專利名稱：：用于治療肥胖的mao-b抑制劑的制作方法用于治療肥胖的MAO-B抑制劑相關申請的交叉參考0001本申請要求在2005年7月1日提交的正在審理的第60/696,067號美國臨時申請的優(yōu)先權權益，其在此被引入作為參考。
技術領域：
0002本申請?zhí)峁┗衔锖推渌幬锝M合物及利用它們治療肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂(例如過度緊張、血脂異常、高血壓和胰島素抗性)的方法。竹景技術0003左旋司來吉蘭(L扁Selegiline)是單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)抑制劑，其被開發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂并且主要用于治療帕金森病(Parkinson'sdisease)。MAO是一種酶，負責代謝生物單胺，包括5-羥色胺、多巴胺、組胺和苯乙胺。通過抑制位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)內的MAO，MAO抑制劑和其類似物增加了腦突觸內存在的單胺的濃度。這增強了單胺介導的神經(jīng)傳遞，有效地治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如帕金森病和抑郁癥。0004MAO酶也位于許多外周(非CNC)組織內，其包括脂肪組織、肌肉和肝臟。這些組織內MAO酶的功能還沒有被證實。目前，左旋司來吉蘭和其它MAO抑制劑唯一批準的臨床應用是治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如帕金森病和抑郁癥。0005肥胖與脂肪組織(即，身體脂肪)總量的增加有關，尤其是位于腹部區(qū)域的脂肪組織。肥胖在美國已經(jīng)達到流行病的比例。近年來肥胖流行程度在所有人種和種族間穩(wěn)步上升。根據(jù)美國外科總署(UnitedStatesSurgeonGeneral),61%的成年人和14%的兒童肥胖或超重。四千四百萬美國人肥胖，其中還有八百萬人在醫(yī)學上被視為超重。在美國，肥胖每年導致超過300,00人死亡，并且將很快超過作為可預防死亡主要原因的吸煙。肥胖是慢性病，其直接引起許多危險的共發(fā)病，包括2型糖尿病、心血管疾病、炎癥、過早衰老和某些形式的癌癥。2型糖尿病目前在美國是第七大死亡原因，它是一種嚴重的且危及生命的疾病，其在成年人和兒童中的患病率呈增長趨勢。因為80%以上的2型糖尿病患者超重，所以肥胖就成為發(fā)展2型糖尿病的最大危險因子。越來越多的臨床證據(jù)表明，控制2型糖尿病的最佳途徑是減輕體重。0006由于安全方面的顧慮，治療肥胖最受歡迎的非處方藥一一苯丙醇胺和麻黃素，以及最受歡迎的處方藥一一氟苯丙胺被退出市場。目前批準的長期治療肥胖的藥物分為兩類(a)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)食欲抑制劑，例如西布曲明(sibutramine),和(b)腸道脂肪酶抑制劑，如奧利司他(orlistat)。CNS食欲抑制劑通過激活腦內的"飽中樞"和/或抑制腦內的"饑餓中樞"來減少飲食行為。腸道脂肪酶抑制劑減少來自胃腸(GI)道的膳食脂肪的吸收。盡管西布曲明和奧利司他的工作機理非常不同，但它們共同具有相同的總目標，即降低體重，但首要的是減少到達體循環(huán)的卡路里量。遺憾的是，這些間接療法產(chǎn)生的只是有限的初始體重下降(與安慰劑相比，大約5%),其通常維持不下去。治療一年或兩年之后，大部分患者回到或超過他們原來的重量。此外，大部分被批準的抗肥胖療法產(chǎn)生不期望的并且經(jīng)常為危險的副作用，這可能使治療復雜化并且影響了患者的生活質量。0007缺乏治療效果與螺旋上升的肥胖流行病一起使得"肥胖的治療"成為最重大且最緊迫的未滿足的醫(yī)療需要之一。因此真正且持續(xù)地需要開發(fā)治療肥胖的改進藥物。0008MAO-B抑制劑如司來吉蘭已經(jīng)在臨床上用于治療CNS病癥?，F(xiàn)在出乎意料地發(fā)現(xiàn)它們也具有抗肥胖活性。甚至更令人驚訝的是，MAO-B抑制劑抗肥胖活性作用是通過外周(非CNC)機理調節(jié)的。這個新發(fā)現(xiàn)為肥胖的治療提供了新方法。此外，如果這些化合物的CNS作用能夠減少，它們外周調節(jié)的抗肥胖特性應當提供更安全的治療藥劑。因此，高度期望發(fā)現(xiàn)具有有限或沒有CNS作用的MAO-B抑制劑。這種化合物有望用于治療肥胖及其引起的并發(fā)癥種類。
發(fā)明內容0009因此，一方面，本發(fā)明提供新型MAO-B抑制劑或立體異構體或藥學上可接受的鹽，其用于治療肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂(例如過度緊張、血脂異常、高血壓和胰島素抗性)。0010另一方面，本發(fā)明提供新型藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體和治療上有效量的至少一種本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0011另一方面，本發(fā)明提供治療肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂(例如過度緊張、血脂異常、高血壓和胰島素抗性)的新方法，其包括給予需要其的患者治療上有效量的至少一種本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0012另一方面，本發(fā)明提供治療CNS紊亂的新方法，其包括給予需要其的患者治療上有效量的至少一種本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0013另一方面，本發(fā)明提供新型化合物的制備方法。0014另一方面，本發(fā)明提供用在治療中的新型化合物或立體異構體或藥學上可接受的鹽。0015另一方面，本發(fā)明提供新型化合物在制備用于治療肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂的藥物上的用途。0016另一方面，本發(fā)明提供新型化合物在制備用于治療CNS紊亂的藥物上的用途。0017由于本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)一一本要求權利保護的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽有望是有效的MAO-B抑制劑，實現(xiàn)了這些和其它目標，這在下面詳細的描述中將變得明顯。III0023其中0024R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、Cw烷基、〔:2.6鏈烯基和(::2.6炔:〗^;發(fā)明詳述0018本發(fā)明是基于下述意想不到的發(fā)現(xiàn)MAO-B抑制劑能夠減少溫血哺乳動物內脂肪組織(即，身體脂肪)的量。這個發(fā)現(xiàn)是意想不到的，因為身體脂肪可以被減少，盡管很少，若有的話，要伴隨著食物攝取的減少。0019[1]在一個實施方式中，本發(fā)明提供新型化合物A或其立體異構體或藥學上可接受的鹽0020其中，Y是0或H2，并且R、R'、R2、X、X'和Z均獨立地選自II、C,—6焼基和能夠減少或限制化合物A的CNS活性的基團；并且，0021條件是R、R1、R2、X、X'和Z中至少-個不是H。0022[2]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式I或II的新型化合物，或其立體異構體或藥學上可接受的鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>0025R'選自H、C!—6烷基、(:2-6鏈烯基、C2-6炔基、(CH2)mC02R、(22.6鏈烯基-C02R、CH2CH(NHAc)C02R、CH2CH(NHR)C02R和(CH2)nPO(OR)2;0026R2選自H、C"烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、(CH2)mC02R、(:2—6鏈烯基-C02R、(CH2)nCON(R)2、(CH2)nPO(OR)2和(CT2)n-四唑；0027X和X獨立地選自H、OR、Cl6院基、(:2-6鏈烯基、<:2-6炔基、鹵素、CF3、硝基、N(R)2、(CH2)m-四唑、(CH2)mC02R、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、0(CH2)nCN、0(CH2)n-四唑、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.6鏈烯基-C02R、0(CH2)nPO(OR)2、NR-C2.4鏈烯基、NRS02CH3、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCON(R)2、NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)。-四唑、NRCO(CH2)nC02R、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、OCH2CHMCONRCH2C02R、CH2-芳基、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、(CH2)nN+(R)3A—、OCH2(CH2)nN+(R)3A-、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、0(:CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、NR(CIl2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、NR(CH2),'-聯(lián)苯基-(CH2),，,CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2),廣芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)。-雜芳基、0(CH2)n-芳基(CH:2、C02R、0(CH2)n-芳基-C2-6鏈烯基陽C02R、0(CH2),，-芳基(CH2)m-四唑、0(CH2)n-芳基(CH2)n,CN、0(CH2)n-gS(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n!基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳,成-0-C2-6鏈烯基-C()2R、(:)(CH2)n-芳基0(CH2)n-四卩坐、(:)(CH2)t,-芳基0(CH2),,CN、0(CH2V芳基()(CH2)nCON(R)2、O(CH;On-芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH:2)n-芳基-NRC2-6鏈烯基-C02R、0(CH2V芳基-NR(C:〖l2)n-四啤、0(CIl2V芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)-芳基-NR(CH2)nC()N(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2V芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-芳基-C2-6鏈烯基-C02R、NR(CH:2V芳基(CH2V-四唑、NR(CH2)『芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n陽芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2V芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2V芳基-NR-C2.6鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2V四唑、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nC02R、NR(CH2),「芳基-0-C2.6鏈烯基-C()2R、NR(CH2)n-芳基-()(CH2)n-四啤、NR(CI:〗2)n-芳基0(CH2)nCN、NR(CH2),'-芳基-0(CH2)tlCON(R)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-雜芳基-C2.6鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCN、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR:)2、0(0^),,-雜芳基-0(0^2),1(:0211、0(:CH2)n-雜芳基-0-C2.6鏈烯基-C02R、0(CH2V雜少):戰(zhàn)0(CH2),'-四啤、0(CH2)n-雜)'y接0(C'H2)nCN、0(CH2)n-&芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-NR.(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-NR-C2—6鏈烯基-C()2R、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)-四唑、0(CH2)-雜芳基-NR(CH2)CN、0(CH2)n-雜芳基-NRCCHACONCR):、0(CH2V雜芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2，、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)mC02R、NR(CH2)n-雜芳基-NR-C2-6鏈烯基-0)211、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)mC02R、NR(CH2)n-雜芳基-NR-C2-6鏈烯基-C02R、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)PO(OR)2、NR(CH2V雜芳基-0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-雜芳基-0-C2.6鏈烯基-C02R、NR(CH2)。-雜芳基-0(CH2V四唑、NR(CH2)-雜芳基-0(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基0(CH2)nPO(OR)2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-12元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和1-4個雜原子組成,所述雜原子選fiN、O和S，并且其屮芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個X2取代和四唑被0-1個R取代；0028R3選自H、Cu6烷基和芳基-C"烷基-;0029X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、C"4烷基、C24鏈烯基、(:2.4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cm院基；0030A—，在每次出現(xiàn)時，是抗衡離子；0031Y選自O禾口H2;0032Z選自H、OR、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCONH2、OCH2CHMCONRCH2C02R、OCH2CH(NHC(0)CH3)C02R、OCH2CH(NHR)C02R、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、0(CH2)n-四唑、0-(:2-6鏈烯基、0(CH2)n-芳基、OCH2CH2CONRCH(OR)C02R、OCH2CH2CONRC(R)2CH2S02OR、NRR、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCONH2、NRCH2CHMCONRCH2C02R、NRS02R、NRCH2CH(NHC(0)CH3)C02R、NRCH2CH(NHR)C02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)n-四唑、NR-C2.6鏈烯基、NR(CH2)n-芳基、NRCH2CH2CONRCH(OR)C02R、NRCH2CH2CONRC(R)2CH2S02OR和NRCO(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-C02R、0(CH2)n-芳基-四唑、0(CH2V芳基-CON(R)2、0(CH2V芳基-PO(OR)2、NR(CH2V芳基-C02R、NR(CH2)n-芳基-四唑、NR(CH2)n-芳基-CON(R)2和NR(CH2V芳基-PO(OR)2，其中芳基被卜2個乂2取代并且四唑被0-l個R取代。0033當Y是H2時，Zi選自H、OR、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCONH2、OCH2CHMCONRCH2C02R、OCH2CH(NHC(0)CH3)C02R、OCH2CH(NHR)C02R、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、0-<:2.6鏈烯基、0(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-芳基、OCH2CH2CONRCH(OR)C02R、OCH2CH2CONRC(R)2CH2S02OR和NRCO(CH2)nC02R，其中芳基被1-2個X2取代；200034當Y是O時，Z'選自OR、NRR、NR(CH2)nCONH2、NR-C2-6芳基、0(CH2)n-芳基和NR(CH2)n-芳基，其中芳基被1-2個乂2取代；0035M獨立地選自H、Cw烷基、<:3.8環(huán)垸基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、5-12元雜芳基——所述雜芳基由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成、(CH2V芳基、和(CH2V5-12元雜芳基一一所述雜芳基由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，其中芳基和雜芳基被1-2個乂2取代；0036Q選自0—、Cw烷基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基、(CH2V芳基和(C1:2V5-12兀雜芳基，所述雜芳基由碳原子和l-4個選自N、O和S的雜原子組成，其中芳基和雜芳基被1-2個乂2取代；0037條件是當Q不是0—時，那么A.存在0038m選自0、1、2、3和4;0039n選自1、2、3禾口4;0040p選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11;禾口0041條件是在式I中(a)R不是H和CH3;(b)C(二Y)Z不是CH3;禾口/或(c)R1、R2、X和X'中至少一個不是H;0041進一步，條件是X和Xt中至少一個不是H、烷基、烷氧基、羥基和鹵。0042在另一不同情況中，本發(fā)明的化合物具有不大于一個的酸官能度。0043[3]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ia的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽tla0045其中0046R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和Cm院基；0047R'選自H和C!-4垸基；0048X和X'獨立地選自H、OR、C,-4烷基、C2-4鏈烯基、(]2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2-4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRS02CH3、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、CH2N(d.4烷基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n陽聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2),聯(lián)苯基-CN、NR(CH2V聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S;并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被l-2個X"取代；0049R3選自H、d-4烷基和芳基-d-4烷基-;0050X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、d-4烷基、C2—4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cm院基;和0051條件是X和X'中至少個不是H、烷基、垸氧基、羥基和鹵。