專利名稱：：鹵代吡唑并[1,5-a]嘧啶、方法、作為gaba-a受體配體的用途、組合物和中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)GABAA受體有親和力的物質(zhì)，具體地涉及囟代吡唑并[1，5-a]嘧啶，更具體地涉及[7-(3-氨基-4-卣代苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻吩-2-基-甲酮?；突酋；衔?。發(fā)明背景GABAa受體(y-氨基丁酸j是能形成膜離子通道的五聚蛋白。GABAA受體涉及到鎮(zhèn)靜作用、焦慮、肌肉緊張度、致癲癇活性和記憶功能的調(diào)節(jié)。這些作用是由于GABAA受體的確定的亞基，特別是ar"和a廣亞基。鎮(zhèn)靜作用受所述ar-亞基的調(diào)節(jié)。唑吡坦(Zolpidem)的特征在于對(duì)a「受體的高親和力，而且它的鎮(zhèn)靜與催眠作用受這些受體在體內(nèi)的介導(dǎo)。同樣，扎來普隆(zaleplon)的催眠作用也受ar受體的介導(dǎo)。地西泮(diazepam)的抗焦慮作用是由一群表達(dá)a廣受體的神經(jīng)元中GABA能傳遞的增強(qiáng)介導(dǎo)的。這表明，a廣受體是治療焦慮的高特異性靶。見于地西泮的肌肉松弛主要受0t2-受體的介導(dǎo)，因?yàn)檫@些受體顯示在脊髓中的高度特異性表達(dá)。地西泮的抗驚厥作用在某種程度上是由于OCf受體。就地西泮(一種損害記憶的化合物)而言，順行性遺忘是由a「受體介導(dǎo)的。H.MShler等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002);H.Mi5hler等人(Curr.Opin.Pharmacol.,1，22-25，2001);U.Rudolph等人(Nature,401，796-800，1999);以及D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry,179，390-396，2001)已經(jīng)詳盡地回顧了GABAA受體及其a1-和a廠亞基。地西泮和其它經(jīng)典的苯并二氮雜萆被廣泛地用作抗焦慮劑、催眠劑、抗驚厥劑和肌肉松弛劑。它們的副作用包括順行性遺忘癥、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的減少以及乙醇作用的增強(qiáng)。在本文中，本發(fā)明的這些化合物由于它們?cè)谒哒系K(優(yōu)選是失眠)、焦慮和癲癇中的臨床應(yīng)用而作為on-和cx廣GABAa受體的配體。失眠是一種非常普遍的疾病。它的慢性影響到10%的人口，而且當(dāng)暫時(shí)性失眠也計(jì)算在內(nèi)的時(shí)候，它的慢性影響到30%的人口。失眠被描述為在入睡或維持睡眠方面的困難而且與次日的宿醉效應(yīng)(例如疲倦、乏力、集中力低下和易激惹)有關(guān)。這種疾病的社會(huì)和健康影響是重大的而且造成明顯的社會(huì)經(jīng)濟(jì)反響。失眠癥治療中的藥理學(xué)療法首先包括巴比妥酸鹽(barbiturates)和水合氯醛(chloralhydrate),但是這些藥物引起很多已知的不良作用，例如，過量毒性、代謝誘導(dǎo)以及增強(qiáng)的依賴性和耐受性。另外，它們通過減少尤其是REM睡眠期的持續(xù)時(shí)間和數(shù)量而影響睡眠的結(jié)構(gòu)。后來，苯并二氮雜萆類因其較低的毒性而是一種重要的治療進(jìn)步，但是它們?nèi)匀伙@示依賴性、肌肉松弛、遺忘癥和停藥后的反跳性失眠這些嚴(yán)重問題。最近的已知治療方法已經(jīng)是采用非苯并二氮雜萆催眠劑，例如吡咯并[3，4-b]吡溱類(佐匹克隆，zopiclone)、咪唑并[1，2-a]吡咬類(唑吡坦)和最后的吡唑并[1，5-a]嘧啶(扎來普隆，zaleplon)。后來，兩種新的吡唑并[1，5-a]嘧啶，即-引地普隆(indiplon)和奧西普隆(ocinaplon)，已經(jīng)投入研發(fā)，后者稍有抗焦慮作用。所有這些化合物都顯示迅速的睡眠誘導(dǎo)作用而且與苯并二氮雜萆類相比具有更小的次曰宿醉效應(yīng)，更低的濫用可能性和更低的回跳性失眠風(fēng)險(xiǎn)。這些化合物的作用機(jī)理是通過其與苯并二氮雜萆結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合而alosteric激活GABAa受體(C.F.P.George,TheLancet,358，1623-1626，2001)。雖然苯并二氮雜萆類是GABAA受體結(jié)合位點(diǎn)處的非特異性配體，但是唑吡坦和扎來普隆對(duì)Od-亞基顯示更大的選擇性。盡管如此，這些藥物仍然影響睡眠的結(jié)構(gòu)而且可能在長(zhǎng)期治療中引起依賴性。由于如"發(fā)明詳述"中所示的改進(jìn)的性能，本發(fā)明與如下化合物在結(jié)構(gòu)上相關(guān)但是有明顯的區(qū)別描述于US6399621中的化合物N-{3-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶_7-基]-苯基}曱基-乙酰胺，吲地普隆，以及分別描述于W02005014597中的實(shí)施例3和16的化合物N-{3-[3-(逸吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺和化合物N-{3-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}^-丙-2-炔基-曱磺酰胺。與吲地普隆相似的化合物已經(jīng)在先乂/Hf于US4521422。對(duì)失眠癥治療中新型活性化合物的研究符合潛在的保健需要，因?yàn)榧词棺罱捎玫拇呙咚幦匀挥绊懰叩慕Y(jié)構(gòu)而且可能在長(zhǎng)期治療中引起依賴性。因此，合乎需要的是，致力于開發(fā)具有更低的副作用風(fēng)險(xiǎn)的新型催眠劑。