專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的5-取代的噻唑-2-基氨基化合物和組合物的制作方法作為蛋白激酶抑制劑的5-取代的噻唑-2-基氨基化合物和組合物相關(guān)申請的交叉參考發(fā)明領(lǐng)域本申請要求美國臨時專利申請No.60/704，976(2005年8月2日提交)的優(yōu)先權(quán)。該申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考并用于所有目的。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了一類新的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來治療或預(yù)防與激酶活性異?；蚴Э赜嘘P(guān)的疾病或障礙、特別是涉及Abl、Aurora畫A、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3(J、JNKlal、Lck、MKK4和TrkB激酶異常激活的疾病或障礙的方法。背景蛋白激酶代表一大家族蛋白質(zhì)，其在調(diào)節(jié)廣泛多樣的細胞過程和維持對細胞功能的控制方面起關(guān)鍵作用。這些激酶非限定性的部分列表包括受體酪氨酸激酶，例如血小板衍生生長因子受體激酶(PDGF-R)、神經(jīng)生長因子受體、trkB、Met和成纖維細胞生長因子受體FGFR3;非受體酪氨酸激酶，例如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src;以及絲氨^/蘇氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2a、SAPK2卩和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)中已經(jīng)觀察到異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不恰當?shù)募せ钜碌募膊　１景l(fā)明的新化合物抑制一種或多種蛋白激酶的活性，因此被期望可用于治療與激酶相關(guān)的疾病。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物，以及這類化合物的可藥用的鹽和溶劑化物(例如水合物)，其中n選自0、1、2和3;m選自0和1;R，選自鹵素、M、羥基、硝基、d-6烷基、Cw烷氧基、鹵素-取代的-CL6烷基、鹵素-取代的-Q-6烷氧基、-S(OV2R5、-NR5R5、-C(0)NR5R6、-C(0)NR5R6、-C(0)NR5XOR5、-C(0)NR5XNR5R5、-OR6、-C(0)OR5、-NR5C(0)R6;其中每個Rs獨立地選自氫和C^烷基；且R6選自C^o芳基-C(M烷基、Cwo雜芳基-C(M烷基、C3.12環(huán)烷基-C(M烷基和C3-s雜環(huán)烷基-C(M烷基；或者在n是2的情況下，兩個相鄰的R,基團與二者相連的原子一同形成笨基，這樣環(huán)A成為任選取代的萘基(例如表1中的化合物59，見下文)；R2是氫和甲基；R3是鹵素；R4選自氫、卣素和C^烷基；或R3和R4與R3和Rt相連的原子形成苯基；且苯環(huán)A可任選有多達三個:O基團用二N-替換。第二方面，本發(fā)明提供了含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物或者它們的可藥用鹽以及一種或多種適宜賦形劑的藥物組合物。在第三方面，本發(fā)明提供了治療動物的其中抑制激酶活性、特別是抑制Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3卩、JNKlal、Lck、MKK4和/或TrkB的活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的方法，該方法包括給予動物治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物或者它們的可藥用鹽。在第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于在動物中治療其中激酶的活性、特別是Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3(3、JNKlal、Lck、MKK4和/或TrkB的活性促成該疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病。在第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物以及它們的可藥用鹽的方法。發(fā)明詳述定義"烷基"作為基團和作為其它基團(例如鹵素取代的烷基和烷氧基)的結(jié)構(gòu)元件，可以是直鏈的或支鏈的。d-4烷氧基包括曱氧基、乙氧基等。囟素取代的烷基包括三氟曱基、五氟乙基等。"芳基，，表示含有六至十個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)芳香環(huán)系。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"被定義為其中一個或多個環(huán)成員為雜原子的芳基。例如本申請所用的Cw。雜芳基包括吡咬基、吲哚基、吲喳基、喹喔啉基、會啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并遙喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧t基、呋喃基、喁唑基、異鳴唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"環(huán)烷基"表示含有指定數(shù)目環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)系。例如，Cwo環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"表示如本申請所定義的環(huán)烷基，條件是一個或多個指定的環(huán)碳被選自-O畫、-N=、畫NR-、-C(O)-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-的部分代替，其中R是氫、Cw烷基或氮保護基。例如，被用于本申請來描述本發(fā)明化合物的<:3.8雜環(huán)烷基包括嗎啉代基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、哌溱基、哌咬基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基等。"卣素，，(或卣代基)優(yōu)選代表氯或氟，但還可以是溴或碘。"激酶名單"是包括如下激酶的列表Abl(人)、Abl(T3151)、JAK2、JAK3、ALK、JNKlal、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDKl/細胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRa、CK2、PDK1、c-kit、Pim畫2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBa、cSrc、PKCa、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2a、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3卩、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKB、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2卩、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/細胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/細胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/細胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/細胞周期蛋白H/MAT1、MRCK(3、TSSK1、C服l、MSK1、Yes、CKld、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-lBa、EphAl、PDGFRp、EphA2、Pim畫l、EphA5、PKB(5、EphB2、PKC(31、EphB4、PKC6、FGFR1、PKCii、FGFR2、PKC6、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1(3、Fltl、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKa、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2a2、Rse、JNK3、Rskl(h)、PI3Ky、PI3和PI3畫K卩。根據(jù)該激酶名單(野生型和/或其突變體)篩選出本發(fā)明化合物，其抑制至少一種所述名單成員的活性。"BCR-Abl突變體形式"表示野生型序列的單一或多個氨基酸改變。BCR-ABL的突變通過破壞蛋白質(zhì)與抑制劑(例如Gleevec等)之間的關(guān)鍵接觸點而發(fā)揮作用，更經(jīng)常地通過誘導(dǎo)從無活性狀態(tài)向活性狀態(tài)、也就是BCR-ABL與Gleevec不能結(jié)合的構(gòu)型的轉(zhuǎn)變而發(fā)揮作用。根據(jù)臨床樣品的分析，發(fā)現(xiàn)與抗性表型有關(guān)的突變的總數(shù)已經(jīng)隨時間的推移緩慢但不可抗拒地增加。