0052[3a]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ia的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中0053X和X'中一個是H并且另個選自C2-4鏈烯基、C24炔基、CF3、硝基、0(CH2)nC(:)N(R)2、0-C2.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM垸基)2、CHr芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、服(,-芳基、NR(CH2)。-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2V聯(lián)苯基-CON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN和NR(CH2V聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S;并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被l-2個xz取代。0054[4]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ib的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>0055其中0056R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和C卜4烷基；0057R'選g(CH2)mC02R、C2.4鏈烯基-03211、CH2CH(NHAc)C02R、CH2CH(NHR)C02R和(CIl2)nPO(OR)2;0058X和X'獨立地選自H、OR、C"4院基、C2-4鏈烯基、(32.4炔基、卣素、C:F3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2—4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(C.4烷基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)『芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n陽芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n隱聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)休系由碳原子和,4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并H.其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代；0059R3選自H、Cw烷基和芳基-CM烷基-;0060X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、CM烷基、(:2-4鏈烯基、<:2.4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)C,-4烷基；0061M選GII、C!—4垸基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、(CH2)n-芳基和(CH2)n-5-10元雜芳基，所述雜芳基由碳原于和l-4個選自N、O和S的雜原子組成，其中芳基和雜芳基被1-2個乂2取代；和0062條件是在式Ib中(a)R不是H禾口CH3，和/或(b)R1、X和X'中至少個不是H;0063進一步，條件是乂和乂1中至少一個不是1-1、垸基、垸氧基、羥基和鹵。0064[4a]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ib的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中0065X和X'中-一個是H并且另個選自C2—4鏈烯基、(:2.4炔基、CF3、硝基、(—)(C1l2)nC(),2、0-C2-4鏈烯埃、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CH2-芳基、CH2陽雜芳基、0(CH2)n陽芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、服((3恥-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基陽NR(CH2)nCON(R)2、0(012)-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系山碳原子和1-4個雜原-子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代。0066[5]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ic的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽0067其中0068R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和C小4烷基；0069R'選自H和C,-4烷基；0070X和X'獨立地選自H、OR、C,4烷基、C2—4鏈烯基、<:2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、OCCH^CONfR^0-(32.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM垸基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2V聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代；0071R3選自H、CM烷基和芳基-d-4烷基-;0072X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、Cm院基、C2.4鏈烯基、C24炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CHJPS02N(R)d4烷基;0073A—選自Cl—和Br—;0074Z選自0(CH2)nC02R、0(CH2)nCONH2、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、0(CH2)n-四唑、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCONH2、NRCH2CHMCONRCH2C02R、NRS02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2V四唑、NRCO(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基-C02R、0(CH2)n-苯基-四唑、0(CH2)n-苯基陽CON(R)2、0(CH2)n-苯基-P03(R)2、NR(CH2)n-苯基-C02R、NR(CH2)n-苯基-四唑、NR(CH2)n-苯基-CON(R)2和NR(CH2)n-苯基-P03(R)2，其中苯基被1-2個X2取代以及四唑被0-1個R取代；和0075M選自H、C,-4垸基、C2-4鏈烯基、QM炔基、(CH2)n-芳基和(CH2)n-5-10元雜芳基，所述雜芳基山碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，其中芳戰(zhàn)和雜芳基被1-2個乂2取代；禾卩0076條件是X和X'中至少一個不是H、烷基、垸氧基、羥基和鹵。0077[5a]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ic的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中0078X和X1中一個是H并且另-個選自C2-4鏈烯基、C2-4炔基、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CH2隱芳基、CH2-雜芳基、0(CH2V芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2V芳基-(CH2VCON(R)2、0(CH2V芳基-0(CH2y:ON(R)2、0(CH2V芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)。-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2V聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2V聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2),聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代。0079[6]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ic的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>0080其中0081R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和CM烷基；0082R1選自H、CM烷基、(CH2)raC02R、C2.4鏈烯基-C02R、CH2CH(NHAc)C02R、CH2CH(NHR)C02R，tl(CH2)nPO(OR)2;0083X和X'獨立地選自H、OR、d-4垸基、C2-4鏈烯基、<:2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、N(R)2、(CH2)m-四唑、(CH2)mC02R、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、0(CH2)nCN、0(CH2)n-四唑、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2)nPO(OR)2、NR-C2-4鏈烯基、NRS02CH3、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCON(R)2、NR-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)n-四唑、NRCO(CH2)nC02R、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、OCH2CHMCONRCH2C02R、CH2-芳基、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、(CH2)nN+(R)3A—、OCH2(CH2)nN^R)3(、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、0(CH2V聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、0(CH2V聯(lián)苯基-(CH2)mCN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2VCON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2V芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-芳基-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2V芳基(CH2)m-四唑、0(CH2)n-芳基(CH2)mCN、0(<:恥-芳基,2、0(C恥-芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-0-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-芳基0(CH2)n-四唑、0(CH2V芳基0(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n陽芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-NRC2—4鏈烯基-C02R、0(CH2V芳基-NR(CH2)n-四唑、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-芳基-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-NR-C24鏈烯基-C02R、NR(CH2V芳基-NR(CH2V四唑、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-0-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-0(CH2V四唑、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-雜芳基-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2V雜芳基(CH2)m-四唑、0(CH2V雜芳基-(CH2)mCN、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-0-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2V雜芳基0(CH2V四唑、0(CH2V雜芳基0(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2V雜芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-NR-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-雜芳基-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2),，C02R、NR(CH2)n陽雜芳基-NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2),，-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、NR(CH2)r雜芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-雜芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基0(CH2)nPO(OR)2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-12元環(huán)體系，其是由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被l-2個X2取代和四唑被0-1個R取代；0084R3選自H、cm垸基和芳基-cm垸基-;0085X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、Cm院基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cm院基；0086A—，在每次出現(xiàn)時，選自Cf和Br—;0087Z選自H、OH、鹵素、CF3、C卜4烷氧基、0-C2—4鏈烯基、0(CH2)nCONH2、OCH2-芳基、NRR、NR-C2.4鏈烯基、NR(CH2)nCONH2、NR(CH2)n-芳基和NRCO(CH2)nC02R，其中芳基被1-2個乂2取代；0088M選自H:、C,-4垸基、(:2.4鏈烯基、C2—4炔基、(CH2)n-芳基和(CHA-5-10元雜芳基，所述雜芳基由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原于選自N、O禾US;以及，其中芳基和雜芳基被1-2個乂2取代；禾口0089條件是在式Ic中(a)R不是H和CH3，(b)Z不是H;和/或(c)R1、X和X1中至少一個不是H;0090進一步，條件是X和X'中至少個不是H、烷基、烷氧基、羥基和鹵。0091[6a]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ic的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中0092X和X'中一個是H并且另一個選自(:2-4鏈烯基、C2-4炔基、CF3、硝基、N(R)2、(CH2)m-四唑、(CH2)mC02R、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、0(CH2)nCN、0(CH2)n-四唑、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2)nPO(OR)2、NR-C2-4鏈烯基、NRS02CH3、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCON(R)2、27NR-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)n-四唑、NRCO(CH2)nC02R、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、OCH2CHMCONRCH2C02R、CH2-芳基、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、(CH2)nN+(CH3)3A—、OCH2(CH2)nN+(CH3)3A\0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、0(CH2)n陽聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基、0(CH2V雜芳基、NR(CH2V芳基、NR(CH2)n"*芳基、0(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-芳基-C2-4鏈烯基-C02R、0(0^2)-芳基(CH2)m陽四唑、0(CH2)n-芳基(CH2)mCN、0(CH2V芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-芳基CKCH2)n-四挫、0(CH2)n-芳基0<;CH2)nCN、0(CH2)n-芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n陽芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基陽NR(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-NRC2-4鏈烯基-C02R、0(CH2V芳基-NR(CH2)n-四唑、0(CH2V芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-芳基-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nCN、NR(CH2)n-g基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-雜芳基-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、0(CH2V雜芳基-(CH2)mCN、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2V雜芳基0(CH2V四唑、0(CH2V雜芳基0(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-NR-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-雜芳基-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)。-雜芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2)n-雜芳基-NR-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)。-雜芳基-NR(CH2V四唑、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2),，CN、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2V雜芳基-0(CH2)nC02R、NR(CH2V雜芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基0(CH2)nPO(OR)2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-12元環(huán)體系，其是由碳原子和1-4個雜原:f組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個X2取代以及四唑被0-1個R取代。