)Pharm.Res"1992，9(11):1465-1473]，預(yù)計(jì)齊留通在pH4到7的范圍內(nèi)在溶液中具有足夠的短期穩(wěn)定性(在25'C至少l個(gè)月)。通過(guò)在1.9212g無(wú)水?dāng)Q檬酸中加入蒸餾水到終體積為1升，制備了10mM檸檬酸緩沖劑儲(chǔ)液(A)。通過(guò)在2.9411g二水檸檬酸鈉(Na3C6H507.2H20)中加入蒸餾水到終體積為1升，制備了10mM檸檬酸鈉緩沖劑儲(chǔ)液(B)。將上述的緩沖劑儲(chǔ)液A和B合并制備了用于每種制劑的緩沖溶液，如下面的表3所示表3:緩沖溶液的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>然后使用上面的緩沖溶液制備大約為pH4.0、5.5和7.0的三種溶液。所有的三種溶液都含有15mg/mL齊留通和250mg/mLCAPTISOL環(huán)糊精。在加入和溶解齊留通和CAPTISOL環(huán)糊精(以及在pH5.5和7.0時(shí)氫氧化鈉)之后，但是在結(jié)束最終的稀釋步驟之前，進(jìn)行溶液的pH測(cè)量。將溶液吸入棕色玻璃小瓶中，用橡膠塞和鋁制收口帽密封。為了進(jìn)行效能測(cè)試，小瓶中裝2mL溶液，為了pH、滲透壓、顏色和目測(cè)檢測(cè)，裝入10mL溶液。此外，在棕色玻璃小瓶中裝入10mL用于脅迫測(cè)試(凍融)。所有小瓶?jī)?chǔ)存在5。C、25T:和4(TC的控溫箱中。在0時(shí)、l周、2周、4周和8周間隔時(shí)吸出樣品進(jìn)行測(cè)試。脅迫測(cè)試(凍融)將用于1個(gè)和3個(gè)循環(huán)的脅迫測(cè)試的小瓶?jī)?chǔ)存在-2(TC大約24小時(shí)，然后放置在25。C儲(chǔ)存室中大約1小時(shí)20分鐘，這時(shí)樣品融化。然后測(cè)試l個(gè)循環(huán)的脅迫樣品的pH、滲透壓、顏色、目測(cè)檢測(cè)和效能。3個(gè)循環(huán)的脅迫樣品被放回到-2(TC箱中大約24小時(shí)，然后在25'C融化大約1小時(shí)。將樣品放回到-20'C箱中大約26.5小時(shí)，然后在5'C融化大約3天，然后測(cè)試pH、滲透壓、顏色、目測(cè)檢測(cè)和效能。1個(gè)循環(huán)和3個(gè)循環(huán)凍融脅迫測(cè)試的效能、pH、目測(cè)檢測(cè)、滲透壓和顏色測(cè)試結(jié)果顯示在表4-6中。表4:pH4.0溶液的凍融脅迫數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表5:pH5.5溶液的凍融脅迫數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表6:pH7.0溶液的凍融脅迫數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>1個(gè)循環(huán)和3個(gè)循環(huán)凍融樣品的效能、pH、顏色和滲透壓沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的變化。此外，通過(guò)目測(cè)檢測(cè)沒(méi)有在任何樣品中觀(guān)察到明顯的特別之處。因此，所有的樣品都表現(xiàn)出對(duì)冷凍和融化帶來(lái)的脅迫是穩(wěn)定的。樣品在控溫室中儲(chǔ)存8周的穩(wěn)定性在8周的儲(chǔ)存時(shí)期中，所有5'C和25'C樣品都沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的效能改變，僅表現(xiàn)出略微的pH變化，這證明了這些制劑在5'C和25。C條件下在整個(gè)儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性。滲透壓數(shù)據(jù)表明這些制劑的滲透壓是從843至lj903mOsmol/kg。實(shí)施例3本研究的目的是評(píng)估在較低的藥物和環(huán)糊精水平下(10mg/mL齊留通，167mg/mLCAPTISOL環(huán)糊精)，用10mM檸檬酸鹽緩沖的被調(diào)整到起始靶pH4.0的齊留通-環(huán)糊精溶液的穩(wěn)定性。通過(guò)將417gCAPTISOL環(huán)糊精溶解在大約1.75L10mM的檸檬酸鹽緩沖液中，制備了環(huán)糊精溶液。稱(chēng)量25g齊留通，邊攪拌邊轉(zhuǎn)移到環(huán)糊精溶液中。在完成溶解后，測(cè)量制劑的pH并證實(shí)為pH4.0。然后用檸檬酸鹽緩沖液將溶液稀釋?zhuān)沟萌芤旱慕K體積為2.5L。從溶液中取等分樣測(cè)定pH，并證實(shí)其為4.0。通過(guò)類(lèi)似的混合步驟制備了不含藥物的對(duì)照溶液。將實(shí)驗(yàn)和對(duì)照制劑裝入玻璃小瓶，儲(chǔ)存在5'C、25。C和40°C。在0時(shí)、2周、1月和3月間隔吸出樣品進(jìn)行測(cè)試。對(duì)效能、pH、目測(cè)檢測(cè)、滲透壓(只在0時(shí))和顏色進(jìn)行了測(cè)試。在每個(gè)時(shí)間間隔也用儀器進(jìn)行了顆粒分析。數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過(guò)3個(gè)月，在5'C和25'C儲(chǔ)存的樣品沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的藥物水平的變化。樣品的目測(cè)檢測(cè)表明沒(méi)有可見(jiàn)的沉淀或其它的相分離。