突變似乎聚集在四個主要的區(qū)域。一組突變(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括構(gòu)成ATP的磷酸-結(jié)合袢(也稱為P-袢)的氨基酸。第二組(V289A、F311L、T315I、F317L)可在Gleevec結(jié)合位點處發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由氫鍵或范德華力直接與抑制劑相互作用。第三組突變(M351T、E355G)聚集在催化結(jié)構(gòu)域附近。第四組突變(H396R/P)位于活化袢中，它的構(gòu)型是控制激酶活化/失活的分子開關(guān)。在CML和ALL患者中檢測到的與Gleevec抗性有關(guān)的BCR-ABL點突變包括M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379LF382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(aminoacidpositions,indicatedbythesinglelettercode,arethosefortheGenBanksequence,accessionnumberAAB60394,andcorrespondtoABLtypela;Martinelli等人,Haematologica/TheHematologyJournal,2005年4月；90-4)。除非本發(fā)明另有規(guī)定，Bcr-Abl表示酶的野生型和突變體形式。"治療"涉及減輕或緩解疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實施方案的描述融合蛋白BCR-Abl是融合Abl原-致癌基因與Bcr基因的相互易位的結(jié)果。BCR-Abl然后能夠通過有絲分裂活性的增加轉(zhuǎn)化B-細胞。這種增加導(dǎo)致對細胞凋亡的敏感性減少，以及改變CML祖細胞的粘連和歸巢。本發(fā)明提供了治療激酶相關(guān)性疾病、特別是Abl、Aurora-A、Bcr-Abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3卩、JNKlal、Lck、MKK4和TrkB激酶相關(guān)性疾病的化合物、組合物和方法。例如，通過抑制Bcr-Abl的野生型和突變體形式，可以治療白血病和其它涉及BCR-Abl的增殖性障礙。在一種實施方案中，關(guān)于式I化合物，環(huán)A選自苯基、吡梵基和萘基(當2個R,基團結(jié)合形成苯環(huán)并與環(huán)A稠合，并借此形成萘基)；m是零；R3是卣素，且R4是氫。在另一個實施方案中，R,選自甲基、羥基、曱氧基、氯、氟、溴、羧基、氨基、氰基、硝基、甲基-硫烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、曱基-羰基、乙氧基陽羰基、-C(0)NHR6、-C(0)NH(CH2)2OCH3、-C(0)NHCH(CH3)CH2OCH3、-C(0)N(CH3)(CH2)2OCH3、-C(0)NH(CH2)2OH、-C(0)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(0)NH(CH2)2N(C2H5)2、C(0)NHCH3、-NHC(0)R6、-NHC(0)CH3和-0議6;其中R6選自苯基、嗎啉代基-乙基、吡啶基和吡咯烷基-乙基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自(5-溴-噻唑-2-基)-對-甲苯基-胺；4-(5-溴-瘞唑-2-基氨基)-苯酚；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺；4-(5-溴-參唑-2-基M)-苯甲酸；4-(5-溴-噻唑-2-基#^)-]\-(2-嗎#"4-基-乙基)-苯曱酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯曱酰胺；(5-溴-噻唑-2-基)-4-(l-甲基氨基-乙烯基)-苯基-胺；3-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸；N-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺；N-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；3陽(5-溴-瘞唑-2-基絲)曙N-(2-甲氧基畫乙基)-苯甲酰胺；3畫(5-溴-噻唑-2-基#^)-~-甲基-苯甲酰胺；(5-溴-噻唑-2-基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-氯-苯基)-胺；苯并噻唑-2-基-(4-氟-苯基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-]\-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基M)-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；N-(S-溴-噻唑-2:-基)-苯甲酰胺；(5-溴-噢哇-2_基)-(3-氟-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-間-甲苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-吡咬-2-基-胺；N-(5-溴-噻唑-2-基)-苯-l，4-二胺；1-[4-(5-澳-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酮；4-(5-溴-噻唑-2-基^J。-苯甲酸乙酯；(5-溴-噻唑-2-基)-吡咬-4-基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)畫吡咬-3-基-胺；N-(5-溴陽噻唑-2國基)-苯甲酰胺；(5畫溴-噻唑-2曙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺；3-(5-溴-噻唑-2-基M)-苯甲酸乙酯；(5-溴-噻唑-2-基)-苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-氟-苯基)-胺；(5-氯-噻唑_2-基)-(4-氟-苯基)-胺；(4_氟-苯基)-(5-碘-噻唑-2-基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基#^)-芐腈；(5-溴-噻唑-2-基)-鄰-甲苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-萘-l-基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(2-氟-苯基)-胺；3-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-芐腈；(5-溴-噻唑-2-基)-(3-甲基硫烷基-苯基)-胺；(4-溴-苯基)-(5-澳-噻唑-2-基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-苯氧基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-硝基-苯基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-^(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基^J^-N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯曱酰胺；和4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯曱酰胺。進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物詳述在下文實施例和表I中。藥理學(xué)和效用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)激酶的活性，因此可用于治療其中激酶促成該疾病病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病或障礙。被本文所述化合物和組合物所抑制的和適于采用本文所述方法來對抗的激酶的實例包括但不限于Abl、Aurora-A、BCR-Abl(野生型和突變體形式)、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3p、JNKlal、Lck、MKK4和TrkB。Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)參與細胞周期的調(diào)節(jié)，參與對基因毒性應(yīng)激的細胞應(yīng)答，并通過整聯(lián)蛋白發(fā)信號來參與有關(guān)細胞環(huán)境的信息傳遞。大體上，Abl蛋白作為這樣一種細胞模塊來起復(fù)雜作用該細胞模塊整合多種胞外和胞內(nèi)來源的信號并影響關(guān)于細胞周期和凋亡的決定。Abelson酪氨酸激酶包括多種亞型衍生物，例如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合融合體(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95%的慢性髓性白血病(CML)和10%的急性淋巴細胞白血病的發(fā)病才幾制中是關(guān)鍵的。STI-571(Gleevec)是致癌的BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑，用于治療慢性髓性白血病(CML)。