專利名稱：作為5-HT_2c受體激動(dòng)劑的6-取代的2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜的制作方法
專利說明作為5-HT2c受體激動(dòng)劑的6-取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜 神經(jīng)遞質(zhì)血清素(5-羥色胺，5-HT)具有豐富的藥理學(xué)，其由至少七種受體類型的異質(zhì)群體產(chǎn)生。血清素5-HT2類型進(jìn)一步細(xì)分成至少三種亞型，稱為5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C。已經(jīng)分離出5-HT2C受體，并對(duì)其進(jìn)行了表征(Julius，等人，美國(guó)專利No.4,985,352)，已經(jīng)報(bào)道缺乏5-HT2C受體的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出癲癇發(fā)作和導(dǎo)致食物消耗量增加的進(jìn)食障礙(Julius等人，美國(guó)專利No.5,698,766)。5-HT2C受體還已經(jīng)與多種其它神經(jīng)病癥有關(guān)，所述神經(jīng)病癥包括肥胖癥(Vickers等人，Psychopharmacology，167274-280(2003))、飲食過多(Tecott等人，Nature，374542-546(1995))、強(qiáng)迫癥(Martin等人，Pharmacol.Biochem.Behav，71615(2002)；Chou-Green等人，Physiology&Behavior，78641-649(2003))、抑郁癥(Leysen，Kelder，Trends in Drug Research II，2949-61(1998))、焦慮(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))、物質(zhì)濫用、睡眠障礙(Frank等人，Neuropsychopharmacology 27869-873(2002))、熱潮紅(EP1213017A2)、癲癇癥(Upton等人，Eur.J.Pharmacol.，35933(1998)；Fitzgerald，Ennis，Annual Reports in Medicinal Chemistry，3721-30(2002))和性腺功能減退癥(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))。
已經(jīng)作為有用的治療劑公開了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；衔?，例如 US4,265,890特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；衔铮渥鳛槎喟桶纺苁荏w拮抗劑用作抗精神病藥和止吐藥。
EP0285287特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；衔?，其是用作治療胃腸蠕動(dòng)病癥的試劑。
WO93/03015和WO93/04686特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；衔?，其作為α-腎上腺素能受體拮抗劑用于治療其中期望血管耐受性改變的高血壓和心血管疾病的試劑。
WO02/074746A1特別地描述了某些取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；衔?，其作為5-HT2C激動(dòng)劑用于治療性腺功能減退癥、肥胖癥、飲食過多、焦慮、抑郁癥、睡眠障礙。
WO03/006466A1描述了某些取代的三環(huán)的六氫氮雜并吲哚(hexahydroazepinoindole)和二氫吲哚化合物，其作為5-HT配體并從而用于治療其中期望調(diào)節(jié)5-HT活性的疾病。
WO05/019180描述了6-(2，2，2-三氟乙氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜，其作為有效的和選擇性的5-HT2C激動(dòng)劑用于治療特別是肥胖癥、焦慮、抑郁癥和強(qiáng)迫癥。
高親合力的5-HT2C受體激動(dòng)劑將提供有用的治療劑以用于治療上述與5-HT2C受體有關(guān)的病癥，包括肥胖癥、飲食過多、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥(obsessive/compulsive disorder)、抑郁癥、焦慮、物質(zhì)濫用(substanceabuse)、睡眠障礙、熱潮紅和性腺功能減退癥。對(duì)5-HT2C受體也具有選擇性的高親合力5-HT2C受體激動(dòng)劑將提供該類治療益處，并且沒有不期望的與目前療法有關(guān)的不良事件。已經(jīng)證明在設(shè)計(jì)5-HT2C激動(dòng)劑中，獲得對(duì)5-HT2C受體的選擇性，特別是抗5-HT2A和5-HT2B受體的5-HT2C受體選擇性，是困難的。5-HT2A受體激動(dòng)劑與成問題的致幻覺不良事件相關(guān)。(Nelson等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm.，3591-6(1999))。5-HT2B受體激動(dòng)劑與心血管有關(guān)的不良事件比如心瓣病有關(guān)。(V.Setola等人，Mol.Pharmacology，631223-1229(2003)，并且將其引入本文作為參考). 以前對(duì)取代的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；衔镒鳛闈撛谥委焺┑奶峒爸饕獢⑹隽怂鼈冏鳛棣聊I上腺素和/或多巴胺能調(diào)節(jié)劑的用途。腎上腺素能調(diào)節(jié)劑通常與心血管疾病的治療有關(guān)(Frishman，Kotob，Journal of Clinical Pharmacology，397-16(1999))。多巴胺能受體是精神分裂癥和帕金森病治療中的主要靶標(biāo)(Seeman，Van Tol，Trends inPharmacological Sciences，15264-270(1994))。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，抗這些及其它生理學(xué)重要的受體的選擇性一般也是用于特定治療如上所述的與5-HT2C有關(guān)的病癥的治療劑的優(yōu)選特性。
本發(fā)明提供式I的選擇性5-HT2C激動(dòng)劑化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中 R1為氫、氟、或(C1-C3)烷基； R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、甲基或乙基； R5為氫、氟、甲基或乙基； R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11’、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1或任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C1-C8)烷基-N(R13)C(O)-R12； R7為氫、鹵素、氰基、任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C2-C6)鏈烯基、任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基或任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基； R8為氫、鹵素、氰基、羥基或-SCF3； R9為氫、鹵素、氰基、羥基、-CF3、-SCF3或任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基； R10為Het1-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代， R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代， R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代， R14R15NC(O)-O-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代， R14R15NC(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C1-C6)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， R11為任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ar1-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ph2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的 R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，或任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Het1-(C1-C5)烷基 R11’為氫或甲基； R12為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-S-(C1-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代， R13為氫，或(C1-C3)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， R14為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷硫基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代；R15為氫或任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或R14和R15可以與它們連結(jié)的氮原子一起形成Het2； Ar1為選自下述的芳香雜環(huán)取代基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中的任一個(gè)可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基、羥基和-SCF3，其中當(dāng)Ar1為吡啶基時(shí)，所述吡啶基可選地任選地被下述基團(tuán)取代 i)1至4個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基；或 ii)1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基；或 iii)0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基，且進(jìn)一步被一個(gè)選自下述的取代基取代 (C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自 氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地 選自氟代和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，和 (C3-C7)環(huán)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ar2為通過碳連接的芳香基，選自苯基、萘基、吡咯基、1，2，3-三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中任一個(gè)可以任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、苯基、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)NR13-(C1-C3)烷基和任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基； Ar3為吡啶基，其任選地被1至4個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、羥基、-SCF3、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基； Ar4為吡啶基，其任選地被1至4個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-； Het1為通過碳或者氮連接的雜環(huán)，選自吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡嗪基、二氫吡嗪基、六氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、吲唑基、吲唑啉基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并唑基、苯并唑啉基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、苯并三唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、苯并氮雜?；?benzazepinyl)和苯并氧氮雜?；?benzoxazepinyl)，其中任一個(gè)可以在雜環(huán)的碳原子上任選地被1至2個(gè)氧代取代基取代，并且獨(dú)立地任選地在雜環(huán)的碳原子或氮原子上被1至2個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進(jìn)一步在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基和任選地進(jìn)一步在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ar3-(C0-C3)烷基，或者兩個(gè)相鄰的取代基與它們連接的雜環(huán)原子一起形成5-或6-元飽和的或部分飽和的環(huán)； Het2為選自下述的飽和的含氮雜環(huán)取代基吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基(homomorpholinyl)、高硫代嗎啉基(homothiomorpholinyl)和哌嗪，其中的任一個(gè)可任選地被C2-C6烷基或1至2個(gè)甲基取代基取代，所述(C2-C6)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，所述甲基取代基每個(gè)任選地被1至3個(gè)氟取代基取代； Ph1為苯基，其任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、-SCF3、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基； Ph2為苯基，任選地被下述基團(tuán)取代 i)1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基；或 ii)1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基；或 iii)0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基，且進(jìn)一步被一個(gè)選自下述的取代基取代 (C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代， (C3-C7)環(huán)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， (C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，和 (C3-C7)環(huán)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地 選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基， Ph3為苯基，其任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-。
本發(fā)明還提供了包含式I化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種增加哺乳動(dòng)物中5-HT2C受體活化的方法，其包括給藥需要這樣的活化的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物中的肥胖癥的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物中的強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物中的抑郁癥的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物中的焦慮的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
在利用式I化合物或其可藥用鹽的上述治療方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人類。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于選擇性地增加5-HT2C受體活化和/或用于治療多種與5-HT2C受體的活化減少有關(guān)的病癥的式I化合物。本發(fā)明這一方面的優(yōu)選實(shí)施方案包括用于治療肥胖、飲食過多、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、抑郁癥、焦慮、物質(zhì)濫用、睡眠障礙、熱潮紅和/或性腺功能減退癥的式I化合物。本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括肥胖癥、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、抑郁癥和/或焦慮的治療。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種或多種式I化合物在制備用于活化哺乳動(dòng)物中的5-HT2C受體的藥物中的用途。在本發(fā)明這一方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了一種或多種式I化合物在制備治療下述病癥的藥物中的用途肥胖癥、飲食過多、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、抑郁癥、焦慮、物質(zhì)濫用、睡眠障礙、熱潮紅和/或性腺功能減退癥。本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括一種或多種式I化合物在制備用于治療肥胖癥、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、抑郁癥和/或焦慮的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明還提供了一種適于治療肥胖癥或適于治療強(qiáng)制性/強(qiáng)迫病癥或適于治療抑郁癥或適于治療焦慮的藥物制劑，其各自包含式I化合物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
在其中可以通過確定的和被接受的分類來了解能用5-HT2C激動(dòng)劑治療的病癥的那些情況中，它們的分類可以在各種來源中找到。例如，目前，第四版的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用于鑒定本文所述的許多病癥的診斷工具。InternationalClassmcation of Diseases，第十版(ICD-10)也提供了本文所述的許多病癥的分類。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到對(duì)于本文所述的病癥而言還有一些可選的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，包括DSM-IV和ICD-10中所述的那些，并且命名法和分類系統(tǒng)隨著醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展而發(fā)展。
貫穿全文所使用的常規(guī)化學(xué)術(shù)語具有它們常用的含義。例如，術(shù)語″烷基″是指支鏈或直鏈的飽和烴基。術(shù)語“正烷基”是指直鏈烷基。舉例而言，但沒有限制作用，術(shù)語“(C1-C2)烷基”是指甲基和乙基。術(shù)語“(C1-C3)正烷基”是指甲基、乙基和丙基。術(shù)語“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、丙基和異丙基。術(shù)語“(C1-C4)正烷基”是指甲基、乙基、正-丙基和正丁基。術(shù)語“(C1-C4)烷基”指甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。術(shù)語“(C1-C6)烷基”是指具有一個(gè)至六個(gè)碳原子的所有支鏈和直鏈烷基。術(shù)語“(C3-C6)烷基”是指具有三至六個(gè)碳原子的所有支鏈和直鏈烷基。術(shù)語“(C2-C6)烷基”是指具有二至六個(gè)碳原子的所有支鏈和直鏈烷基。
(Cx-Cy)烷基也可用于連接其它取代基，以表示針對(duì)該取代基的支鏈或直鏈飽和烴連接基，其中x和y表示連接基部分所允許的碳原子范圍。為了舉例說明，但沒有限制作用，-(C0-C1)烷基是指單鍵或亞甲基連接基部分；(C0-C3)烷基進(jìn)一步包括三亞甲基、α-或β-甲基亞乙基、二甲基亞甲基或乙基亞甲基。-(C0-C8)烷基指單鍵或具有1至8個(gè)碳的支鏈的或直鏈的亞烷基連接基。-(C1-C3)烷基，-(C1-C4)烷基，-(C1-C5)烷基和-(C1-C6)烷基分別指具有1至3、4、5或6個(gè)碳的支鏈的或直鏈的亞烷基連接基，而-(C2-C6)烷基指具有2至6個(gè)碳的支鏈的或直鏈的亞烷基連接基。
術(shù)語“鏈烯基”是指支鏈或直鏈的不飽和烴基。為了舉例說明，但沒有限制作用，術(shù)語“(C2-C6)鏈烯基”指具有2至6個(gè)碳原子和1或更多個(gè)碳-碳雙鍵的支鏈的或直鏈的烴基。烯丙基是指丙-2-烯-1-基(CH2＝CH-CH2-)。
術(shù)語“(C3-C7)環(huán)烷基”指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基烷基指通過支鏈的或直鏈的亞烷基連接基連接的環(huán)烷基部分，例如，但沒有限制作用，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)-等。(C3-C7)環(huán)烷基(C0-C1，2或3)烷基指通過單鍵(即C0-烷基)或亞烷基連接基連接的環(huán)烷基。每個(gè)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基可以按照本文規(guī)定任選地被取代。