于是，本發(fā)明涉及新型的鹵代吡唑并U，5-a]嘧啶類，它們對(duì)GABAA、特別是對(duì)其oc「和(X2-亞基具有活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防由GABAa受體oc廣和a廠亞基介導(dǎo)的所有那些疾病。這類疾病的非限制性實(shí)例是睡眠障礙(優(yōu)選失眠)、焦慮和癲癇。本發(fā)明這些化合物的有關(guān)適應(yīng)證的非限制性實(shí)例是所有那些疾病或病癥，例如失眠或麻醉，其中需要誘導(dǎo)睡眠、誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜或誘導(dǎo)肌肉松弛。發(fā)明概述本發(fā)明描述了由式(I)表示的新的一類化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>及其可藥用鹽，其中R、Ri、X和Y如下文定義，它們是GABAa受體的配體。本發(fā)明的另一目的是提供通過施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽來治療或預(yù)防焦慮、癲癇和包括失眠在內(nèi)的睡眠障礙，以及用來誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛的新方法。用于制備所述化合物和某些中間體的合成方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。有關(guān)的中間體自身也構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)目的。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新穎的式(I)的[7-(3-氨基-4-卣代苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻吩-2-基-甲酮酰基和磺?；衔?其中R表示(C廣C6)烷基；Ri選自由(d-C6)烷基和(C「C6)炔基組成的組；X表示卣原子；和Y選自由-C0-和-S02-組成的組；及其可藥用鹽。優(yōu)選地，R是甲基；R!選自甲基和丙-2-炔基；且X選自氟和氯。本文中所用的術(shù)語"可藥用鹽"包括從有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的任何鹽，所述酸例如氫溴酸、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、天冬氨酸、笨璜酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、曱酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、對(duì)曱笨璜酸、琥珀酸、酒石酸等。本發(fā)明包^i口下化合物N-{2-氟-5-[3-(瘞^"2-J^S0-吡唑并[1，5-a]嘧咬_7-基]-苯基}-N-曱基-乙艦；N-{2-氯-5-[3-(瘞f2--吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-曱基-乙艦；N-{2-氟-5-[3-(瘞^"2-皿)-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺自；N-{2-氯-5-[3-(#^~2-ai0-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺自;和N-{2-氟-5-[3-(#^~2--吡唑并[1，5-a〗嘧咬-7-基]-苯基}-N-丙-2-絲-曱磺,。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供一種用于制備式(I)的化合物及其可藥用鹽的方法。本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病，它包括給有此需要的所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。更具體地說，與GABA,受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病包括與ar"GABAA受體調(diào)節(jié)和/或a廠GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這類疾病的非限制性目錄包含焦慮、癲癇、包括失Ef味內(nèi)的睡眠障礙等。本發(fā)明的另一實(shí)施方案^i^供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的焦慮的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的癲癇的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的睡眠障礙的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述^^物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的失眠的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供式(I)的化合物用于誘導(dǎo)有需要的哺乳動(dòng)物的鎮(zhèn)#~催眠的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供式(I)的化合物用于誘導(dǎo)有需要的哺乳動(dòng)物的麻醉的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供式(I)的化合物用于調(diào)節(jié)有需要的哺乳動(dòng)物的誘發(fā)睡眠所必需的時(shí)間及其持續(xù)期的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是^:供式(I)的化合物用于誘發(fā)有需要的哺乳動(dòng)物的肌肉松弛的用途，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的方法，所述哺乳動(dòng)物患有與哺乳動(dòng)物中的GAB&受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病，所述方法包括給有此需要的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體。