但是，有些處于CML原始細胞危象期的患者由于BCR-Abl激酶的突變而對STI-571有耐受性。迄今為止，已報道了超過22種的突變體，最常見的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。本發(fā)明的化合物抑制abl激酶、尤其是v-abl激酶。本發(fā)明的化合物還抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突變體，因此適于治療BCR-Abl陽性癌癥和胂瘤疾病，例如白血病(尤其是'隄性髓性白血病和急性淋巴細胞白血病，其中尤其發(fā)現(xiàn)有細胞凋亡的作用機制)，它們還表現(xiàn)出對白血病干細胞亞群的作用以及在抽取上述細胞(例如抽取骨髓)后體外純化這些細胞和清除癌細胞后再移植這些細胞(例如經(jīng)純化骨髓細胞的再移植)的可能性。蛋白激酶的某些家族在調(diào)控中心體和紡錘體功能中被涉及，諸如Nima相關(guān)激酶(Nek)2、Polo-樣激酶(Plk)1和Aurora激酶。Aurora激酶在用于在細胞分裂后顯示出不適當?shù)谋扼w(ipl)的突變體的酵母菌篩選中被首先發(fā)現(xiàn)。在果蠅中，Aurora激酶突變被發(fā)現(xiàn)可預(yù)防中心體分離借此可導(dǎo)致單極紡錘體。有三個已知的Aurora激酶同工型描述于哺乳動物中，AuroraA、B和C。同時AuroraA和B無所不在地^^達，AuroraC顯示主要在睪丸中表達提示可能的作用是減數(shù)分裂，AuroraA從S晚期和G2晚期直至M期位于中心體和紡錘體極。在AuroraA靶向于有絲分裂的紡錘體的G2/M轉(zhuǎn)換期間，AuroraA與TPX2結(jié)合并被其激活。AuroraA可在中心體成熟和紡錘體裝配期間在絲氨酸10上礴酸化組蛋白H3。AuroraB是在有絲分裂期間從中心體移至紡錘體中央?yún)^(qū)的染色體信使蛋白。AuroraB在分裂后期期間位于中央紡錘體，在分裂末期和細胞分裂期間位于細胞中體。AuroraB調(diào)控染色體凝集和凝聚、雙極染色體吸附、紡錘體檢測點和染色體分離。盡管關(guān)于AuroraC的意義了解得較少，它可以補充AuroraB的一些功能。AuroraA位于染色體20q13，是常見于乳腺癌與結(jié)腸癌的(亦檢測出蛋白過度表達)基因擴增區(qū)域，且與較差的預(yù)后相聯(lián)系。AuroraA和B兩者均具有轉(zhuǎn)化能夠在小鼠中形成腫瘤的細胞系(NIH3T3或CHO)的能力。Aurora激酶在細胞周期和腫瘤發(fā)生的作用已使其作為開發(fā)小分子治療藥的潛在靶。例如，Aurora-A活性在膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、胃癌、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢癌和胰腺癌中升高。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的trk家族(trkA、trkB、trkC)促進神經(jīng)元與非神經(jīng)元組織的存活、生長和分化。trkB蛋白在小腸與結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌型細胞、胰腺的a細胞、淋巴結(jié)與脾的單核細胞與巨噬細胞以;MJc的顆粒細胞層中有表達(Shibayama和Koizumi,1996)。trkB蛋白的表達與維爾姆斯腫瘤和成神經(jīng)細胞瘤的不良i^有關(guān)。而且，tkrB細胞在癌性前列腺細胞中有表達，但是在正常細胞中沒有表達。trk受體下游的信號傳導(dǎo)途徑牽涉通過Shc、活化Ras、ERK-1與ERK-2基因的MAPK活化級聯(lián)和PLC-y傳導(dǎo)途徑(Sugimoto等人，2001)。Tec家族激酶Bmx是一種非受體蛋白-酪氨酸激酶，其控制哺乳動物上皮癌細胞的增殖。成纖維細胞生長因子受體3凈皮證明對骨生長發(fā)揮負調(diào)節(jié)效應(yīng)，并且抑制軟骨細胞增殖。致死性發(fā)育不良由成纖維細胞生長因子受體3的不同突變所導(dǎo)致，其中一種突變TDIIFGFR3具有組成型酪氨酸激酶活性，該活性激活轉(zhuǎn)錄因子Statl，引起細胞周期抑制劑的表達、生長停止和異常的骨發(fā)育(Su等人，Nature,1997，386，288-292)。FGFR3也經(jīng)常在多發(fā)性骨髓瘤型癌癥中被表達。FGFR3活性抑制劑用于T-細胞介導(dǎo)的炎性和自身免疫性疾病的治療，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、II型膠原關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病、少年發(fā)作性糖尿病、舍格倫病、甲狀腺病、結(jié)節(jié)病、自身免疫性葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、乳糜瀉和重癥肌無力。Lck在T-細胞信號傳導(dǎo)中起作用。缺乏Lck基因的小鼠具有較差的發(fā)育胸腺細胞的能力。Lck作為T-細胞信號傳導(dǎo)的正性活化劑的功能提示Lck抑制劑可以用于治療自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。JNK以及其它MAPK在介導(dǎo)對癌癥的細胞應(yīng)答、凝血酶-資導(dǎo)的血小板聚集、免疫缺陷障礙、自身免疫疾病、細胞死亡、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏木>和心臟疾病中起作用。涉及JNK途徑活化的治療靶包括慢性髓性白血病(CML)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、缺血、癌癥和神經(jīng)變性疾病。作為與肝臟疾病或肝缺血發(fā)作有關(guān)的JNK活化的重要性的結(jié)果，本發(fā)明化合物也可以用于治療各種肝障礙。JNK在心血管疾病、例如心^U使塞或充血性心力衰竭中的作用也已經(jīng)有報道，已經(jīng)顯示JNK介導(dǎo)對各種形式心臟應(yīng)激反應(yīng)的肥大性應(yīng)答。已經(jīng)證明，JNK級聯(lián)在T-細胞活化、包括IL-2啟動子的活化中起作用。因而，JNK抑制劑在改變病理性免疫應(yīng)答中可具有治療價值。JNK活化在各種癌癥中的作用也已經(jīng)被確定，提示了JNK抑制劑在癌癥中的潛在應(yīng)用。例如，組成型活化的JNK與HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生有關(guān)[Oncogene13:135-42(1996)1。JNK可在卡波西肉瘤(KS)中起作用。其它在KS增殖中有牽連的細胞因子、例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-6和TNFa的其它增殖效應(yīng)也可以被JNK所介導(dǎo)。另夕卜，p210BCR-ABL轉(zhuǎn)化細胞中c-jun基因的調(diào)節(jié)與JNK的活性一致，提示了JNK抑制劑在慢性髓性白血病(CML)治療中的作用[Blood92:2450-60(1998)。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是保守型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成員，該途徑響應(yīng)于多種細胞外信號而活化轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子和其它靶分子。MAPK通過在具有序列Thr-X-Tyr的雙磷酸化基序上由促分裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)進行的磷酸化作用而被活化。在高級真核生物中，MAPK信號傳導(dǎo)的生理學(xué)作用已經(jīng)與細胞事件相關(guān)系，例如增殖、癌發(fā)生、發(fā)育和分化。因此，經(jīng)由這些途徑(特別是經(jīng)由MKK4和MKK6)調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力可開發(fā)與MAPK信號傳導(dǎo)有關(guān)的人類疾病、例如炎性疾病、自身免疫疾病和癌癥的治療與預(yù)防性治療。SAPK，s(也稱之為"junN-末端激酶，，或"JNK，s，，)是代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中倒數(shù)第二步的蛋白激酶家族，所述途徑導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子的活化和c-jun所調(diào)節(jié)基因的表達。確切而言，c-jun參與基因的轉(zhuǎn)錄，該基因編碼參與因遺傳毒性損傷受損的DNA的修復(fù)的蛋白質(zhì)。抑制細胞中SAPK活性的活性劑防止DNA修復(fù)，使細胞對誘導(dǎo)DNA損傷的癌癥治療感覺模式敏感。CHK2為絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶的關(guān)卡激酶家族的一員，參與了DNA損壞的監(jiān)督機制，例如環(huán)境致突變原和內(nèi)在的活性氧所導(dǎo)致的損壞。因此，它可以作為腫瘤抑制物和癌癥治療的靶物質(zhì)。Fes為非-受體蛋白酪氨酸激酶，它與各種細胞活素的信號傳導(dǎo)通路以及骨髓細胞的分化有關(guān)。Fes也是粒細胞分化機制的關(guān)鍵成分。Flt3受體酪氨酸激酶的活性與白血病和骨髓增生異常綜合征有關(guān)。