0093[7]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ic的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽0094其中0095R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H.和(:m烷基；0096R'選自H和C,-4烷基；0097X和X'獨立地選自H、OR、d—4烷堪、<:2.4鏈烯基、〔'2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-<:2.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(Cm烷基)2、012-芳基、CHr雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)r聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其巾雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被l-2個X"取代;0098113選自H、Cm院基和芳基-C—4垸基-;0099X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、d-4烷基、C2-4鏈烯基、Cw炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)C"烷基；禾口0100Z選自H、OH、CL4烷氧基、0-C2-4鏈烯基、0(CH2)nCONH2、OCH2-芳基、NRR、NR-C2-4鏈烯基、NR(CH2)nCONH2和NR(CH2)n-芳基，其中芳基被1-0101條件是X和X'中至少一個不是H、烷基、烷氧基、羥基和鹵。0102[7a]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式Ic的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中0103X和X'屮的'個是H并且另一個選自C;M鏈烯基、C2-4炔基、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2-4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(d.4烷基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2V聯(lián)苯基-CN、NR(CH2V聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和卜4個雜原子組成，所述雜原子選匸1N、O和S，并且M.中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個X匸取代。0104[8]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式IIa的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽0105其中0106R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和Cw烷基；0107Ri選自H和Cm焼基；0108112選自H和Cm院基；0109X和X'獨立地選自H、OR、Cm院基、C:24鏈烯基、〔24炔基、鹵素、CF3、硝基、0(:CH2)nCON(R)2、0-(1:2.4鏈烯基、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2-芳基、CHr雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2V芳基、NR(CH2V雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基；0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2V聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2V聯(lián)苯基、NR(CH2V聯(lián)苯基-CN、NR(CH2V聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被l-2個W取代；0110R3選自H、CM烷基和芳基-C卜4烷基-;0111X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、Cm院基、(:2-4鏈烯基、C2V炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)CM烷基；0112Y選自O和H2;0113當Y是H2時，Zt選自H和OR;0114當Y是O時，Zi選自NRR、NR(CH2)nCONH2、NR-C2-4鏈烯基和NR(CH2V芳基，其中芳基被1-2個X^又代；0015Q選自0—、d-4烷基、C3-4鏈烯基和QM炔基；禾口0116條件是當Q不是0—時，A—存在并且選自Cl和Br;0117進一步，條件是X和X'中至少一個不是H、垸基、烷氧基、羥基和卣。0118[8a]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式IIa的新型化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中0119X和X'中的■個是H并且另個選自C;M鏈烯基、Cw炔基、CF3、硝基、0(CH2)CON(R)2、0-C2-4鏈烯基、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CHr芳基、CHr雜芳基、。(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2V芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2V芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基、0(CH2)'，-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)『聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2V聯(lián)苯基、NR(CH2V聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個X2取代。0120在另一個實施方式中，本發(fā)明提供新型藥物組合物，其包括藥學上可接受的載體和治療上有效量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0121在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療疾病的新方法，其包括給予需要它的患者施用治療上有效量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中所述疾病選自肥胖、糖尿病、心臟代謝紊亂和其組合。0122在另一個實施方式中，心臟代謝紊亂選自過度緊張、血脂異常(例如不期望的血脂水平、升高的膽固醇水平和降低的LDL水平)、高血壓和胰島素抗性。0123在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療肥胖并發(fā)癥(co-morbidity)的新方法，其包括給需要它的患者施用治療上有效量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0124在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療肥胖并發(fā)癥的新方法，其包括給予需要它的患者治療上有效量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0125在另一個實施方式中，所述并發(fā)癥選自糖尿病、代謝綜合癥、癡呆和心臟病。0126在另一個實施方式中，所述并發(fā)癥選自過度緊張；膽囊??；胃腸失調；月經(jīng)紊亂；退化性關節(jié)炎；靜脈停滯潰瘍；肺換氣不足綜合征；睡眠呼吸暫停；打鼾；冠狀動脈疾??；動脈硬化性疾??；大腦假瘤；事故傾向性；增加的手術風險；骨關節(jié)炎；高膽固醇；和增加的卵巢、子宮頸、子宮、乳房、前列腺和膽囊的惡性腫瘤發(fā)病率。0127在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療CNS病癥的新方法，其包括給予需要它的患者治療上有效量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。0128在另一個實施方式中，CNS病癥選自急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、認知紊亂和記憶減退。這些病癥的實例包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性或外傷性退化過程，其包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、其它類型的癡呆癥、輕度認知障礙和帕金森病。CNS紊亂的其它實例包括精神病，其包括抑郁癥、憂慮癥、恐慌發(fā)作、社交恐懼癥、精神分裂癥和食欲不振。CNS紊亂進一步的實例包括酒精、尼古丁和其它成癮藥物所引起的斷癮綜合癥。CNS紊亂另外的實例包括神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性炎癥(例如多發(fā)性硬化癥)。0129在另一個實施方式中，本發(fā)明也提供通過給予MAO-B抑制劑來預防或逆轉脂肪組織在哺乳動物中的沉積的方法。通過預防或逆轉脂肪組織的沉積，MAO-B抑制劑有望降低肥胖的發(fā)病率或嚴重度，因此降低相關并發(fā)癥的發(fā)病率或嚴重度。0130在另一個實施方式中，本發(fā)明提供在治療中應用的本發(fā)明所述的化合物。0131在另一個實施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明所述化合物在制備用于治療肥胖、糖尿病、心臟代謝紊亂和其組合的藥物中的應用。0132在另一個實施方式中，本發(fā)明提供新型化合物在制備用于治療CNS病癥的藥物中的應用。0133本發(fā)明可以體現(xiàn)為其它具體的形式，而不脫離其精神或基本特征。本發(fā)明包括本文所提到的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。應當理解的是，本發(fā)明所述的任意和所有的實施方式都可以與任何其它的實施方式或多個實施方式結合起32來，描述另外更優(yōu)選的實施方式。還應當理解的是，優(yōu)選實施方式的每個單獨元素意欲單獨地作為其自己獨立的優(yōu)選實施方式。此外，一個實施方式的任意元素意欲與來自任意實施方式的任意和所有其它元素結合來描述另外的實施方式。0134定義0135除非另外指明，在本申請中出現(xiàn)的定義中提供的實例是非包括性的。它們包括但不限于所述的實例。0136本文所述的化合物可以具有不對稱中心、幾何中心(例如雙鍵)或兩者兼有。除非具體指明具體的立體化學或異構體形式，意指結構的所有手性體、非對映異構體、外消旋形式和所有幾何異構形式。本發(fā)明所述的含有不對稱取代原子的化合物可以被分離為旋光或外消旋形式。如何制備旋光體是本領域眾所周知的，例如通過外消旋形式的拆分、通過從旋光原材料中合成或通過使用手性助劑。烯烴、C=N雙鍵或其它類型的雙鍵的幾何異構體可以出現(xiàn)在本文所述的化合物中，并且所有這樣穩(wěn)定的異構體都被包括在本發(fā)明中。具體而言，本發(fā)明所述化合物的順式和反式幾何異構體也可以存在并且可以被分離為異構體的混合物或單獨的異構體形式。用于制備本發(fā)明所述化合物和其中所制備的中間體的所有方法都被認為是本發(fā)明的組成部分。所顯示或描述的化合物的所有互變異構體也被認為是本發(fā)明的組成部分。0137本發(fā)明包括本化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但不同質量數(shù)的原子。作為一般例子并且無限制地，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。0138本發(fā)明所述化合物的分子量的實例包括(a)大約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000克/摩爾以下;(b)大約950克/摩爾以下；(c)大約850克/摩爾以下；和(d)大約750克/摩爾以下。0139"烷基"包括具有特定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。舉例來說，d—6垸基包括d、C2、C3、C4、C5和C6垸基基團。垸基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。0140"鏈烯基"包括帶有一個或多個不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈構型的特定數(shù)目的烴原子，所述不飽和碳-碳鍵可以出現(xiàn)在鏈上的任何穩(wěn)定點處，例如乙烯基和丙烯基。(:2.6鏈烯基包括<:2、c3、c4、Cs和C6鏈烯基基團。0141"炔基"包括帶有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈構型的特定數(shù)目的烴原子，所述碳-碳三鍵可以出現(xiàn)在鏈上的任何穩(wěn)定點處，例如乙炔基和丙炔基。C2-6炔基包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基團。0142"環(huán)垸基"包括飽和環(huán)中的特定數(shù)目的烴原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。C3.8環(huán)垸基包括C3、C4、C5、C6、C7和Cs環(huán)烷基基團。0143"烷氧基"指的是如上述所定義的垸基基團，其具有通過氧橋連接的指定數(shù)目的烴原子。CL6烷氧基包括d、C2、C3、C4、Cs和C6垸氧基基團。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。0144"鹵"或"鹵素"指的是氟、氯、溴和碘。0145"抗衡離子"用于指小的帶負電的種類，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根和硫酸根。0146"芳基"指的是任何穩(wěn)定的6、7、8、9、10、11、12或13元單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)，其中至少一個環(huán)，如果一個以上的環(huán)存在的話，是芳香族的。芳基的實例包括芴基、苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、金剛垸基和四氫化萘基。0147"雜芳基"指的是任何穩(wěn)定的5、6、7、8、9、10、11或12元單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的雜環(huán)，其是芳香族的，并且其是由碳原子和1、2、3或4個雜原子組成的，所述雜原子獨立地選自N、O和S。如果雜芳基是雙環(huán)或三環(huán)的，那么這兩個或三個環(huán)中至少一個必須含有雜原子，盡管這兩個或所有三個每個都可以含有一個或多個雜原子。如果雜芳基是雙環(huán)或三環(huán)的，那么這些環(huán)中只有一個必須是芳香族的。該N基團可以是N、NH或N-取代基，這取決于所選擇的環(huán)并且如果取代基被列舉的話。該氮和硫雜原子可以任選地被氧化(例如S、S(O)、S(0)2和N-O)。該雜芳環(huán)可以在形成穩(wěn)定結構的任意的雜原子或碳原子處被連接至其側鏈基團上。如果得到的化合物是穩(wěn)定的，本文所述的雜芳環(huán)可以在碳或氮原子上被取代。0148雜芳基的實例包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并"惡唑基、苯并貸惡唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異P惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、咔唑基、4a/Z-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2//,6//-1，5,2-二噻嗪基、二氫氟[2,3-6]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1//-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H』引哚基、靛紅基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異P惡唑基、1，5-二氮雜萘基、,惡二唑基、1,2,3-哺二唑基、1,2，4-嚅二唑基、1,2,5-嚅二唑基、1，3,4-嚅二唑基、噶唑烷基、嚅唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩"惡嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并w惡唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、^^-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四唑基、6F-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并P惡唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三哇基、1,3,4-三唑基和口占噸基。0149預防脂肪組織沉積包含治療方法，其中對象的脂肪組織水平與根據(jù)本發(fā)明進行治療之前(即其給藥前的水平)保持大約相同，或者大于給藥前水平不超過約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、或10%(尤其當對象被預先處理以增加脂肪組織水平時)。0150使脂肪組織沉積逆轉包含治療方法，其中對象的脂肪組織水平比根據(jù)本發(fā)明進行治療之前的那些水平(即其給藥前的水平)低。較低的實例包括比給藥前水平低1°/。、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或更多。0151哺乳動物和患者包含溫血哺乳動物，其典型地處于醫(yī)療護理下(例如人和馴養(yǎng)的動物)。哺乳動物的實例包括(a)貓、犬、馬、牛和人以及(b)人。0152"治療(treating)"或"治療(treatment)"包含對哺乳動物疾病狀態(tài)的治療，并且包括(a)預防在哺乳動物中出現(xiàn)疾病狀態(tài)，尤其是當這樣的哺乳動物傾向于患此種疾病狀態(tài)但還沒有診斷出患病時；(b)抑制疾病狀態(tài)，例如阻止其發(fā)展；和/或(c)減輕疾病狀態(tài)，例如使疾病狀態(tài)退化直到達到期望的終點。治療也包括疾病癥狀的改善(例如減輕痛苦或不適)，其中這樣的改善可以直接或可以不直接影響疾病(例如促成、傳播、表達等)。0153"藥學上可接受的鹽"指的是所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸式或堿式鹽而被修飾。藥學上可接受的鹽的實例非限定性地包括堿性殘基例如胺的無機或有機酸式鹽；酸性殘基例如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽；和其類似物。該藥學上可接受的鹽包括例如從無毒無機或有機酸中形成的母體化合物的傳統(tǒng)無毒鹽或季銨鹽。舉例來說，這樣的傳統(tǒng)無毒鹽非限定性地包括那些衍生自下述無機酸和有機酸的鹽1,2-乙垸二磺酸、2-乙酸基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰阿散酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚、哈胺(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸(hydroxymaleic)、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二垸基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、撲酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸和對甲苯磺酸。0154本發(fā)明所述藥學上可接受的鹽可以通過傳統(tǒng)的化學方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物中合成。一般地，通過在水或有機溶劑或兩者的混合物中將這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量量的合適堿或酸反應，可以制備這樣的鹽；一般地，非水性介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽的歹ij表可在Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1990，p1445中找到，其公開內容在此被引入作為參考。