更具體地說，與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病包括與arGABAA受體調(diào)節(jié)和/或a廣GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這類疾病的非限制性目錄包括焦慮、癲癇、包括失BR^內(nèi)的睡眠障礙等。本文中使用的術(shù)語"哺乳動(dòng)物"應(yīng)該是指高等脊稚動(dòng)物的哺乳綱。術(shù)語"哺乳動(dòng)物"包括但不限于人類。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提^^有與治療上惰性的載體結(jié)合的式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供制備式(VI)的中間體化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R、Ri、X和Y如上述定義。具體的中間體化合物化合物(VI),即N-[5-(3-二曱M-丙烯^tJ0-2-氟-苯基]-N-曱基-乙薩；N-[2-氯-5-(3-二甲絲-丙烯絲)-苯基]-N-甲基-乙縱；N-[5-(3-二甲^tJ^-丙烯錄)-2-氟-苯基]-卜甲基-甲磺;N-[2-氯-5-(3-二甲絲-丙烯tt)-苯基]-N-甲基-甲磺艦；和N-[5-(3-二甲M-丙烯?；?-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺構(gòu)成本發(fā)明的另一實(shí)施方案。所iii且合物包^it合于口腔、直腸和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的那些組合物，盡管最適合的給藥途徑將取決于所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性。本發(fā)明的最優(yōu)選途徑是口月良途徑。所^y且，可便利地以單位劑型存在，而且可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的方法制備?？梢园凑粘Ｒ?guī)的藥物配合技術(shù)將活性化合物與藥物載體組合。所述載體可以呈各種形式，這取決于為給藥設(shè)計(jì)的制劑的形式，例如口腔或腸胃外給藥(包^#脈內(nèi)注射或輸注)。在制備用于口月良劑型的組合物時(shí)，可以采用^fW可常規(guī)藥用介質(zhì)。常規(guī)藥用介質(zhì)包括例如，在口月良液體制劑(例如混懸液、溶液、乳劑和酏劑)的情況下，水、二醇類、油類、醇類、調(diào)p未劑、防腐劑、著色劑等；氣溶膠；或者在口服固體制劑(例如粉劑、膠嚢劑和片劑)的情況下，載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等；其中與口服液體制劑相比，口服固體制劑是優(yōu)選的。由于容易給藥，片劑和膠嚢劑是最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，釆用固體藥物栽體。如果需要，可以用標(biāo)準(zhǔn)的有7jC或無7J^支;^片劑進(jìn)行包衣。適當(dāng)?shù)挠昧糠秶菑募s0.01mg到約100.00mg日總劑量，作為每日一次給藥給予，或者如果需要，^^份劑量給予。通式(I)的化合物可以按照流程圖1中所示反應(yīng)來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>絲圖1在式(II)的中間體中，R、R,、X和Y如(I)中所定義而且Q是選自由N(二(C「C6)^JJ、(d-C6)^eM^(C「C6)烷M^且成的組的適當(dāng)離去基團(tuán)。優(yōu)選地，Q選自由二甲M、甲石W^甲lu4l且成的組。用,理所得到的游離堿形式的化合物就會(huì)得到其相應(yīng)的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在從50'C至13(TC范圍內(nèi)的溫度下，在惰性、極性、質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑例如冰醋酸、乙醇、甲醇、二甲基甲it^或二甲亞砜中，進(jìn)行^J^比哇(in)與適當(dāng)取代的l-芳基-2-丙烯-i-酮(n)的M。數(shù)小時(shí)(^Ji時(shí)間)過去后，將溶劑脫除，將獲得的殘留物在碳酸氫鈉7jC溶液和二氯甲烷之間分配?？梢圆捎孟铝蟹椒ㄖ粚⑼ㄟ^蒸發(fā)有機(jī)層至干而得到的粗產(chǎn)物純化(a)采用乙酸乙酯或二氯曱烷/甲醇作為洗脫劑的皿色謙法；或(b)在適當(dāng)溶劑(乙酸乙酯、乙醇、甲醇等)中的結(jié)晶。當(dāng)Q是二甲絲時(shí)，(n)的中間體[中間體(vi)]可以遵循^^呈圖2中所示的M順序獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>繊圖2其中R、H、X和Y如上所述。當(dāng)Y是磺錄時(shí)，式(IV)的中間體[中間體(IVO]是根據(jù)R.H.Uloth等人的方法制備的(J.Med.Chem.9，88-96，1966)。經(jīng)由陰離子的形成和隨后的與烷基卣的A^進(jìn)行中間體(IV)的^&化,得到式(v)的中間體。通過使相應(yīng)的苯乙酮(IV)和(V)分別與N，N-二甲基曱酰胺縮二曱醇(DMFDMA)或布雷德奈克試劑(叔丁^JJ^(二甲^J0甲烷)紐來制備式(vo和(n)的烯胺酮。當(dāng)Q是二甲M、Y是磺i^iLRi是甲基時(shí)，式(II)的中間體[中間體(VII)]也可以才艮才居^^呈圖3來制備。(IVO至(VII)的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致烯胺酮的形成，同時(shí)也導(dǎo)致N-甲基-磺酰胺的形成，這是由于利用N,N-二甲基曱艦縮二甲醇作為絲化劑的性質(zhì)。