約25%的AML白血病細胞在細胞的表面上表達自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的構(gòu)成性的活性形式。p-FLT3的活性使得白血病細胞能夠生長和存活。急性白血病患者(其白血病細胞表達p-FLT3激酶活性)具有較差的總體臨床效果。p-FLT3激酶活性的抑制誘導(dǎo)了白血病細胞的凋亡(程序性細胞死亡)。根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療上面所述的任意疾病或障礙的方法，該方法包括對所述受治療者給予治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽(見下面的"施用和藥物組合物，，)。對于任何一種上述用途，所需劑量根據(jù)施用方式、所治療的具體病癥和所需的效果而變化。施用和藥物組合物一般而言，可以采用任何本領(lǐng)域眾所周知的常用和可接受的施用方式(單獨或與一種或多種治療藥組合)來施用治療有效量的本發(fā)明化合物。治療有效量可4艮據(jù)疾病的嚴重性、受治療者的年齡和相關(guān)健康狀況、所用化合物的效力和其它因素而有較大改變。一般而言，以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量全身施用可獲得滿意的結(jié)果。大型哺乳動物(例如人類)的指示日劑量范圍為約0.5mg至約100mg，方l更地以例如一天至多四次的分開劑量或以緩釋的形式施用。適于口服施用的單位劑量形式包含約lmg至50mg活'l"生成分。本發(fā)明的化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)的途徑來施用，具體而言，經(jīng)腸內(nèi)施用，例如口服(如以片劑或膠嚢形式)；或胃腸道外施用，例如以注射用溶液或混懸液的形式；局部施用，例如以洗液、凝膠、軟骨或乳膏劑的形式，或以經(jīng)鼻施用或栓劑的形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物與至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可用常規(guī)的方式通過混合、制?；虬碌姆椒ㄟM行制備。例如，口服組合物可以是片劑或明皿嚢，包含活性成分與a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇；對于片劑還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。注射用組合物可以是水性等張溶液或混懸液，栓劑可以由脂肪乳劑或混懸劑來制備。該組合物可以是滅菌的和/或含有輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。適于透皮應(yīng)用的制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。栽體包含可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助穿過宿主皮膚。例如，透皮裝置是包含背襯膜、儲庫和確保裝置在皮膚上的構(gòu)件的繃帶劑形式，其中儲庫含有化合物，任選含有載體，任選有控速屏障以在延長時間內(nèi)向宿主皮膚以控制可預(yù)定的速率傳送化合物。還可以使用基質(zhì)透皮制劑。適于局部應(yīng)用、例如用于皮膚和眼的制劑優(yōu)選是本領(lǐng)域眾所周知的水性溶液、軟膏、乳骨劑或凝膠。這些制劑可含有助溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合(藥物組合)施用。例如，與其它免疫調(diào)節(jié)或抗炎物質(zhì)組合可產(chǎn)生協(xié)同作用，例如當與以下藥物組合時可產(chǎn)生協(xié)同作用環(huán)孢霉素、雷帕霉素或子嚢霉素，或其免疫抑制類似物，例如環(huán)孢素A(CsA)、環(huán)孢素G、FK-506、雷帕霉素或相當?shù)幕衔?、皮質(zhì)類固醇、環(huán)碼酰胺、硫唑噤呤、甲氨蝶呤、布會那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸嗎乙酯、15-脫氧精胍菌素，免疫抑制抗體、尤其是白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如CTLA41g。當本發(fā)明的化合物與其它治療組合施用時，共同施用的化合物的劑量當然將根據(jù)所共用藥物的類型、所用具體藥物以及所治療病癥等而變化。本發(fā)明還提供了藥物組合，例如藥盒，包含a)第一種藥物，它是如本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共用藥物。該藥盒可以包含其施用說明。如本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用"等意欲嚢括對單獨患者施用所選擇的治療藥物，并且意欲包括其中藥物不一定以同一施用途徑或在同一時間施用的治療方案。如本文所用的術(shù)語"藥物組合"指將多于一種活性成分混合或合并所得的產(chǎn)品，包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合，，指活性成分，例如式I化合物和共用藥物，以單一實體或劑型同時施用于患者。術(shù)語"非固定組合"指活性成分，例如式I化合物和共用藥物，以單獨的實體同時、共同或無特定時間限制地依次施用于患者，其中這種施用為患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還用于組合療法，例如給予3種或3種以上的活性成分。制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法。在所述反應(yīng)中，有必要保護在終產(chǎn)物中所需的反應(yīng)活性官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，從而避免它們不必要地參與反應(yīng)。常規(guī)的保護基團可以按照標準慣例來使用，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機化學(xué)中的保護基，，(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileyandSons,1991》式I化合物可以通過如下反應(yīng)方案I來制備反應(yīng)方案I其中n、m、Ri、R2和R4如發(fā)明概述中的定義。R3在這種情況下是Br，但根據(jù)使用的反應(yīng)物可以是Cl或I。式I化合物可通過式2化合物在適當溶劑(例如，AcOH等)和溴存在下反應(yīng)合成。反應(yīng)在約0。C至約40"C的溫度范圍進行并需10小時完成反應(yīng)。式I化合物的詳細合成實例可以參見下文實施例。制造本發(fā)明化合物的其它方法本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽可以通過使化合物的游離堿形式與可藥用的無機或有機l應(yīng)來制備?；蛘撸景l(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽可以通過使化合物的游離酸形式與可藥用的無機或有M反應(yīng)來制備?；蛘?，本發(fā)明化合物的鹽形式可以使用起始原料或中間體的鹽來制備。本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽來制備。例如酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物可以通過用適宜的堿(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物可以通過用適宜的酸(如鹽酸等)處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。未氧化形式的本發(fā)明化合物可以由本發(fā)明化合物的N-氧化物在0。C至80。C下在適宜惰性有機溶劑(如乙腈、乙醇、二哺烷水溶液等)中通過用還原劑(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理來制備。本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備(如，進一步的細節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)。例如，適當?shù)那八幙梢酝ㄟ^使非衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨曱?；瘎?如1，l-酰氧基烷基carbanochloridate、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。本發(fā)明化合物的受保護衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備?？捎糜诮⒈Ｗo基以及除去它們的技術(shù)的詳細描述可參見T.W.Greene的"ProtectingGroupsinOrganicChemistry"(第三版，JohnWileyandSons,Ine"1999)。明的古法中可以古使地制備蟲,形遂太發(fā)曰/(如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可通過采用有機溶劑如二^悉英、四氬呋喃和甲醇在水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶來方便地制備。還可如下制備本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體使化合物的外消旋混合物與旋光活性的拆分試劑反應(yīng)，形成一對非對映異構(gòu)化合物，分離該非對映異構(gòu)體并回收旋光純的對映異構(gòu)體。