用儀器進(jìn)行的顆粒計(jì)數(shù)證實(shí)了所有測(cè)試的溶液?jiǎn)挝恢忻縨L的計(jì)數(shù)處于目前對(duì)30mL小體積注射(SVI)溶液的USP儀器顆粒限制范圍之內(nèi)。0時(shí)制劑的滲透壓是529mOsmol/kg。實(shí)施例4:齊留通-CAPTISOL環(huán)糊精制劑在冷凍干燥然后重新溶解后的穩(wěn)定性本研究的目的是確定已經(jīng)進(jìn)行冷凍干燥的齊留通-環(huán)糊精制劑(15mg/mL齊留通，250mg/mLCAPTISOL環(huán)糊精，pH4)的穩(wěn)定性。齊留通-環(huán)糊精制劑的冷凍干燥小瓶被重新溶解和分析，以確定溶液的性質(zhì)作為濃度的函數(shù)。此外，重新溶解的小瓶被儲(chǔ)存在兩種溫度下兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以研究重新溶解的溶液的穩(wěn)定性。樣品被目測(cè)檢測(cè)，并分析重新溶解后的pH、滲透壓、顏色和效能。在重新溶解后立即、以及在5"C和25""C儲(chǔ)存8和24小時(shí)后進(jìn)行儀器顆粒測(cè)定，以尋找沉淀的證據(jù)。在冷凍干燥小瓶在5TM諸存大約6個(gè)月后重復(fù)試驗(yàn)。冷凍干燥的小瓶樣品用等分的稀釋劑重新溶解為10、15和20mg/mL，然后檢測(cè)效能、pH、滲透壓、顏色，并進(jìn)行目測(cè)檢測(cè)。重新溶解的小瓶也在重新溶解后立即、以及在5。C和25'C儲(chǔ)存8和24小時(shí)后進(jìn)行儀器顆粒計(jì)數(shù)。重新溶解使用過(guò)濾過(guò)的蒸餾水進(jìn)行。在冷凍干燥的小瓶已經(jīng)在5'C儲(chǔ)存大約6個(gè)月后進(jìn)行了另一試驗(yàn)時(shí)間間隔。將小瓶用過(guò)濾過(guò)的蒸餾水重新溶解到15mg/mL，然后檢測(cè)效能、pH、滲透壓、顏色，并目測(cè)外觀(guān)。也對(duì)小瓶進(jìn)行了儀器顆粒計(jì)數(shù)檢査。效能、pH、目測(cè)檢測(cè)、滲透壓和顏色測(cè)試的結(jié)果顯示在表7-10中。表7:用15mL稀釋液重新溶解的樣品的結(jié)果(起始時(shí)間間隔)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表8:用20mL稀釋液重新溶解的樣品的結(jié)果(起始時(shí)間間隔)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表9:用30mL稀釋液重新溶解的樣品的結(jié)果(起始時(shí)間間隔)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表10:用20mL稀釋液重新溶解的樣品的結(jié)果(6個(gè)月時(shí)間間隔)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>在重新溶解的樣品中齊留通的濃度，在考慮到冷凍干燥物(藥物和CAPTISOL環(huán)糊精)所占有的體積后，與稀釋因數(shù)相符。重新溶解的小瓶的pH數(shù)據(jù)表明在重新溶解后，所有的溶液的pH為4.0士0.1。滲透壓數(shù)據(jù)顯示出隨著制劑濃度的增加(稀釋劑體積的減小)，滲透壓增加。儲(chǔ)存6個(gè)月后重新溶解的樣品的效能值與穩(wěn)定的產(chǎn)品一致。6個(gè)月時(shí)間間隔的pH數(shù)據(jù)顯示出pH的不明顯的改變。滲透壓數(shù)據(jù)與起始時(shí)間間隔的數(shù)據(jù)一致。所有的小瓶都通過(guò)了目測(cè)檢測(cè)。所有測(cè)試樣品每mL的儀器顆粒計(jì)數(shù)處于目前對(duì)20mL小體積注射(SVI)溶液的USP顆粒限制范圍之內(nèi)。盡管已經(jīng)參考某些優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但這些優(yōu)選實(shí)施方案并沒(méi)有打算以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。本發(fā)明的范圍由后面的權(quán)利要求以及它們的所有法律所授權(quán)的等效物來(lái)界定。權(quán)利要求1.含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的藥物組合物，其中在組合物中脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。2.權(quán)利要求l的藥物組合物，還包含可藥用的賦形劑。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的脂氧化酶抑制劑選自5-脂氧化酶抑制劑、12-脂氧化酶抑制劑和5-和12-脂氧化酶的抑制劑。4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中的環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精及其衍生物。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中的脂氧化酶抑制劑是5-脂氧化酶抑制劑。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中的環(huán)糊精是P-環(huán)糊精或其衍生物。7.