式(II)的中間體，當(dāng)Q是二甲^J^H是甲基時(shí)，(X)，也可以按照流程圖4來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>這個(gè)過程的優(yōu)點(diǎn)基于如下事實(shí)，即，磺酰胺或甲酰胺的形成發(fā)生在該過程的最后一步。因此，在一大系列的產(chǎn)物的制備中，反應(yīng)步驟的總數(shù)得以減少。此外，如流程圖中所示，(vni)轉(zhuǎn)化為(ix)導(dǎo)致單罐過程中的如下三個(gè)反應(yīng)(a)烯胺酮的形成；(b)三氟乙酰胺的曱基化；和(c)脫?；a(chǎn)生N-甲基化的胺。(^的(IX)與相應(yīng)磺酰氯或羧酰氯的反應(yīng)產(chǎn)生中間體(X)。本發(fā)明的化合物對(duì)a「和ot2-GABAA受體具有高親和力。這些體外結(jié)果與鎮(zhèn)靜-催眠試驗(yàn)中獲得的那些體內(nèi)結(jié)果是一致的。根據(jù)獲得的這些結(jié)果，本發(fā)明的化合物既顯示出體外藥理活性又顯示出體內(nèi)藥理活性，該活性已經(jīng)類似于或高于現(xiàn)有技術(shù)化合物的活性。所有這些結(jié)果支持了它們?cè)谑艿絘i-和afGABAA受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥中的應(yīng)用，例如失眠或麻醉，在所述疾病或病癥中需要誘導(dǎo)睡眠，誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜或者誘導(dǎo)肌肉松弛。此外，如下文中闡釋的那樣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與采用現(xiàn)有技術(shù)化合物(即，吲地普隆、扎來普隆以及WO200501497中的實(shí)施例3和16)獲得的活性相比，施用低劑量的本發(fā)明化合物實(shí)現(xiàn)了鎮(zhèn)靜-催眠活性的意外提高。已經(jīng)如下所示測(cè)定了本發(fā)明化合物的藥理活性和細(xì)胞毒性活性、代謝穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)分布。A)藥理活性7-鉱謬-潛合浙定。W定浙試^合樹對(duì)a廣和a廣WA4,#力使用實(shí)驗(yàn)時(shí)體重200至250g的雄性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague-Dawleyrats)。斷頭術(shù)之后，除去小腦(主要含a廣GABAA受體的組織)和脊髓(主要含oc廣GABAA受體的組織)。根據(jù)J.Lameh等人(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry,24,979-991，2000)和H.Noguchi等人(EurJPharm，434，21-28，2002)的方法，稍作改動(dòng)，制備了膜。一旦對(duì)這些組織進(jìn)行稱重，就將它們懸浮于50mMTris.HC1(pH7.4)，1:40(v/v)，或者在脊髓的情況下將其懸浮于O.32M蔗糖，勻漿化，然后在7。C、20000g下離心10分鐘。將所得粒狀沉淀在相同的條件下重新懸浮、再次離心。最后，將粒狀沉淀按最小體積懸浮，并在-80。C下保持過夜。第二天，重復(fù)所述過程，直至將最后的粒狀沉淀重懸浮，在小腦的情況下比例為1:10(v/v)而在脊髓的情況下比例為1:5(v/v)。通過以放射性標(biāo)記的氟馬西尼(flumazenil)作為配體的竟?fàn)幵囼?yàn)，測(cè)定了親和力。這些試驗(yàn)是根據(jù)S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986)以及Y.Wu等人(Eur.J，Pharmacol.:278，125-132,1995)所述的方法，采用96孔孩i量滴定板進(jìn)行的。對(duì)含有所述研究受體、氟馬西尼(在1nM的最終濃度下放射性標(biāo)記)和遞增濃度的試驗(yàn)化合物(230pi的總體積，在50mM[ph7."Tris'HC1緩沖劑中)的膜進(jìn)行保溫。與此同時(shí)，將一些膜僅僅與放射性標(biāo)記的氟馬西尼(總結(jié)合，100%)—起并在提高濃度的未放射性標(biāo)記的氟馬西尼(非特異性結(jié)合，％估計(jì)的放射性標(biāo)記的配體)的存在下進(jìn)行保溫。添加放射性標(biāo)記的配體時(shí)反應(yīng)開始，然后在4'C下保溫60分鐘。在保溫期結(jié)束時(shí)，將200pi的反應(yīng)物轉(zhuǎn)到多篩板(Millipore)并采用真空歧管進(jìn)行過濾，然后用冷的測(cè)試緩沖劑洗滌三次。所述多篩板裝有GF/B過濾器，該過濾器保留含有所述受體和已經(jīng)與所述受體結(jié)合的放射性標(biāo)記配體的膜。洗滌后，放置這些板至干。一旦干燥，就添加閃爍液，在攪拌下放置過夜。第二天，采用Perkin-ElraerMicrobeta閃爍計(jì)數(shù)對(duì)這些板進(jìn)行計(jì)數(shù)。為了對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)每一濃度的測(cè)試化合物計(jì)算特異性結(jié)合的百分率如下特異性結(jié)合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>X:對(duì)每一濃度的化合物，結(jié)合配體的量。T:總結(jié)合，與放射性標(biāo)記配體結(jié)合的最大量。N:非特異性結(jié)合，以非特異性方式結(jié)合的放射性標(biāo)記配體的量，不考慮采用的受體。每種化合物的每一濃度分三份測(cè)試，用它們的平均值確定與化合物濃度相比較的特異性結(jié)合％實(shí)驗(yàn)值。親和力數(shù)據(jù)用10—5M和10"M濃度下的抑制％來表示，在一些化合物中獲得了Ki,其中計(jì)算了od親和力與(X2親和力之間的比例。