當對映異構(gòu)體的拆分采用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)衍生物進行時，優(yōu)選可解離的復(fù)合物(如非對映異構(gòu)的鹽結(jié)晶)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(如熔點、沸點、溶解性、反應(yīng)活性等)，可以利用這些不同點來容易地加以分離。非對映異構(gòu)體可以通過色i普法來分離，或優(yōu)選通過基于溶解性不同的分離/拆分技術(shù)來分離。分試劑?？捎糜趶幕衔锏耐庀旌衔镏胁鸱制淞Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)在JeanJacques、AndreCollet和SamuelH.Wilen的"對映異構(gòu)體、外消3走物和拆分，，("Enantiomers，RacematesandResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981)中有更詳細的描述?？傊絀化合物可以通過包括以下步驟的方法來制備(a)反應(yīng)方案I的方法；以及(b)任選將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化為可藥用的N-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為其非氧化形式。(f)任選從異構(gòu)體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體；(g)任選將非衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的前藥衍生物；和(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。關(guān)于起始原料的生產(chǎn)沒有具體描述，這些化合物是已知的，或者可類似于本領(lǐng)域公知的方法或在下文實施例中公開的方法來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解上述轉(zhuǎn)化僅僅是本發(fā)明化合物的制備方法的代表性方法，也可類似地使用其它熟知的方法。實施例本發(fā)明還通過下列闡述本發(fā)明的式I化合物的制備的實施例進一步被例證，但不局限于此。除非另外注明，材料可從商業(yè)供應(yīng)者獲得并無需純化使用。溶劑在減壓下去除是指j吏用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀與真空泵(3mmHg)相連的蒸餾。以固體和高沸點油狀物形式得到的產(chǎn)物在真空下干燥(lmmHg)。使用帶d8柱(Phenomenex)的Varian色i普系統(tǒng)(ProStar210型)，使用水-乙腈(0.035。/。TFA)作為洗脫劑，進行反相高效液相色i普。BrukerXWIN-NMR(400MHz或600MHz)記錄〗HNMR。從四甲基硅烷(TMS)的低場以百萬分之一(ppm)報告質(zhì)子共振情況。NMR數(shù)據(jù)是以多重性(s單峰、d雙峰、t三重峰、q四重峰、quint五重峰、sept七重峰、dd雙二重峰、dt雙三重峰、bs寬的單峰)、質(zhì)子數(shù)和以赫茲表示的耦合常數(shù)報告的。對于在DMSO-^中獲得的光譜，CD3OD的殘留質(zhì)子(分別為2.S0和3.31ppm)用作參比。分析薄層色語(TLC)在商購珪膠板(Merck60-F254，0.25mm厚)上進行；化合物用紫外光(254nm)檢視。閃式色譜是使用硅膠(MerckKieselgel60,230-400目)進行的。Agilent1100系列液相色語/質(zhì)子選擇性檢測器(LC/MSD)使用254nm、220nm波長和電噴霧離子化(ESI)陽性方式監(jiān)控反應(yīng)的進展并檢查產(chǎn)物的純度。除非特別注明，(5-溴-噻唑-2-基)-芳基-胺類是從芳基硫脲兩步合成的。一般方法從下文舉例說明。芳基硫脲(1.67mmol)和1，2-二氯-1-乙氧基-乙烷(0.286g，2.00mmol)的乙醇(3ml)溶液在75。C在封口瓶中攪拌加熱12小時。然后真空濃縮得到油狀或固體狀的粗品芳基參唑-2-基-胺。粗品芳基瘞唑-2-基-胺無需進一步純化用于下一步。純的芳基瘞唑-2-基-胺可從乙醇中重結(jié)晶獲得。向攪拌著的粗品芳基噻唑-2-基-胺(0.42mmol)在乙酸中的溶液加入溶于乙酸中的溴(0.42mmo1)。反應(yīng)在室溫下再攪拌1小時，之后真空除去溶劑。得到的殘留物用HPLC(C18柱，用CH3CN/加0.035%TFA的H20洗脫)純化得到固體狀的(5-溴-噻唑-2-基)-芳基-胺。實施例1(5-氯-噻唑-2-基)-(4-氟-苯基)-胺向(4-氟-苯基)-噻唑-2-基-胺(60mg，0.31mmol)的THF(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(42mg，0.31mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌2小時，之后真空除去溶劑。得到的殘留物用HPLC(C18柱，用CBbCN/加0.035%TFA的H20洗脫)純化得到類白色固體狀的標題化合物，HNMR(DMSO-d6)57.15(t,2H，J=8.8Hz)，7.23(s，1H)，7.58(dd，2H，J,=4.8Hz，J2=8.8Hz)，10.31(s，1H);m/z[M++1]228.9。向(4-氟-苯基)-噻唑-2-基-胺(60mg，0.31mmol)的THF(5ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(70mg，0.31mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌2小時，之后真空除去溶劑。得到的殘留物用HPLC(C18柱，用CH3CN/加0.035%TFA的H20洗脫)純化得到類白色固體狀的標題化合物，HNMR(DMSO-d6)S7.14(t，2H，J=8.8Hz)，7.32(s，1H)，7.58(dd，2H，J'=4.8Hz，J2=8.8Hz)，10.34(s，1H);m/zM+十lj320.9。實施例2(4-氟-苯基)-(5-碘-噻唑-2-基)-胺實施例3(5-溴-蓉喳-2-基)-(4-氟-苯基)-曱基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將(4-氟-苯基)-瘙唑-2-基-胺(97mg，0.5mmol)的DMF(lml)溶液冷卻至0。C，加入NaH(60。/。分散在礦物油中，40mg，l.Ommol)。得到的混合物在O'C攪拌10分鐘，加入碘代甲烷(142mg，1.0mmol)。室溫攪拌12小時后，反應(yīng)加飽和NH4Cl(10ml)水溶液終止，并用乙酸乙酯萃取(10mlx2)。合并有機層，用7jC(10ml)、飽和鹽水(10ml)洗滌并用無水Na2S04干燥。真空去除溶劑后，然后對得到的(4-氟-苯基)-甲基-噻唑-2-基-胺進行標準的溴化，在HPLC純化后得到類白色固體狀的標題化合物'HNMR(DMSO-d6)53.39(s，3H)，7.26(s，1H)，7.31(t，2H，J=8.8Hz)，7.52(dd，2H，J,=5.2Hz，J2=8.8Hz);m/z[M++l286.9。將(4-硝基-苯基)-瘞唑-2-基-胺(60mg，0.2mmol)和SnCl22H20(185mg，0.8mmol)在乙醇中(5ml)的溶液在75。C加熱4小時。真空除去溶劑，并加入飽和Na2C03(5mL)水溶液和乙酸乙酯(5mL)。得到的混合物通過硅藻土過濾，分離乙酸乙酯層，真空干燥并濃縮。殘留物通過HPLC(C18柱，用CH3CN/加0.035%TFA的H20洗脫)純化得到固體狀的標題化合物&NMR(DMSOd6)57.18(d，2H，J=8.8Hz),7.31(s，1H)，7.59(d，2H，J=8.8Hz)，9.20(bs，2H),10.41(s，1H);m/z[M++1]269.9。實施例4N-(5-溴-噻唑-2-基)-苯-l,4-二胺實施例5N-『4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯基l-苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基-胺(200mg)溶解于MeOH(30mi)中，并在50psi在Pd/C(10%,250mg)存在下氬化12小時。濾除催化劑并除去溶劑得到N-漆唑-2-基-苯-l，4-二胺(0.16g，92%)。N-噻唑-2-基-苯-l，4-二胺(30mg，0.16mmol)用苯甲酰氯(24mg，0.17mmol)在三乙胺(32mg，0.31mmol)的CH2C12(2ml)溶液中處理2個小時。反應(yīng)用飽和Na2C03(10ml)水溶液終止，并用乙酸乙酯(10mlx2)萃取。合并乙酸乙酯層并用無水Na2S04干燥。真空除去溶劑后得到N-[4-(噻唑-2-基^J0-苯基-苯甲酰胺。然后對粗品的瘞唑進行標準的溴化，在HPLC純化后得到白色固體狀的標題化合物NMR(DMSO-d6)S7.29(s，1H)，7.48-7.60(m,5H)，7.71(d，2H，J=7.2Hz),7.95(d，2H,J=7.2Hz)，10.18(s，1H),10.29(s,1H);m/z[M++1]373.9。實施例64-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將4-(噢唑-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(0.15g，0.60mmol)和KOH(0.14g，2.4mmo1)在二嗜、烷-H;jO(1:1，20ml)的溶液中在室溫攪拌24小時。反應(yīng)混合物用鹽酸酸化至pH=4-5(以pH試紙監(jiān)控)。過濾收集得到的沉淀獲得類白色固體狀的4-(噻唑-2-基氨基)-苯甲酸。