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中的脂氧化酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中的R5是Q或C2烷基或NReR7，其中R6和R7獨(dú)立地選自H和d或C2烷基B是CH2或CHCH3;W是氧或硫。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的環(huán)糊精選自2-羥基丙基-(3-環(huán)糊精和硫代丁基衍生化的卩-環(huán)糊精。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的脂氧化酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)式(m):10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中的(3-環(huán)糊精是硫代丁基醚(7),卩-環(huán)糊精。11.權(quán)利要求IO的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑的濃度從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL。12.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑的濃度從大約5mg/mL到大約50mg/mL。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中脂氧化酶抑制劑與環(huán)糊精的摩爾比率為從大約10:1到大約1:10。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中的5-脂氧化酶抑制劑以從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL的濃度存在，并且環(huán)糊精以從大約10mg/mL到大約500mg/mL的濃度存在。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，還含有緩沖劑。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中的緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中檸檬酸鹽緩沖劑的濃度從大約5mM到大約500mM。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，具有從大約3到大約9的pH值。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，被配制用于腸胃外給藥。20.含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的腸胃外制劑，其中的脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。21.權(quán)利要求20的腸胃外制劑，其中的脂氧化酶抑制劑是5-脂氧化酶抑制劑，并且環(huán)糊精是(3-環(huán)糊精或其衍生物。22.權(quán)利要求21的腸胃外制劑，其中的5-脂氧化酶抑制劑與(3-環(huán)糊精的摩爾比率從大約10:l到大約l:10。23.權(quán)利要求22的腸胃外制齊(」，其中的5-脂氧化酶抑制劑的濃度從大約O.lmg/mL到大約200mg/mL，并且(3-環(huán)糊精的濃度從大約4mM到大約900mM。24.權(quán)利要求23的腸胃外制劑，其中的5-脂氧化酶抑制劑的濃度從大約5mg/mL到大約50mg/mL，并且卩-環(huán)糊精以從大約20mM到大約500mM的濃度存在。25.權(quán)利要求24的腸胃外制劑，還含有緩沖劑。26.權(quán)利要求25的腸胃外制劑，其中的緩沖劑是以從大約5mM到大約500mM的濃度存在的檸檬酸鹽緩沖液劑。27.權(quán)利要求26的腸胃外制劑，其中的5-脂氧化酶抑制劑以從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL的濃度存在，(3-環(huán)糊精以從大約10mM到大約500mM的濃度存在，檸檬酸鹽緩沖劑以從大約5mM到大約15mM的濃度存在，其中的腸胃外制劑具有從大約3到大約9的pH值。28.權(quán)利要求27的腸胃外制劑，其中的(3-環(huán)糊精選自2-羥基丙基-(3-環(huán)糊精和硫代丁基衍生化的卩-環(huán)糊精，并且5-脂氧化酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)式(III):^/^sch3,。29.含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的干燥制劑，其中的包函復(fù)合物具有至少0.2mg/niL的溶解度，并且脂氧化酶抑制劑以治療有效的濃度存在。30.權(quán)利要求29的干燥制劑，其中的脂氧化酶抑制劑是5-脂氧化酶抑制劑，并且環(huán)糊精是卩-環(huán)糊精。31.權(quán)利要求30的干燥制劑，其中的f3-環(huán)糊精選自2-羥基丙基+環(huán)糊精和硫代丁基衍生化的p-環(huán)糊精，并且5-脂氧化酶抑制劑具有下列結(jié)構(gòu)式^v^sch3。32.權(quán)利要求31的干燥制劑，還含有緩沖劑。33.權(quán)利要求32的干燥制劑，其中用水性稀釋劑溶解后，5-脂氧化酶抑制劑的濃度為從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL。34.