術(shù)語“烷氧基”、“環(huán)烷氧基”、和“磺酰氧基”分別指通過氧原子鍵合的烷基、環(huán)烷基或磺?；?。
術(shù)語“烷硫基”、“三氟甲基硫基”、“環(huán)烷基硫基”(“環(huán)己基硫基”)、“苯硫基”和“呋喃基硫基”分別指的是通過硫原子鍵合的烷基、三氟甲基、環(huán)烷基(環(huán)己基)、苯基或呋喃基。
術(shù)語“烷基羰基”，“環(huán)烷基羰基”、“烷氧羰基”，“苯基羰基”和“苯氧基羰基”指的是通過羰基部分鍵合的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基或苯氧基。
術(shù)語“烷基磺?；?叔丁基磺酰基，三氟甲基磺酰基等)，指任選地通過磺酰基部分(-SO2-)結(jié)合的取代的烷基。
術(shù)語“鹵素“指氟，氯，溴或碘。優(yōu)選的鹵素基為氟、氯和溴。更優(yōu)選的鹵素基為氟和氯。
說明書中使用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”指通常用于阻斷或保護(hù)氨基官能團(tuán)而使化合物上的其它官能團(tuán)反應(yīng)的取代基。這類氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲?；?、三苯甲基、乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙酰基、氯乙?；?、溴乙?；偷獯阴；奔柞；?類型保護(hù)基團(tuán)例如芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(叔BOC)、和類似的氨基保護(hù)基。所使用的氨基保護(hù)基的物種不是關(guān)鍵的，只要衍生的氨基對(duì)于分子其它位置在上的隨后的反應(yīng)條件是穩(wěn)定的，并且不用破壞分子的其余部分就可以在合適的位置將其去掉即可。氨基保護(hù)基的選擇和使用(添加和隨后的除去)為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知。上述術(shù)語所指的基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例描述在下列中T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第3版，John Wiley和Sons，New York，NY，1999，第7章，下文稱為“Greene”。
術(shù)語“藥物的“或“可藥用的”，當(dāng)本文作為形容詞使用時(shí)，是指對(duì)于接受者基本上無毒和基本上無害。
“藥物組合物”進(jìn)一步是指載體、溶劑、賦形劑和/或鹽必須與組合物的活性成分(例如式I化合物)相容。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“藥物制劑”和“藥物組合物”通?？苫Q，并且為本申請(qǐng)的目的而如此使用它們。
術(shù)語“有效量”是指能夠活化5-HT2C受體和/或引起給定藥理學(xué)效果的式I化合物的量。
術(shù)語“適當(dāng)?shù)娜軇敝溉魏稳軇┗蛉軇┑幕旌衔铮鋵?duì)于所進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，可充分溶解反應(yīng)物得到介質(zhì)，在介質(zhì)內(nèi)可實(shí)現(xiàn)所需的反應(yīng)。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。因此，所有的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體及其混合物，均包括在所述發(fā)明范圍內(nèi)。在本申請(qǐng)中指明具體立體化學(xué)的情況下，使用(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold名稱和相關(guān)立體化學(xué)的順式和反式名稱來提及具體異構(gòu)體和相關(guān)立體化學(xué)。已知的旋光性通過分別表示右旋和左旋的(+)和(-)來表示。在手性化合物被分解為其異構(gòu)體但未確定絕對(duì)構(gòu)型或旋光性的情況下，可以將異構(gòu)體任意指定為異構(gòu)體1、異構(gòu)體2等。盡管所有的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體和其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，但優(yōu)選的實(shí)施方案是單一對(duì)映異構(gòu)體和單一非對(duì)映體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)為，旨在藥物組合物中使用的化合物，在將操作性能、穩(wěn)定性能、藥代動(dòng)力學(xué)和/或生物利用度等特征最佳化的努力中，盡管不是必須，但通常轉(zhuǎn)變?yōu)辂}形式。將化合物轉(zhuǎn)化為給定的鹽形式的方法為本領(lǐng)域所熟知的(參見例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，andMonkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，(1977))。由于本發(fā)明的化合物是胺，并因此在本質(zhì)上是堿性的，所以它們?nèi)菀椎嘏c多種可藥用有機(jī)酸和無機(jī)酸起反應(yīng)，形成其可藥用酸加成鹽。這種鹽也是本發(fā)明的實(shí)施方案。
用于形成這種鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用衍生自有機(jī)酸例如脂肪族單和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸的鹽。因此，這種可藥用鹽包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟醋酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、o-乙酰氧苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽(甲磺酸鹽)、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、和酒石酸鹽等。
眾所周知，這種化合物可以以各種摩爾比率與酸形成鹽，提供例如半酸、單酸、二酸式鹽等。其中在所述鹽形成方法中，以特定化學(xué)計(jì)量比加入酸，除非另有分析確定，可以推測(cè)(不是已知的)以那種摩爾比形成鹽。應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語比如“(酸)x”是指所形成鹽的摩爾比是未知的，并且不能推測(cè)，例如但沒有限制作用，(HCl)x和(甲磺酸)x。
本文使用的縮寫定義如下 “2B-3乙醇”指用甲苯變性的乙醇。
“Anal.Calc’d”或“Anal.Calcd"指元素分析計(jì)算值。
“Boc”或“t-Boc”指叔丁氧基羰基。
“bp”指沸點(diǎn)。
“Brine”指飽和的氯化鈉水溶液。
“CV”指氧的熱值。
“DCM”指二氯甲烷(即二氯甲烷，CH2Cl2)。
“DME”指1，2-二甲氧基乙烷。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”指二甲亞砜。
“DOI”指(±)-1-(2，5-二甲氧基-4-[125I]-碘苯基)-2-氨基丙烷。
“DPPA”指二苯基磷酰基疊氮化物。
“DPPP”指1，3-二(二苯膦基)丙烷。
“EDTA”指乙二胺四乙酸。
“EE”指能量消耗。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“GC-MS”指氣相色譜法-質(zhì)譜法。
“GDP”指鳥苷二磷酸。
“GTP”指鳥苷三磷酸。
“GTPγ[35S]”指鳥苷三磷酸，其具有氧被35S取代的末端磷酸根。
“HPLC”指高壓液相色譜。
“IR”指紅外。
“ISPA”指免疫吸附閃爍近似測(cè)定法。
“m-CPBA”指間氯過苯甲酸。
“mp”指熔點(diǎn)。
“Ms”在化學(xué)結(jié)構(gòu)中是指甲磺?；糠?-SO2CH3)。
“MS(APCI+)”指使用大氣壓力化學(xué)電離的質(zhì)譜法。
“MS(ES+)”指使用電霧化電離的質(zhì)譜法。
“MTBE”指甲基叔丁基醚。
“NMR”指核磁共振。
“Pd/C”指在活性碳上的鈀。
“psi”指磅/平方英寸。
“RQ”指呼吸商。
“SCX色譜”指在SCX柱或柱體上的色譜法。
如本文使用的“SCX柱”或“SCX柱體”，指基于Varian Bond Elute二氧化硅的強(qiáng)陽離子交換樹脂柱或易處理的柱體或等效物。
“Sudan III”指1-[(4-苯偶氮基)苯偶氮基]-2-萘酚。
“Tf”在化學(xué)結(jié)構(gòu)中是指三氟甲磺酰基部分(-SO2CF3)。
“TFA”指三氟乙酸。
“THF”指四氫呋喃。
“TLC”指薄層色譜法。
盡管本發(fā)明的所有化合物都可用作5-HT2C激動(dòng)劑，但某些分類是優(yōu)選的，例如，具有任一個(gè)下述列舉選擇的取代基的化合物化合物，其中 1)R7為鹵素； 2)R7為氯； 3)R7為氟； 4)R7為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， 5)R7為(C1-C3)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代， 6)R7為-CF3； 7)R7為(C3-C6)鏈烯基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代； 8)R7為(C3-C6)鏈烯基； 9)R7為氰基； 10)R1-5各自為氫； 11)R5為甲基或乙基； 12)R5為甲基； 13)R3為甲基； 14)R8為氫； 15)R9為氫； 16)R9為(C1-C3)烷氧基； 17)R9為甲氧基； 18)R9為鹵素； 19)R9為氯； 20)R9為氰基； 21)R9為-CF3； 22)R6為-C≡C-R10； 23)R10中的近端亞烷基連接基為(C1-C4)烷基； 24)R10中的近端亞烷基連接基為(C1-C3)烷基； 25)R10中的近端亞烷基連接基為(C2-C3)烷基； 26)R10為Het1-(C1-C5)烷基； 27)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選地進(jìn)一步被取代的2-氧-咪唑烷-1-基； 28)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為2-氧-咪唑烷-1-基； 29)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選地進(jìn)一步被取代的2，5-二氧代-咪唑烷-1-基； 30)R10為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為2，5-二氧代-咪唑烷-1-基；31)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基； 32)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，且R13為氫； 33)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷基(任選地被1至6個(gè)氟取代基取代)，或(C3-C7)環(huán)烷基-(C0-C3)烷基； 34)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷基(任選地被1至6個(gè)氟取代基取代)，或(C3-C7)環(huán)烷基； 35)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基(任選地被1至6個(gè)氟取代基取代)， 36)R10為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為(C1-C6)烷氧基-任選地被1至6個(gè)氟取代基取代(即(C0-C3)烷基為C0烷基時(shí)，其為單鍵)； 37)R10為R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代； 38)R10為R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，且R13為氫； 39)R6為-CH＝C-R11R11′； 40)R11′為氫； 41)R11′為甲基； 42)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代； 43)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1為任選取代的吡咯基； 44)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1為任選取代的吡啶基； 45)R11為Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1為任選取代的噻吩基； 46)R11為Het1-(C1-C5)烷基 47)R11為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選取代的二氫咪唑基； 48)R11為Het1-(C1-C5)烷基，且Het1為任選取代的2-氧代-二氫咪唑-1-基； 49)R11為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基； 50)R11為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，且R13為氫； 51)R11為R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13為氫，且R12為任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基-(C0-C3)烷基； 52)R11為ph2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代； 53)R11為ph2-(C0-C3)烷基，其中ph2-為苯基，被1至3個(gè)選自鹵素和(C1-C6)烷基的取代基取代； 54)R11為Ph2-(C0-C3)烷基，其中Ph2為苯基，被1至3個(gè)選自鹵素和(C1-C3)烷基的取代基取代； 55)R11為Ph2-(C0-C3)烷基，其中Ph2-為苯基，被1至3個(gè)鹵素取代基取代， 56)R6為-(C0-C8)烷基-Ar2，，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代； 57)R6為-(C0-C3)烷基-Ar2； 58)R6為-乙基-Ar2(即-(C0-C3)烷基選為C2-烷基)；和 59)R6為-Ar2(即，-(C0-C3)烷基選為C0-烷基，其為單鍵)。應(yīng)當(dāng)理解上述類可以結(jié)合形成另外優(yōu)選的類。示例性組合包括，但不限于 60)優(yōu)選的實(shí)施方案22)至59)中任一項(xiàng)(對(duì)于R6優(yōu)選的選擇)與優(yōu)選的實(shí)施方案1)至9)中任一項(xiàng)(對(duì)于R7優(yōu)選的選擇)的組合； 61)優(yōu)選的實(shí)施方案22)至59)中任一項(xiàng)(對(duì)于R6優(yōu)選的選擇)，其中R7為鹵素； 62)優(yōu)選的實(shí)施方案22)至59)中任一項(xiàng)(對(duì)于R6優(yōu)選的選擇)，其中R7為氯； 63)根據(jù)60)、61)或62)的優(yōu)選組合，其中R1-5和R8各自為氫； 64)根據(jù)60)、61)或62)的優(yōu)選組合，其中R1-5、R8和R9各自為氫； 65)優(yōu)選的實(shí)施方案10)至21)中任一項(xiàng)，其中R7不是氫； 66)優(yōu)選的實(shí)施方案10)至14)中任一項(xiàng)，其中R9為氫； 67)優(yōu)選的實(shí)施方案10)至14)中任一項(xiàng)，其中R7不是氫，且R9為氫； 68)優(yōu)選的實(shí)施方案10)至14)中任一項(xiàng)，其中R7為氯，且R9為氫； 69)優(yōu)選的實(shí)施方案22)至59)中任一項(xiàng)(對(duì)于R6優(yōu)選的實(shí)施方案)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 70)優(yōu)選的實(shí)施方案22)至38)中任一項(xiàng)(優(yōu)選的實(shí)施方案，針對(duì)R6為-C≡C-R10的選擇)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 71)優(yōu)選的實(shí)施方案39)至55)中任一項(xiàng)(優(yōu)選的實(shí)施方案，針對(duì)R6為-CH＝CR11R11′的選擇)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 72)優(yōu)選的實(shí)施方案56)至59)中任一項(xiàng)(優(yōu)選的實(shí)施方案，針對(duì)R6-(C0-C8)烷基-Ar2的選擇)，其中R1-5和R8-9各自為氫； 73)優(yōu)選的實(shí)施方案42)至55)中任一項(xiàng)，其中R11′為氫；式(I)的特別優(yōu)選的化合物為下述那些R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′-(C0-C8)烷基-Ar2(任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代)，或任選地在烷基上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1。更特別地是下述那些化合物，其中R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2。
式(I)的特別優(yōu)選的化合物為R7為鹵素，且特別地其中R7為氯的那些。
還優(yōu)選的是其中R9為氫的式(I)的那些化合物。
式(I)的其它優(yōu)選的化合物為R9為(C1-C3)烷氧基，優(yōu)選為甲氧基或鹵素，優(yōu)選氯的那些。
式(I)的特別優(yōu)選的化合物為下述那些R7不是氫，且R9為氫，且最特別其中R7為氯和R9為氫。
還優(yōu)選的是下述式(I)的那些化合物其中R3為氫或甲基，且特別是其中R3為氫。
還優(yōu)選的是下述式(I)的那些化合物其中R1-5和R8-9各自為氫。
一個(gè)本發(fā)明的化合物有利的組為式(Ia)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為鹵素，特別是氯； R9a為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3；和 R10為如對(duì)式(I)定義的。
根據(jù)式Ia的優(yōu)選的實(shí)施方案為上述列出的與其中R6為-C≡C-R10的化合物有關(guān)的那些。
另一個(gè)有利的本發(fā)明的化合物組為式((Ib)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為鹵素，特別是氯； R9a為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3；和 R11和R11′為如對(duì)式(I)定義的。
根據(jù)式Ib的優(yōu)選的實(shí)施方案為其中R11相對(duì)于四氫苯并氮雜母核結(jié)構(gòu)為順式構(gòu)型的那些。其它優(yōu)選的實(shí)施方案為上述列出的與其中R6可以為-CH＝C-R11R11′的化合物有關(guān)的那些。
還一個(gè)有利的本發(fā)明的化合物組為式(Ic)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為鹵素，特別是氯； R9a為氫，鹵素或(C1-C3)烷氧基，特別氫、氯或甲氧基，并且特別是氫；和 Ar2為如對(duì)式(I)定義的。
根據(jù)式Ic的優(yōu)選的實(shí)施方案為上述列出的與其中R6可以為烷基-Ar2的化合物有關(guān)的那些。
還一個(gè)有利的本發(fā)明的化合物組為式(Id)表示的那些，及其可藥用鹽和溶劑化物
其中 R7a為鹵素，特別是氯； R9a為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3； R16為-Het1或-N(R13)C(O)-R12；和 Het1、R13和R12為如在權(quán)利要求1對(duì)式(I)定義的。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物為在本文實(shí)施例中描述的那些，包括游離堿及其可藥用鹽和溶劑化物。
應(yīng)當(dāng)理解本文描述的各取代基的優(yōu)選的定義可以單獨(dú)或組合使用，除非另有說明，適用于本發(fā)明化合物的通式(I)，以及適用于由式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示的優(yōu)選類型的化合物。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下述合成方案通過熟知的和本領(lǐng)域認(rèn)識(shí)到的方法制備。用于這些方案的步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件是本領(lǐng)域熟知的，且溶劑和共試劑的適當(dāng)替換在本領(lǐng)域技術(shù)的范圍內(nèi)。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可通過多種熟知的技術(shù)根據(jù)需要或期望分離和/或純化合成中間體，并且通常，在隨后合成步驟中直接使用各種中間體而幾乎無或者無需純化是可能的。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在一些情況下，部分引入的順序不重要。用于制備式I的化合物所需步驟的特定順序取決于要合成的特定的化合物、原料化合物和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的取代部分的相對(duì)傾向性(liability)。在操作者的選擇下，將炔還原成鏈烯或者烷烴，和將鏈烯還原成烷烴是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。適當(dāng)?shù)拇呋瘎?、溶劑和反?yīng)條件的實(shí)例為由P.Rylander在“Hydrogenation Methods”，Academic Press，New York，NY，1985，第2和3章，下文稱為“Rylander”中描述的。除非另有說明，所有的取代基為之前定義的，所有的試劑為本領(lǐng)域所熟知的和理解的。
其中R6為炔連接的取代基的式I的化合物可以如方案I所圖解的方法制備，其中Pg為適當(dāng)?shù)闹侔繁Ｗo(hù)基，比如，但不限于2，2，2-三氟乙?；蚴宥⊙趸驶?，且變量R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9和R10為之前定義的。
方案I