表1和2中給出了這些試驗(yàn)的結(jié)果。有利的是，本發(fā)明的某些化合物顯示出作為鎮(zhèn)靜-催眠劑對(duì)肌肉松弛活性的較高選擇性，這是通過與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比提高了的0t2/0d比來證實(shí)的。表l.對(duì)GABAA受體的od亞基的親和力化合物4中制％10—5M抑制％1(T7MKi(nM)制備例2100.495.32，1制備例499.860.057.6制備例699.788.81.7制備例893.840.9—制備例10100.099.70,98吲地普隆3.1扎來普隆97.226.1151.4實(shí)施例3WO2005014597100，490.67.4實(shí)施例16W02005014597100.099.91.3表2.對(duì)GABAA受體的ot2亞基的親和力化合物抑制％1(T5M抑制％10—7MKi(nM)制備例299.367.320.0制備例495.78.4197.8制備例697.955.911.2制備例868.90.0——制備例10100,297.51.6吲地普隆99.265.723.8扎來普隆78.7—1528.1實(shí)施例3WO200501459799.858.536.7實(shí)施例16WO2005014597100.287.222.0在該上下文中，制備例2的化合物的選擇性ot2/od比是9.6,而吲地普隆是7.7,W02005014597中實(shí)施例3化合物是5.0，可見分別導(dǎo)致提高了25%和92%的選擇性。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物具有更低的副作用。2-豫歡W鎮(zhèn)靜-催欲作力^琳^溯^通過小鼠中的預(yù)期鎮(zhèn)靜-催眠試驗(yàn)評(píng)估了這些化合物的體內(nèi)作用(D.J.Sanger等人，Eur.J.Pharmacol.，313，35-42，1996;和G.Griebel等人，Psychopharmacology，146,205-213，1999)。采用5-8只雄性CD1小鼠(在試驗(yàn)時(shí)體重為22-26克)的多個(gè)組。按照10ml/kg的體積施用測(cè)試化合物，按照單次等分子腹膜內(nèi)劑量，所述化合物懸浮于含有一滴Tween80的0.25%瓊脂。每個(gè)途徑測(cè)試兩個(gè)劑量。對(duì)照動(dòng)物接受單獨(dú)的栽體。使用S腿rtSystem(Panlab，S.L.，Spain)，以5分鐘的間隔記錄每只小鼠腹膜內(nèi)(ip)給藥后30分鐘以及口腔(po)給藥后60分鐘的期間內(nèi)行走的距離，以cm為單位。與對(duì)照動(dòng)物相比，計(jì)算處理動(dòng)物的行走距離的抑制百分?jǐn)?shù)(前5分鐘被舍棄)。表3中給出了這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。表3.測(cè)定小鼠中的體內(nèi)鎮(zhèn)靜-催眠活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>出乎預(yù)料地，與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，本發(fā)明中的相關(guān)化合物顯示出提高的鎮(zhèn)靜-催眠活性。特別是，與使用現(xiàn)有技術(shù)化合物(即，吲地普隆、扎來普隆和WO2005014597中的實(shí)施例3和16)實(shí)現(xiàn)的結(jié)果相比，低劑量的本發(fā)明化合物導(dǎo)致更高的鎮(zhèn)靜-催眠活性提高。這是極其重要的，因?yàn)橛锌赡苁褂幂^低的劑量獲得所需的療效(即，鎮(zhèn)靜-催眠)，以及隨后的可以使有關(guān)副作用最小化的優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的相應(yīng)化合物之間的比較顯示，式(I)所示結(jié)構(gòu)中卣原子的存在導(dǎo)致鎮(zhèn)靜-催眠活性的提高，特別是在低劑量下。因此，例如，比較本發(fā)明實(shí)施例10的化合物的活性與WO2005014597實(shí)施例16的化合物獲得的活性，無論給藥途徑如何，采用低劑量時(shí)實(shí)現(xiàn)高于20%的提高。b)細(xì)胞毒性活性伴,A浙定4^V、秒在〃e/W^的勿^毒遂從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲得HepG2細(xì)胞(人肝細(xì)胞癌)并在含有厄爾氏平衡鹽溶液的伊格爾氏最低必需培養(yǎng)基(Eagle)中培養(yǎng)，所述鹽溶液被調(diào)節(jié)成含有1.87mMGlutamax頂I、0.1mM非必需氨基酸、1.OmM丙酮酸鈉、100000U/L青霉素、10000ng/L鏈霉素90%;胎牛血清，10%。P醒egaCellTiter96AqueousNon-RadioactiveCellViabilityAssay含有四唑銪化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺^^基)-2H-四唑銪，內(nèi)鹽(MTS)。MTS向7JC溶性甲臢產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化是通過見于代謝活性細(xì)胞的脫氫酶實(shí)現(xiàn)的。甲臢產(chǎn)物的量與培養(yǎng)物中活細(xì)胞的數(shù)量成正比。將化合物溶解于DMSO以iiJU100raM的初始濃度。由該儲(chǔ)備溶液向DMSO中制備系列稀釋液以iiJ'J10、1、0.1和0.01mM的濃度。然后用細(xì)胞培養(yǎng)M所述儲(chǔ)備溶液和系列稀釋液進(jìn)行l(wèi):100稀釋，得到六個(gè)最終測(cè)定濃度1000、100、10、1、0.l和O.OlpM。在所有孔中，最終DMSO濃度都是1%v/v。使HepG2細(xì)胞與測(cè)試^^物-"^保溫24小時(shí)。