權(quán)利要求33的干燥制劑，適用于口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)眼、經(jīng)陰道、經(jīng)耳、局部、經(jīng)頰、透皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、眼內(nèi)、腦內(nèi)、淋巴腺內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。35.權(quán)利要求29的干燥制劑，其中所述制劑通過(guò)選自冷凍干燥、噴霧干燥和超臨界流體提取的方法來(lái)制備。36.含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的組合物。37.權(quán)利要求36的組合物，其中的脂氧化酶抑制劑具有分子式38.權(quán)利要求37的組合物，其中的環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精及其衍生物。39.權(quán)利要求38的組合物，其中的環(huán)糊精是P-環(huán)糊精或其衍生物。40.權(quán)利要求38的組合物，其中的環(huán)糊精選自2-羥基丙基-p-環(huán)糊精和硫代丁基衍生化的P-環(huán)糊精。41.制造脂氧化酶抑制劑和卩-環(huán)糊精的包函復(fù)合物的水性溶液的方法，包括下列步驟a.制備水性緩沖溶液；b.將(3-環(huán)糊精溶解在緩沖溶液中；以及c.將脂氧化酶抑制劑加入到P-環(huán)糊精和緩沖溶液中以產(chǎn)生其混合物。42.權(quán)利要求41的制造水性溶液的方法，還包括對(duì)脂氧化酶抑制劑和P-環(huán)糊精的混合物進(jìn)行攪拌和/或超聲波化的步驟。43.權(quán)利要求41的制造水性溶液的方法，還包括將緩沖溶液的pH調(diào)整到從大約3到大約9的步驟。44.權(quán)利要求42的制造水性溶液的方法，其中的溶液具有濃度從0.1mg/mL到大約200mg/mL的5-脂氧化酶抑制劑，濃度從大約10mM到大約500mM的p-環(huán)糊精，并且其中的緩沖劑是以從大約5mM到大約15mM的濃度存在的檸檬酸鹽緩沖劑。45.權(quán)利要求43的制造水性溶液的方法，其中的(3-環(huán)糊精選自2-羥基丙基-P-環(huán)糊精和硫代丁基衍生化的(3-環(huán)糊精，并且5-脂氧化酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>46.在需要治療由脂氧化酶活性介導(dǎo)的病癥的哺乳動(dòng)物中治療脂氧化酶活性介導(dǎo)的病癥的方法，包括施用含有脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的制劑的步驟，其中所述制劑含有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑。47.權(quán)利要求46的方法，其中的病癥選自哮端、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、痤疫、特異反應(yīng)性皮炎、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、鐮刀形細(xì)胞病、急性肺損傷、局部缺血/再灌注損傷、鼻息肉病、炎性腸病、過(guò)敏性腸綜合征、癌癥、腫瘤、呼吸道合胞病毒、敗血病、內(nèi)毒素性休克和心肌梗塞。48.權(quán)利要求46的方法，其中的病癥是炎性病癥。49.權(quán)利要求46的方法，其中的脂氧化酶抑制劑選自5-脂氧化酶抑制劑、12-脂氧化酶抑制劑和5-和12-脂氧化酶的抑制劑，其中的環(huán)糊精選自oc-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精或其衍生物。50.權(quán)利要求46的方法，其中的制劑是水性溶液，并且脂氧化酶抑制劑以從大約0.1mg/mL到大約200mg/mL的濃度存在。51.權(quán)利要求46的方法，其中的環(huán)糊精選自2-羥基丙基-P-環(huán)糊精和硫代丁基衍生化的(3-環(huán)糊精，并且脂氧化酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)式(III):52.權(quán)利要求51的方法其中的制劑通過(guò)腸胃外給藥。53.權(quán)利要求52的方法其中的制劑是冷凍干燥物。54.權(quán)利要求53的方法其中的制劑通過(guò)口服給藥。全文摘要本發(fā)明涉及具有治療有效濃度的脂氧化酶抑制劑的脂氧化酶抑制劑和環(huán)糊精的包函復(fù)合物的制劑、其制造方法、以及使用其治療病狀的方法。形成環(huán)糊精復(fù)合物能夠增加脂氧化酶抑制劑的水溶性，使得在溶液中可以具有較高的脂氧化酶濃度。脂氧化酶抑制劑-環(huán)糊精復(fù)合物的水性制劑適合于腸胃外或口服施用，用于治療和/或預(yù)防炎性病狀。水性制劑可以被冷凍干燥以延長(zhǎng)儲(chǔ)存穩(wěn)定性、有助于口服施用、和/或提供方便和經(jīng)濟(jì)的包裝。文檔編號(hào)A61P11/06GK101309707SQ200680042610公開(kāi)日2008年11月19日申請(qǐng)日期2006年11月15日優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日發(fā)明者普拉莫德·古普塔,詹姆斯·E·基普申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司