使用三乙胺作為堿，混合2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當(dāng)取代的乙炔、在溶劑典型的為DMF中的適當(dāng)?shù)拟Z/銅催化劑混合物，并加熱，得到期望的化合物(b)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物(Ia)。乙炔為市售獲得的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
可選地，化合物(b)可以如下述方案II所示由醇(d)制備。
方案II
使用三乙胺作為堿，混合期望的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當(dāng)?shù)娜泊?c)、在溶劑典型的為DMF中的適當(dāng)?shù)拟Z/銅催化劑混合物，并加熱，得到期望的化合物(d)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，通過將醇轉(zhuǎn)化成磺酸酯或鹵化物將其活化，然后在適當(dāng)溶劑中的適當(dāng)堿的存在下，與適當(dāng)?shù)挠H核試劑偶合，得到化合物(b)，所述親核試劑比如胺、醇、硫醇或雜環(huán)比如Het1(如之前定義的)，所述溶劑典型地為乙腈、DMF、THF、或丙酮等?？蛇x地，可以通過化合物(d)與在無水溶劑例如THF中適當(dāng)?shù)碾s環(huán)比如Het1(如之前定義的)、膦試劑比如三苯基膦、和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)或1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)得到化合物(b)。炔醇(c)為市售獲得的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
可選地，化合物(b)可以如方案III所示由胺(f)制備。
方案III
使用三乙胺作為堿，混合2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當(dāng)保護(hù)的炔胺(e)、在溶劑典型的為DMF中的適當(dāng)?shù)拟Z/銅催化劑混合物，并加熱，得到期望的化合物(f)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將胺脫保護(hù)，并與羧酸、酰鹵、酸酐、氯甲酸烷基酯或烷基氰酸酯偶合，得到期望的化合物(b)。保護(hù)的炔胺((e)為市售獲得的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
其中R6為鏈烯或烷烴連接的取代基的式I的化合物可以通過如在方案IV中圖解的方法由炔(b)制備。
方案IV
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法部分還原化合物(b)，得到鏈烯(g)。(參見Rylander，第3章)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物(Ib))。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法完全還原化合物(b)，得到烷烴(h)。(參見Rylander，第2和3章)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物((Ic)?？蛇x地，烷烴(h)可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法還原鏈烯(g)得到。(參見Rylander，第2章)。
其中R6為鏈烯-連接的取代基的式I的化合物可選地可由如在方案V中圖解的方法由三氟甲磺酸酯制備。(R11和R11′如之前定義的)。
方案V
可以在Heck條件下，通過在惰性氣氛下，在有效的鈀催化劑比如四三苯基膦鈀(0)或鈀(II)乙酸鹽和三苯基膦，和在適當(dāng)?shù)娜軇┑湫偷貫榧妆健MF、1，4-二烷中的堿存在下，用適當(dāng)?shù)逆溝?i)或(j)處理，將6-三氟甲磺酸酯保護(hù)的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)轉(zhuǎn)化成化合物(g)或(k)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物(Ib)和(Id)。鏈烯(i)和(j)為市售獲得的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
其中R6為烷烴連接的取代基的式I的化合物可以通過如在方案VI中圖解的方法由鏈烯(k)制備。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法還原鏈烯(k)，得到烷烴(l)。(參見Rylander，第2章)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物(Ie)。
方案VI
可選地，其中R6為烷烴連接的取代基的式I的化合物可以通過如在方案VII中圖解的方法由三氟甲磺酸酯(a)制備。
方案VII
使用三乙胺作為堿，混合2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)的6-三氟甲磺酸鹽與適當(dāng)取代的乙炔(m)、在溶劑典型的為DMF中的適當(dāng)?shù)拟Z/銅催化劑混合物，并加熱，得到期望的化合物(n)。如參考上述，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法還原炔(n)，得到烷烴(o)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物(If)。乙炔(m)為市售獲得的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。可選地，在Heck條件下，通過在惰性氣氛下，在有效的鈀催化劑和在適當(dāng)?shù)娜軇┑湫偷貫榧妆健MF或1，4-二烷中的堿存在下，用適當(dāng)?shù)逆溝?p)處理，可以將6-三氟甲磺酸酯保護(hù)的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)轉(zhuǎn)化成鏈烯(q)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法且參照上述還原鏈烯(q)，得到烷烴(o)。使用脫保護(hù)反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)萃取及色譜技術(shù)，得到期望的化合物(If)。鏈烯(p)為市售獲得的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
可以如在方案VIII中所述制備2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)的適當(dāng)?shù)?-三氟甲磺酸酯?？梢杂?-萘酚制備化合物(a)。通過在低溫使用氨和鋰金屬的Birch還原，可以將1-萘酚轉(zhuǎn)化成5-羥基-1，4-二氫萘(r)。甲基化6-羥基，得到化合物(s)。臭氧分解化合物(s)，并隨后用硼氫化鈉還原，得到二醇(t)。在將兩個(gè)羥基轉(zhuǎn)化成兩個(gè)良好的離去基團(tuán)例如甲磺酸酯后，在壓力下，用氨水將化合物(u)環(huán)化成6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(v)。用各種鹵代烷、?；然蛩狒热缛佐Ｗo(hù)環(huán)上的氮，得到化合物(w)。隨后，用在二氯甲烷中的BBr3或文獻(xiàn)中熟知的其它方法將甲醚(w)轉(zhuǎn)化成苯酚(x)。[[參見例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and sons，第III章，New York(1999)]。
官能化芳香環(huán)以引入取代基R1-5、R7、R8和R9是本領(lǐng)域熟知的，其變化取決于期望的取代。隨后，三氟甲烷磺?；?-羥基(y)，得到期望的6-三氟甲基-磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(a)。
方案VIII
下述制備例和實(shí)施例是用于闡述合成本發(fā)明的化合物的方法。示例性化合物也是本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物。
一般方法1-1 將適當(dāng)取代的3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜溶于氨/甲醇溶液(1-7M)中。除非另有說明，在室溫下攪拌1-16小時(shí)。真空除去易揮發(fā)物。如有必要，通過用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脫的硅膠色譜法或通過先用甲醇洗脫隨后用在甲醇中的1.0-7.0M氨洗脫的SCX色譜進(jìn)行純化。
一般方法1-2 將適當(dāng)取代的3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(1.0當(dāng)量)溶于甲醇中。加入0.5M的碳酸鉀水溶液(4.0當(dāng)量)，并在室溫下攪拌6小時(shí)。真空濃縮，并在水和二氯甲烷之間分配殘余物。用二氯甲烷萃取水相兩次。用Na2SO4干燥混合的有機(jī)萃取物，過濾并真空濃縮。如有必要，通過用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脫的硅膠色譜法或通過先用甲醇洗脫隨后用在甲醇中的1.0-7.0M氨洗脫的SCX色譜進(jìn)行純化。
一般方法1-3 將適當(dāng)取代的3-叔-丁氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜溶于在二烷中的4M氯化氫或在乙醚中的1M氯化氫中，除非另有說明，在室溫下攪拌該混合物2-16小時(shí)。真空除去溶劑。如果得到固體，用醚洗滌固體，并真空過濾，得到期望的鹽酸鹽。如果得到油狀物，將該油狀物溶于最小體積的二氯甲烷、甲醇或EtOAc中，并加入醚以沉淀出固體。真空除去溶劑，用醚洗滌該固體并過濾。在真空中或在氮?dú)饬飨赂稍镌摴腆w。
一般方法1-4 將適當(dāng)取代的3-叔-丁氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜溶于三氟乙酸/二氯甲烷(從1∶0至1∶10的比例)的混合物中，在室溫下攪拌該反應(yīng)1-16小時(shí)。真空濃縮，并將殘余物經(jīng)過SCX色譜法或在飽和的NaHCO3水溶液和二氯甲烷或者EtOAc之間分配。用Na2SO4干燥有機(jī)層，并真空濃縮。如有必要，通過硅膠色譜法(用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脫)或反相HPLC純化。
一般方法2-1 將純化的游離堿(1當(dāng)量)溶于丙酮、醚或甲醇中，加入丁二酸(1當(dāng)量)在最小體積的丙酮或甲醇中的溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮至油狀物，加入最小體積的二氯甲烷和乙醚以沉淀出鹽?？蛇x地，為了沉淀出鹽，使該反應(yīng)混合物在室溫下、4℃或-10℃靜置1-16小時(shí)，并加入醚或己烷。過濾并用醚或己烷洗滌固體，得到琥珀酸鹽?？蛇x地，真空蒸發(fā)溶劑，用醚洗滌固體，并過濾或傾析溶劑，得到呈固體的琥珀酸鹽。在真空中或在氮?dú)饬飨赂稍镌摴腆w。
一般方法2-2 將純化的游離堿(1當(dāng)量)溶于最小體積的丙酮、二烷、甲醇或二氯甲烷中，加入在二烷中過量的4M氯化氫或1M氯化氫在乙醚中的溶液。攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，得到呈固體的鹽?？蛇x地，使該反應(yīng)混合物在室溫下靜置1至16小時(shí)，加入醚或己烷以沉淀出鹽。過濾并用醚或己烷洗滌固體，得到呈固體的鹽?？蛇x地，真空蒸發(fā)溶劑，用醚洗滌固體，過濾或傾析溶劑，得到呈固體的鹽酸鹽。在真空中或在氮?dú)饬飨赂稍镌摴腆w。
一般方法2-3 將純化的游離堿(1當(dāng)量)溶于最小體積的二氯甲烷、醚、甲醇或氯仿中，加入(L)-酒石酸(1當(dāng)量)在最小體積的甲醇中的溶液。使該反應(yīng)混合物在室溫下靜置10分鐘一16小時(shí)，并蒸發(fā)溶劑，得到呈固體的鹽?？蛇x地，加入醚或己烷以沉淀出固體。在真空中或在氮?dú)饬飨赂稍镌摴腆w。可選地，蒸發(fā)溶劑，將得到的油狀物溶于乙腈/水(2∶1)和水(以便最終溶液含有過量的水)中，并凍干該溶液。
一般方法3 將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(1當(dāng)量)、二氯二(三苯基膦)-鈀(II))(0.1當(dāng)量)、碘化四丁基銨(3當(dāng)量)和碘化銅(I)(0.3當(dāng)量)溶于三乙胺/DMF(1∶5)中。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，加入適當(dāng)取代的乙炔(2當(dāng)量)，并在密封管中，在70℃加熱4-14小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用己烷/EtOAc(1∶1)稀釋，并用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc混合物洗脫硅膠色譜法純化粗混合物。
制備例1 7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
5-甲氧基-1，4-二氫萘將粉末狀碳酸鉀(193.1g，1.397mol)加入到5-羥基-1，4-二氫萘[68.08g，90％效價(jià)，基于1H-NMR，0.4657摩爾，來自Societa Italiaha Medicinala Scandicci，s.r.l.Reggello(Firenze)，Italy]在乙醇(700mL)中的溶液中。用冰/水冷卻溶液至0℃，并滴加硫酸二甲酯(88.1g，66.1mL，0.699mol)，保持溫度在5℃至10℃之間。然后加熱該反應(yīng)混合物至40℃，直到TLC(10∶1己烷/EtOAc)顯示出不存在原料(約2小時(shí))。通過真空過濾濾出固體，并真空除去溶劑。用乙醚(500mL)稀釋殘留的棕色油狀物，用10％的NH4OH水溶液(500mL)、水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到呈棕色油狀粗產(chǎn)物(73g)。在真空中通過短餾程蒸餾來純化粗產(chǎn)物(bp 120-130℃/5Torr)，得到期望的呈澄清油狀的中間體(69.0g，92.5％校正效價(jià))(包含一些1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘雜質(zhì))。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.15(t，1H，J＝7.9)，6.72(dd，2H，J＝15.7，7.9)，5.93-5.88(m，2H)，3.83(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)；Rf＝0.58，用10∶1的己烷/EtOAc洗脫。
2，3-二(2-羥乙基)-1-甲氧基苯將在DCM(1.3L)和2B-3乙醇(1L)中的5-甲氧基-1，4-二氫萘(264.54g，基于1H-NMR為89.5％的效價(jià)，1.478mol)裝入四頸5L燒瓶中，所述燒瓶裝備有頂置(over-head)的機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、熱電偶和氣相分散裝置。加入蘇丹III(10mg)，得到淡紅色顏色。將該溶液冷卻至-65℃或更低，然后將O3通過該溶液，直到溶液變成淡黃色，TLC(10∶1己烷/EtOAc，KMnO4染色劑)顯示出不存在原料(約30小時(shí))。經(jīng)由插管將溶液轉(zhuǎn)移到在冰/水中冷卻的NaBH4(97.8g，2.59mol)在2B-3乙醇(500mL)中的漿液中。重要地是在整個(gè)轉(zhuǎn)移過程中保持溫度在或高于0℃，例如0℃至10℃之間，以確保臭氧化物完全還原成二醇。在轉(zhuǎn)移完成后，加熱該溶液至室溫，并攪拌約30分鐘。用冰/水冷卻該漿液至0℃，然后，慢慢地加入丙酮(540mL，7.4mol)以除去過量的NaBH4。在所有的固體溶解后，真空除去溶劑。將黃色固體溶解在DCM(1L)和水(1L)中，分離層，并用DCM(750mL)萃取水層。用鹽水(1.5L)洗滌合并的有機(jī)層，加入甲苯(750mL)，并真空除去溶劑。加熱將該固體溶于DCM(500mL)，然后加入甲苯(750mL)中，并真空濃縮該溶液，以得到呈淡黃色固體的期望的中間體(283.7g，校正效價(jià)89％，mp 82-83℃)(包含作為雜質(zhì)的1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘(8.6％))。進(jìn)一步通過在75℃，5Torr真空干燥純化該產(chǎn)物過夜，以除去全部但痕量的1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘雜質(zhì)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16(dd，1H，J＝8.2，7.6)，6.83(s，1H，J＝7.0)，6.76(s，1H，J＝8.2)，3.85-3.77(m，7H)，3.01-2.91(m，4H)，2.35(s，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.5，138.9，126.5，125.2，122.0，108.4，62.1，60.5，55.3，36.1，29.6；IR(KBr)3006，2960，2886，2829，1583，1461，1440，1264，1091，1041cm-1；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H16O3，分析計(jì)算值C，67.32；H，8.22；N，0。
實(shí)測(cè)值C，67.26，H，8.10，N，0.21；Rf＝0.23用95∶5的DCM/甲醇洗脫。
2，3-二-(2-甲烷磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯經(jīng)45分鐘，向2，3-二(2-羥乙基)-1-C(50.6g，0.258mol，1當(dāng)量)和三乙胺(78.3g，0.774mol，3當(dāng)量)在0℃的DCM(500mL)的漿液中滴加甲磺酰氯(65.0g，0.567mol，2.2當(dāng)量)在DCM(100mL)中的溶液。該加入是放熱的，以保持溫度低于10℃的速率加入甲磺酰氯。加入完成后，加熱該反應(yīng)至室溫。用水(2×500mL)洗滌該溶液，然后用鹽水(750mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到呈暗黃色油狀的期望的中間體(87.4g，96.2％)，將該物質(zhì)用于下一步反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。通過用100％乙醚洗脫的快速柱色譜法獲得分析試樣。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.20(t，1H，J＝7.9)，6.82(s，1H，J＝7.2)，6.80(s，1H，J＝8.2)，4.41-4.34(m，4H)，3.83(s，3H)，3.16-3.09(m，4H)，2.91(s，3H)，2.87(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)，δ158.07，136.55，128.26，123.34，122.39，109.24，69.88，69.08，55.55，37.35，37.14，32.57，26.47；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.58，136.79，127.81，122.91，122.00，109.33，70.19，68.88，55.55，36.49，36.47，31.56，25.72；IR(KBr)1586.8，1469.4，1358.51，1267.3，1173.9，1105.4，972.4，954.6，914.3cm-1；MS(ES+)m/z 257(M+H)+；C13H20O7S2的分析計(jì)算值C，44.31；H，5.72；N，0。實(shí)測(cè)值C，44.22，H，5.68，N，0.13；Rf＝0.72，用95∶5的DCM/甲醇洗脫。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將2，3-二-(2-甲烷磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯(474.4g，1.346mol)溶于乙腈(7L)中，并將該混合物分成兩等份批量。在兩次單獨(dú)的制備(runs)中，加入濃的NH4OH水溶液(3.5L)，并將溶液裝入壓力容器(PARR裝置)中。經(jīng)20min加熱在密閉的反應(yīng)器中的溶液至100℃(內(nèi)壓力達(dá)到約100psi)，并保持在100℃，直到反應(yīng)完成(約1小時(shí)，用HPLC監(jiān)測(cè))。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。混合所述兩份批量，并真空除去溶劑。將殘余物溶于MTBE(3.5L)和水(3.5L)中。視情況使用2M的NaOH水溶液或者1M的HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5(典型地pH為約pH＝5.1，調(diào)節(jié)需要約50mL的2M NaOH水溶液)。棄去有機(jī)層，使用50％的NaOH(約150mL)調(diào)節(jié)水層至pH＝13。用MTBE(23.5L)萃取，用鹽水(3.5L)洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到呈粗品黃色油狀的標(biāo)題化合物，當(dāng)靜置時(shí)其凝固(179.3g)。將該物質(zhì)用于下一步而無需進(jìn)一步純化。通過兩個(gè)Kugelrohr蒸餾純化制備分析試樣，得到澄清的油狀物，其在靜置時(shí)凝固，mp44.3-45.0℃。13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.1，144.4，130.3，126.2，121.5，108.9，55.5，48.2，47.9，39.9，29.1；MS(ES+)m/z 163(M+H)+；C11H15NO，分析計(jì)算值C，74.54；H，8.53；N，7.90。實(shí)測(cè)值C，74.28，H，8.62，N，7.86。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物將粗的6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(35.1g，0.198mol)溶于2B-3乙醇(250mL)中，加熱該溶液至回流，并加入在乙醇中的2M HCl(108.9mL，0.218mol，1.1當(dāng)量)。經(jīng)10分鐘慢慢地加入庚烷(700mL)，然后除去加熱套，并將該溶液冷卻至室溫，最后繼續(xù)用冰/水混合物冷卻。通過真空過濾收集得到的固體，并用冷的乙醇庚烷(1∶2)(3×100mL)洗滌，在真空下空氣干燥15分鐘，然后，在60℃在真空箱中進(jìn)一步干燥所述產(chǎn)物1小時(shí)，得到呈白色顆粒狀固體的期望的中間體(35.53g，63％)mp 246.6-246.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.82(寬峰s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.6，7.9)，6.88(d，1H J＝8.2)，6.78(d，1H，J＝7.3)，3.75(s，3H)，3.20-3.00(m，8H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.2，141.3，127.4，127.2，121.6，109.7，55.7，44.9，44.7，31.6，21.7；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H15ClNO的分析計(jì)算值C，62.12；H，7.11；N，6.59。實(shí)測(cè)值C，61.95，H，7.64，N，6.58。