對4-(噻唑-2-基氨基)-苯甲酸進4亍標準的溴化得到標題化合物NMR(DMSO-d6)57.39(s，1H),7.65(d，2H，J=8.8Hz),7.88(d，2H，J=8.8Hz)，10.71(s，1H)，12.56(bs，1H);m/z[M+十l298.9。實施例74"5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯曱酰胺TFA鹽向4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸(24，60mg，0.20mmol)、2-嗎淋誦4-基-乙基胺(78mg，0.6mmo1)、和N，N-二異丙基乙基-胺(77mg,0.6mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HATU(91mg，0.24mmol)。得到的溶液室溫攪拌l小時并真空除去溶劑。殘留物通過HPLC(ds柱，用CEbCN/加0.035%TFA的H20洗脫)純化得到標題化合物的TFA鹽^NMR(DMSO-d6)53.08-3.18(m，2H)，3.24-3.28(m，2H)，3.50-3.70(m，4H)，3.96-4.04(m,4H)，7.38(s，1H)，7.65(d，2H，J=8.8Hz)，7.83(d，2H，J=8.8Hz),8.57(t，1H，J=6.0Hz),9.54(bs，1H)，10.64(s,1H);m/z[M+十l411.0。實施例8N-(5-溴-噻唑-2-基)-苯甲酰胺Br向2-tJ^噻唑(0.10g，1.0mmol)、苯甲酸(0.15g，1.2mmol)，N，N畫二異丙基乙基胺(0.39g，3.0mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HATU(0.46g，乂1.2mmol)。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌l小時，之后真空除去溶劑。加入飽和NH4C1(10ml)水溶液，混合物用CH2C12(10ml)萃取。<:112(:12層用飽和NaHC03水溶液洗滌，并用無水Na2S04干燥。真空除去溶劑，得到的粗品物質(zhì)用柱色諳(硅膠，己烷-乙酸乙酯)純化得到白色固體狀的N-噻唑-2-基-苯甲酰胺。對N-瘞唑-2-基-苯甲酰胺進行標準的溴化并在HPLC純化后得到標題化合物&NMR(DMSO-d6)S7.55(t，2H,J=7.2Hz)，7.65(t，1H，J=7.2Hz),7.66(s，1H)，8.08(d，2H，J=6.4Hz)，12.82(bs，1H);m/zM+十l282.9。向2-氨基噻唑(0.1g，1.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.39g，3.0mmol)的THF(10ml)溶液中加入苯基異氰酸酯(0.12g，1.0mmol)。反應(yīng)化合物室溫攪拌2小時，然后加入飽和NH4C1(10ml)水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴?10mlx2)萃取。合并乙酸乙酯層并用無水Na2S04干燥。真空蒸掉溶劑得到白色固體l-苯基-3-噻唑-2-基-脲。對l-苯基-3-噻唑-2-基-脲進行標準的溴化并在HPLC純化后得到標題化合物！HNMR(DMSO-d6)S7.05(t,1H,J=8.0Hz)，7.21(t，2H，J=8.0Hz)，7.43-7.48(m，3H)，8.92(s，1H),10.71(s，1H);m/z[M++1]297.9。實施例9l-(5-溴-噻唑-2-基)-3-苯基-脲實施例10(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將2漏氯吡咬(0.34g,3.0mmol)、2-氨基塞唑(0.314g，3.1mmol)、Na2C03(0.76g，7.2mmol)、Pd2(dba)3(0.275g，0.3mmol)和氧雜蒽磷化物(XantPhos)(0.52g，0.9mmo1)、H20(54mg，3,0mmol)的甲苯(25ml)溶液在ioox:加熱12小時。反應(yīng)混合物過濾然后真空濃縮。殘留物用柱色語(珪膠，用CH2Cl2:MeOH:NH3(7N，甲醇中)=20:1:1洗脫)純化得到吡咬-2-基-噻唑-2-基-胺，然后進行標準的溴化并在HPLC純化后得到類白色固體狀的標題化合物NMR(DMSO-d6)56.95(t，1H，J=6.4Hz)，7.03(d，IH,J=8.0Hz)，7.44(s，1H)，7.73(t，1H，J=6.4Hz)，8.30(d，1H，J=3.6Hz)II.51(s,1H);m/z[M++1]255.9。實施例11(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶-3-基-胺3-吡咬基硫脲(0.153g,1.0mmol)和氯-乙醛水溶液(50%，0.127ml)溶解于乙醇(30ml)中并在60X:攪拌16小時。真空除去溶劑，得到的殘留物進行標準的溴化。在HPLC純化后得到類白色固體狀的標題化合物醒R(DMSO-d6)57.93(s，1H)，7.67(dd，1H，J，=5.2Hz，J2=9,0Hz)，8.28(dd，1H，J=2.4Hz，J2=9,0Hz)，8.35(d，1H，J=5.2Hz)，8.99(d，1H,J=2.0Hz)，11.00(s，1H);m/z[M++1]255.9。重復(fù)上述實施例所述方法，使用適當?shù)脑?，得到下列式I化合物，如表1所述。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯向4-氟-苯基胺(1.11g，10mmol)的THF(30ml)溶液中加入1NNaOH水溶液(30ml)。使用冰浴冷卻至0"C，然后一次加入(Boc)20(2.8g,12.8mmol)。將溶液在室溫攪拌16小時并用EtOAc(30mlX2)萃取。合并有機層，用1NHCI、然后用飽和NaHC03洗滌。真空除去溶劑，殘留物用柱色譜(硅膠，己烷-EtOAc)純化。得到類白色固體狀的所需產(chǎn)物'HNMR(DMSO-d6)S1.46(s，9H)，7.08(t，2H，J=8.8Hz)，7.42-7.48(m，2H)，9.37(sb，1H);m/z[M十+2-t陽Bu156.0。(4-溴-噻唑-2-基)-(4-氟-苯基)-氨基曱酸叔丁基酯將(4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(260mg，1.23mmol)、2，4-二溴噢唑(100mg，0.41mmol)、銅粉末(26mg，0.41mmol)、CuCl(41mg，0.41mmol)、和KOAc(40mg，0.41mmol)在吡咬(4ml)中的混合物在100。C加熱2小時。冷卻的混合物用EtOAc(30ml)稀釋并用H20(30ml)洗滌。有機層用Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用HPLC(ds柱，用CH3CN/含0.035%TFA的H20洗脫)純化得到固體狀的標題化合物，H畫R(DMSO-d6)51.36(s，9H)，7.29(t，2H，J=8.8Hz)，7.37-7.43(m，3H);m/z[M十+2畫t-Bu]316.9。(4-溴-噻唑-2-基)-(4-氟-苯基)-胺向(4-溴-噻唑_2-基)-(4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(10mg，0.027mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。反應(yīng)室溫攪拌2小時并濃縮。殘留物用HPLC((:18柱，用CH3CN/含0.035%TFA的H20洗脫)純化得到固體的標題化合物NMR(DMSO-d6)S6.96(s，1H)，7.18(t，2H，J=8.8Hz)，7.55-7.59(m，2H)，10.50(s，1H);m/z[M+十l273.0。分析對本發(fā)明的化合物進行分析，以測定它們選擇性抑制Aurora激酶的能力。除此之外，也測定了化合物抑制Abl、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3卩、JNKlotl、Lck、MKK4和TrkB激酶的能力。Aurora激酵激酶活性在384孔Proxi板中每孔使用0.1jag的激酶在激酶緩沖液(50mMOPSpH7.0，10mMMgCl2，lmMDTT)中進行。轉(zhuǎn)移化合物至每孔中得到10|LiM的最終濃度，且激酶緩沖液包含1|UMATP，33PY-ATP。為了IC5。測定使用10nMATP的最終濃度。板在室溫孵育1小時，然后用1MATP、ImMEDTA和50mg/mlSPA小珠(Amersham/Pharmacia/GEhealth)終止反應(yīng)，并在TopCount上計數(shù)。對激酶活性抑制50%以上的化合物再次試驗以測定IC5o。細胞分析組蛋白H3絲氨酸10磷酸化鋪在12孔板中的50000HeLa細胞用100ng/ml諾考達唑處理20小時，之后與化合物孵育1小時。細胞在2x樣品緩沖液中裂解。總的細胞萃取物樣品，等于每孔細胞的三分之一，對其進行SDS-PAGE,用抗磷酸絲氨酸10組蛋白H3蛋白質(zhì)印跡(細胞信號傳導(dǎo))以測定礴酸化狀態(tài)。FACS分析HeLa細胞在各時間段用化合物處理。將細胞用胰酶消化，在PBS中洗涂一次并在-20。C固定20分鐘。細胞在PBS、lmMEDTA、100pg/ml核糖核酸酶(Rnase)中重混懸并在37。C孵育30分鐘，之后加入終濃度為10卩g/ml的碘化丙啶(PI)。在BeckmanFACScalibur(BDBiosciences)上測定、并在FlowJoTM(Treestar)上分析細胞周期分布。高通量顯微鏡(HTM):或者細胞周期分布是用能夠?qū)χ蟮?84-孔成像的共聚焦顯孩l鏡系統(tǒng)定量。384孔板每孔鋪4000HeLa細胞，24小時后加入不同濃度的化合物，板用4%多聚甲醛固定并用DAPI染色。