0155"治療上有效量"包括本發(fā)明所述化合物的量，其當單獨或聯(lián)合給藥以治療肥胖或本文所列出的另一種適應癥時是有效的。"治療上有效量"也包括所要求保護的化合物的組合物的量，其對于治療期望的適應癥是有效的?；衔锏慕M合優(yōu)選地是增效組合。舉例來說，正如Chou和Talalay,Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55所述，當聯(lián)合給藥時這些化合物的效應大于作為單獨藥劑給藥時這些化合物的加和效應時，就出現(xiàn)增效作用。一般地，增效作用在這些化合物的次最佳濃度時能最清楚地得到證實。增效作用可以表現(xiàn)在與單個組分相比，這種組合物具有更低的細胞毒素、增強的效應或-一些其它有益的作用。0156效用0157肥胖定義為身體質量指數(shù)(BMI)為30或以上。該指數(shù)是個體體重相對于身高的量度。BMI是通過體重(以千克計)除以身高(以米計)的平方而計算的。正常且健康的體重定義為BMI在20與24.9之間。超重定義為BMI為25或以上。肥胖在美國已經(jīng)達到流行比例，存在四千四百萬肥胖美國人，并且另外有八百萬人被視為醫(yī)學超重。0158肥胖是一種疾病，其特征是由脂肪組織，尤其是位于腹部區(qū)域的脂肪組織的過量積累而導致的狀況。期望這樣治療超重或肥胖患者降低他們的脂肪組織的量，并且因此使他們的總體重降低至對于他們的性別和身高來說在正常的范圍內。這樣，他們患有并發(fā)癥例如糖尿病和心血管病的風險將被降低。同樣期望的是防止正常重量的個體積累額外的、過量的脂肪組織，有效維持他們的體重在BMI<25，并且防止并發(fā)癥的發(fā)展。還期望的是控制肥胖，有效地防止超重和肥胖個體積累額外的、過量的脂肪組織，降低進一步使其并發(fā)癥惡化的危險。0159存在兩種形式的MAO，稱為MAO-A和MAO-B。這兩種形式的區(qū)別在于底物和抑制劑特異性以及氨基酸的數(shù)目和序列。MAO-B優(yōu)選的底物是P-苯乙胺。相反，MAO-A優(yōu)選的底物是5-羥色胺。如果存在任何選擇性的話，一些MAO抑制劑顯示出對MAO-A或MAO-B的選擇性，然而其它的MAO抑制劑則很少顯示。舉例來說，MAO抑制劑氯吉蘭(corgyline)優(yōu)先抑制MAO-A;MAO抑制劑左旋司來吉蘭(L-selegiline)優(yōu)先抑制MAO-B;以及，MAO抑制劑異煙酰異丙肼(iproniazid)沒有選擇性(即對兩者有相似的親和力)。選擇性的實例包括這樣的化合物其對一種形式的MAO的親和力要比另一種形式高大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更多倍。本領域普通技術人員認識到，將MAO抑制劑分類可能有些困難。一些化合物可能在體外選擇性地抑制一種形式的MAO而在體內則失去其選擇性。同樣，化合物的選擇性在物種與物種之間或組織與組織之間可能不同。在本發(fā)明的背景下，在哺乳動物中體內抑制MAO-B的活性是期望的。因此，選擇性和親和力基于MAO抑制劑的體內活性和正被給藥或要被給藥的哺乳動物物種。本發(fā)明所述MAO-B抑制劑的選擇性的實例包括(a)在要被治療的哺乳動物物種(例如人)中，對MAO-B的親和力要比對MAO-A的大至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50至100倍，和(b)在要被治療的哺乳動物物種(例如人)中，對MAO-B的親和力要比對MAO-A的大至少100倍。0160本發(fā)明所述的一些化合物已經(jīng)被設計成具有降低的CNS暴露，依據(jù)的是它們沒有能力或具有有限的能力穿透血-腦屏障(例如季銨鹽或酸取代基)或者它們參與主動運輸系統(tǒng)，因此降低了中樞調節(jié)的副作用，這是許多抗肥胖藥劑存在的潛在問題。0161本發(fā)明所述的其它化合物有望穿透血-腦屏障，因此也有助于治療CNS紊亂(例如帕金森病、抑郁癥和阿爾海默氏病)。0162MAO酶也位于許多周圍(非CNS)組織中，包括脂肪組織、肌肉和肝臟。為了治療非CNS紊亂(例如肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂)，必須給予足夠的藥物以抑制周圍組織中的MAO?，F(xiàn)在正使用的治療各種精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的MAO抑制劑，不論其給藥途徑如何，都是從體循環(huán)中進入CNS。在體循環(huán)中存在的同時，這樣的藥物進入周圍組織，包括脂肪組織、肝臟和肌肉。本領域技術人員認識到，意欲從體循環(huán)進入CNS以治療精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的MAO抑制劑，也接觸到包括脂肪組織、肝臟和肌肉在內的周圍組織中的MAO。因此，用于治療非CNS紊亂的MAO抑制劑也有一些從體循環(huán)進入CNS。0163藥物通過穿過血-腦屏障(BBB)從體循環(huán)進入CNS。BBB是高度專一的"守門人"，其通過防止許多潛在的有害物質從體循環(huán)中進入CNS而保護大腦。關于BBB，以及關于傳遞經(jīng)過它的化合物所需的物理化學性質，已知道很多。0164不穿過BBB進入CNS或通過傳輸機理容易被消除的藥物(JClinInvest.97,2517(1996))在文獻中是己知的，并且由于它們不能發(fā)展藥理作用必需的腦水平而具有低的CNS活性。在藥物在CNS中積累之前，該BBB具有至少一種可除去所述藥物的機理。位于BBB血漿膜中的P-糖蛋白(P-gp)能通過跨膜遷移影響許多藥物的腦滲透和藥理活性。一些藥物在腦中缺乏累積可以由位于BBB的P-gp將其從腦中活性去除來解釋。舉例來說，典型的阿片樣藥物洛哌丁胺，其在臨床上被用作止瀉劑，被P-gp從腦中活性地去除，因此解釋了其缺乏阿片樣CNS效應。另一個實例是多潘立酮(domperidone)，一種多巴胺受體阻斷劑，其參與P-gp運輸(JClinInvest.97,2517(1996))。盡管穿越BBB的多巴胺受體阻斷劑可用于治療精神分裂癥，易被消除的多潘立酮可被用于防止嘔吐，而沒有產(chǎn)生不利的CNS效應的可能性。0165除了上述化合物之外，具有延緩或防止BBB滲透或有助于參與活性消除過程的結構特征的藥劑已經(jīng)在各種治療中得到鑒定。這些藥劑包括抗組胺劑(DrugMetab.Dispos.31，312(2003))、|3-抗腎上腺素受體能拮抗劑(B-阻斷劑)(Eur..1.Clin.Pharmacol.28，Suppl:2N3(1985);Br.,1.Clin.Pharmacol"11(6).549-553(1981))、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)(J.PharmSci.,88(10)950-954(1999))和阿片藥物質拮抗劑。后面一組已經(jīng)被測試與其在GI道內的活性相關。這些外周選擇性的阿片樣藥物拮抗劑在各種美國專利中予以描述，其被用于治療哺乳動物中的非CNS病理，尤其是GI道內的那些(參見US5,260,542;US5,434,171;US5,159,081;禾UUS5,270,238)。0166其它類型的非腦滲透性化合物可以通過在分子內產(chǎn)生電荷而制備。因此，向藥物莨菪胺或阿托品的叔胺官能度中添加甲基基團，與母體分子不同，通過正電荷的存在可防止它們穿過BBB。然而，新分子(甲基莨菪胺和甲基阿托品)保留了其全部的抗膽堿能藥理特性。因此，這些藥物也能用于治療外周疾病，而不用擔心不利的CNS效應。季銨化合物甲基納曲酮(methylnaltrexone)也被用于防止和/或治療與阿片樣物質給藥相關的阿片樣物質和非阿片樣物質誘導的副作用。0167MAO-B抑制劑例如司來吉蘭已經(jīng)用于治療CNS紊亂。意想不到的發(fā)現(xiàn)——由這些藥劑調節(jié)的抗肥胖活性是由非CNS機理調節(jié)的，可使得本發(fā)明所述化合物受到外周限制是期望的，即當非CNS紊亂要被治療時，所述化合物沒有能力或具有有限的能力穿過BBB或通過主動運輸系統(tǒng)從腦中容易地消除?？善谕景l(fā)明所述化合物被外圍限制，這又將導致沒有或非常有限的CNS效應。正如先前在較早的外周限制性藥劑種類中所證實的，具有外周調節(jié)的抗肥胖特性的化合物應當產(chǎn)生具有更大安全性的治療藥劑?？梢云谕?，當本發(fā)明所述化合物以治療有效量給予時沒有或具有非常有限的CNS效應。同樣可以期望的是，缺乏CNS效應是當本發(fā)明所述化合物以治療上有效量給予時具有最低腦濃度的結果。在本文中，最低腦濃度是指這樣的水平其太低而不能治療上有效地用于CNS適應癥的治療，或者太低而不能引起明顯的或可測量的有害或不期望的副作用。應當注意，當試圖治療CNS紊亂時CNS活性是期望的。0168當Y是O并H.R、R'、R2、X、X1、和Z都為H時，化合物A是雷沙吉蘭(Rasagiline)。雷沙吉蘭是穿過BBB并且指示用于治療帕金森病的藥物。在化合物A中，R、R1、R2、X、X'和Z中一個是能降低或限制化合物A的CNS活性的基團。這種降低或限制的CNS活性通過R、R1、R2、X、X'和Z中的至少一個為如下基團來實現(xiàn)相對于雷沙吉蘭，該基團限制了化合物A穿過BBB的能力，或者使其能夠在大于雷沙吉蘭的速率下被積極地去除?；衔顰的腦水平的實例包括下述水平(a)當在同樣劑量下給予時，其比雷沙吉蘭低50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至100%;(b)當在同樣劑量下給予時，其比雷沙吉蘭低90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至100%;和(c)當在同樣劑量下給予時，其比雷沙吉蘭低98、99至100%。0169治療肥胖的大部分方法依賴于能量吸收的大幅度減少，或者通過食物攝取的減少(例如西布曲明(sibutramine))或者通過抑制脂肪吸收(例如奧利38司他(orlistat))。在本發(fā)明中，可以期望在不存在食物攝取明顯減少時脂肪組織被顯著減少。作為本發(fā)明的結果，重量減輕來源于MAO-B抑制劑的治療，很大程度上不依賴于食欲和食物攝取。在脂肪組織降低期間食物攝取水平的實例包括(a)食物攝取被保持、增加，或者低于根據(jù)本發(fā)明進行治療前對象正常范圍(即其給藥前水平)大約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20%;(b)食物攝取被保持、增加，或者低于其給藥前水平大約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%;(c)食物攝取被保持、增加，或者低于其給藥前水平大約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%;禾t](d)食物攝取水平被保持、增加，或者低于其給藥前水平大約0、1、2、3、4或5%。0170在一些情況下，脂肪組織的降低可能伴隨著無脂肪體重(瘦體重，leanmusclemass)的伴生損失。這在癌癥患者身上特別明顯，其顯示出所有身體組織成分的損耗，包括脂肪組織和無脂肪體重。然而在本發(fā)明中，可以期望在不存在無脂肪體重明顯減少的情況下身體脂肪被明顯減少。脂肪組織的降低是由于MAO-B抑制劑的治療，其不依賴于無脂肪體重的明顯變化。在脂肪組織降低期間無脂肪體重水平的實例包括(a)無脂肪體重被保持、增加，或低于根據(jù)本發(fā)明進行治療前對象正常范圍(即其給藥前水平)不超過大約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%;(b)無脂肪體重被保持、增加，或低于給藥前水平不超過大約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15%;(c)無脂肪體重被保持、增加，或低于給藥前水平不超過大約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%;和(d)無脂肪體重被保持、增加，或低于給藥前水平不超過大約1、2、3、4或5%。0171在一些情況下，脂肪組織的喪失可能伴隨著水分的伴生損失。這對于促進脫水的飲食方案來說尤其明顯。在本發(fā)明中，可以期望在不存在水分明顯減少的情況下身體脂肪被明顯減少。換句話說，脂肪組織的降低是由于MAO-B抑制劑的治療，其不依賴于水分的明顯變化。在脂肪組織降低期間水分水平的實例包括(a)水分被保持、增加，或低于根據(jù)本發(fā)明進行治療前對象正常范圍(即其給藥前水平)不超過大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%;(b)水分被保持、增加，或低于給藥前水平不超過大約O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15%;(c)水分被保持、增加，或低于給藥前水平不超過大約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%;禾H(d)水分被保持、增加，或低于給藥前水平不超過大約0、1、2、3、4或5%。0172西布曲明和奧利司他目前被銷售用于治療肥胖。這兩個化合物通過完全不同的機理實現(xiàn)重量減輕。西布曲明，CNS食欲遏抑藥，抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)元再攝取。奧利司他抑制負責分解攝取脂肪的腸道脂肪酶。0173MAO-B抑制劑的作用機理被認為與食欲遏抑藥、腸道脂肪酶抑制劑和其它具有相似適應癥的藥劑(例如5-羥色胺激動劑、瘦素(leptin)和脂肪酸合成酶抑制劑)完全不同。通過產(chǎn)生例如相加或增效效應，MAO-B抑制劑與用于治療上述適應癥(例如肥胖、糖尿病、心臟代謝紊亂和其組合)的一種或多種其它藥劑的共同給藥有望是有利的。另外藥劑的實例包括食欲遏抑藥和脂肪酶抑制劑。因此，本發(fā)明提供治療肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂的方法，其包括給予治療上有效量的本發(fā)明所述化合物和第二成分，所述第二成分選自食欲遏抑藥(例如西布曲明、芬特明(phentermine)、芬氟拉明(fenfluramine))和腸道脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)。0174MAO-B抑制劑有望促進體重減輕，而不會可感知地降低熱量攝取。MAO-B抑制劑與食欲遏抑藥共同給藥有望對體重減輕產(chǎn)生相加或增效效應。類似地，MAO-B抑制劑與脂肪酶抑制劑共同給藥有望對體重減輕產(chǎn)生相加或增效效應。0175化合物抑制MAO的能力可以采用R.Uebelhack等，Pharmacopsychiatry31,1988，pl87-192的方法(如下所述)進行測定。0176富含血小板的血漿和血小板的制備。整夜禁食之后，在上午八點與八點半之間將來自健康對象的靜脈血收集到含有EDTA采血管中(11.6mgEDTA/ml血液)。血液在20。C、250xg下離心過濾15分鐘后，上清液富含血小板的血漿(PRP)被收集并且用細胞計數(shù)器(德國希爾敦的MOIAB)數(shù)出PRP中血小板的數(shù)目。2mlPRP在1500xg下被旋轉10分鐘產(chǎn)生血小板小球。該小球用冰冷的鹽水洗三次，在2ml、pH7.4的Soerensen磷酸鹽緩沖液中再懸浮，并在-18'C下儲存一天。0177MAO試驗。新鮮的PRP或冷凍的血小板懸浮液(lOOpl)—般分別在藥物不存在或存在下、37。C下、100^0.9%的NaCl溶液或pH7.4的磷酸鹽緩沖液中預溫育10分鐘。然后在37。C下加入502-苯基乙胺-[乙基-l-14C]鹽酸鹽(PEA)溶液(比活性為56Ci/mol，Amersham)至終濃度為5^M，并且使該溫育持續(xù)30分鐘。通過加入50pl4M的HClO4終止反應。MAO的反應產(chǎn)物苯乙醛被萃取到2ml正已垸中。將等分有機相加入到閃爍液中并用液體閃爍計數(shù)器測定放射性。具有合適血小板數(shù)目下，在至少60分鐘內產(chǎn)物的形成與時間成線性關系。在溫育混合物中加入2mM的巴吉林(pargyline)而得到空白值。所有試驗重復進行一次。0178化合物抑制MAO活性的能力也可以采用下述方法進行測定。編碼人MAO-B的cDNA可以采用E.-J.Schlaeger和K.Christensen描述的方法(TransientGeneExpressioninMammalianCellsGrownin.Serum-freeSuspensionCulture;Cytotec:hnology,15:1-13，1998)被瞬時轉染到EBNA細胞內。轉染后，細胞通過Polytron勻漿器在20mM含有0.5mMEGTA和0.5mM苯甲基磺酰氯的pH8.0TrisHC1(三(羥甲基)氨基T烷鹽酸鹽)緩沖液屮被勻漿化。通過在45,000xg下離心得到細胞膜，并且在用20niM含有0.5mMEGTA的pH8.0TrisHC1緩沖液淋洗兩次后，最后將膜在緩沖液中再懸浮并將等分式樣在-80TTF儲存直至使用。0179MAO-B酶活性可以采用改編自M.Zhou和N.Panchuk-Voloshi.na所述力'法(AOne-StepFluorometricMethodfortheContinuousMeasurementofMonoamineOxidaseActivity,AnalyticalBiochemistry,253:169-174，1997)的分光光度試驗進行測定。簡單地說，膜等分試樣在0.1M磷酸鉀緩沖液，pH7.4，含有或不含各種濃度的所述化合物，于37'C下被溫育30分鐘。溫育后，通過加入MAO底物酪胺及1U/ml的辣根過氧化物酶(RocheBiochemicals)和80N-乙酰基-3，7-二羥基盼"惡嗪(AmplexRed,MolecularProbes)，丌始酶促反應。這些樣品在終體積200pl，37。C下被進一步溫育30分鐘，并且用SpectraMaxplatereader(MolecularDevices)在波長570nm下測定吸光度。對于MAO-B，在10鹽酸司來吉蘭(L-deprenyl)的存在F測定背景(非特定的)吸光度。利用九個抑制劑濃度，各濃度測兩次，得到抑制曲線，通過將數(shù)據(jù)與四參數(shù)對數(shù)方程擬合，測定l:C5o值。0180本發(fā)明所述化合物被期望是MAO-B抑制劑。如在本文所描述的試驗中所測量，已經(jīng)測試了代表性的化合物，并且已顯示具有活性，因為發(fā)現(xiàn)它們的ICso位在《10^iM的范圍內。如果本發(fā)明所述化合物具有小于或等于1(^M的IC50值，則它們被認為是MAO-B抑制劑。用于本發(fā)明的MAO-B抑制劑的期望活性水平的另外的實例包括(a)1或以下的IQ;J直，(b)0.1nM或以下的:[(:5()值，(c)0.01或以下的IC5()值，(d)0.001或以下的ICs()值，和(e)0.0001一或以卩的IC5Q值。0181在本發(fā)明中，MAO-B抑制劑(一個或多個)可以經(jīng)腸、腸胃外、口服和經(jīng)皮膚給藥。本領域技術人員理解給予本發(fā)明化合物的途徑可有明顯不同。除了其它口服給藥之外，緩釋組合物可以是有利的。給藥途徑的其它實例包括注射(例如靜脈內、肌肉內和腹膜內)；皮下；皮下植入；口腔、舌下、局部(例如，皮膚貼片)、直腸、陰道和鼻內給藥。也可采用生物侵蝕、非生物侵蝕、生物降解和非生物降解的給藥系統(tǒng)。0182如果制備片劑形式的固體組合物，主要有效成分可以與藥物載體相混合，藥物載體的實例包括硅石、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂和滑石。片劑可以包被上蔗糖或另一合適的物質或者它們可以被處理以具有持續(xù)的或延遲的活性并且持續(xù)釋放預定量的有效成分。凝膠膠囊可以通過將有效成分與稀釋劑混合并將得到的混合物結合到軟或硬的凝膠膠囊中而得到。糖漿或酏劑可以含有有效成分以及甜味劑——其優(yōu)選地是無熱量的，防腐劑(例如羥苯甲酸甲酯和/或對羥苯甲酸丙酯)，調味劑和合適的色料。水可分散性粉末或顆?？梢院杏行С煞?，其混合有分散劑或潤濕劑，或者混合有懸浮劑例如聚乙烯吡咯烷酮，以及混合有甜味劑或味道矯正劑(tastecorrector)。直腸給藥可借助栓劑來實現(xiàn)，所述栓劑是利用在直41腸溫度下粘合劑融化(例如可可脂和/或聚乙二醇)制備的。腸胃外給藥可使用含水懸浮液、等滲鹽水溶液或可注射無菌溶液來實現(xiàn)，其含有藥理上相容的分散劑和/或潤濕劑(例如丙二醇和/或聚乙二醇)。有效成分任選地用一個或多個載體或添加劑配制成微膠囊或微球。有效成分也可以與環(huán)糊精形成的復合物的形式存在，例如a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精、2-羥丙基-p-環(huán)糊精禾U/或甲基-p-環(huán)糊精。0183MAO-B抑制劑每天給藥的劑量將根據(jù)個體有所變化，并且在某種程度上可由所治療的疾病(例如肥胖)的嚴重程度來決定。MAO-B抑制劑的劑量也將根據(jù)所給藥的MAO-B抑制劑而變化。MAO-B抑制劑劑量范圍的實例為大約從0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、76、80、85、90、95至100mg/kg哺乳動物體重。MAO-B抑制劑可以以單劑量給藥或在一段時期內以多個更小的劑量給藥。MAO-B抑制劑被給予的時間長度根據(jù)個體而異，并且可持續(xù)直到達到期望的結果(即人體脂肪減少，或人體脂肪的增加被阻止)。因此，治療可持續(xù)一天至幾周、幾個月甚或幾年，這取決于被治療對象、期望的結果、以及對象對根據(jù)本發(fā)明所述治療的反應有多快。0184本發(fā)明所述片劑的可能實例如下。