6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜經(jīng)30分鐘，向6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物(35.3g，0.165mol，1當(dāng)量)和三乙胺(69.1mL，0.496mol，3當(dāng)量)在用冰/水冷卻至0℃的DCM(300mL)漿液中滴加三氟醋酸酐(25.7mL，0.182摩爾，1.1當(dāng)量)在DCM(40mL)中的溶液，但是加入速率保持溫度低于10℃。在加入完成后，加熱該反應(yīng)混合物至室溫，并攪拌直至反應(yīng)完成(用TLC檢驗(yàn)，使用9∶1CH2Cl2∶甲醇，約2小時(shí))。先用水(2×350mL)，然后用鹽水(350mL)洗滌該溶液，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到呈黃色油狀的期望的中間體，當(dāng)靜置時(shí)其凝固(44.9g，96％)。將該物質(zhì)用于下一步而無需進(jìn)一步純化。通過硅膠色譜法制備分析試樣，用在己烷中的40％乙醚洗脫，mp 74-76℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16-7.11(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.64(m，4H)，3.11-3.07(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.13(dd，1H，J＝1.5，7.0)，7.08(d，1H，J＝1.5)，6.88-6.74(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.61(m，4H)，3.04-2.92(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.43.156.38，155.06，155.00，154.60，154.54，154.14，154.08，141.31，141.04，127.44，127.18，127.05，127.01，122.27，121.94，121.90，118.46，114.64，110.80，109.52，109.41，55.63，55.61，47.11，47.07，46.67，46.63，45.61，45.16，35.90，34.65，26.18，24.91；C13H14F3NO2分析計(jì)算值C，57.14；H，5.16；N，5.13。實(shí)測(cè)值C，57.17，H，5.27，N，5.08. 6-羥基3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜經(jīng)1小時(shí)，向用冰水浴冷卻至0℃的1M BBr3(1.1L，1.6當(dāng)量)的溶液中加入在DCM(200mL)中的6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(187g，0.684mol)，同時(shí)保持溫度在0℃至10℃之間。加熱該反應(yīng)混合物至室溫，攪拌直至HPLC顯示出反應(yīng)完成(約2小時(shí))。將該溶液冷卻至0℃，并經(jīng)插管轉(zhuǎn)移到冰/水溶液(1.2L)中，從而沉淀出呈白色固體的產(chǎn)物。加入EtOAc(2L)至大部分沉淀溶解，分離層，并真空濃縮有機(jī)層。用EtOAc(2×2L，1×1L)萃取水層3次。先用水(2L)，然后用鹽水(2L)洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到呈淡黃色固體的期望的中間體(166.3g，94％)。將該產(chǎn)物用于下一步而無需進(jìn)一步純化。通過用在己烷中的40％乙醚洗脫的硅膠色譜法制備分析試樣mp183.0-185.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.39(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，3.67-3.32(m，4H)，2.99-2.86(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ154.50，141.47，141.18，126.77，126.64，125.77，125.33，120.38，120.32，118.49，114.67，113.64，113.47，47.31，47.27，47.00，46.96，45.83，45.49，36.17，34.93，26.46，25.18，20.66，14.00；MS(ES+)m/z 260(M+H)+；C12H12F3NO2的分析計(jì)算值C，55.60；H，4.67；N，5.40。實(shí)測(cè)值C，55.51，H，4.71，N，5.29。
7-氯-6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在70℃加熱6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(120g，0.4629mol)和甲苯(14.4L)的混合物45分鐘，直到大部分原料溶解。經(jīng)20分鐘，加入二異丁基胺(1.197g，1.62mL，9.26mmol)，然后加入在甲苯(360mL)中的磺酰氯(62.48g，37.19mL，0.463mol)。攪拌該反應(yīng)混合物50分鐘，然后加入另外的純磺酰氯(4.536g，2.70mL，0.0336mol)，在70℃，攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。經(jīng)30分鐘冷卻該反應(yīng)混合物至24℃，然后加入1N的鹽酸(2.00L)。分開地用飽和的NaHCO3水溶液(2.00L)、鹽水(2.00L)洗滌有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥。在70℃，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器過濾并除去溶劑，直到剩余約672.5g，使用最低的有效真空，以便保持蒸氣相以防止溶劑線上方和自形成晶種，從而防止在這些條件下的結(jié)晶。使用加熱至70℃的甲苯，將該淡黃色溶液轉(zhuǎn)移至預(yù)熱的(70℃)、裝有機(jī)械攪拌器的3頸燒瓶中。經(jīng)1小時(shí)降低溫度至58℃。如果存在，用預(yù)先合成的7-氯-6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜晶體作為溶液的晶種，以增加結(jié)晶。在30分鐘后，進(jìn)一步降低溫度至55℃，并觀察結(jié)晶過程的開始。保持溫度在55℃2小時(shí)，之后，保持在45℃2小時(shí)，然后關(guān)掉加熱，使混合物慢慢地達(dá)到24℃(室溫)。在中止加熱攪拌8小時(shí)后，將該混合物冷卻至0℃2小時(shí)，然后冷卻至-10℃2小時(shí)。通過在-10℃真空過濾收集得到的致密的白色顆粒狀晶體。用冷(10℃)的甲苯洗滌該晶體兩次，在50℃，5Torr真空下干燥12小時(shí)，得到呈白色固體狀期望的中間體(120.7g，純度99.5％，88.8％)mp 133-134℃.MS(ES+)m/z 294(M+H)+。C12H11ClF3NO2的分析計(jì)算值C，49.08；H，3.78；N，4.77；Cl，12.07。實(shí)測(cè)值C，49.01；H，3.63；N，4.72；Cl，12.32。
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在冰浴中冷卻7-氯-6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(60g，0.204mol)、三乙胺(62.6mL，0.448mol，2.2當(dāng)量)和DCM(590mL)中的溶液，經(jīng)70分鐘滴加三氟甲烷磺酸酸酐(43.5mL，0.258mol，1.26當(dāng)量)。除去冰浴，并攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。依次用水(500mL)、1N的HCl水溶液(500mL)、水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌該反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)層，并真空濃縮，得到呈褐色固體的粗產(chǎn)物(90g)。將該固體溶于加熱的甲苯(200mL)中。通過依次用己烷(1L)、己烷/EtOAc(9∶1，1L)、己烷/EtOAc(4∶1，1L)和己烷/EtOAc(7∶3，9L)洗脫的硅膠填料過濾層析(500g)進(jìn)一步純化。集中洗脫液并蒸發(fā)溶劑，得到呈黃褐色固體的產(chǎn)物(86.3g)。將固體溶于加熱的EtOAc(86mL)中，然后加入己烷(700mL)。如果存在，用預(yù)先合成的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜晶體作為溶液的晶種，以增加結(jié)晶。使該混合物在室溫下靜置至少30分鐘。將該混合物冷卻至約-10℃2小時(shí)，過濾，用冷的(-10℃)己烷/EtOAc洗滌晶體，在過濾器上真空空氣干燥，得到作為第一批晶體的標(biāo)題化合物(73.54g)。濃縮母液，得到固體(12.7g)。在EtOAc/己烷(15mL∶121mL)的混合物中重結(jié)晶該固體，得到另外的標(biāo)題化合物(7.65g，總收率81.19g，93％)。
制備例2 6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
7-氯-6-(甲氧基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(3g，7.1mmol)、三乙胺(3.2mL，16.2mmol)、乙酸鈀(II)(52mg，0.23mmol)和DPPP(92mg，0.23mmol)加入在壓力容器中的無水DMSO(20mL)和甲醇(7mL)中。用在50psi的一氧化碳沖洗該混合物三次。用在50psi的一氧化碳充入該混合物，并在60℃加熱12小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，并用水和EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水相。用水和鹽水洗滌混合的有機(jī)萃取物。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(20∶1和1∶1)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到呈澄清油狀物的期望中間體(2.19g，88％)。MS(APCI+)m/z304(M-MeOH+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-羥甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在氮?dú)庀?，?-氯-6-(甲氧基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(2.62g，7.8mmol)溶于無水THF(75mL)中，加入1M在THF(22.05mL)中的氫化鋁鋰。加熱該反應(yīng)至35℃，并攪拌3.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至0℃，并順次加入水(0.85mL)、15％的NaOH水溶液(0.85mL)和水(2.6mL)。過濾該不溶性鹽，并用THF洗滌。真空濃縮，得到白色固體(1.92g)。將該固體混懸在二氯甲烷(20mL)中。加入二叔丁基二碳酸酯(2.26g，10.3mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)。在室溫下攪拌12小時(shí)，用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)，并用水洗滌，然后用鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀物。通過用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫的硅膠色譜法純化，得到呈白色固體的期望的中間體(1.52g，62％)。MS(ES+)m/z212(M-Boc+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-氯甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在0℃，將甲磺酰氯(1.1g，9.63mmol；可選地2.36g，20.7mmol)加入在DCM(50mL；可選地60mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-羥甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(2.5g，8.03mmol；可選地，3.2g，10.3mmol)和三乙胺(2.2mL，16.06mmol；可選地4.3mL，30.8mmol)中。加熱該混合物至室溫，并攪拌1小時(shí)，可選地?cái)嚢?6小時(shí)。用DCM稀釋該反應(yīng)，并用水洗滌有機(jī)相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到呈澄清油狀的標(biāo)題化合物，立即使用而無需任何進(jìn)一步的純化。MS(ES+)m/z274[M-(t-Bu)+H]+。
6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?；旌?-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-氯甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(3.17g，8.14mmol)和在無水THF(60mL)中的溴化鋰(0.98g，11.3mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。真空濃縮，并在二氯甲烷/水之間分配殘余物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0和10∶1)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到呈白固體狀的標(biāo)題化合物(2.6g，85％)。MS(APCI+)m/z274(M-Boc+H)+。
制備例3 3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
在設(shè)定為-30℃的低溫浴中冷卻6-羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(2g，7.72mmol)、三乙胺(1.4mL，10.1mmol)和DCM(50mL)溶液，并經(jīng)20分鐘滴加三氟甲烷磺酸酸酐(1.7mL，10.1mmol)。在-30℃，攪拌2小時(shí)，然后加熱至室溫過夜。依次用水(100mL)、1N的HCl水溶液(100mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌該反應(yīng)混合物。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，并真空濃縮，得到呈無色至淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.7g，89％)，適于使用而無需純化。通過用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫的硅膠色譜法獲得分析試樣，得到呈灰白色蠟狀固體的標(biāo)題化合物。GC-MS m/z391(M+)。
制備例4 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜使用與一般方法3類似的方法，偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(425mg，1mmol)和在三乙胺/DMF(2，10mL)中的2-乙炔基-吡啶(0.2mL，2mmol)。在密封管中，在80℃加熱2小時(shí)。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，經(jīng)40分鐘)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(342mg，90％)。MS(ES+)m/z379(M+H)+。
7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(202mg，0.53mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入至10％Pd/C(Degussa類型E101，200mg)的懸浮液中，然后加入乙酸(0.5mL)。在68-70psi氫化10小時(shí)，然后通過Celite過濾催化劑，并真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，經(jīng)40分鐘)洗脫的硅膠色譜法純化，得到7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜[(103mg，51％)，MS(ES+)m/z383(M+H)+]和7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜[(80mg，40％)，MS(ES+)m/z381(M+H)+]的混合物。
制備例5-11 基本上如在制備例4所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和適當(dāng)取代的炔制備制備例5-11的化合物?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。


制備例12 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3(2，２，２-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將7-氯-6-吡啶-3-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(283mg，0.75mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入至10％Pd/C(Degussa類型E101，320mg)的懸浮液中，然后加入乙酸(0.75mL)。在68-70psi氫化16小時(shí)。加入10％Pd/C(Degussa類型E101，200mg)和乙酸(1mL)，然后氫化3小時(shí)。通過Celite過濾，并真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，經(jīng)40分鐘)洗脫的硅膠色譜法純化，得到期望的中間體的混合物(195mg，68％)。MS(ES+)m/z383和381(M+H)+. 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜使用與一般方法1-2類似的方法使7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(195mg，0.511mmol)的混合物脫保護(hù)。通過SCX柱洗脫，然后通過HPLC[Luna-CN-(3717)柱，流速1mL/分鐘；經(jīng)15分鐘，用庚烷/乙醇/異丙胺(90∶10∶0.2)洗脫]分離，得到呈褐色固體的7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜[(53mg，34％)，MS(ES+)m/z303(M+H)+]和呈淺褐色油狀的7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜[(31mg，20％)，MS(ES+)m/z301(M+H)+]。
制備例13 1-丁-3-炔基-咪唑烷-2-酮
1-丁-3-炔基-3-(2-氯-乙基)-脲將氯乙基異氰酸鹽(5.25g，50mmol)滴加至丁-3-炔基-胺(3.4g，50mmol)(通過在Tetrahedron Lett.，1987，43，5145中所述程序制備)在乙醚(100mL)中的溶液中。攪拌該懸浮液30分鐘，并過濾固體，得到期望的中間體(8.7g，100％)。
1-丁-3-炔基-咪唑烷-2-酮向1-丁-3-炔基-3-(2-氯-乙基)-脲(5g，28.7mmol)在THF(100mL)的溶液中加入四丁銨溴化物(1.82g，5.65mmol)和氫氧化鉀(2.01g，35.9mmol)。在75℃加熱得到的懸浮液72小時(shí)，使其冷卻至室溫。用EtOAc(200mL)稀釋該混合物，用水(2×100mL)和1NHCl水溶液(100mL)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相、過濾并真空濃縮，得到呈白色粉末的標(biāo)題化合物(816mg，21％)。
制備例14 3-丙-2-炔基-咪唑烷-2，4-二酮
向乙內(nèi)酰脲(10g，100mmol)在THF(150mL)的溶液中加入四丁銨溴化物(4g，12.3mmol)、氫氧化鉀(5.6g，100mmol)，然后加入溴丙炔(11.9g，100mmol)。加熱該混合物至75℃18小時(shí)。用EtOAc(200mL)稀釋該混合物，并用水(2×100mL)和1N的HCl水溶液(100mL)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相、過濾并真空濃縮，得到呈黃色粉末的標(biāo)題化合物(8.3g，60％)。用乙醚(100mL)研磨固體，得到呈白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(7.8g，56％)。
制備例15 基本上如制備例14所述，可以通過使用乙內(nèi)酰脲和5-氯-1-戊炔制備制備例15的化合物。通過用乙醚/甲醇(1∶0至95∶5)洗脫的硅膠色譜法純化。收率顯示在下表中。

制備例16 丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，將三乙胺(3mL)加入4-戊炔酸(1.96g，20mmol)在叔丁醇(6mL)的溶液中，然后加入二苯基磷?；B氮化物(注意在加入后短期，開始激烈地反應(yīng))。在氮?dú)庀?，?5℃加熱該反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮，并通過用二氯甲烷洗脫的硅膠色譜法純化該粗混合物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.81g，53％)。