從每孔中自動獲取圖4象并在EIDAQ100高通量顯微鏡(HTM)(Q3DM/BeckmanCoulter)上分析。細胞增殖分析細胞鋪在96-孔板上并進行化合物的系列稀釋。48小時后用CellTiter96⑧(Promega)按照生產(chǎn)者的方案測定細胞活性。顯微鏡Hda細胞鋪在蓋片上，并在20小時后用各種化合物處理。通過用PBS洗滌蓋片2次終止化合物的處理，并在4%多聚甲醛中37。C固定10分鐘。蓋片用PBS洗滌，然后在封閉溶液(PBS0.1%tritonX-100和5%BSA)中孵育至少1小時。蓋片用1:300抗-磷酸絲氨酸10組蛋白H3在封閉溶液5%BSA中染色1小時，接著在1:1000抗家兔Cy3封閉溶液中孵育1小時。在某些情況下蓋片亦用封閉溶液中FITC標記的抗-B-微管蛋白染色。細胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制(高流通量法)所用鼠細胞系是用BCR-AblcDNA轉(zhuǎn)化的32D造血祖細胞系(32D-p210)。這些細胞維持在補充有50ng/ml青霉素、50ng/ml鏈霉素和200mML-谷氨酰胺的RPMI/10。/。胎牛血清(RPMI/FCS)中。未經(jīng)轉(zhuǎn)化的32D細胞添加15%WEHI條件培養(yǎng)基作為IL-3來源而類似地維持。將50^132D或32D-p210細胞懸浮液鋪在Greiner384孔微板(黑色)中，密度為5000個細胞/孔。每孔加入50nl測試化合物(lmM，DMSO儲備液)(包括作為陽性對照的STI571)。細胞在37。C、5%二氧化碳條件下孵育72小時。每孔加入lOpl60%AlamarBlue溶液(Tekdiagnostics),細胞另外孵育24小時。使用Acquest系統(tǒng)(MolecularDevices)對焚光強度('亂良波長530nm，發(fā)射波長580nm)進行定量。細胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制將32D-p210細胞鋪在96孔TC板中，密度為15000個細胞/每孔。每孔加入50^1測試化合物的二倍連續(xù)稀釋液(Cmax為40pM)(包括作為P日性對照的STI571)。細胞在37。C、5%二氧化碳條件下孵育48小時后，每孔加入15jdMTT(Promega)，細胞另外孵育5小時。采用分光光度法對570nm處的光密度進行定量，ICso值，即50%抑制所需的化合物濃度，由劑量-反應(yīng)曲線確定。對細胞周期分布的作用將32D或32D-p210細胞鋪在6孔TC板中，每孔5ml培養(yǎng)基、2.5x106個細胞，加入l或10nM測試化合物(包括作為對照的STI571)。繼而將細胞在37°C、5。/。二氧化碳條件下孵育24或48小時。取2ml細胞混懸液用PBS洗滌，在70%乙醇中固定1小時，并用PBS/EDTA/RNaseA處理30分鐘。加入碘化丙啶(Cf-10照/ml)，使用FACScaliburTM系統(tǒng)(BDBiosciences)以流式細胞法對焚光強度進行定量。本發(fā)明的測試化合物證明對32D-p210細胞有凋亡作用，但不誘導(dǎo)32D親本細胞凋亡。對細胞BCR-Abl自磷酸化的作用BCR-Abl自磷酸化使用c-abl特異性捕獲抗體和抗磷酸酪氨酸抗體通過捕獲ELISA進行定量。將32D-p210細胞鋪在96孔TC板中，每孔2xl05個細胞、50^1培養(yǎng)基。每孔加入50nl測試化合物的兩倍連續(xù)稀釋液(Cmax為10nM)(包括作為陽性對照的STI571)。細胞在37'C、5%二氧化碳條件下孵育90分鐘。繼而將細胞用150^1含有蛋白水解酶和磷酸酶抑制劑的溶解緩沖液(50mMTris-HCl(pH7.4)，150mMNaCl，5mMEDTA，lmMEGTA和1%NP-40)在水上處理1小時。將50^1細胞溶解物加入預(yù)先涂有抗abl特異性抗體并封閉的96孔光學(xué)板(optiplate)中。將板在4。C孵育4小時。用TBS-吐溫20緩沖液洗涂后，加入50nl堿性磷酸酶結(jié)合的抗磷酸酪氨酸抗體，將板進一步在4。C孵育過夜。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入卯Hl發(fā)光底物，采用AcquestTM系統(tǒng)(MolecuIarDevices)對發(fā)光強度進行定量。本發(fā)明的抑制表達BCR-Abl細胞的增殖的測試化合物以劑量依賴的方式抑制細胞BCR-Abl自磷酸化。對表達BCR-Abl突變形式的細胞的增殖的作用測試本發(fā)明化合物對表達野生型或突變形式(使得對STI571耐藥或敏感性降低)的BCR-Abl(G250E、E225V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3細胞的抗增殖作用。如上所述(在不含IL3的培養(yǎng)基中)，在10、3.3、1.1和0.37nM濃度測試這些化合物對表達BCR-Abl突變體的細胞和對未轉(zhuǎn)化細胞的抗增殖作用。從如上所述獲得的劑量-反應(yīng)曲線，確定了無毒性化合物對未轉(zhuǎn)化細胞的ICs。值。FGFR3(酶測定法)利用純化FGFR3(Upstate)進行激酶活性測定，最終體積為10pL，其中含有0.25ng/mL酶的激酶緩沖溶液(30mMTris-HClpH7.5,15mMMgCl2，4.5mMMnCl2，15fiMNa3V04和50|ng/mLBSA)和底物(5ng/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3nMATP)。制備兩種溶液將5nL第一種溶液(含有在激酶緩沖液中的FGFR3酶)首先分配在384-格式ProxiPlate(Perkin-Elmer)中，然后加入50nL化合物的DMSO溶液，然后向每孔加入5nL第二種溶液，其中含有在激酶緩沖液中的底物(poly-EY)和ATP。將反應(yīng)物于室溫溫育1小時，加入10jiLHTRF檢測混合物終止反應(yīng)，所述混合物含有30mMTris-HClpH7.5、0.5MKF、50mMETDA、0.2mg/mLBSA、15ng/mL鏈霉抗生物素畫XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴狀化合物綴合的抗-磷酸酪氨酸抗體(CIS-US，Inc.)。于室溫溫育1小時以允許鏈霉抗生物素-生物素相互作用后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上讀取定時熒光信號。通過對每種化合物在12種濃度(從50pM按1:3稀釋至0.28nM)下的抑制百分比進行線性回歸分析，計算得ICso值。在本測定法中，本發(fā)明化合物的ICso范圍為10nM至2nM。FGFR3(細胞測定法)測試本發(fā)明化合物抑制轉(zhuǎn)化Ba/F3-TEL-FGFR3細胞增殖的能力，這種增殖依賴于FGFR3細胞激酶活性。將Ba/F3-TEL-FGFR3在用作培養(yǎng)基的補充有10%胎牛血清的RPMI1640中培養(yǎng)至800,000細胞/mL混懸液。將50fiL細胞培養(yǎng)基混懸液分配在384-孔格式平板中，密度為5000細胞/孔。將本發(fā)明化合物溶解和稀釋在二甲基亞砜(DMSO)中。在DMSO中進行十二點1:3系列稀釋，所得濃度梯度通常從10mM至0.05nM。向細胞加入50nL稀釋化合物，在細胞培養(yǎng)溫育器中溫育48小時。向細胞加入最終濃度為10%的AlamarBlue(TREKDiagnosticSystems),其可用于監(jiān)測由增殖細胞所產(chǎn)生的還原性環(huán)境。在37。C細胞培養(yǎng)溫育器中溫育另外4小時后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上對來自^皮還原的AlamarBlue⑧的熒光信號(激發(fā)波長530nm，發(fā)射波長580nm)進行定量。通過對每種化合物在12種濃度下的抑制百分比進行線性回歸分析，計算得ICso值。FLT3和PDGFRp(細胞測定法)利用與上述FGFR3細胞活性所述相同的方法，除了使用Ba/F3-FLT3-ITD代替Ba/F3-TEL-FGFR3，測定本發(fā)明化合物對FLT3細胞活性的作用。UpstateKinaseProfilerTM-放射酶濾膜結(jié)合分析評價本發(fā)明的化合物抑制激酶名單中單個成員的能力。按這類方案以終濃度為10nM對化合物進行測試，一式兩份。注意，激酶緩沖組合物和底物對于"UpstateKinaseProfiler，，名單中所包括的不同激酶是不同的。在水上，將激酶緩沖液(2.5nl，10x，需要時含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01單位；2.5pL)、在激酶緩沖液中的特異性或聚(GIu4-Tyr)肽(5-500jiM或0.1mg/ml)以及激酶緩沖液(50nM;5pl)在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合液(10jiL;67.5(或33.75)mMMgCI2，450(或225)jaMATP和lpCi/pl[Y-32P]-ATP(3000Ci/mmo1)),反應(yīng)物在30。C孵育約10分鐘。將反應(yīng)混合物在2cmx2cmP81(磷酸纖維素，用于帶正電荷的肽底物)或Whatman1號(用于聚(G1"-Tyr)肽底物)的正方形紙上點樣。用于分析的正方形紙用0.75%磷酸洗滌4次，每次5分鐘，并用丙酮沖洗一次(5分鐘)。將正方形紙移入閃爍小瓶中，加入5ml閃爍合劑，用Beckman閃爍計數(shù)器對摻入肽底物的32P(cpm)進行定量。計算每個反應(yīng)的抑制百分率。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示出有價值的藥理性質(zhì)，例如在本申請中所描述的體外試驗所顯示的那樣。例如，式I化合物優(yōu)選的ICso為1x10-1()M至1xl(T5M，優(yōu)選低于lnM，更優(yōu)選低于250nM。更優(yōu)選低于100nM。