成分_ma/片有效成分100粉末狀乳糖95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2藥片重量2500185本發(fā)明所述膠囊的可能實例如下。成分_mg/片有效成分50結晶乳糖60微品纖維素34滑石5硬脂酸鎂1膠囊填充重量1500186在上述膠囊中，該有效成分具有合適的顆粒大小。結晶乳糖和微晶纖維素相互均勻混合，篩選，然后將滑石和硬脂酸鎂混合其中。最終的混合物被裝填入合適大小的硬凝膠膠囊里。0187本發(fā)明所述注射溶液的可能實例如下。成分活性物質1.0mg1NHC120.0pl乙酸0.5mgNaCl8.0mg苯酚10.0mg1NNaOH足夠量至pH5H20足夠量全1ml合成0188本發(fā)明所述化合物可采用有機合成領域普通技術人員所熟知的許多方法制備。本發(fā)明所述化合物可采用下述方法以及有機合成化學領域已知的合成方法，或通過如本領域普通技術人員所理解的在其上的變更來合成。優(yōu)選的方法非限定性地包括下述那些方法。這些反應在這樣的溶劑中進行，所述溶劑適合所應用的試劑和材料并且適合被實施的轉化。有機合成領域普通技術人員應當理解的是，分子上存在的官能度應當與所提出的轉化一致。這有時將需要判斷是改變合成步驟的順序還是選擇一個特定的工藝方案而不是另一個，以便得到本發(fā)明期望的化合物。還有應當認識到，在本領域中設計任何合成路線中另一主要的考慮因素是對用于保護本發(fā)明所述化合物中存在的活性官能團的保護基團的明智選擇。為專業(yè)實施者描述許多可選方案的權威說明是Greene和Wuts(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,WileyandSons,1991)。本文所引用的所有參考文獻在此以其全部引入作為參考。0190方案1提供得到一系列化合物之一的方法，所述化合物是本發(fā)明的組成部分。在乙酸存在下，氨基酸酯，例如苯基丙氨酸(X=H)或O-芐基酪氨酸(XK)-節(jié)基)可用福爾馬林和氰基硼氫鈉進行N-垸基化，以提供N-甲基化酯(步驟a)。可選地，在碳酸鉀的存在下，在大約5(TC下在DMF中氨基酯用炔丙基溴進行垸基化，應當?shù)玫絾稳脖被?，其可以被轉化成下面步驟e中所述化合物的脫甲基酸。當在碳酸鉀的存在下，在大約5(TC下該仲胺用DMF中的炔丙基溴處理時，將產(chǎn)生叔氨基酯(步驟b)。在共溶劑中該酯用LiOH水溶液進行水解應當提供期望的氨基酸(步驟c)。如果該叔氨基酯在其苯環(huán)上含有芐氧基，則芐基可以在該酯水解(步驟e)前用三氟乙酸(步驟d)去除。0191可選地，如果用氫化鋁鋰(LAH)還原叔氨基酯，將產(chǎn)生伯醇(步驟f)。該醇用氫化鈉脫質子化，接著用P-溴丙酸乙酯烷基化，將產(chǎn)生氨基烷氧基0189方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>酯(aminoalkoxyester)(步驟g)。如步驟c處理該酯將產(chǎn)生叔氨基酸(步驟h)。如果該叔氨基垸氧基酯在其苯環(huán)上含有芐氧基，則芐基可以在該酯水解前用三靠乙酸去除。0192方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>0193方案2闡明了如何制備本發(fā)明所述的取代炔丙基化合物。在溶劑例如THF中，低溫下，起始炔丙胺可用正丁基鋰進行脫質子化，并且得到的陰離子用氯甲酸甲酯或溴乙酸乙酯進行烷基化，以提供氨基酯(步驟a)。在共溶劑中該酯用LiOH水溶液進行水解可提供氨基酸(步驟b)?？蛇x地，如果該叔氨基酯在其苯環(huán)上含有芐氧基，則芐基可以在該酯水解前用三氟乙酸去除。0194方案0195方案3顯示如何制備本發(fā)明所述的羥基-苯基化合物和取代的羥基-苯基化合物。起始的對羥基苯乙胺可用氫化鈉處理，并且得到的酚鹽陰離子可用溴乙酸乙酯進行烷基化，以提供酯(步驟a)。然后可以通過前述的水解形成羧酸(步驟b)。如果酚鹽陰離子用1,3-二溴丙烷進行烷基化，則將產(chǎn)生溴代烷基醚(步驟c)。該鹵化物又可用三甲胺處理，以得到丙氧基-三甲基銨鹽(步驟d)。該羥苯基化合物用福爾馬林和二甲胺處理，接著進一步與乙酸酐和濃鹽酸反應，應當產(chǎn)生中間體氯甲基化酚(歩驟e)。接著與過量三甲胺反應，應當產(chǎn)生三甲基銨鹽(歩驟f)。0196方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>0197方案4描述了任選取代的芐氧基化合物的合成。也可米用該反應方案以及JOg.C&肌1991,56,2395中發(fā)現(xiàn)的方法制備其取代的聯(lián)苯基甲基類似物和方案5的苯胺基化合物，這是通過利用商業(yè)上可得的4'-溴甲基-聯(lián)苯基-2-腈，或者對于未取代的化合物，利用商業(yè)上可得的4-苯基芐基溴，以分別使方案4的酚和方案5的苯胺垸基化。加熱時，在堿例如碳酸鉀的存在下，在溶劑例如丙酮中，該酚用任選取代的芐基溴處理，應當產(chǎn)生二芐醚(步驟a)。如果芐氧基上的取代基是酯或碳鏈連接的酯，則通過在THF水溶液中用氫氧化鋰水解，可產(chǎn)生酸(步驟b)。如果該節(jié)基溴含有腈取代基，或含有具有腈基團的垸基鏈連接的取代基，或含有具有腈基團的烷氧基鏈連接的取代基，該烷基化產(chǎn)物(步驟c)可用DMSO中的30%過氧化氫和碳酸鉀處理，以產(chǎn)生酰胺(步驟d)。可選地，如果這些腈在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>水溶液中在氯化鋅的存在下與疊氮化鈉發(fā)生反應，或者在回流的甲苯或二甲苯中用氯化三烷基錫和疊氮化鈉處理，接著在THF/甲苯中用無水HC1去除三烷基錫基團，應當形成四唑(步驟e)。(f)CH.S02CH-0199方案5描述了從取代的苯基丙酮開始的非手性化合物的一般合成。如果使用商業(yè)上可得的4-硝基苯基丙酮，可產(chǎn)生步驟e的苯胺基化合物，其也可被用作方案4反應的起始物質。在二氯乙垸(DCE)和乙酸中，25-30。C下，在三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，用芐胺處理硝基-苯基丙酮，將產(chǎn)生仲胺(步驟a)。該胺在大約30。C下用DCE和HOAc中的福爾馬林和三乙酰氧基硼氫化鈉進行烷基化，將提供叔胺(步驟b)。在回流下在甲醇中用Fe和甲酸銨將該硝基還原，將提供苯胺基化合物，該苯胺基化合物也已經(jīng)被脫芐基化(步驟c)。室溫下在乙腈中0198萬案H3H，NCH307N(d)RHN在碳酸鉀的存在下，用炔丙基溴進行該仲胺的烷基化，可產(chǎn)生叔胺(步驟d)。在DCE和HOAc中在三乙酰氧基硼氫化物的存在下，用苯甲醛處理此苯胺，將產(chǎn)生帶有任選選擇的取代基的芐基化苯胺，其可被進一步用于方案4中所述的轉化(步驟e)。在堿存在下，該苯胺與甲磺酰氯反應將提供磺酰胺衍生物(步驟f)。此外，此苯胺與酰基氯例如氯甲酰乙酸乙酯(ethylmalonylchloride)或3-氰基苯磺酰氯反應，將分別產(chǎn)生N-乙酰苯胺或磺酰胺。0200方案0201方案6描述了如何形成本發(fā)明所述的季銨鹽或N-氧化物。當在溶劑例如甲醇或乙醇中，初始叔炔丙胺用鹵代烷例如炔丙基溴處理時，可產(chǎn)生季銨鹽(步驟a)。可選地，在二氯甲烷中在碳酸鉀存在下，用氧化劑例如2-苯磺?；?3-苯基氧氮丙啶(2-phenylsulfonyl-phenyloxaziridine)(戴維斯試劑)處理叔炔丙胺，應當產(chǎn)生胺的N-氧化物(步驟b)。0202方案0203方案7闡述另一系列化合物的合成路線，所述化合物是本發(fā)明的組成部分。在芳環(huán)上被任選取代的氨基酸酯，在弱酸條件下，可用福爾馬林和氰基硼氫鈉進行N-烷基化，以提供N-甲基化酯(步驟a)。然后該仲胺可用炔丙基溴進行烷基化以得到叔氮基酯(步驟b)。如果該叔氨基酯用氫化鋁理(LAH)進行還原，應當產(chǎn)生伯醇(步驟c)。該醇用氫化鈉脫質子化，接著用芐基溴進行烷基化，應當提供氨基二芐醚(步驟d)。該醚用丁基鋰處理，接著用溴乙酸乙酯處理，應當產(chǎn)生炔屬酯(步驟e)。在共溶劑中用LiOH水溶液進行酯的水解，將提供氨基酸(步驟f)。芐基可用三氟乙酸去除以得到氨基酸醇(步驟g)。0204方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>CH2NHCOCH2C02H0205如方案8所示，在大約室溫下，在濕二氯甲院中，先前所述氨基醇(方案1，步驟f)用戴斯-馬丁過碘烷(periodi畫)[l，l，l-三(乙酰氧基)-1,1-二氫-l,2-benziodoxol-3-(1H)-酮]氧化成醛(歩驟a)。該氨基醛在氰基硼氫鈉存在下用氨水，或用羥胺處理，接著進行氫化鋁理還原，應當產(chǎn)生伯胺(步驟b)。該伯胺與甲磺酰氯反應，產(chǎn)生磺酰胺衍生物(步驟c)。該伯胺也可在碳酸鉀存在下，在DMF中，與4-溴巴豆酸乙酯發(fā)生反應以得到二氨基酯(步驟d)。接著在THF水溶液中用氫氧化鋰水解，將提供二氨基酸(步驟e)。伯胺也可在吡啶存在下用氯甲酰乙酸乙酯處理以得到酰胺酯(步驟f)。接著在THF水溶液中用氫氧化鋰處理，將提供該酸(步驟g)。0206方案90207方案9顯示了從L-酪氨酸甲酯開始的司來吉蘭手性類似物的合成。在40-50。C，三乙胺存在下，在甲醇中，用二碳酸二叔丁酯(t-Boc-酐)處理該酯，將提供N-t-Boc-保護的酯(步驟a)。在丙酮中50-6(TC下，該酚可用芐基溴或其取代形式進行垸基化大約4小時，以產(chǎn)生O-二芐醚類似物(步驟b)。然后室溫下在二氯甲垸中，該t-BOC基團將用TFA去除18-20小時(步驟c)，并且該酯可在大約60攝氏度下用LAH還原6-8小時，以提供醇(步驟d)。在40-5(TC，三乙胺存NH，HO>!s^C02CH3HN-HBnOC。2CH3BnOBnO'BnOCH7OHHN-t陽BOCBnO(h)HNHH一CIN-二一c52在下，在甲醇中用t-Boc-酐對該胺進行保護，提供N-t-BOC保護的酯(步驟e)。在大約40-5(TC,在二氯甲浣中，三苯膦和咪唑存在下，用碘處理4-6小時，該醇可被轉化成碘化物(步驟f)。在大約9(TC在DMS0中，用硼氫化鈉進行該碘化物的還原大約l小時(步驟g)。在室溫下在二氯甲垸中，用TFA去除該t-BOC基團約15-20小時，將產(chǎn)生胺(步驟h)，并且在二氯甲垸中用福爾馬林、三乙酰氧基硼氫化鈉、HOAc進行還原性氨基化大約24小時，將提供甲基化胺(步驟i)。接著在丙酮中碳酸鉀存在下，用炔丙基溴進行垸基化大約20小時，將產(chǎn)生叔胺(步驟j)。在方案9中，Bn是芐基或用與LAH還原相容的取代基任選取代的芐基。為了產(chǎn)生具有與LAH還原不相容的基團的取代芐基化合物，步驟j的產(chǎn)物(未取代的芐基)可用TFA脫芐基化，并且得到的酚可用在苯環(huán)上含有各種取代基的芐基鹵進行再垸基化。0208方案10CH3CH:R'=TBDMS、烷基、芳基-烷基-TBDMS=叔丁基二甲基甲硅烷基p'=2-12R"=H、烷基、芳基-垸基-0209如方案10所示，在Mitsunobu條件下，使用溶劑(例如THF)中的偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦，羥基-司來吉蘭可與帶有一個保護羥基基團(例如帶有叔丁基二甲基甲硅垸基(TBDMS)、烷基、芐基或芳垸基基團)的聚乙二醇(PEG)偶合以產(chǎn)生酚醚(歩驟a)。帶有末端垸基或芳基-垸基基團的化合物可在各種溶劑(例如醚、乙醇或甲苯)中用垸基或炔丙基鹵季銨化，以產(chǎn)生季銨鹽(步驟b)。該TBDMS保護的PEG側基可在THF中用四丁基氟化銨處理，以產(chǎn)生帶末端羥基的PEG側基(步驟c)。這些醇也可如上所述被轉化成季銨鹽(步驟d)。各種單-末端取代的PEG-鹵化物可采用NuclearMedicineandBiology,32,799(2005)中所述的方法制備，或者是商業(yè)上可得的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>0210方案11'C02CH3R'=TBDMS、烷基、芳基-烷基-TBDMS=叔丁基二甲基甲硅烷基、212R3=H、烷基、芳烷基0211可選地，如方案11所示，在大約IOO'C下，在碳酸鉀存在下，在DMF中，羥基苯乙酸酯與任選末端取代(例如TBDMS、垸基、芐基或芳基-烷基基團)的鹵-聚乙二醇(PEG)在攪拌下偶合12-16小時，以提供PEG醚酯(步驟a)。該酯在THF水溶液中用氫氧化鋰水解之后，得到的酸在草酰氯中加熱時可被轉化成?；?步驟b)。該?；扔?,2-二甲基-1,3-二嚼、垸-4,6-二酮(Meldrum酸)處理，應當產(chǎn)生?；?歩驟c)，并且接著在乙酸水溶液中水解，將提供甲酮(步驟d)。在二氯乙烷和乙酸中，三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，該酮用甲基炔丙胺進行還原氨基化，將提供胺(歩驟e)。帶有末端垸基或芳基-烷基基團的化合物，可在各種溶劑例如醚、乙醇或甲苯中，用烷基或炔丙基鹵進行季銨化，以產(chǎn)生季銨鹽(步驟f)。該TBDMS保護的PEG側基可在THF中用四丁基氟化銨處理，以產(chǎn)生帶末端羥基的PEG側基(步驟g)。這些醇也可如上所述被轉化成季銨鹽(步驟h)。0212本發(fā)明所述化合物的一個立體異構體可以是比其對應物(一個或多個)更有效的MAO-B抑制劑。因此，立體異構體被包括在本發(fā)明中。這些立體異構體中的一些顯示在下面的方案12中。當必需時，外消旋物質的分離可以通過使用手性柱的HPLC來實現(xiàn)，或者通過利用拆解試劑的拆分來實現(xiàn)，所述拆解試劑如在Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions1972,308中所述，或者使用對映異構的純酸和堿來實現(xiàn)。本發(fā)叨所述手性化合物也可以直接合成，其使用手性催化劑或手性配休，例如.laeobsen,F:.Ace.Chem.Res.2000,33，421-431，或者使用不對稱合成領域普通技術人員已知的其它對映體和非對映體選擇性反應和試劑。0214本發(fā)明的其它特征在下面示例性實施方式的描述過程中將變得顯而易見，所述實施方式被給出的目的是闡述本發(fā)明而非意欲對其進行限制。實施例0215下面的表A和B描述了已經(jīng)制備的本發(fā)明的實施例。根據(jù)為每個實施例所提供的方案編號的方法，可以制備這些實施例。0216對于X，括號中的數(shù)字表明了X基團中取代基在苯環(huán)上的位置。0217表A0213方案12<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>PhCH:3.43(d)CH:4.07(m)NCH2:4.64(m)PhCH20:5.08(s)C6H4:7.00,7.21(dd),C6H5:7.30-7.443och2c6h5ch3ch3(cd3od;>CH3:1.30(d)PhCH:2.67(t)NCH3:3.22(s)C=CH:3.30(m)PhCH:3.40(d)CH:3,卯(m)NCH2:4.51(q)PhCH2O:5.07(s)C6H4:7.99,7.2l(dd)C6H5:7.27-7.430219表I-Xb顯示了本發(fā)明所述化合物的代表性實施例。在每個表中的每個實施例代表了本發(fā)明的單個種類。0220表實施例編號xx1rr11HHCH3H2HHHHHHCH3CH34HHHCH35OHHCH3H6OHHHH7OHHCH3CH38OHHHCH39OCH3HCH3H10och3hhh11OCH3HCH3CH312OCH3HHCH313OCH2C6H5HCH3H14OCH2C6H5HHH15OCH2C6H5HCH3CH316OCH2C6H5HHCH317OCH2CH2C6H5HCH3H18OCH2CH2C6H5HHH19OCH2CH2C6H5HCH3CH320OCH2CH2C6H5HHCH321OCH2CH=CH2HCH3H22OCH2CH=CH2HHH60<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>0221表II<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>CR1<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>101NHS02CH3HCH2CH2C02CH2CH3H102NHS02CH3HCH2CH2C02HH103NHS02CH3HCH2CH2C02CH2CH3CH3104NHS02CH3HCH2CH2C02HCH3105OHCH2N(CH3)2CH2CH2C02CH2CH3H106OHCH2N(CH3)2CH2CH2C02HH107OHCH2N(CH3)2CH2CH2C02CH2CH3CH3108OHCH2N(CH3)2CH2CH2C02HCH3109OHCH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02CH2CH3H110OHCH2N+(CH3)3crCH2CH2C02HH111OHCH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02CH2CH3CH3112OHCH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02HCH3113OCH3CH2N(CH3)2CH2CH2C02CH2CH3H114OCH3CH2N(CH3)2CH2CH2C02HH115OCH3CH2N(CH3)2CH2CH2C02CH2CH3CH3116OCH3CH2N(CH3)2CH2CH2C02HCH3117OCH3CH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02CH2CH3H1118OCH3CH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02HH119OCH3CH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02CH2CH3CH3120OCH3CH2N+(CH3)3CrCH2CH2C02HCH3121HHCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H122HHCH2CH2PO-(OH)2H123HHCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3124HHCH2CH2PO-(OH)2CH3125OHHCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H126OHHCH2CH2PO-(OH)2H127OHHCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3128OHHCH2CH2PO-(OH)2CH3129OCH3HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H130OCH3HCH2CH2PO-(OH)2H131OCH3HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3132OCH3HCH2CH2PO-(OH)2CH3133OCH2C6H5HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H134OCH2C6H5HCH2CH2PO-(OH)2H135OCH2C6H5HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3136OCH2C6H5HCH2CH2PO-(OH)2CH3137OCH2CH2C6H5HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H138OCH2CH2C6H5HCH2CH2PO-(OH)2H139OCH2CH2C6H5HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3140OCH2CH2C6H5HCH2CH2PO-(OH)2CH3141OCH2CH=CH2HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H142OCH2CH=CH2HCH2CH2PO-(OH)2H143OCH2CH=CH2HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3144OCH2CH=CH2HCH2CH2PO-(OH)2CH3145OCH2CONH2HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H146OCH2CONH2HCH2CH2PO-(OH)2H147OCH2CONH2HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3148OCH2CONH2HCH2CH2PO-(OH)2CH3149CIHCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H150CIHCH2CH2PO-(OH)2H151CIHCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3152CIHCH2CH2PO-(OH)2CH3153N02HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2H154N02HCH2CH2PO-(OH)2H155N02HCH2CH2PO-(OCH2CH3)2CH3156N02HCH2CH2PO-(OH)2CH367<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>68OCH2C6H4C02H(2，3或4)OCH3CH369OCH2C6H4CH2C02CH2CH3(2,3或4)OCH3H70OCH2C6H4CH2C02H(2，3或4)OCH3H71OCH2C6H4CH2C02CH2CH3(2,3或4)OCH3CH372OCH2C6H4CH2C02H(2,3或4)OCH3CH373OCH2C02CH2CH3OCH2CH=CH2H74OCH2C02HOCH2CH=CH2H75OCH2C02CH2CH3OCH2CH=CH2CH376OCH2C02HOCH2CH=CH2CH377OCH2CH2C02CH2CH3OCH2CH=CH2H78OCH2CH2C02HOCH2CH=CH2H79OCH2CH2C02CH2CH3OCH2CH=CH2CH380OCH2CH2C02HOCH2CH=CH2CH381OCH2CH2PO(OCH2CH3)2OCH2CH=CH2H82OCH2CH2PO(OH)2OCH2CH=CH2H83OCH2CH2PO(OCH2CH3)2OCH2CH=CH2CH384OCH2CH2PO(OH)2OCH2CH=CH2CH385OCH2CH=CHC02CH2CH3OCH2CH=CH2H86OCH2CH=CHC02HOCH2CH=CH2H87OCH2CH=CHC02CH2CH3OCH2CH=CH2CH388OCH2CH=CHC02HOCH2CH=CH2CH389OCH2C6H4C02CH2CH3(2,3或4)OCH2CH=CH2H卯OCH2C6H4C02H(2,3或4)OCH2CH=CH2H91OCH2C6H4C02CH2CH3(2,3或4)OCH2CH=CH2CH392OCH2C6H4C02H(2,3或4)OCH2CH=CH2CH393OCH2C6H4CH2C02CH2CH3(2,3或4)OCH2CH=CH2H94OCH2C6H4CH2C02H(2，3或4)OCH2CH=CH2H95OCH2C6H4CH2C02CH2CH3(2,3或4)OCH2CH=CH2CH3%OCH2C6H4CH2C02H(2，3或4)OCH2CH=CH2CH397OCH2C02CH2CH3OCH2C6CH5H98OCH2C02HOCH2C6CH5H99OCH2C02CH2CH3OCH2C6CH5CH3100OCH2C02HOCH2C6CH5CH3101OCH2CH2C02CH2CH3OCH2C6CH5H102OCH2CH2C02HOCH2C6CH5H103OCH2CH2C02CH2CH3OCH2C6CH5CH3104OCH2CH2C02HOCH2C6CH5CH3105OCH2CH2PO(OCH2CH3)2OCH2C6CH5H106OCH2CH2PO(OH)2OCH2C6CH5H107OCH2CH2PO(OCH2CH3)2OCH2C6CH5CH3108OCH2CH2PO(OH)2OCH2C6CH5CH3109OCH2CH=CHC02CH2CH3OCH2C6CH5H110OCH2CH=CHC02HOCH2C6CH5H川OCH2CH=CHC02CH2CH3OCH2C6CH5CH3112OCH2CH=CHC02HOCH2C6CH5CH3113OCH2C02CH2CH3OCH2CONH2H114OCH2C02HOCH2CONH2H115OCH2C02CH2CH3OCH2CONH2CH3116OCH2C02HOCH2CONH2CH31]7OCH2CH2C02CH2CH3OCH2CONH2H118OCH2CH2C02HOCH2CONH2H119OCH2CH2C02CH2CH3OCH2CONH2CH3120OCH2CH2C02HOCH2CONH2CH3121OCH2CH2PO(OCH2CH3)2OCH2CONH2H74<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>151CH2CH2-四唑OHH152CH2CH2-四唑OHCH3153CH2CH2-四唑OCH3H154CH2CHr四唑OCH3CH3155CH20V四唑OCH2CH=CH2H156CH2CH2-四唑OCH2CH=CH2ca,157CH2CH2-四唑OCH2C6CH5H158CH2CHr四唑OCH2C6CH5CH3159OCH2CH2-N+(CH3)3X—HH160OCH2CHrN+(CH3)3X-HCH3161OCH2CH2-N+(CH3)3X-OCH3H162OCH2CH2-N+(CH3)3X-OCH3CH3163OCH2CH2-N+(CH3)3X—OCH2CH=CH2H164OCH2CH2-N+(CH3)3X-OCH2CH=CH2CH3165OCH2CH2-N+(CH3)3X-OCH2C6CH5H166OCH2CH2-N+(CH3)3X-OCH2C6CH5CH0226表IVcCH3XCH2Z實施例編XZR11OCH2C02HN(CH3)2H2OCH2C02CH2CH3N(CH3)2CH33OCH2C02HN(CH3)2CH34OCH2CH2C02CH2CH3N(CH3)2HOCH2CH2C02HN(CH3)2H6OCH2CH2C02CH2CH3N(CH3)2CH37OCH2CH2C02HN(CH3)2CH38OCH2CH2PO(OCH2CH3)2N(CH3)2H9OCH2CH2PO(OH)2N(CH3)2H10OCH2CH2PO(OCH2CH3)2N(CH3)2CH311OCH2CH2PO(OH)2N(CH3)2CH312OCH2CH=CHC02CH2CH3N(CH3)2H13OCH2CH=CHC02HN(CH3)2H14OCH2CH=CHC02CH2CH3N(CH3)2CH315OCH2CH=CHC02HN(CH3)2CH316OCH2C6H4C02CH2CH3(2,3或4)N(CH3)2H17OCH2C6H4C02H(2,3或4)N(CH3)2H18OCH2C6H4C02CH2CH3(2,3或4)N(CH3)2CH319OCH2C6H4C02H(2,3或4)N(CH3)2CH320OCH2C6H4CH2C02CH2CH3(2,3或4)N(CH3)2H21OCH2C6H4CH2C02H(2,3或4)N(CH3)2H22OCH2C6H4CH2C02CH2CH3(2,3或4)N(CH3)2CH323OCH2C6H4CH2C02H(2，3或4)N(CH3)2CH324OCH2C02CH2CH3NHCH2C6CH5H25OCH2C02HNHCH2C6CH5H79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>70.N02HOHCH2CH2P-0(OH)271.麗2HOHC02CH2CH372.麗2HOHC02H73.NH2HOHCH2C02CH2CH374.NH2HOHCH2C02H75.麗2HOHCH2CH2C02CH2CH376.麗2HOHCH2CH2C02H77.NH2HOHCH2CH=CHC02H78.NH2HOHCH2CH=CHC02H79.NH2HOHCH2CH2P-0(OCH2CH3)280.NH2HOHCH2CH2P-0(OH)281.NHS02CH3HOHH82.NHS02CH3HOHCH383.NHS02CH3HOHC02CH2CH384.NHS02CH3HOHC02H85.NHS02CH3HOHCH2C02CH2CH386.NHS02CH3HOHCH2C02H87.NHS02CH3HOHCH2CH2C02CH2CH388.NHS02CH3HOHCH2CH2C02H89.NHS02CH3HOHCH2CH=CHC02H90.NHS02CH3HOHCH2CH=CHC02H91.NHS02CH3HOHCH2CH2P-0(OCH2CH3)292.NHS02CH3HOHCH2CH2P-0(OH)293.OCH2CONH2HOHH94.OCH2CONH2HOHCH395.OCH2CONH2HOHC02CH2CH396.OCH2CONH2HOHC02H97.OCH2CONH2HOHCH2C02CH2CH398.OCH2CONH2HOHCH2C02H99.OCH2CONH2HOHCH2CH2C02CH2CH3100.OCH2CONH2HOHCH2CH2C02H101.OCH2CONH2HOHCH2CH=CHC02H102.OCH2CONH2HOHCH2CH=CHC02H103.OCH2CONH2HOHCH2CH2P-0(OCH2CH3)2104.OCH2CONH2HOHCH2CH2P-0(OH)2105.OHCH2N(CH3)2OHC02CH2CH3106.OHCH2N(CH3)2OHC02H107.OHCH2N(CH3)2OHCH2C02CH2CH3108.OHCH2N(CH3)2OHCH2C02H109.OHCH2N(CH3)2OHCH2CH2C02CH2CH3110.OHCH2N(CH3)2OHCH2CH2C02H111.OHCH2N(CH3)2OHCH2CH=CHC02H112.OHCH2N(CH3)2OHCH2CH=CHC02H113.OHCH2N(CH3)2OHCH2CH2P-0(OCH2CH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.OCH3CH3CH2CH2PO(OCH2CH3)246.OCH3CH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)247.OCH3CH2C^CHCH2CH2PO(OCH2CH3)248.OCH3O—CH2CH2PO(OCH2CH3)249.CICH3H50.CICH2CH=CH2H51.CICH2CsCHH52.CIO—H53.CICH3CH354.CICH2CH=CH2CH355.CICH2C=CHCH356.CIo-CH357.CICH3CH2C02CH2CH358.CICH2CH=CH2CH2C02CH2CH359.CICH2C=CHCH2C02CH2CH360.CIO—CH2C02CH2CH361.CICH3CH2CH2PO(OCH2CH3)262.CICH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)263.CICH2CsCHCH2CH2PO(OCH2CH3)264.CIo-CH2CH2PO(OCH2CH3)265.MO2CH3H66.N02CH2CH=CH2H67.N02CH2CsCHH68.N02o-H69.N02CH3CH370.N02CH2CH=CH2CH371.N02CH2C=CHCH372.N02O—CHj73.N02CH3CH2C02CH2CH374.N02CH2CH=CH2CH2C02CH2CH3<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>46.OCH3CH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)247.OCH3CHACHCH2CH2PO(OCH2CH3)248.OCH3o-CH2CH2PO(OCH2CH3)249.CICH3H50.CICH2CH=CH2H5.CICH2CsCHH52.CICTH53.CICH3CH354.CICH2CH=CH2CH355.CICH2OCHCH356.CIo-CH357.CICH3CH2C02CH2CH358.CICH2CH=CH2CH2C02CH2CH359.CICH2CsCHCH2C02CH2CH360.CICTCH2C02CH2CH361.CICH3CH2CH2PO(OCH2CH3)262.CICH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)263.CICH2CsCHCH2CH2PO(OCH2CH3)264.CI0—CH2CH2PO(OCH2CH3)265.N02CH3H66.N02CH2CH=CH2H67.N02CHACHH68.N020—H69.N02CH3CH370.N02CH2CH=CH2CH371.N02CH2C=CHCH372.N02O—CH373.N02CH3CH2C02CH2CH374.N02CH2CH=CH2CH2C02CH2CH375.N02CH2C=CHCH2C02CH2CH376.N02o-CH2C02CH2CH377.N02CH3CH2CH2PO(OCH2CH3)278.N02CH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)279.N02CH2C=CHCH2CH2PO(OCH2CH3)280.冊2o-CH2CH2PO(OCH2CH3)281.NH2CH3H82.NH2CH2CH=CH2H83.NH2CH2C=CHH84.NH2O—H85.NH2CH3CH386.NH2CH2CH=CH2CH387.NH2CH2C=CHCH388.NH2CTCH389.NH2CH3CH2C02CH2CH390.NH2CH2CH=CH2CH2C02CH2CH391.NH2CH2C=CHCH2C02CH2CH392.NH2o-CH2C02CH2CH393.NH2CH3CH2CH2PO(OCH2CH3)294.NH2CH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)295.NH2CH2CsCHCH2CH2PO(OCH2CH3)296.NH2CTCH2CH2PO(OCH2CH3)297,NHS02CH3CH3H98.NHS02CH3CH2CH=CH2H99.NHS02CH3CH2OCHH100.NHS02CH3O.H101,NHS02CH3CH3CH3103102.NHS02CH3CH2CH=CH2CH3103.NHS02CH3CH2CsCHCH3104.NHS02CH30.CH3105.NHS02CH3CH3CH2C02CH2CH3106.NHS02CH3CH2CH=CH2CH2C02CH2CH3107.NHS02CH3CH2C=CHCH2C02CH2CH3108.NHS02CH30—CH2C02CH2CH3109.NHS02CH3CH3CH2CH2PO(OCH2CH3)2110.NHS02CH3CH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)2111.NHS02CH3CH2C=CHCH2CH2PO(OCH2CH3)2112.NHS02CH3o-CH2CH2PO(OCH2CH3)2113.OCH2C6H5CH3H114.OCH2C6H5CH2CH=CH2H115.OCH2C6H5CH2CsCHH116.OCH2C6H5O.H117.OCH2C6H5CH3CH3118.OCH2C6H5CH2CH=CH2CH3119.OCH2C6H5CH2C=CHCH3120.OCH2C6H5(JCH3121.OCH2C6H5CH3CH2C02CH2CH3122.OCH2C6H5CH2CH=CH2CH2C02CH2CH3123.OCH2C6H5CH2C=CHCH2C02CH2CH3124.OCH2C6H5o-CH2C02CH2CH3125.OCH2C6H5CH3CH2CH2PO(OCH2CH3)2126.OCH2C6H5CH2CH=CH2CH2CH2PO(OCH2CH3)2127.OCH2C6H5CH2C=CHCH2CH2PO(OCH2CH3)2128.OCH2C6H5O—CH2CH2PO(OCH2CH3)2129.OCH2CH2C6H5CH3H130.OCH2CH2C6H5CH2CH=CH2H131.OCH2CH2C6H5CH2C^CHH132.OCH2CH2C6H5o-H133.OCH2CH2C6H5CH3CH3134.OCH2CH2C6H5CH2CH=CH2CH3135.OCH2CH2C6H5CH2CeCHCH3136.OCH2CH2C6H5o-CH3137.OCH2C6H4-2-ClCH3H138.OCH2C6H4-3-ClCH3H139.OCH2C6H4-4-ClCH3H140.OCH2C6H4-2-ClCH2CH=CH2H141.OCH2C6H4-3-ClCH2CH=CH2H142.OCH2C6H4-4-ClCH2CH=CH2H143.OCH2C6H4-2-ClCH2C=CHH144.OCH2C6H4-3-ClCH2C=CHH145.OCH2C6H4-4-ClCH2C^CHH146.OCH2C6H4-2-ClCTH147.OCH2C6H4-3-Cl(JH148.OCH2C6H4-4-Cl0—H149.OCH2C6H4-2-ClCH3CH3150.OCH2C6H4-3-ClCH3CH3151.OCH2C6H4-4-ClCH3CH3152.OCH2C6H4-2-ClCH2CH=CH2CH3153.OCH2C6H4-3-ClCH2CH=CH2CH3154.OCH2C6H4-4-ClCH2CH=CH2CH3155.OCH2C6H4-2-ClCH2C=CHCH3156.OCH2C6H4-3-ClCH2CsCHCH3157.OCH2C6H4-4-ClCH2C=CHCH3104<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>0231表VIIIa<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>40.NHCH2C6H4C6H4CONH2(2，3，或4)CH341.NHCH2C6H4C6H4C02H(2，3,或4)H42.NHCH2C6H4C6H4C02H(2，3，或4)CH31.NHCH2C6H5H2.NHCH2C6H5CH33.NHCH2C6H4C6H5H4.NHCH2C6H4C6H5CH35.NHCH2CH2C6H5H6.NHCH2CH2C6H5CH37.NHCH2C6H4-C1(2，3,或4)H8.NHCH2C6H4-C1(2，3,或4)CH39.NHCH2C6H4-OCH3(2,3,或4)H10.NHCH2C6H4-OCH3(2，3,或4)CH311.NHCH2C6H4-F(2，3,或4)H12.NHCH2C6H4-F(2，3,或4)CH313.NHCH2C6H4CN(2,3,或4)H14.NHCH2C6H4CN(2,3，或4)CH315.NHCH2C6H4CONH2(2,3，或4)H16.NHCH2C6H4CONH2(2,3，或4)CH317.NHCH2C6H4CH2CN(2,3,或4)H18.NHCH2C6H4CH2CN(2，3,或4)CH319.NHCH2C6H4CH2CONH2(2，3，或4)H20.NHCH2C6H4CH2CONH2(2，3,或4)CH321.NHCH2C6H4OCH2CN(2,3,或4)H22.NHCH2C6H4OCH2CN(2,3,或4)CH323.NHCH2C6H4OCH2CONH2(2，3，或4)H24.NHCH2C6H4OCH2CONH2(2,3，或4)CH325.NHCH2C6H3(CN)2(3,5)H26.NHCH2C6H3(CN)2(3,5)CH327.NHCH2C6H3(CONH2)2(3,5)H28.NHCH2C6H3(CONH2)2(3，5)CH329.NHCH2C6H4-N02(2,3,或4)H30.NHCH2C6H4-N02(2,3,或4)CH331.NHCH2C6H4-CF3(2,3,或4)H32.NHCH2C6H4-CF3(2,3,或4)CH333.NHCH2C6H4-CH3(2,3,或4)H34.NHCH2C6H4-CH3(2,3,或4)CH335.NHCH2C6H4-NHS02CH3(2,3，或4)H36.NHCH2C6H4-NHS02CH3(2，3，或4)CH337.NHCH2C6H4C6H4CN(2，3,或4)H38.NHCH2C6H4C6H4CN(2,3,或4)CH31090234表VIIIdX'實施例編號XRi1.0(CH2CH20)2CH2CH2OHH2.0(CH2CH20)2CH2CH2OHCH33.0(CH2CH20)2CH2CH2OCH3H4.0(CH2CH20)2CH2CH2OCH3CH35.0(CH2CH20)3CH2CH2OHH6.0(CH2CH20)3CH2CH2OHCH37.0(CH2CH20)3CH2CH2OCH3H8.0(CH2CH20)3CH2CH2OCH3CH39.0(CH2CH20)4CH2CH2OHH10.0(CH2CH20)4CH2CH2OHCH311.0(CH2CH20)4CH2CH2OCH3H12.0(CH2CH20)4CH2CH2OCH3CH313.0(CH2CH20)5CH2CH2OHH14.0(CH2CH20)5CH2CH2OHCH315.0(CH2CH20)5CH2CH2OCH3H16.0(CH2CH20)5CH2CH2OCH3CH317.0(CH2CH20)7CH2CH2OHH18.0(CH2CH20)7CH2CH2OHCH319.0(CH2CH20)7CH2CH2OCH3H20,0(CH2CH20)7CH2CH2OCH3CH321.0(CH2CH20)9CH2CH2OHH22.0(CH2CH20)9CH2CH2OHCH323.0(CH2CH20)9CH2CH2OCH3H24,0(CH2CH20)9CH2CH2OCH3CH0236表IXb實施例編號XR,1.0(CH2CH20)2CH2CH2OHH2.0(CH2CH20)2CH2CH2OHCH33.0(CH2CH20)2CH2CH2OCH3H4.0(CH2CH20)2CH2CH2OCH3CH35.0(CH2CH20)3CH2CH2OHH11039.NHCH2C6H4C6H4CONH2(2，3,或4)H40.NHCH2C6H4C6H4CONH2(2,3,或4)CH341.NHCH2C6H4C6H4C02H(2,3,或4)H42.NHCH2C6H4C6H4C02H(2,3，成4)CH0235表IXaC一■CRXCIN<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>0239按照上述教導，本發(fā)明的許多修改和變化是可能的。因此應當理解的是，在所附權利要求書的范圍內，本發(fā)明也可以以另外的方式實施，這如同本文所具體描述。權利要求1.