制備例17 基本上如制備例16所述，可以通過使用5-己炔酸制備制備例17的化合物。收率顯示在下表中。

制備例18 N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙酰胺
丁-3-炔基胺鹽酸化物將丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯(1.81g，0.1mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入5N的HCl水溶液(5mL)。在室溫下強(qiáng)力攪拌過夜。真空濃縮至最低體積量，然后，凍干至得到呈白色固體的期望的物質(zhì)(809mg，79％)。
N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙酰胺將三乙胺(3mL)加入至丁-3-炔基胺鹽酸化物(200mg，2.1mmol)在DCM(10mL)的懸浮液中，并在氮?dú)庀?，在室溫下攪?0分鐘。然后，加入純的新戊酰基氯(284.9mL，2.31mmol)，并在氮?dú)庀拢谑覝叵聰嚢柽^夜。真空濃縮，將殘余物收集在甲醇中，并通過SCX-2柱過濾，用甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(265mg，65％)。
制備例19-22 基本上如在制備例18中所述，可以使用丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯或戊-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯和相應(yīng)的酰基氯制備制備例19-22的化合物。收率顯示在下表中。

制備例23 N-丙-2-炔基-環(huán)戊基甲酰胺
將炔丙基胺(1.5g，28.07mmol)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(7.83mL，56.15mmol)，并冷卻該混合物至0℃。加入環(huán)戊烷羰基氯化物(2.5g，18.72mmol)，并加熱至室溫。攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。用水(3x50mL)和鹽酸(2N，50mL)洗滌該混合物，并經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相。真空除去溶劑，并用異己烷研磨固體，得到呈白色細(xì)粉狀的標(biāo)題化合物(1.51g，53％)。
制備例24 4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸
將4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸化物(1.0g，5.34mmol)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(1.64mL，11.74mmol)，并冷卻該混合物至0℃。加入環(huán)戊烷羰基氯化物(778mg，5.78mmol)，并加熱至室溫。攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)，過濾并用DCM(10mL)洗滌固體，得到呈白色細(xì)粉狀的標(biāo)題化合物(1.1g，83％)。
制備例25 3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸
將3-甲?；交鹚猁}酸化物(2.5g，16.67mmol)和2，2，2-三氟乙胺(2.97g，30.01mmol)溶于DCM(100mL)中。經(jīng)10分鐘分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.6g，50.02mmol)，并攪拌得到的溶液72小時(shí)。然后，用水(50mL)終止。用MgSO4干燥有機(jī)部份，過濾并真空濃縮。通過用二氯甲烷∶甲醇(1∶0至19∶1)洗脫硅膠色譜法純化，得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(1.41g，36％)。
實(shí)施例1 6-(聯(lián)苯-3-基)-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜琥珀酸鹽
在無水DME(8mL)中混合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(200mg，0.47mmol)、3-聯(lián)苯基硼酸(280mg，1.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(54mg，0.047mmol)和氟化銫(144mg，0.94mmol)，并回流該混合物3小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，并在鹽水和EtOAc之間分配。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到6-(聯(lián)苯-3-基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。
使用與一般方法1-1和2-1類似的方法，得到標(biāo)題化合物(120mg，56％)。MS(ES+)m/z334(M+H)+。
實(shí)施例2 7-氯-6-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜琥珀酸鹽
基本上如實(shí)施例1所述，可通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和2-甲氧基苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。收率58％。MS(ES+)m/z288(M+H)+。
實(shí)施例3-5 基本上如實(shí)施例1所述，可通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和適當(dāng)?shù)姆蓟鹚嶂苽鋵?shí)施例3-5。使用與一般方法1-1和2-2類似的方法，得到標(biāo)題化合物?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。

實(shí)施例6 7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物
7-氯-6-(2-羥基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在0℃冷卻在二氯甲烷中的三溴化硼(3.5mL，在二氯甲烷中的1M溶液)，并滴加7-氯-6-(2-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(840mg，2.19mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌6小時(shí)。在冰水和EtOAc之間分配。用Na2SO4干燥有機(jī)層、過濾并真空濃縮，得到呈白色固體的期望的中間體(800mg，99％)。
7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在0℃，將7-氯-6-(2-羥基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(800mg，2.16mmol)溶于二氯甲烷中，并加入吡啶(0.35mL，4.33mmol)，慢慢地加入三氟甲烷磺酸酸酐(732mg，2.16mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，然后傾入水中，并用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(900mg，83％)。
7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物使用與一般方法1-1類似的方法，使用7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(100mg，0.2mmol)得到7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-2類似的方法，得到標(biāo)題化合物(60mg，68％，經(jīng)2步)。MS(ES+)m/z406(M+H)+。
實(shí)施例7 7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜琥珀酸鹽
7-氯-6-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜使用與一般方法3類似的方法在無水DMF(29mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(1g，2.34mmol)和苯乙炔(0.51mL，4.68mL)。在70℃加熱4小時(shí)。通過用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(0.81g，92％)。用在甲醇中的氨處理等分試樣，并記錄質(zhì)譜。MS(ES+)m/z282(M-TFA+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜使用與一般方法1-1類似的方法，使用7-氯-6-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(140mg，0.37mmol)得到呈黃色油狀的7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(124mg)。將7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(124mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.1g，0.45mmol)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。除去溶劑，并通過用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到呈黃色油狀的期望的中間體(130mg，92％)。
7-氯-6-(4-苯基-H-吡咯-3-基)-2，3，4，5，-四氫-1H苯并[d]氮雜琥珀酸鹽將三甲胺-N-氧化物(44mg，0.59mmol)混懸在無水THF(7mL)中，加入在二氯甲烷(3mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(150mg，0.39mmol)。冷卻該反應(yīng)混合物至0℃，慢慢地加入在THF中的1.5M二異丙基氨基鋰，并在0℃攪拌1小時(shí)。加熱該反應(yīng)混合物至室溫，用二氯甲烷(20mL)稀釋，并用水(2×10mL)洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。使用與一般方法1-4類似的方法將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜脫保護(hù)。通過SCX柱洗脫該粗混合物，得到呈黃色油狀的7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-1類似的方法，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(40mg，30％)。MS(ES+)m/z323(M+H)+。
實(shí)施例8 7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物
7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜加熱在無水DMSO(5.3mL)中的7-氯-6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(100mg，0.26mmol)和疊氮化鈉(69mg，1.06mmol)5.5小時(shí)。冷卻該混合物，加入鹽水，并用二氯甲烷萃取10次。用Na2SO4干燥混合的有機(jī)萃取物，過濾并在硅膠上蒸發(fā)。通過用己烷/EtOAc(1∶0至2∶3梯度)洗脫的硅膠色譜法純化，得到期望的中間體(43mg，39％)。MS(ES+)m/z421(M+H)+。
7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物攪拌在甲醇(10mL)中的7M氨中的7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(43mg，0.1mmol)16小時(shí)。真空濃縮混合物，并通過SCX色譜純化殘余物。使用與一般方法2-2類似的方法得到期望的中間體(35mg，97％)。MS(ES+)m/z325(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物(27mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和飽和的NaHCO3水溶液(2mL)中。加入二-叔丁基-二碳酸酯(33mg，0.15mmol)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。分離并用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(24mg，86％)。MS(ES+)m/z425(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(24mg，0.06mmol)溶于丙酮(1.4mL)中。加入碳酸鉀(41mg，0.3mmol)和碘代甲烷(7.4μL，0.12mmol)，并在室溫下攪拌16小時(shí)。通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾該混合物，并蒸發(fā)濾液。通過硅膠色譜法純化該粗混合物，得到期望的中間體，其為三種甲基化異構(gòu)體的第一種(7.8mg，25％)。
7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物在室溫下攪拌在三氟乙酸(2mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(7.8mg，18μmol)5小時(shí)。真空濃縮，并通過HPLC(ZorbaxSB-Phenyl柱，21.2×250mm；流速22mL/分鐘，用在0.1％的三氟乙酸水溶液中的10至90％的乙腈洗脫)純化殘余物。真空濃縮，并通過SCX柱洗脫該殘余物。使用與一般方法2-2類似的方法并通過低壓升華干燥法蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(6mg，100％)。MS(ES+)m/z339(M+H)+。
實(shí)施例9 7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物
在室溫下，將四三苯基膦鈀(0)(27mg，0.024mmol)、氟化銫(143mg，0.942mmol)和5-甲基-苯硫-2-基-硼酸(134mg，0.942mmol)加入到攪拌的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(200mg，0.471mmol)在無水DME(8mL)中的溶液中。在90℃加熱過夜。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。用EtOAc萃取水相兩次。用Na2SO4干燥混合的有機(jī)萃取物，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脫的硅膠色譜純化粗混合物，得到7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(124mg，70％)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(100mg，0.268mmol)得到呈油狀的7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(74mg，100％)，使用而無需進(jìn)一步純化。使用與一般方法2-2類似的方法，得到呈固體的標(biāo)題化合物(70mg，83％)。MS(ES+)m/z278(M+H)+。
實(shí)施例10-11 基本上如實(shí)施例9所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和適當(dāng)取代的苯硫-2-基-硼酸制備實(shí)施例10-11?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。

實(shí)施例12 7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜琥珀酸鹽
在甲苯(14ml)、乙醇(3.5ml)和水(0.7ml)的混合物中，混合6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(700mg，1.89mmol)、吡啶-3-硼酸(273mg，2.22mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.1g，0.95mmol)和碳酸鈉(600mg，5.66mmol)。在氮?dú)庀录訜嵩摶旌衔镏?0℃12小時(shí)。冷卻該反應(yīng)，并真空濃縮。通過用己烷和己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和1∶1)洗脫的硅膠色譜法純化，得到呈灰白色固體的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(410mg，59％)。
使用與一般方法1-3類似的方法將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(410mg，1.1mmol)脫保護(hù)。通過SCX柱洗脫該粗混合物，得到7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(265mg，88％)。使用與一般方法2-1類似的方法，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(350mg，65％)。MS(ES+)m/z273(M+H)+。
實(shí)施例13 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜琥珀酸鹽
使用與一般方法1-2類似的方法將7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(103mg，0.27mmol)脫保護(hù)。通過SCX色譜法純化，然后通過UV-導(dǎo)向的反相HPLC[Supelco Discovery C18柱，21.2×100mm，5μm填料；流速20mL/分鐘；用水/乙腈乙酸梯度洗脫15分鐘，使用UV檢測(cè)器(220和254nm)觸發(fā)級(jí)分收集]純化，得到7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(56mg，72％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。使用與一般方法2-1類似的方法，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(81mg，100％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。
實(shí)施例14-17 基本上如實(shí)施例13所述，可以制備實(shí)施例14-17。通過SCX色譜法和/或UV-導(dǎo)向反相HPLC[Supelco Discovery C 18柱，21.2×100mm，5μm填料；流速20mL/分鐘；用水/乙腈/乙酸梯度洗脫15分鐘，使用UV檢測(cè)器(220和254nm)觸發(fā)級(jí)分收集]純化。總收率和MS(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。

實(shí)施例18 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜琥珀酸鹽
使用與一般方法2-1類似的方法，使用7-氟-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(70mg，100％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。
實(shí)施例19 基本上如實(shí)施例18所述，可以通過使用7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜制備實(shí)施例19。總收率和MS(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。

實(shí)施例20 7-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
使用與一般方法1-1類似的方法將7-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜脫保護(hù)。使用與一般方法2-3類似的方法，得到呈固體的標(biāo)題化合物(104mg，總收率77％)。MS(ES+)m/z320(M+H)+。
實(shí)施例21-23 基本上如實(shí)施例20所述可制備實(shí)施例21-23?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。

實(shí)施例24 (Z)-6-(2-苯基-乙烯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物
6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在包含三乙胺(0.67mL)的DMF(3.3mL)中，混合3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(300mg，0.75mmol)、二氯二(三苯基膦)-鈀(II)二氯甲烷加合物(54mg，0.08mmol)、碘化銅(42mg，0.23mmol)和四丁基銨碘化物(830mg，2.25mmol)，并在室溫下攪拌該混合物5分鐘。加入苯乙炔(0.17mL，1.5mmol)，并在氮?dú)夥障录訜嵩摶旌衔镏?0℃16小時(shí)。冷卻該反應(yīng)至室溫，并用EtOAc/己烷(1∶1，250mL)稀釋。通過Celite過濾該漿液。用水(2×300mL)洗滌該濾液，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(19∶1至9∶1)洗脫的硅膠色譜法純化，得到呈黃色油狀的6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(251mg，98％)。