在添加MTS燃料和進(jìn)一步保溫一小時(shí)之后，用分光光度法在490nm處測(cè)定相對(duì)細(xì)胞生存力。莫昔芬(Tamoxifen)用作陽性對(duì)照。把用測(cè)試物品處理過的樣品的吸光百分率與未處理的樣品進(jìn)行比較以計(jì)算對(duì)照的百分率。表4中給出了這個(gè)*的結(jié)果。表4.HepG2中細(xì)胞毒性的測(cè)定化合物100juM制備例2107.19制備例492.86制備例684.31制備例875.39制備例10—吲地普隆69.8扎來普隆97.5實(shí)施例16WO200501459753.2可見，與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，制備例2、4、6和8的化合物出乎預(yù)料地顯示更低的細(xì)胞毒性，因此使本發(fā)明的化合物具有更好的安全性分布(safetyprofile)。c)代謝穩(wěn)定性在人^勿^應(yīng)灰命為、尹的/七#的沐,A浙定將化合物溶解于DMS0以獲得10mM的初始濃度。然后用溶劑和緩沖劑將這種儲(chǔ)備溶液稀釋以獲得5|jM的最終測(cè)試濃度。在5pM的單一濃度下分兩份測(cè)試了這些化合物，它們?cè)?7。C下與1.0mg/ml的匯集人胞質(zhì)溶膠(得自Xenotechplc)—起保溫。在有或無輔因子的情況下評(píng)估了代謝作用，并且以在G、60和120分鐘時(shí)間點(diǎn)LC/MS分析的母體化合物的損失作為量度。然后計(jì)算母體殘留百分?jǐn)?shù)。采用一般的LC方法流動(dòng)相A=0.1%甲酸，在水中B-0.1%甲酸，在乙腈中HPLC柱HigginsClipiusC185pm，50x3mm流速2ml.min—1時(shí)間%A%B0.009552.005952.505952.609553.00955表5中給出了這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。表5.人肝細(xì)胞胞質(zhì)部分中的代謝穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>出乎預(yù)料地，與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，本發(fā)明的一些化合物顯示出提高的代謝穩(wěn)定性，因此預(yù)示了本發(fā)明化合物的改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)分布。d)藥代動(dòng)力學(xué)分布卓沃身量后^Y七^力夢(mèng)為、布^伴力溯/定在靜脈內(nèi)給藥后，測(cè)試了制備例2的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)分布。把吲地普隆用作參比化合物。對(duì)每一化合物，使用三只雄性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague—Dawleyrats),體重為250-300克。采用眶后竇穿剌術(shù)(retroorbitalsinuspuncture)在給藥后的如下時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采樣2.5、5、30、60、120、180、300和420分鐘。將樣品保持在冰浴中，直至血漿分離。在每次提取時(shí)采用吸入的異氟烷使動(dòng)物麻醉。離心分離血漿(IO分鐘，4°C，4500rpm)并將其貯存在低于-70°C的溫度下，直到分析時(shí)為止。采用一種分析方法，該方法基于通過液-固提取法提取每一化合物，隨后采用內(nèi)標(biāo)(IS)通過LC/MS或LC/MS/MS進(jìn)行測(cè)定。按照無房室分析法(non-compartmentaianalysis)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算(AUC。-t=曲線下從零到最后一個(gè)提取時(shí)間點(diǎn)的面積，Cl=清除率，t1/2=半壽期，Vd=分布容積)。結(jié)果示于表6。表6.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)'化合物平均AUC?！猼(g*hr/L)吲地普隆制備例20.00070.0011Ci(L/hr/kg)吲地普隆制備例23.45002.7442t1/2(hr)吲地普隆制備例20.98371.7315Vd(L/kg)吲地普隆制備例22.32067.2442實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與現(xiàn)有技術(shù)化合物吲地普隆相比，實(shí)施例2化合物具有相當(dāng)不同的藥代動(dòng)力學(xué)分布。的確，與叼l地普隆相比，制備例2化合物的曲線下面積高出57%，這表明對(duì)產(chǎn)物的增加暴露；清除率低20%同時(shí)其半壽期高出76%，這表現(xiàn)較慢的消除速率；最后，分布容積高出212%,顯示出向深的非水房室(即，腦)的廣泛分布。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與一些動(dòng)物藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)相關(guān)。例如，在小鼠中的體內(nèi)鎮(zhèn)靜催眠活性試驗(yàn)中(3jumol/kgpo)，對(duì)于吲地普隆而言，抑制百分?jǐn)?shù)從74%(5分鐘)降低到67%(60分鐘)，而對(duì)于制備例2的化合物而言，所述參數(shù)保持恒定在84%。所述出乎預(yù)料的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)顯示，本發(fā)明的化合物提供了更好的睡眠質(zhì)量，從而避免了夜間醒覺而且賦予了更充分的、連續(xù)的睡眠。下列非限制性實(shí)施例闡釋了本發(fā)明的范圍。