式I或II化合物，或其立體異構體或藥學上可接受的鹽其中R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基；R1選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、(CH2)mCO2R、C2-6鏈烯基-CO2R、CH2CH(NHAc)CO2R、CH2CH(NHR)CO2R和(CH2)nPO(OR)2；R2選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、(CH2)mCO2R、C2-6鏈烯基-CO2R、(CH2)nCON(R)2、(CH2)nPO(OR)2和(CH2)n-四唑；X和X1獨立地選自H、OR、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、CF3、硝基、N(R)2、(CH2)m-四唑、(CH2)mCO2R、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、O(CH2)nCN、O(CH2)n-四唑、O(CH2)nCO2R、O(CH2)nCON(R)2、O-C2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)nPO(OR)2、NR-C2-4鏈烯基、NRSO2CH3、NR(CH2)nCO2R、NR(CH2)nCON(R)2、NR-C2-4鏈烯基-CO2R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nSO2OR、NR(CH2)n-四唑、NRCO(CH2)nCO2R、NRCO(CH2)nCON(R)2、SO2NRCH3、OCH2CHMCONRCH2CO2R、CH2-芳基、O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nSO2OR、(CH2)nN+(R)3A-、OCH2(CH2)nN+(R)3A-、O(CH2)n-聯(lián)苯基、O(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCO2R、O(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、O(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、O(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCO2R、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m四唑、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、O(CH2)n-芳基、O(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、O(CH2)n-芳基(CH2)mCO2R、O(CH2)n-芳基-C2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)n-芳基(CH2)m-四唑、O(CH2)n-芳基(CH2)mCN、O(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、O(CH2)n-芳基(CH2)m-PO(OR)2、O(CH2)n-芳基-O(CH2)nCO2R、O(CH2)n-芳基-O-C2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)n-芳基O(CH2)n-四唑、O(CH2)n-芳基O(CH2)nCN、O(CH2)n-芳基O(CH2)nCON(R)2、O(CH2)n-芳基O(CH2)n-PO(OR)2、O(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCO2R、O(CH2)n-芳基-NRC2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-四唑、O(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、O(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、O(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCO2R、NR(CH2)n-芳基-C2-6鏈烯基-CO2R、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCO2R、NR(CH2)n-芳基-NR-C2-6鏈烯基-CO2R、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-芳基O(CH2)nCO2R、NR(CH2)n-芳基-O-C2-6鏈烯基-CO2R、NR(CH2)n-芳基-O(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-芳基O(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-O(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)n-雜芳基(CH2)mCO2R、O(CH2)n-雜芳基-C2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、O(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCN、O(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、O(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、O(CH2)n-雜芳基-O(CH2)nCO2R、O(CH2)n-雜芳基-O-C2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)n-雜芳基O(CH2)n-四唑、O(CH2)n-雜芳基O(CH2)nCN、O(CH2)n-雜芳基O(CH2)nCON(R)2、O(CH2)n-雜芳基O(CH2)n-PO(OR)2、O(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCO2R、O(CH2)n-雜芳基-NR-C2-6鏈烯基-CO2R、O(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、O(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、O(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、O(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2，、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)mCO2R、NR(CH2)n-雜芳基-NR-C2-6鏈烯基-CO2R、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)mCO2R、NR(CH2)n-雜芳基-NR-C2-6鏈烯基-CO2R、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-O(CH2)nCO2R、NR(CH2)n-雜芳基-O-C2-6鏈烯基-CO2R、NR(CH2)n-雜芳基-O(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-O(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-O(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基O(CH2)nPO(OR)2和O(CH2CH2O)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-12元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和1-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個X2取代和四唑被0-1個R取代；R3選自H、C1-6烷基和芳基-C1-6烷基-；X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(O)NR2、NRSO2CH3和SO2N(R)C1-4烷基；A-，在每次出現(xiàn)時，是抗衡離子；Y選自O和H2；Z選自H、OR、O(CH2)nCO2R、O(CH2)nCONH2、OCH2CHMCONRCH2CO2R、OCH2CH(NHC(O)CH3)CO2R、OCH2CH(NHR)CO2R、O(CH2)nPO(OR)2,O(CH2)nSO2OR、O(CH2)n-四唑、O-C2-6鏈烯基、O(CH2)n-芳基、OCH2CH2CONRCH(OR)CO2R、OCH2CH2CONRC(R)2CH2SO2OR、NRR、NR(CH2)nCO2R、NR(CH2)nCONH2、NRCH2CHMCONRCH2CO2R、NRSO2R、NRCH2CH(NHC(O)CH3)CO2R、NRCH2CH(NHR)CO2R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nSO2OR、NR(CH2)n-四唑、NR-C2-6鏈烯基、NR(CH2)n-芳基、NRCH2CH2CONRCH(OR)CO2R、NRCH2CH2CONRC(R)2CH2SO2OR和NRCO(CH2)nCO2R、O(CH2)n-芳基-CO2R、O(CH2)n-芳基-四唑、O(CH2)n-芳基-CON(R)2、O(CH2)n-芳基-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基-CO2R、NR(CH2)n-芳基-四唑、NR(CH2)n-芳基-CON(R)2和NR(CH2)n-芳基-PO(OR)2，其中芳基被1-2個X2取代并且四唑被0-1個R取代；當Y是H2時，Z1選自H、OR、O(CH2)nCO2R、O(CH2)nCONH2、OCH2CHMCONRCH2CO2R、OCH2CH(NHC(O)CH3)CO2R、OCH2CH(NHR)CO2R、O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nSO2OR、O-C2-6鏈烯基、O(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-芳基、OCH2CH2CONRCH(OR)CO2R、OCH2CH2CONRC(R)2CH2SO2OR和NRCO(CH2)nCO2R，其中芳基被1-2個X2取代；當Y是O時，Z1選自OR、NRR、NR(CH2)nCONH2、NR-C2-6芳基、O(CH2)n-芳基和NR(CH2)n-芳基，其中芳基被1-2個X2取代；M選自H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、5-12元雜芳基——所述雜芳基由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成、(CH2)n-芳基、和(CH2)n-5-12元雜芳基——所述雜芳基由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，其中芳基和雜芳基被1-2個X2取代；Q選自O-、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、(CH2)n-芳基和(CH2)n-5-12元雜芳基，所述雜芳基由碳原子和1-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，其中芳基和雜芳基被1-2個X2取代；條件是當Q不是O-時，則A-存在；m選自0、1、2、3和4；n選自1、2、3和4；p選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11；和條件是在式I中(a)R不是H和CH3；(b)C(＝Y)Z不是CH3；和/或(c)R1、R2、X和X1中至少一個不是H；進一步地，條件是X和X1中至少一個不是H、烷基、烷氧基、羥基和鹵。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia，或為其立體異構體或藥學上可接受的鹽C仏乂、，、CR1CO，Rla其中R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和Cl4院基；R'選自H和C卜4烷基；X和Xi獨立地選自H、OR、Cm院基、q-4鏈烯基、€2.4炔基、鹵素、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRS02CH3、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CH2-芳基、CHr雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)。-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S;并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代；R選自H、d.4垸基和芳基-d.4烷基-;X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、Cm院基、CM鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cm院基；禾口條件是X和X'中至少一個不是H、垸基、烷氧基、羥基和鹵。3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中x禾nx1中一個是h并目.另一個選aCw鏈怖基、<:2.4炔基、cf3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、(0-C2—4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM垸基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、順卿-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2V芳基-(CH2VCON(R)2、0(CH2V芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-CN、0(CH2V聯(lián)苯基-CON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN和NR(CH2V聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S;并丄i.其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代。4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib，或為其立體異構體或藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和CM烷基；R'選自(CH2)mC02R、C2-4鏈烯基-C02R、CH2CH(NHAc)C02R、CH2CH(NHR)C02R和(CH2)nPO(()R)2;X和X'獨立地選自H、OR、Cm院基、C2-4鏈烯基、Cw炔基、鹵素、CF3、硝基、0(:CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯*、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CHr芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基陽NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3,其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N.、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個XZ取代R"選自H、CM烷基和芳驅-d-4烷:驅-;X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、C,-4烷基、C2-4鏈烯基、C2V塊基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cm焼基；M選自H、CM烷基、<:2.4鏈烯基、C2-4炔基、(CH2V芳基和(CH2V5-10元雜芳基，所述雜芳基由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，其中芳基和雜芳基被1-2個乂2取代；和條件是在式Ib中(a)R不是H和CH3，和/或(b)R1、X和X1中至少一個不是H;進一步，條件是X和X'中至少一個不是H、垸基、垸氧基、羥基和鹵。5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中X和X1中■個是H并且另一個選自C2—4鏈烯基、CM炔基、CF3、硝基、0(CH2),,CON(R)2、0-C2-4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2V芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2V芳基-0(CH2V:ON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2V聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代。6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic，或為其立體異構體或藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和C!4烷基；R'選自H和C卜4烷基；X和X'獨立地選自H、OR、d-4烷基、C24鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2-4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CHr芳基、CH2-雜芳基、0(CH2V芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2),芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其屮雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和1-4個雜原子組成，所述雜原子選向N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代R。先自H、d-4烷基和芳基-d-4烷基-;X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、d-4垸基、C2—4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Ci-4垸基；A—選自Cl—和Br—;Z選自0(CH2)nC02R、0(CH2)nCONH2、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、0(CH2)n-四唑、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCONH2、NRCH2CHMCONRCH2C02R、NRS02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)n-四唑、NRCO(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基-C02R、0(CH2V苯基-四唑、0(CH2)n-苯基-CON(R)2、0(CH2)n-苯基-P03(R)2、NR(CH2)n-苯基-C02R、NR(CH2)n-苯基-四唑、NR(CH2V苯基-CON(R)2和NR(CH2V苯基-PCb(R)2，其中苯基被卜2個X2取代以及四嘩被0-1個R取代;和M選自H、Cl4院基、C;M鏈烯基、CM炔基、(CH2)n-芳基和(CH2),，-5-l0元雜芳基，所述雜芳基山碳原了和l-4個雜原f組成，所述雜原子選riN、O和S，其巾芳基和雜芳基被1-2個X2取代；和條件是X和X"中至少-個不是H、烷基、烷氧基、羥基和鹵。7.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中X和X1中一個是H并且另一個選自C:4鏈烯基、(:2-4炔基、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(Cm垸基)2、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)。-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2V芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-CN、0(CH2V聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和1-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其屮芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被l-2個X^取代。8.