(Z)-6-(2-苯基-乙烯基)-2，3，4，5-四氧-1H-苯并[d]氮雜鹽酸化物將6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(104mg，0.30mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入Lindlar’s催化劑(50mg)在EtOAc(10mL)的漿液中。用氫加壓至35psi，并在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾并真空濃縮。將粗殘余物(108mg)溶于甲醇(15mL)中。加入5N的NaOH水溶液(5mL)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。真空中濃縮反應(yīng)混合物，并用EtOAc(2×100mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過用在甲醇中的DCM/2M氨(1∶0至19∶1梯度)洗脫的硅膠色譜法純化，并真空濃縮。將殘余物溶于DCM中，并加入過量的在乙醚中的2M氯化氫。真空濃縮，并在真空下干燥殘余物以分離呈黃褐色玻璃狀的標(biāo)題化合物(47mg，55％)MS(ES+)m/z249.9(M+H)+。
實(shí)施例25 7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在室溫下，在氮?dú)庀拢瑢?-溴-噻唑(0.09mL，0.96mmol)溶于異丙胺(10mL)中，然后，加入二(芐腈)鈀(II)氯化物(37mg，0.096mmol)、三苯基膦(50mg，0.19mmol)和碘化銅(I)(18mg，0.096mmol)。脫氣該溶液，并用氮?dú)獯祾撸缓蠹尤?-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-乙炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(148mg，0.48mmol)。密封反應(yīng)容器，在室溫下攪拌30分鐘，然后在75℃攪拌4小時(shí)。真空濃縮，用乙醚溶解殘余物，并用2M的HCl水溶液洗滌。用Mg2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，經(jīng)30分鐘)洗脫的硅膠色譜法純化粗混合物，得到期望的中間體(165mg，89％)。MS(ES+)m/z389(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-23，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將在乙醇(10mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(160mg，0.41mmol)溶液加入10％Pd/C(Degussa type E101，160mg)的懸浮液中，然后加入乙酸(0.5mL)。氫化7小時(shí)(68-70psi)，然后通過Celite過濾催化劑，并真空濃縮。通過用異己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，經(jīng)40分鐘)洗脫的硅膠色譜法純化，得到期望的中間體(16mg，10％)。MS(ES+)m/z393(M+H)+。
7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽使用與一般方法1-4類似的方法將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(14mg，0.036mmol)脫保護(hù)。通過SCX色譜法純化，得到7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到呈固體的標(biāo)題化合物(14mg，88％)。MS(ES+)m/z293(M+H)+。
實(shí)施例26 7-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
使用與一般方法3類似的方法在DMF/三乙胺(5∶1，6mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(212mg，0.5mmol)和2，2-二甲基-N-丙-2-炔基-丙酰胺(139mg，1mmol)(根據(jù)在Org.Lett.2004，6，3593中描述的方法制備)。通過用己烷/EtOAc(10∶1至7∶3梯度)洗脫的硅膠色譜法純化，得到7-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(120mg，58％)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-[3-(2，2-二甲基-丙?；被?-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(120mg，0.29mmol)得到7-氯-6-[3-(2，2-二甲基-丙?；被?-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標(biāo)題化合物(75mg，55％，經(jīng)2步)。MS(ES+)m/z319(M+H)+. 實(shí)施例27-30 基本上如實(shí)施例26所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和適當(dāng)取代的炔制備實(shí)施例27-30?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。


實(shí)施例31 7-氯-6-[4-(2，2--二甲基丙酰氨基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
使用與一般方法3類似的方法在DMF(10mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(425mg，1mmol)與N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙酰胺(306mg，2mmol)。通過用環(huán)己烷/EtOAc(85∶15至0∶100梯度)洗脫的硅膠色譜法純化，得到呈油狀的7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丁-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(437mg，99％)。
使用與一般方法1-1類似的方法，使用在甲醇/水/THF(10∶1∶1比例)中的7N氨作為溶劑，將7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丁-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(62mg，0.14mmol)脫保護(hù)，得到呈油狀的標(biāo)題化合物(44mg，91％)。MS(ES+)m/z333.1(M+H)+。
實(shí)施例32-37 基本上如實(shí)施例31所述，可以通過使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和適當(dāng)取代的炔制備實(shí)施例32-37?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。通過按照基本上如一般步驟2-3中所述的方法制備以(L)-酒石酸鹽形式的實(shí)施例32。

實(shí)施例38 7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
通過SCX-2柱體(2g)過濾7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽(33mg，0.07mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，用在甲醇(10mL)中的7N氨水溶液洗脫，得到游離堿。真空濃縮，并將殘余物溶于無水DCM中。向該溶液中加入二-叔丁基-二碳酸酯(18mg，0.08mmol)，并在室溫下攪拌3小時(shí)。加入在MeOH(5mL)中的7N氨水，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，并真空濃縮，得到3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(23mg)，適于使用而無需進(jìn)一步純化。
將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(23mg，0.06mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入10％Pd/C(Degussa類型E101)在EtOAc(10mL)的非均勻混合物中。在室溫下，在15psi下使該混合物氫化30分鐘。用Celite過濾該反應(yīng)混合物，用EtOAc洗滌并真空濃縮，得到呈黃色油狀的(Z)-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜和3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2--氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜的混合物。
使用粗的混合物而無需進(jìn)一步純化。加入TFA(5mL)在DCM(10mL)中的溶液，并在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮，并通過UV-導(dǎo)向HPLC(UVFlex)純化粗混合物，得到(Z)-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(19mg)和7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜[1.5mg，MS(ES+)m/z322(M+H)+]。
實(shí)施例39-41 基本上如實(shí)施例38所述，可以通過使用適當(dāng)取代的6-(烷-1-炔基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜制備實(shí)施例39-41?？偸章屎蚆S(ES+)數(shù)據(jù)顯示在下表中。

實(shí)施例42 7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-炔基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在烘干的燒瓶中，通過平緩地通入氮?dú)?小時(shí)使DMF(20mL)脫氣。然后，加入7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(1.0g，2.35mmoles)、N-戊-4-炔基-環(huán)戊基甲酰胺(842mg，4.7mmoles)、碘化銅(134mg，0.705mmoles)、三乙胺(4.7mL)、四-正-丁基銨碘化物(2.6g，7.05mmoles)和二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(165mg，0.235mmoles)，并在氮?dú)夥障?，?0℃加熱得到的混合物，同時(shí)攪拌過夜。真空濃縮該混合物，然后，通過短的(short)Celite襯墊過濾，用EtOAc洗脫。通過用二氯甲烷/EtOAc/環(huán)己烷(3∶5∶1)洗脫的硅膠色譜法純化殘余物，得到呈油狀的期望的中間體(726mg，68％)。MS(ES+)m/z＝455.1(M+H)+。
7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(726mg)溶于EtOAc(20mL)中。加入10％的Pd/C(Degussa類型，100mg)，然后在15psi的氫氣下攪拌該混合物10分鐘。當(dāng)反應(yīng)未完成時(shí)，加入另外的催化劑(147mg)，并在15psi的氫氣下再攪拌15分鐘。通過短的Celite襯墊過濾該反應(yīng)混合物，并真空濃縮，得到期望的中間體，該物質(zhì)可在下一步中使用而無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z＝457.2(M+H)+。
7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將在前述步驟中得到的粗料溶于在甲醇(40mL)中的7N氨水中，然后加入水(15mL)和THF(15mL)，并在室溫下攪拌過夜。真空濃縮，然后經(jīng)由制備HPLC純化該殘余物，得到呈油狀的期望的中間體(246mg，對(duì)于最后兩步，為43％)。MS(ES+)m/z＝361.2(M+H)+。
3-叔-丁氫基羰基-7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(279mg，0.77mmoles)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入二-叔丁基-二碳酸酯(168mg，0.77mmoles)。在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮，得到期望的中間體，其適于使用而無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z＝483.2(M+Na)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將在前述步驟中得到的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜溶于EtOAc(20mL)中，并加入10％Pd/C(Degussa類型，200mg)。然后，施用70psi的氫氣壓，同時(shí)用力振搖。通過短的Celite襯墊過濾該粗混合物，并真空濃縮。通過制備HPLC純化得到的物質(zhì)，得到呈澄清油狀的期望的中間體(311mg，對(duì)于兩步前述步驟為87％)。MS(ES+)m/z＝485.2(M+Na)+。
7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽將3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(311mg，0.67mmoles)溶于二氯甲烷(10mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。攪拌該反應(yīng)1小時(shí)。真空濃縮并通過制備HPLC純化殘余物，得到呈油狀的7-氯-6-[5-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(135mg)。將該油狀物溶于甲醇(5mL)中，加入(L)-酒石酸(56mg，0.37mmoles)。真空濃縮該混合物，然后，加入水(5mL)。然后，冷凍干燥得到的溶液過夜，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(184mg，55％)。MS(ES+)m/z＝363.2(M+H)+。
實(shí)施例43 7-氯-6-[3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(1g，2.35mmol)、三(二亞苯甲基丙酮)-二鈀(0)(0.03當(dāng)量)、碘化亞銅(I)(0.06當(dāng)量)和三苯基膦(0.25當(dāng)量)溶于三乙胺/DMF(3∶1，4mL)中。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，加入N-丙-2-炔基-環(huán)戊基甲酰胺(430mg，2.82mmol)，并在密封管中在70℃加熱18小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用EtOAc/己烷(1∶1)稀釋，并用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)部份，過濾并真空濃縮。通過用己烷/EtOAc(10∶1至7∶3)洗脫的硅膠色譜法純化，得到7-氯-6-[3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(500g，50％)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-[3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(167mg，0.39mmol)得到7-氯-6-[3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標(biāo)題化合物(145mg，78％)。MS(ES+)m/z331(M+H)+。
實(shí)施例44 7-氯-6-[(Z)-3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-6-[3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(170mg，0.4mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并使用10％Pd/C(85mg)在15psi下氫化該混合物10分鐘。通過celite過濾該混合物并濃縮濾液，得到呈淺黃色固體的7-氯-6-[(Z)-3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(170mg)。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-[(Z)-3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(170mg，0.39mmol)得到7-氯-6-[(Z)-3-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標(biāo)題化合物(93mg，70％)。MS(ES+)m/z333(M+H)+。
實(shí)施例45 7-氯-6-{4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(425mg，1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.1當(dāng)量)、4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸(490mg，2.0mmol)和碳酸鈉(2當(dāng)量)溶于THF/水(2∶1，15mL)中，在80℃加熱該混合物6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)部份，過濾并真空濃縮，得到7-氯-6-{4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜，適于使用而無需進(jìn)一步純化。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-6-{4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(602mg，1.26mmol)得到7-氯-6-{4-[(環(huán)戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標(biāo)題化合物(340mg，70％)。MS(ES+)m/z384(M+H)+。
實(shí)施例46 7-氯-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(L)-酒石酸鹽
將7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-三氟甲磺?；趸?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(425mg，1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.1當(dāng)量)、3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸(465mg，2.0mmol)和碳酸鈉(2當(dāng)量)溶于THF/水(2∶1，15mL)中，在80℃加熱該混合物6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)部份，過濾并真空濃縮，得到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜，適于使用而無需進(jìn)一步純化。
使用與一般方法1-2類似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙?；?-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(528mg，1.14mmol)得到7-氯-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。使用與一般方法2-3類似的方法，得到標(biāo)題化合物(240mg，57％)。MS(ES+)m/z369(M+H)+. 本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT2C受體具有相對(duì)選擇性。與其它的5-HT受體亞型，特別是5-HT2A和5-HT2B受體相比，本發(fā)明的化合物特別是對(duì)5-HT2C受體具有相對(duì)選擇性。這種選擇性在下述激動(dòng)劑活性測(cè)定和受體結(jié)合測(cè)定中得到了證實(shí)。
激動(dòng)劑活性測(cè)定(Gαq-GTPγ[35S]結(jié)合測(cè)定) 5-HT2受體官能性地與特定的G-蛋白偶聯(lián)。5-HT2G-蛋白-偶聯(lián)的受體的激動(dòng)劑活化導(dǎo)致GDP從G-蛋白的α-亞單位(Gαq或Gαi)釋放和之后的GTP結(jié)合。穩(wěn)定的類似物GTPγ[35S]的結(jié)合是受體活化(即激動(dòng)劑活性)的指標(biāo)。
用Gαq-GTPγ[35S]結(jié)合測(cè)定來確定試驗(yàn)化合物對(duì)5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受體的體外功效(EC50)和最大效能(Emax，相對(duì)于5-HT響應(yīng)進(jìn)行歸一化)。還測(cè)定了各受體亞型的劑量響應(yīng)曲線下的面積(AUC)，并用其來測(cè)定與5-HT2A和5-HT2B受體相比試驗(yàn)化合物對(duì)5-HT2C受體的選擇性，表示為選擇性比(分別為AUC 2C/2A和AUC 2C/2B)。該選擇性比使得可以基于功效和效能兩者來評(píng)估選擇性。由于與5-HT2A和5-HT2B激動(dòng)劑活性有關(guān)的不良事件(參見引言)，認(rèn)為與5-HT2A和5-HT2B受體相比同時(shí)具備對(duì)5-HT2C受體的功效和效能的選擇性測(cè)定是很重要的。
膜制備將Grow AV12細(xì)胞用人5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受體在混懸液中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，通過離心收獲，用磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.4)洗滌細(xì)胞沉淀物，再次使細(xì)胞沉淀，除去上清液，將細(xì)胞沉淀在干冰上冷凍并儲(chǔ)存在-70℃下。將儲(chǔ)存的細(xì)胞沉淀解凍，并將其再混懸于50mM Tris，pH7.4中，等分成1-2mL的體積，并在-70℃下重新冷凍以用于之后的測(cè)定(如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，每個(gè)等分試樣使用的最佳細(xì)胞數(shù)將隨使用的各個(gè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞系而變。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-HT2A和5-HT2C轉(zhuǎn)染的細(xì)胞典型地以每份等分試樣約6×108個(gè)細(xì)胞使用；而5-HT2B細(xì)胞典型地以每份等分試樣約7.5×108個(gè)細(xì)胞使用)。