制備例1:N-[5-(3-二甲狄-丙烯絲)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙碰將3.3g(16.9腿ol)的N-(5-乙絲-2-氟-苯基)-乙艦溶解于8.36ml(7.49g)(62.89mmol)的N，N-二曱基甲酰胺縮二甲醇，將所得溶液回流6.5小時(shí)。通過減壓蒸餾脫除過量的揮發(fā)性試劑，產(chǎn)生從乙酸乙酯中結(jié)晶出的粗產(chǎn)物。獲得了3.32g的N-[5-(3-二甲絲-丙烯?；?-2-氟-苯基]-乙艦，為黃白色固體(產(chǎn)率78.6%)。^NMR(400MHz，CDC13):52,21(3H，s)，2.89(3H，s)，3.11(3H，s)，5.65(1H，d，J=12.8Hz)，7.05-7.1(1H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.77(1H，d，J=12.4Hz)，8.71-8.73(1H，m)。MS(ES)/z/z=251(MH+)HPLC=99.8%將l.5g(5.99mmol)的N-[5-(3-二曱狄-丙烯?；?-2-氟-苯基]-乙ife^溶解于15mi的無水N，N-二甲基甲酰胺。向在(TC下和惰性氣氛下形成的溶液中添加0.29g(7.31mmol)的氫化鈉。在攪拌30^4中后，添加0.94g(6.59mmol)曱l^典在5ml無水N，N-二曱基曱驗(yàn)中的溶液，在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。通過減壓蒸鎦脫除溶劑。向所得殘余物中添加30ml二氯甲垸和10ml水。分離兩層，用30ml二氯曱烷洗滌7JC層。用40ml的水洗滌有機(jī)層并將其在硫酸鎂上干燥。將二氯甲絲蒸發(fā)至干，產(chǎn)生油狀物，將該油狀物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到804mg的N-[5-(3-二甲M-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-曱基-乙艦，為黃白色固體(產(chǎn)率50.8%)。^NMR(400MHz，CDC13):51.85(3H，s)，2.94(3H，s)，3.17(3H，s)，3.22(3H，s)，5.62(1H，d，J=12.4Hz)，7.16-7.25(1H，m)，7.78-7.89(3H，m)。MS(ES)邁々=265(MH+)HPLC-94.9%制備例2:N-{2-氟-5-[3-(噻^2-^JO-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-曱基-乙將0.073g(0.38mmol)(5-M-1H-吡哇-4-基)-瘞f2-基-曱酮和0.1g(0.38mmol)N-[5-(3-二曱絲-丙烯?；?-2-氟-苯基]-N-曱基-乙,在10ml冰醋酸中的混合物回流2.5小時(shí)，然后通過減壓蒸餾脫除溶劑。向所得殘余物中添加15ml二氯曱烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離兩層，用10ml二氯甲烷洗滌水層。用10ml水洗滌有才幾層并將其在石克酸鎂上干燥。將二氯甲烷層蒸發(fā)至干，產(chǎn)生油狀物，該油狀物在乙酸乙酯的存在下產(chǎn)生112mg的N-{2-氟-5-[3-(塞吻^~2-0-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-乙，為固體(產(chǎn)率75%)。力腿(400MHz，CDC13):51.98(3H，s，)，3.3(3H，s)，7.13(1H，d，J=4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.42(1H，t,J=8.8Hz)，7.71(1H，d，J=5.2Hz)，8.02-8.08(2H，m)，8.12(1H，dd，J-2.4和7.6Hz)，8.71(1H，s)，8.82(1H,d，J-4Hz)。MS(ES)歷々=395(MH+)HPLC=99.2%m.p.=165-167°C制備例3:N-[2-氯-5-(3-二曱絲-丙烯絲)-苯基]-N-甲基-乙,將4.46g(21.1ramol)的N-(5-乙絲-2-氯-苯基)-乙鵬溶解于10.4ml(9.34g)(78.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，將所得溶液回流6.5小時(shí)。通過減壓蒸憤脫除過量的揮發(fā)性試劑，產(chǎn)生從乙酸乙酯中結(jié)晶的粗產(chǎn)物。獲得了4.53g的N-[2-氯-5-(3-二曱絲-丙烯StJO-苯基]-乙酰胺，為黃白色固體(產(chǎn)率80.5%)。力NMR(400MHz,CDC13):52.24(3H，s)，2.90(3H，s)，3.12(3H，s)，5.66(1H，d，J=12.4Hz)，7.38(1H，d，J=8.8Hz),7.62(1H，d，J=8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.77(1H，d，J=12.4Hz),8.7(1H，s)。MS卿/z々=267,+)HPLC=98.3%將l.0g(3.75mmol)的N-[2-氯-5-(3-二甲絲-丙烯錄)-苯基]-乙自溶解于10ml的無水N，N-二甲基甲酰胺。在O'C下和惰性氣氛下向形成的溶液添加0.18g(4.57mmol)的氫化鈉。攪拌30^4中后，添加0.59g(4.12mmol)曱基碘在3ml無水N，N-二甲基曱酰胺中的溶液，在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。通過減壓蒸鎦脫除溶劑。向所得殘余物中添加30ml二氯曱烷和10ml水。分離兩層，用30ml二氯甲烷洗滌水層。用40ml水洗滌有才幾層，并將其在硫酸鎂上干燥。將二氯曱烷層蒸發(fā)至干，得到油狀物，該油狀物從乙酸乙酉旨-己烷中結(jié)晶，得到928mg的N-[2-氯-5-(3-二曱^J^-丙烯it^)-苯基]-N-甲基-乙,，為黃白色固體(產(chǎn)率88.16%)。^NMR(400MHz，CDC13):51.79(3H，s)，2.94(3H，s),3.17(3H，s)，3.19(3H，s)，5.61(1H，d，J=12.4Hz)，7.50(1H，d，J-8.4Hz)，7.79—7.85(3H,m)。