在10nM的濃度下，對于Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3卩、JNKlal、Lck、MKK4和TrkB激酶而言，式I化合物的抑制百分率優(yōu)選大于50%,優(yōu)選大于約80%?？梢岳斫獾氖?，本文所述的實施例和實施方案僅僅是出于舉例說明的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以據(jù)此進行各種修飾或改變，并且這些修飾和改變均包括在本申請的精神和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求的保護范圍之內(nèi)。本文中引證的所有公開出版物、專利和專利申請的全部內(nèi)容均引入本文作為參考用于所有目的。權(quán)利要求1.式I化合物及其可藥用鹽、水合物、溶劑合物和異構(gòu)體id="icf0001"file="S2006800355271C00011.gif"wi="58"he="32"top="58"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n選自0、1、2和3；m選自0和1；R1選自鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、-S(O)0-2R5、-NR5R5、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5XOR5、-C(O)NR5XNR5R5、-OR6、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6；其中每個R5獨立地選自氫和C1-6烷基；且R6選自C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基；或者在n是2的情況下，兩個相鄰的R1基團與二者相連的原子一同形成苯基；R2是氫和甲基；R3是鹵素；R4選自氫、鹵素和C1-6烷基；或R3和R4與R3和R4相連的原子形成苯基；且苯環(huán)A可任選有多達三個＝C-基團用＝N-替換。2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A選自苯基、吡咬基和萘基；m是零；R3是卣素，且Rt是氫。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R,選自曱基、羥基、甲氧基、氯、氟、溴、羧基、氨基、氰基、硝基、甲基-硫烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲基畫羰基、乙氧基-羰基、-C(0)NHR6、-C(0)NH(CH2)2OCH3、C(0)NHCH(CH3)CH2OCH3、-C(0)N(CH3)(CH2)2OCH3、-C(0)NH(CH2)2OH、-C(0)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(0)NH(CH2)2N(C2H5)2、-C(0)NHCH3、-NHC(0)R6、NHC(0)CH3和畫OR6;其中R6選自苯基、嗎啉代基-乙基、吡啶基和吡咯烷基-乙基。4.權(quán)利要求1的化合物，其選自(5-溴-噻唑-2-基)-對-甲苯基-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯酚；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺；(5-溴-瘞唑-2-基)-[4-(l-甲基絲-乙烯基)-苯基-胺；3-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯曱酸；N-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯基I-苯甲酰胺；N-[4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-苯基-乙酰胺；3-(5-溴-噻唑-2-基M)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺；3-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-P^曱基-苯甲酰胺；(5-溴-噻唑-2-基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-氯-苯基)-胺；苯并噻唑-2-基-(4-氟-苯基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-^(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-二甲基^J^乙基)-苯甲酰胺；4-(5-溴-噻唑-2-基M)-N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯甲酰胺；N-(5-溴-噻唑基)-苯曱酰胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(3-氟-苯基)-胺；(5-溴-噻唑_2-基)-(3_三氟甲基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2_基)-(3-甲氧基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-間-甲苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-吡咬-2-基-胺；N-(5-溴-噻唑-2-基)-苯-l，4-二胺；1-[4-(5-溴-噢唑-2-基氨基)-苯基]-乙酮；4-(5-溴-噻唑-2-基^J+苯甲酸乙酯；(5-溴-噻唑-2-基)-吡咬-4-基-胺；(5畫溴-噻唑-2-基)畫吡咬畫3畫基-胺；N畫(S-溴-噻唑-:2曙基)-苯甲酰胺；(5-溴-噻唑畫2畫基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺；3-(5-渙-噻唑-2-基M)-苯甲酸乙酯；(5-溴-噻唑-2-基)-苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-氟-苯基)-胺；(5-氯-噻唑-2-基)-(4-氟-苯基)-胺；(4-氟-苯基)-(5-碘-噻唑-2-基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基M)-芐腈；(5-溴-噻唑-2-基)-鄰-甲苯基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-萘-l-基-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(2-氟-苯基)-胺；3-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-芐腈；(5-溴-噻唑-2-基)-(3-甲基硫烷基-苯基)-胺；(4-溴-苯基)-(5_溴-噢唑-2-基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-苯氧基-苯基)-胺；(5-溴-噻唑-2-基)-(4-硝基-苯基)-胺；4-(5-溴-噻唑-2-基M)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯曱酰胺；4-(5-溴-噻喳-2-基絲)-N-(2-甲猛-l-甲基-乙基)-苯甲酰胺；和4-(5-溴-噻唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺。5.藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑組合的治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。6.治療動物的其中抑制激酶活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的方法，該方法包括給予動物治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的激酶選自Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3p、JNKlal、Lck、MKK4和TrkB。8.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于在動物中治療Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDKl/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3(3、JNKlal、Lck、MKK4和TrkB的激酶活性促成該疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的5-取代的噻唑-2-基氨基化合物，包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物用于治療或預(yù)防與異常或失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙，特別是涉及Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDK1/細胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3β、JNK1α1、Lck、MKK4和TrkB異?；罨募膊』蛘系K的用途。文檔編號A61K31/427GK101273023SQ200680035527公開日2008年9月24日申請日期2006年7月25日優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日發(fā)明者N·S·格雷,Y·萬申請人:Irm責(zé)任有限公司