在測(cè)定的當(dāng)天，將膜解凍，用測(cè)定緩沖液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，100mM NaCl和0.2mM EDTA)洗滌該膜，將其重新混懸于測(cè)定緩沖液中，并在37℃下培養(yǎng)10分鐘，以將任何殘余的內(nèi)源性5-HT水解。再次用測(cè)定緩沖液洗滌膜，并以一定的濃度重新混懸于測(cè)定緩沖液中以提供每孔約1-4×106個(gè)細(xì)胞等價(jià)物的等分試樣(典型地，對(duì)于使用5-HT2A或5-HT2C受體測(cè)定的測(cè)定而言，約1-2×106個(gè)細(xì)胞等價(jià)物，對(duì)于使用5-HT2B受體測(cè)定的測(cè)定而言，約3-4×106個(gè)細(xì)胞當(dāng)量)。將細(xì)胞用組織研磨機(jī)勻化，并在如下所述的測(cè)定中直接使用勻漿。
Gαq-GTPγ[35S]結(jié)合測(cè)定[35S]-GTPγS與Gαq結(jié)合的免疫吸附閃爍近似測(cè)定法(ISPA)是由公開的條件(DeLapp等人，JPET289(1999)946-955)進(jìn)行改進(jìn)的。將試驗(yàn)化合物溶于DMSO中，并在試驗(yàn)緩沖液中稀釋，以提供用于產(chǎn)生濃度響應(yīng)曲線的濃度范圍。在96孔微量滴定板的孔中，將稀釋的試驗(yàn)化合物、GDP(終濃度為0.1μM)和[35S]-GTPγS(終濃度為0.5至1.0nM之間)混合。向該培養(yǎng)混合物中加入等分試樣的膜，并混合所述板，以引發(fā)核苷酸交換(終體積為200μl)的激動(dòng)劑刺激作用。將微量滴定板在室溫下培養(yǎng)30分鐘。用IGEPALCA-630洗滌劑(終濃度為0.27％)終止培養(yǎng)。加入親合純化的多克隆兔抗-Gαq抗體(每孔約1-2μg)和抗-兔Ig閃爍近似測(cè)定法小珠(Amersham；約1.25mg/孔；終體積300μl)。將板密封，并在室溫下培養(yǎng)該混合物3小時(shí)。將該微量滴定板簡(jiǎn)單離心以沉淀小珠。通過微量滴定板閃爍光譜法(Wallac Trilux MicroBetaTM閃爍計(jì)數(shù)器)對(duì)GTPγ[35S]結(jié)合進(jìn)行定量。
數(shù)據(jù)分析對(duì)于試驗(yàn)化合物對(duì)給定受體的各濃度響應(yīng)曲線而言，用在具有MicroSoft Windows OS的個(gè)人計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的3raphPadPrismTM軟件(v3.02；GraphPad Software，San Diego，CA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，使用非線性回歸分析曲線擬合來確定EC50和Emax(相對(duì)于5-HT對(duì)照曲線進(jìn)行歸一化)。通過梯形法，用GraphPad PrismTM來確定激動(dòng)劑濃度-響應(yīng)曲線下方的面積(AUC)。
為了計(jì)算選擇性比，首先，確定測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)如上所述每種受體亞型的AUC。第二，相對(duì)于在該受體為5-HT測(cè)定的AUC，將各受體亞型的AUC歸一化。因此，將試驗(yàn)化合物對(duì)給定受體的歸一化AUC表示為在該受體對(duì)5-HT測(cè)定的AUC的百分比。例如


第三，如下所述計(jì)算試驗(yàn)化合物的選擇性比 5-HT2C受體/5-HT2A受體的選擇性比(AUC 2C/2A)＝c/a 5-HT2C受體/5-HT2B受體的選擇性比(AUC 2C/2B)＝c/b 用于參考目的，對(duì)于5-HT的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B，每個(gè)都是1.0。同樣，測(cè)定mCPP(間-氯苯基哌嗪)的比例，發(fā)現(xiàn)其分別為2.1和2.1。
基本上如上所述，在用于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受體的Gαq-GTPγ[35S]測(cè)定中，測(cè)定本發(fā)明的代表性化合物，并發(fā)現(xiàn)其是5-HT2C受體的高度有效的和選擇性的激動(dòng)劑，具有典型地小于或等于200nM的EC50，和大于1.5的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。優(yōu)選的化合物是那些具有小于或等于100nM的EC50和大于或等于2.0的AUC2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。更優(yōu)選的化合物是那些具有小于或等于50nM的EC50和大于或等于3.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。
配體結(jié)合測(cè)定 基本如Wainscott(Wainscott等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，276720-727(1996))所述來測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT2C受體亞型的配體結(jié)合親合力。使用DeLean(DeLean等，Molecular Pharmacology，21，5-16(1982))所述的四參數(shù)對(duì)數(shù)方程在濃度響應(yīng)曲線上用非線性回歸分析來分析數(shù)據(jù)。用Cheng-Prusoff方程(Cheng等，Biochem.Pharmacol，22，3099-3108(1973))將IC50值轉(zhuǎn)化成Ki值。
基本上如上所述測(cè)試本發(fā)明的代表性的化合物，發(fā)現(xiàn)其對(duì)5-HT2C受體具有優(yōu)良的親合力，具有典型地小于或等于約200nM的Ki。優(yōu)選的化合物是那些具有小于或等于大約100nM的Ki的化合物。更優(yōu)選的是那些具有小于或等于50nM的Ki的化合物。
通過略微改變上述放射性配體受體結(jié)合測(cè)定，使用用所需受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞代替被5-HT2C受體亞型轉(zhuǎn)染的細(xì)胞并使用適宜的放射配體，可以容易地測(cè)定對(duì)其它受體亞型的親合力。在這類測(cè)定中確定本發(fā)明的代表性的化合物對(duì)各種受體的結(jié)合親合力，發(fā)現(xiàn)所述化合物對(duì)5-HT2C受體具有出人意料地更高的親合力。發(fā)現(xiàn)其對(duì)5-HT2C受體的親合力顯著地比對(duì)其它5-HT受體亞型的高，并且顯著地比對(duì)5-HT2A和5-HT2B受體亞型的高。優(yōu)選的化合物是那些對(duì)α1和α2腎上腺素能受體具有等于或大于300nM的和對(duì)D1和D2多巴胺能受體等于或大于500nM的IC50的化合物。更優(yōu)選的化合物是那些對(duì)于α1和α2腎上腺素能受體和對(duì)D1和D2多巴胺能受體具有等于或大于1000nM的化合物。更加優(yōu)選的是那些對(duì)于α1和α2腎上腺素能受體和D1和D2多巴胺能受體具有等于或大于3000nM的IC50的化合物。
對(duì)于上述體外測(cè)定，測(cè)定示例性化合物，發(fā)現(xiàn)其具有等于或者少于50nM的EC50或Ki值，并且具有大于或等于2.0的AUC 2C/2A和AUC2C/2B比例。測(cè)定示例的化合物，發(fā)現(xiàn)其對(duì)α1和α2腎上腺素能受體的IC50等于或大于300nM，對(duì)于D1和D2多巴胺能受體的IC50等于或大于500nM。
大鼠飼喂測(cè)定 本發(fā)明的化合物治療肥胖癥的能力為通過在急性和慢性大鼠飼喂測(cè)定中進(jìn)行試驗(yàn)來證實(shí)。
動(dòng)物獲得雄性Long-Evans大鼠(Harlan Sprague-Dawley Indianapolis，IN)，其大約一百天齡，并且從斷乳來保持熱量豐富的飲食(TD 95217，40％卡，源自脂肪；Teklad，Madison，WI)。將大鼠放置在具有12小時(shí)12小時(shí)的光暗周期(從大約22:00點(diǎn)至約10:00點(diǎn)照明)的環(huán)境中，并保持大鼠的飲食相同(TD 95217)，可以自由飲水，持續(xù)約1-2周，使大鼠適應(yīng)環(huán)境。使大鼠口服載體(含有0.15％糖精的10％阿拉伯膠水溶液)，每天一次，至少1天(典型地1-2天)，以使大鼠適應(yīng)該方法。將大鼠隨機(jī)選擇到各組中，如此使每組具有類似的平均體重。
熱量迅速飼喂測(cè)定在測(cè)定當(dāng)天約8:00點(diǎn)，稱重每只大鼠，并且轉(zhuǎn)入開式回路量熱系統(tǒng)中(Oxymax，Columbus Instruments InternationalCorporation；Columbus，OH)的各個(gè)室中，可以自由進(jìn)食(預(yù)稱過重的)和水，并且開始測(cè)定VO2和VCO2。在約10:00點(diǎn)，給大鼠口服載體或試驗(yàn)化合物，使它們返回量熱室中，仍舊以常規(guī)時(shí)間間隔(約每小時(shí))測(cè)定VO2和VCO2。在第二天的約8:00點(diǎn)，測(cè)定大鼠體重和剩余的食物，假定食品重量的差額等于消耗食物的重量?；旧先鏑hen，Y.和Heiman，M.L.，Regulatory Peptide，92113-119(2000)所述，計(jì)算24小時(shí)的能量消耗(EE)和呼吸商(RQ)。在光周期期間，EE是靜息代謝率的指征，RQ是動(dòng)物利用的燃料來源的指征(純碳水化合物代謝產(chǎn)生約1.0的RQ，純脂肪代謝產(chǎn)生約0.7的RQ，混合的碳水化合物和脂肪代謝產(chǎn)生中間的RQ值)。按熱值(CV)和單位體重(kg)VO2的乘積來計(jì)算EE；其中CV＝3.815+1.232*RQ，RQ是所產(chǎn)生的CO2(VCO2)與所消耗的O2(VO2)的比。按照下式計(jì)算熱量攝入(以克為單位的24小時(shí)攝食量)×(以千卡/g為單位的飲食的生理燃料值)/kg體重。
用選擇性5-HT2C受體拮抗劑進(jìn)行的迅速飼喂測(cè)定用以下的改進(jìn)進(jìn)行上述量熱迅速飼喂測(cè)定。不使用開放式回路量熱系統(tǒng)，并且僅測(cè)定24小時(shí)周期的食物攝入和體重。使用三組大鼠，第一組在口服載體前約15分鐘接受鹽水(0.5mL)皮下給藥，第二組在口服在載體中的試驗(yàn)化合物前約15分鐘接受鹽水(0.5mL)皮下給藥，第三組在口服在載體中的試驗(yàn)化合物前約15分鐘接受選擇性5-HT2C受體拮抗劑6-氟-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚(3mg/Kg，在35％的環(huán)糊精中，0.5mL)皮下注射。
慢性飼喂測(cè)定在測(cè)定的第一天約8:00點(diǎn)鐘至10:00點(diǎn)鐘，稱重每只大鼠，并口服載體或試驗(yàn)化合物，使動(dòng)物返回其居住的籠中，使其自由進(jìn)食(預(yù)稱過重的)和飲水。在第2-15天的每天，在約8:00點(diǎn)至10:00點(diǎn)之間，測(cè)量大鼠體重和在過去的24小時(shí)期間所消耗的食物重量，并且每天口服試驗(yàn)化合物或載體。在第2天和第15天，使用EchoMRITM系統(tǒng)(Echo Medical Systems，Houston Texas)通過核磁共振(NMR)測(cè)量總脂肪量和瘦體重。(參見Frank C.Tinsley，Gersh Z.Taicher，和Mark L.Heiman，″Evaluation of a New Quantitative MagnetiC Resonance(QMR)Method for Mouse Whole Body Composition Analysis″，Obesity Research，May 1，2003提交。) 基本上如上所述，在迅速和慢性飼喂測(cè)定中測(cè)定本發(fā)明的代表性的化合物。在迅速測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)所述化合物顯著地減少24小時(shí)的食物攝入，該效果通過預(yù)給藥5-HT2C受體拮抗劑阻斷。還發(fā)現(xiàn)所述化合物降低RQ(具體依賴于劑量)，但不顯著地改變光周期期間的能量消耗。因此，發(fā)現(xiàn)所述化合物降低熱量攝入，并增加了源自脂肪利用的燃料比例，但不顯著改變靜息代謝率。在慢性測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照動(dòng)物相比，本發(fā)明的化合物以劑量依賴性方式顯著地降低累積食物攝入和累積體重變化。發(fā)現(xiàn)體重降低是由于脂肪組織損失，而瘦體重不變。
通過在如下各種體內(nèi)測(cè)定中進(jìn)行測(cè)試，證明了本發(fā)明的5-HT2C受體激動(dòng)劑用于治療強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥的能力 彈球埋藏測(cè)定(Marble burying assay) 由于對(duì)該彈球埋藏行為的行為研究(例如Gyertyan I.“Analysis of themarble burying responseMarbles serve to measure digging rather thanevoke burying”，Behavioural Pharmacology 624-31，(1995))和由于臨床標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)作用(參見Njung′E K.Handley SL.“Evaluation ofmarble-burying behavior as a model of anxiety”，Pharmacology，Biochemistry&Behavior.3863-67，(1991))；Borsini F.，Podhoma J.，和Marazziti，D.“Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects ofantidepressants？”，Psychopharmacology 163121-141，(2002))，已經(jīng)將在小鼠中的彈球埋藏用于構(gòu)建包括強(qiáng)迫癥(OCD)在內(nèi)的焦慮性障礙模型。因此，在治療人廣泛性焦慮中所用的藥物(例如苯并二氮雜類)以及用于治療OCD的化合物(例如SSRIs，如氟西汀)降低埋藏。
在試驗(yàn)前，將12組體重為28-35g的試驗(yàn)性年幼雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置在12小時(shí)光暗周期下的動(dòng)物園中至少三天。在昏暗光照的實(shí)驗(yàn)室中在光周期期間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用載體或試驗(yàn)化合物給藥小鼠，在規(guī)定的預(yù)處理時(shí)間間隔(一般30分鐘)后，將每只小鼠單個(gè)放置在以6轉(zhuǎn)/分鐘的速度運(yùn)轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)桿(UgoBasile 7650)上，并觀察其墜落情況。在旋轉(zhuǎn)桿上2分鐘后，將小鼠單個(gè)放置到17×28×12cm高塑料桶中，桶底有5mm鋸屑?jí)|料，底板用放置在中心的20塊藍(lán)色彈球(直徑為1.5cm)所覆蓋。30分鐘后，計(jì)數(shù)埋藏(2/3被鋸屑覆蓋)的彈球數(shù)目。用Dunnett試驗(yàn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)彈球埋藏的影響，并通過Fisher精確試驗(yàn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)旋轉(zhuǎn)桿行為的影響。
如同在旋轉(zhuǎn)桿上所測(cè)量的，臨床有效的標(biāo)準(zhǔn)化合物在沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)-損傷效果的劑量下抑制彈球埋藏。5HT2C化合物對(duì)5HT2C受體的體內(nèi)功效，通過共給藥5HT2C受體拮抗劑6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚來防止5HT2C激動(dòng)劑對(duì)彈球埋藏的影響而得到證實(shí)。
在基本如上所述的彈球埋藏測(cè)定中，測(cè)定了本發(fā)明的代表性的化合物，并且出人意料地發(fā)現(xiàn)其減少了測(cè)試小鼠的埋藏行為。發(fā)現(xiàn)通過共給藥5-HT2C拮抗劑會(huì)阻斷埋藏行為的減少。與本發(fā)明的化合物對(duì)比，抗焦慮化合物氯氮和抗精神病化合物氯丙嗪僅在也破壞旋轉(zhuǎn)桿行為的劑量下才減少?gòu)椙蚵癫亍?br> 布條筑窩(Nestlet Shredding) 小鼠天生地會(huì)用其生存環(huán)境中可獲得的材料建造巢穴。因?yàn)樵撔袨樵谛再|(zhì)上是強(qiáng)迫性的，所以已經(jīng)將其用于構(gòu)建OCD模型(Xia Li，DeniseMorrow and Jeffrey M.Witkin，“Decreases in nestlet shredding of mice byserotonin uptake inhibitorscomparison with marble burying”，Psychopharmacology，2003年7月14日提交)。在試驗(yàn)前，將12組體重為28-35g的試驗(yàn)性年幼雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置在12小時(shí)光暗周期下的動(dòng)物園中至少三天。用正常的頂置式熒光照明在實(shí)驗(yàn)室中于光周期期間進(jìn)行試驗(yàn)。用載體或試驗(yàn)化合物給藥小鼠，在規(guī)定的預(yù)處理時(shí)間間隔(一般30分鐘)后，將小鼠單個(gè)放置到17×28×12cm高塑料桶中，桶底有約5mm鋸屑?jí)|料以及預(yù)先稱過重的多層紗布?jí)|(51mm2)。30分鐘后，稱重沒有被小鼠移走的紗布?jí)|剩余物。通過減法來確定構(gòu)造居住地所用的紗布重量。用Dunnett試驗(yàn)比較用試驗(yàn)化合物處理的小鼠的結(jié)果與用載體對(duì)照處理的小鼠的結(jié)果。
如同通過旋轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)所測(cè)量的，臨床有效OCD處理標(biāo)準(zhǔn)化合物在沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)-損傷影響的劑量下抑制布條筑窩行為。5HT2C化合物對(duì)于5HT2C受體的體內(nèi)功效通過共給藥5HT2C受體拮抗劑6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚而防止5HT2C激動(dòng)劑對(duì)布條筑窩行為的影響得到證實(shí)。
基本上如上所述測(cè)定本發(fā)明的代表性的化合物，出人意料地發(fā)現(xiàn)，如同通過旋轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)所測(cè)量，其在沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)-損傷影響的劑量下抑制布條筑窩行為。
與本發(fā)明的化合物相比，抗焦慮物氯氮和精神刺激藥物d-安非他明僅僅在產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)副作用(分別為抑郁或興奮)的劑量下降低布條筑窩行為。
按計(jì)劃誘導(dǎo)的多飲行為(Schedule-Induced Polydipsia) 處于間歇性提供食物條件下的被剝奪食物的大鼠，會(huì)飲用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其正常日攝入量并且超過當(dāng)一次性給予全部食物時(shí)會(huì)飲用的量的水(Falk J L.“Production of polydipsia in normal rats by an intermittentfood schedule”，Science 133195-196，(1961))。這種過度行為持久存在并且已經(jīng)被用于構(gòu)建OCD模型。
保持Wistar大鼠限制飲食(保持85％的自由進(jìn)食量)，但是其可以自由飲水。在行為試驗(yàn)隔室中訓(xùn)練大鼠使其在固定的時(shí)間間隔壓動(dòng)杠桿以接受食物小丸，從而在120秒的時(shí)間間隔過去后，大鼠第一次壓動(dòng)杠桿時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)它們45mg食物小丸。然后，將固定時(shí)間間隔重新設(shè)定為120秒并重復(fù)該過程。因此，在90分鐘的試驗(yàn)期間，大鼠可以得到最多45個(gè)小丸。該行為隔室還配有水瓶，在所述試驗(yàn)期之前和之后稱重水瓶以確定所消耗的水量。
在周二和周五給予測(cè)試化合物。在周四測(cè)定對(duì)照日行為。在試驗(yàn)期開始前60分鐘口服給藥化合物，或者在試驗(yàn)期開始前20分鐘皮下給藥化合物。將用試驗(yàn)化合物處理后的時(shí)期中每只動(dòng)物行為的壓杠桿率和水消耗量與對(duì)照期間的動(dòng)物行為進(jìn)行比較，將其表示為對(duì)照比率的百分比。將每個(gè)劑量對(duì)照比率的各個(gè)百分比取平均值，并計(jì)算平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
臨床有效的OCD治療標(biāo)準(zhǔn)化合物(例如氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀)抑制按計(jì)劃誘導(dǎo)的多飲行為，但在第二天的運(yùn)動(dòng)模式、食物攝入或行為方面不產(chǎn)生顯著的變化。通過共給藥5HT2C拮抗劑6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氫吲哚而防止5HT2C激動(dòng)劑對(duì)過量飲水的影響，證實(shí)了5HT2C化合物對(duì)5HT2C受體的體內(nèi)功效。