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic，或為其立體異構體或藥學上可接受的鹽R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和CM烷基；R'選自H、C卜4烷基、(CH2)mC02R、C2-4鏈烯基-C02R、CH2CH(NHAc)C02R、CH2CH(NHR)C02RfH(CH2)nPO(OR)r,X和X'獨立地選自H、OR、dV烷基、C24鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、N(R)2、(CH2)m-四唑、(CH2)mC02R、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、0(CH2)nCN、0(CH2)n-四唑、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCON(R)2、0-C2—4鏈烯基-C02R、0(CH2)nPO(OR)2、NR-C2-4鏈烯基、NRS02CH3、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCON(R)2、NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)n-四唑、NRCO(CH2)nC02R、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、OCH2CHMCONRCH2C02R、CH2-芳基、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、(CH2)nN+(R)3A—、OCH2(CH2)nN+(R)3A—、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m-四唑、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、0(CH2V聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基、0(CH2V雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2V雜芳基、0(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-芳基-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2V芳基(CH2)m-四唑、0(CH2)n-芳基(CH2)mCN、0(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-g基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-芳基O(CH2)n-0糾唑、0(CH2)n-芳基0(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2V芳基-NRC2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)n墨四唑、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2V芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、NR(CH2V芳基-C2—4鏈烯基-C02R、NR(CH2V芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n陽芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)n四唑、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2V芳基0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)n四唑、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-雜芳基-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2V雜芳基(CH2)m-四唑、0(CH2V雜芳基-(CH2)mCN、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2V雜芳基-0-C2-4鏈烯基-<:0211、0((^2)11-雜芳基0(012)11-四唑、0(<^2)11-雜芳基0(012^^、0((^2)11-雜芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-NR-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CHb)n-雜芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-雜芳基-C2-4鏈烯基-(30211、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2V雜芳基-NR-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2V四唑、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-雜芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)n-四唑、NR(CH2V雜芳基-0(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基0(CH2)nPO(OR)2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-12元環(huán)體系，其是Fil碳原子和-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個^取代以及四唑被0-個R取代；R3選自H、d—4烷),!;和)'/樣-Cm焼基-;X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、C,-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)C,-4垸基；A—，在每次出現(xiàn)時，選自Cl—和B/;Z選自H、0H、鹵素、CF3、d-4烷氧基、0-C24鏈烯基、0(CH2)nCONH2、OCH2-芳基、NRR、NR-C2.4鏈烯基、NR(CH2)nCONH2、NR(CH2)n-芳基和NRCO(CH2)nC02R，其中芳基被1-2個X2取代；M選自H、C卜4烷基、C2-4鏈烯基、Cw炔基、(CH2V芳基和(CH2)n-5-10元雜芳基，所述雜芳基由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S;以及，其屮芳基和雜芳基被l-2個^取代;禾口條件是在式IC中(a)R不是H和CH3，(b)Z不是H;禾口/或(c)R1、X和X'中至少個不是H;進一步，條件是X和X"中至少一個不是H、垸基、烷氧基、羥基和鹵。9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中X禾卩X"I'-—個是H并且另一個選自C^鏈烯基、C2-4炔基、CF3、硝基、N(R)2、(CH2V-四唑、(CH2)mC02R、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、0(CH2)nCN、0(CH2)n-四唑、0(CH2)nC02R、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2)nPO(OR)2、NR-C2—4鏈烯基、NRS02CH3、NR(CH2)nC02R、NR(CH2)nCON(R)2、NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)nS02OR、NR(CH2)n-四唑、NRCO(CH2)nC02R、NRCO(CH2)nCON(R)2、S02NRCH3、OCH2CHMCONRCH2C02R、CH2-芳基、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nS02OR、(CH2)nN+(CH3)3A—、OCH2(CH2)nN+(CH3)3A\0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基陽(CH2)mC02R、0(CH2),，-聯(lián)苯基-(CH2)m-四唑、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mC02R、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-芳基-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2V芳基(CH2V-四唑、0(CH2V芳基(CH2VCN、0(CH2)r芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2V芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n陽芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-芳基-0-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-芳基0(CH2)n-四唑、0(CH2)n-芳基0(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基0(CH2),，-PO(OR)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2)n陽芳基-NRC2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)n陽四唑、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-芳基-NR(CH2),，CON(R)2、0(CH2)n-芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-芳基-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2V芳基-NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)n四唑、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-芳基-0-C2-4鏈烯基-<:0211、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)n四唑、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nCN、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、0(CH2)n-雜芳基-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCN、0(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、0(CH2V雜芳基0(CH2)n-四唑、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基0(CH2)n-PO(OR)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nC02R、0(CH2)n-雜芳基-NR-C2.4鏈烯基-C02R、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mC02R、NR(CH2)n-雜芳基-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-四唑、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCN、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基(CH2)m-PO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nC02R、NR(CH2)n-雜芳基-NR-C2.4鏈烯基-C02R、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCN、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nPO(OR)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nC02R、NR(CH2)n-雜芳基-0-C2-4鏈烯基-C02R、NR(CH2V雜芳基-0(CH2)n-四唑、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)。CN、NR(CH2)n-雜芳基墨0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基0(CH2)nPO(OR)2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳^是5-12元環(huán)體系，其是由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代以及四唑被0-1個R取代。10.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic，或為其立體異構體或藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>糾R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和C,-4烷基；R'選自H和C卜4烷基；X和X'獨立地選自H、OR、C,4烷基、C;M鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、0(CH2)nCON(R)2、0-C2.4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、012-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2V芳基-(CH2VCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n陽芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2),，-聯(lián)苯基-CONH2禾卩0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代；R3選自H、CM烷基和芳基-d—4垸基-;X2,在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、Cm院基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cw烷基；禾口Z選自H、OH、Q-4垸氧基、0-<:2.4鏈烯基、0(CH2)nCONH2、OCH2-芳基、NRR、NR-C2.4鏈烯基、NR(CH2)nCONH2和NR(CH2)n-芳基，其中芳基被1-2個X2取代；和條件是X和Xi中至少一個不是:H、垸基、烷氧基、羥基和鹵。11.根據(jù)權利要求10所述的化合物，其中X和X'屮的一個是H并且另一個選自C24鏈烯基、C2-4炔基、CF3、硝基、0(CH2),'CON(R)2、0-C2—4鏈烯基、N(R)2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2N(CM烷基)2、CHr芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2、-芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-芳基-NR(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、NR(CH2)n-雜芳基-NR(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、0和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳棊被1-2個X2取代。12.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa，或為其立體異構體或藥學上可接受的鹽其中R，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H和CL6烷II;R'選自H禾ncw烷基；R2選自H和Cw烷基；X和X'獨立地選自H、OR、Cm焼基、C24鏈烯基、C2-4炔基、鹵素、CF3、硝基、()(CH2)nCON(R)2、0-C2-4鏈烯基、(CH2)mCONR2、(CH2)mCN、NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2-芳基、CH2-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)。-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基-(CH2VCON(R)2、0(CH2V芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-芳基；0(CH2)n-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2V聯(lián)苯基、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代；R3選自H、C,-4烷基和芳基-CM烷基-;X2，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自H、OR、Cm院基、Cw鏈烯基、C24炔基、鹵素、CF3、硝基、-CN、C(0)NR2、NRS02CH3和S02N(R)Cm院基;Y選自O和H2;當Y是H2時，Z'選自H和OR;當Y是O時，Z'選自NRR、NR(CH2)nCONH2、NR-C2-4鏈烯基和NR(CH2)n-芳基，其中芳基被1-2個乂2取代；Q選自o-、c卜4烷基、(:3-4鏈烯基和<:3.4炔基；和條件是當Q不是0—時，A—存在并且選自Cl和Br;進一步，條件是X和《中至少一個不是H、烷基、垸氧基、羥基和鹵。13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中NRCO(CH2)nCON(R)2、NRS02CH3、S02NRCH3、CH2-芳基、012-雜芳基、0(CH2)n-芳基、0(CH2)n-雜芳基、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)n-雜芳基、0(CH2)n-芳基仰2)1(:0軍)2、0(卿11-芳基-0(012),1(:0単)2、0((:112)11-芳基、0,2)11-雜芳基-(CH2)mCON(R)2、0(CH2)n-雜芳基-0(CH2)nCON(R)2、0(CH2)n-聯(lián)苯基、0(CH2V聯(lián)苯基-CN、0(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2、NR(CH2)n-聯(lián)苯基、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CN、NR(CH2)n-聯(lián)苯基-CONH2和0(CH2CH20)PCH2CH2OR3，其中雜芳基是5-10元環(huán)體系，該環(huán)體系由碳原子和l-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，并且其中芳基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-2個乂2取代。14.選自表A和B的化合物，或其立體異構體或藥學上可接受的鹽15.化合物，其選自表I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、IVc、IVd、V、VI、VII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、IXa、IXb、Xa和Xb，或其立體異構體或藥學上可接受的鹽。16.藥物組合物，其包括權利要求1-15中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。17.權利要求1-15中任一項所述的化合物，用于治療中。18.權利要求1-15中任一項所述的化合物在制備用于治療肥胖、糖尿病、心臟代謝紊亂和其組合的藥物中的用途。19.權利要求1-15中任一項所述的化合物在制備用于治療CNS紊亂的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供式(I)和(II)的新型化合物式(I)和(II)為單胺氧化酶-B抑制劑，其可用于治療肥胖、糖尿病和/或心臟代謝紊亂(例如過度緊張、血脂異常、高血壓和胰島素抗性)。文檔編號A61K31/41GK101262867SQ200680032086公開日2008年9月10日申請日期2006年6月30日優(yōu)先權日2005年7月1日發(fā)明者J·F·麥克爾羅伊,P·拉賈戈帕蘭,R·J·霍爾瓦特申請人:葉林發(fā)現(xiàn)公司