基本上如上所述，在按計(jì)劃誘導(dǎo)的多飲測(cè)定中測(cè)定本發(fā)明的代表性的化合物，并且出人意料地發(fā)現(xiàn)，其抑制按計(jì)劃誘導(dǎo)的多飲行為，但在第二天的運(yùn)動(dòng)模式、食物攝入或行為方面不產(chǎn)生顯著的變化。這種行為抑制是通過共給藥5-HT2C拮抗劑來阻斷的。
與本發(fā)明的化合物相比，精神運(yùn)動(dòng)興奮劑d-安非他明僅以行為刺激劑量減少過量飲水行為，并且這些影響不能由5HT2C受體拮抗劑阻止。
雖然可以直接給藥本發(fā)明方法中采用的化合物而不使用任何制劑，但通常以藥物組合物的形式給藥化合物，所述藥物組合物包含可藥用賦形劑和至少一種式I的化合物或其可藥用鹽。這些組合物可以通過各種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)。在本發(fā)明的方法中所用的化合物作為注射用組合物和口服組合物形式均有效。這類組合物是以藥物領(lǐng)域中眾所周知的方式制備的。參見，例如REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16版，1980)。
在制備本發(fā)明所用的組合物中，通常將活性成分與至少一種賦形劑相混合、用至少一種賦形劑稀釋、或者將活性成分包封在載體中，所述載體可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，其作為用于活性成分的介質(zhì)、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如至多10重量％活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、注射用無菌溶液和無菌包裝的粉末形式。
在制備制劑中，在與其它成分組合前，可能有必要將化合物進(jìn)行研磨以提供適宜的粒徑。如果活性化合物基本上不溶，則通常將其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，則通常通過研磨調(diào)整其粒徑以使得其在制劑中基本上均勻分布，例如約40目。
適宜賦形劑的某些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可以包含潤(rùn)滑劑比如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和矯味劑?？梢杂帽绢I(lǐng)域中已知的方法配制本發(fā)明的組合物，以便在給藥患者后可提供活性成分的迅速、緩釋或延遲釋放。
組合物優(yōu)選被制劑成單位劑量形式，每個(gè)劑量含有約0.05至約100mg、更通常為約1.0至約30mg的活性成分。術(shù)語“單位劑型”指的是適宜用作用于人類受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理分散單位，每個(gè)單位含有據(jù)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)與適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑的組合。
化合物一般在很寬的劑量范圍內(nèi)有效。例如，日劑量通常落入約0.01至約30mg/kg的范圍內(nèi)。在成年人的治療中，在單個(gè)劑量或分劑量中約0.1至約15mg/kg/天的范圍是特別優(yōu)選的。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，實(shí)際給藥的化合物量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來確定，所述相關(guān)情況包括要治療的病癥、選擇的給藥途徑、給藥的一種或多種實(shí)際化合物、個(gè)體患者的年齡、體重和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度，因此，上述劑量范圍并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在有些情況下，可能低于上述范圍下限的劑量水平就十分足夠了，而在其它情況中還可以使用更大的劑量。
在本發(fā)明的方法中所用的另一種優(yōu)選制劑使用透皮遞送器械(“貼劑”)。這類透皮貼劑可用于以控制的量提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或間斷的輸注。用于遞送藥劑的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和使用是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如美國(guó)專利5,023,252，1991年6月11日授權(quán)，本文將其引入作為參考?？梢詷?gòu)建這樣的貼劑用于連續(xù)的、脈動(dòng)的或根據(jù)需要遞送藥劑。
在某些環(huán)境下，將藥物組合物直接或間接引入到腦是合乎需要的或必需的。直接技術(shù)通常包括向宿主的腦室系統(tǒng)中放置藥物遞送導(dǎo)管以繞過血-腦屏障。在1991年4月30日授權(quán)的美國(guó)專利5,011,472中描述了一種這類可植入的遞送系統(tǒng)，其用于將生物學(xué)因子運(yùn)載到身體的特定解剖學(xué)區(qū)域，將其引入本文作為參考。
間接技術(shù)一般是優(yōu)選的，其通常包括通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化成脂溶性藥物或前藥來配制組合物以提供藥物潛伏化作用。一般通過阻斷藥物上存在的羥基、羰基、硫酸基和伯胺基團(tuán)以使藥物的脂溶性更強(qiáng)并從而易于通過血-腦屏障進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)而獲得潛伏化作用。可選地，親水性藥物的遞送可以通過動(dòng)脈內(nèi)輸注高滲溶液來增強(qiáng)，所述高滲溶液可以瞬間開放血-腦屏障。
用于給藥本發(fā)明的方法中所用的化合物的制劑類型可以由所施用的特定化合物、給藥途徑所需的藥動(dòng)學(xué)形態(tài)的類型以及患者的狀態(tài)來確定。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供式I的選擇性5-HT2C激動(dòng)劑化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R1為氫、氟、或(C1-C3)烷基；
R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；
R5為氫、氟、甲基或乙基；
R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1或任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C1-C8)烷基-N(R13)C(O)-R12；
R7為氫、鹵素、氰基、任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C2-C6)鏈烯基、任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基或任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基；
R8為氫、鹵素、氰基、羥基或-SCF3；
R9為氫、鹵素、氰基、羥基、-CF3、-SCF3，或任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基；
R10為Het1-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，
R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，
R14R15NC(O)-O-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，
R14R15NC(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自
氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選
自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
R11為任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ar1-(C0-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ph2-(C0-C3)烷基、任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的
R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基或任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Het1-(C1-C5)烷基，
R11為氫或甲基；
R12為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和
(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C0-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在每個(gè)烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-S-(C1-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代；
R13為氫或(C1-C3)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，
R14為(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和
(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷硫基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代；R15為氫或任選地被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或R14和R15可以與它們連結(jié)的氮原子結(jié)合在一起形成Het2；
Ar1為選自下述的芳香雜環(huán)取代基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中的任一個(gè)可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基、羥基和-SCF3，
其中當(dāng)Ar1為吡啶基時(shí)，所述吡啶基可選地任選地被下述基團(tuán)取代
i)1至4個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基；或
ii)1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基；或
iii)0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基和羥基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基，且進(jìn)一步被一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代
(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上不多于2個(gè)取代基為烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，和
(C3-C7)環(huán)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基；
Ar2為通過碳連接的芳香基，選自苯基、萘基、吡咯基、1，2，3-三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和吡啶基，其中任一個(gè)可以任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、苯基、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、任選地在烷基部分上進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任選地在烷基部分上進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)NR13-(C1-C3)烷基和任選地在烷基部分上進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基；
Ar3為吡啶基，其任選地被1至4個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、羥基、-SCF3、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ar4為吡啶基，其任選地被1至4個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-；
Het1為雜環(huán)，通過碳或者氮連接，選自吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡嗪基、二氫吡嗪基、六氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、吲唑基、吲唑啉基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并唑基、苯并唑啉基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、苯并三唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、苯并氮雜基和苯并氧氮雜?；?、其中的任一個(gè)可以任選地在雜環(huán)的碳原子上被1至2個(gè)氧代取代基取代，且獨(dú)立任選地在雜環(huán)的碳或氮原子上被1至2個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進(jìn)一步在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基和任選地進(jìn)一步在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的Ar3-(C0-C3)烷基，或者兩個(gè)相鄰的取代基與它們連接的雜環(huán)原子一起形成5-或6-元飽和的或部分飽和的環(huán)，
Het2為選自下述的飽和的含氮雜環(huán)取代基吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基和哌嗪，其中的任一個(gè)可任選地被(C2-C6)烷基或1至2個(gè)甲基取代基取代，所述(C2-C6)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，所述甲基取代基各自任選地被1至3個(gè)氟取代基取代；
Ph1為苯基，其任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、-SCF3、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2為苯基，任選地被下述基團(tuán)取代
i)1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基；或
ii)1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基和羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基；或
iii)0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基，且進(jìn)一步被一個(gè)選自下述的取代基取代
(C1-C6)烷基，任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷氧基和烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷硫基(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自
氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，
(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上獨(dú)立地被1至6個(gè)氟取代基取代，和
(C3-C7)環(huán)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代，且任選地在環(huán)烷基部分上被1至6個(gè)獨(dú)立地選自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任選地被1至6個(gè)氟取代基取代，條件是環(huán)烷基部分上的不多于2個(gè)取代基是烷基；
Ph3為苯基，其任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代，或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、氰基、羥基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任選地進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-。
2.根據(jù)式Ia的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為鹵素；
R9a為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3；和
R10為如在權(quán)利要求1涉及式(I)所定義的。
3.根據(jù)式Ib的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為鹵素；
R9a為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3；和
R11和R11′為如在權(quán)利要求1對(duì)式(I)定義的。
4.根據(jù)式Ic的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為鹵素，特別是氯；
R9a為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3；和
Ar2為如在權(quán)利要求1涉及式(I)所定義的。
5.根據(jù)式Id的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R7a為鹵素，特別是氯；
R98為氫、鹵素、氰基、羥基或-CF3；
R16為-Het1或-N(R13)C(O)-R12；和
Het1、R13和R12為如在權(quán)利要求1涉及式(I)所定義的。
6.一種藥物組合物，其包括作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物用于治療。
8.一種治療哺乳動(dòng)物中肥胖癥的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
10.一種治療哺乳動(dòng)物中強(qiáng)迫癥的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
12.一種治療哺乳動(dòng)物中抑郁癥的方法，其包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
14.一種治療哺乳動(dòng)物中焦慮的方法，包括給藥需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物用作藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，用于治療哺乳動(dòng)物中的肥胖癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，用于治療哺乳動(dòng)物中的強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，用于治療哺乳動(dòng)物中的抑郁癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，用于治療哺乳動(dòng)物中的焦慮。
21.根據(jù)權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療選自下述病癥的藥物中的用途肥胖癥、飲食過多、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、抑郁癥、焦慮、物質(zhì)濫用、睡眠障礙、熱潮紅和/或性腺功能減退癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療選自下述病癥的藥物中的用途肥胖癥、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、焦慮或抑郁癥。
24.一種適于治療肥胖癥的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
25.一種適于治療強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
26.一種適于治療抑郁癥的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
27.一種適于治療焦慮的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的組合。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的6-取代的-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜作為選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑用于治療包括肥胖癥、強(qiáng)制性/強(qiáng)迫性病癥、抑郁癥和焦慮在內(nèi)的與5-HT2C有關(guān)的病癥，其中R6為-C≡C-R10、-CH＝CR11R11’或任選地在烷基部分上被1至6個(gè)氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2，其它取代基如說明書中定義的。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101253153SQ200680031892
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日
發(fā)明者J·G·艾倫, K·布林納, A·M·坎普, M·J·凱西斯-托馬斯, R·C·霍英, M·A·馬丁尼斯-格勞, M·P·馬扎內(nèi)茨, N·波克羅夫斯凱亞, R·E·拉思梅爾, R·R·羅思哈爾, S·薩普馬斯, A·C·威廉斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司