MS(ES)/z/z=281(MH+)HPLC=100%制備例4:N-{2-氯-5-[3-(噻f2--吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙§^將0.083g(0.43mmol)的(5-絲-lH-吡哇-4-基)-參^"2-基-甲酮和0.12g(0.43mmol)的N-[2-氯-5-(3-二甲絲-丙烯?；?-苯基]-N-甲基-乙酰胺在12ml冰醋酸中的混合物回流1.5小時(shí)，然后通過減壓蒸餾脫除溶劑。向所得殘余物中添加15ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離兩層，用10ml二氯甲烷洗滌水層。用10ml水洗滌有機(jī)層并將其在^L酸鎂上干燥。將二氯甲烷層蒸發(fā)至干，得到油狀物，該油狀物在乙酸乙酯的存在下產(chǎn)生139mg的N-(2-氯-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}—N-甲基-乙,，為固體(產(chǎn)率79%)。^NMR(400MHz，CDC13):51.92(3H，s，)，3.27(犯，s),7.15(1H，d，J=4.8Hz)，7.19—7.21(1H，m)，7.70-7.71(1H，m)，7.73(1H，d，J=8.8Hz)，8.02(1H，dd，J=2.4和7.6Hz)，8.06-8.07(1H，m)，8.128(1H，d，J=2Hz)，8.71(1H，s)，8.83(1H，d，J=4Hz)。MS(ES)范々-411細(xì)+)HPLC=99.6%m.p.=191-193°C制^j列5:N-[5-(3-二甲絲-丙烯it^)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺艦將1.66g(6.77咖ol)的N-(5-乙iL^-2-氟-苯基)-N-甲基-甲磺艦溶解于3.35ml(3.0g)(25.18ramol)的N，N-二曱基甲纖縮二甲醇中并將所得溶液回流2.5小時(shí)。在室溫下冷卻混合物。向形成的固體添加20ml正己烷并過濾，得到從乙酸乙酯中結(jié)晶的固體。獲得1.37g的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，為黃白色固體(產(chǎn)率67.4%)。'H麗R(400MHz，CDC13):52.92(3H，s),2,96(3H，s),3.15(3H，s)，3.31(3H，s)，5.61(1H，d，J=12.8Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.78(1H，d，J=12.8Hz)，7.88-7.93(2H，m)。MS(ES)-301細(xì)+)HPLC-97.99%制備例6:N-{2-氟-5-[3-(噢f2-R|0_吡唑并[1，5-a]。密咬-7-基]-苯基}-N-甲基-曱磺鵬將0.064g(0.33mmol)的(5-絲-1H-吡哇-4-基)-塞f2-基-甲酮和0.1g(0.33鵬ol)的N-[5-(3-二曱M-丙烯喊)-2-氟-苯基]-N-甲基-甲磺,在10ml水醋酸中的混合物回流2.5小時(shí)，然后通過減壓蒸餾脫除溶劑。向所得殘余物中添加15ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氬鈉溶液。分離兩層，用10ml二氯甲烷洗滌7jc層。用10ml水洗滌有機(jī)層并將其在硫酸4美上干燥。將二氯曱烷層蒸發(fā)至干，產(chǎn)生油狀物，該油狀物在乙酸乙酯的存在下產(chǎn)生111nig的N-{2-氟-5-[3-(#^2-^10-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺艦，為固體(產(chǎn)率77%)。^醒(400MHz，CDC13):53.01(3H，s，)，3.39(3H，s)，7.13(1H，d，J=4.4Hz)，7.18—7.20(1H，m)，7.36—7.41(1H，m)，7.70(1H，dd，J=1.2和5.2Hz)，8.07-8.09(1H，m)，8.11-8.17(2H，m)，8.7(1H，s)，8.80(1H，d，J=4.8Hz)。MS(ES)邁/z=431(MH+)HPLC=98.6%m.p.=194-196°C制M']7:N-[2-氯-5-(3-二曱M-丙烯ifeJO-苯基]-N-甲基-曱磺酰胺將1.0g(4.04mmol)的N-(5-乙絲-2-氯-苯基)-甲磺総溶解于10ml的無水N，N-二甲基甲酰胺和2.69ml(2.41g)(20.19mmol)的N，N-二甲基甲跣胺縮二曱醇。將所得溶液回流2小時(shí)。通過減壓蒸餾脫除溶劑和過量的揮發(fā)性試劑，產(chǎn)生油狀物，該油狀物在乙酸乙酯的存在下產(chǎn)生1.04的粗產(chǎn)物。使用乙酸乙酯/2-丙醇作為洗脫劑對(duì)所述粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法(皿)。獲得了0.51g的N-[2-氯-5-(3-二甲狄-丙烯?；?-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，為黃白色固體(產(chǎn)率40%)。^腿R(400MHz，CDC13):52.9(3H，s)，3.04(3H，s)，3.15(3H，s)，3.3(3H，s)，5.61(1H，d，J=12.4Hz)，7.48(1H，d，J-8.4Hz)，7.78(1H，d,J=12.8Hz)，7.83(1H，dd，J=8.8-1.6Hz)，7.93(IH，d，J=1.6Hz)。MS(ES)/77々=317,+)HPLC=87.58%制備例8:N-{2-氯-5-[3-(#^~2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧夂-7-基]-笨基}—N—甲基_曱碌將0.076g(0.39鵬ol)的(5-絲-lH-吡哇-4-基)-嚷^"2-基-甲酮和0.124g(0.39ramol)的(N-[2-氯-5-(3-二甲絲-丙烯i^JJ-苯基]-N-甲基-甲磺,在10ml冰醋酸中的;E^回流1.5小時(shí)并通過減壓蒸餾脫除溶劑。向所得殘余物中添加15ml二氯曱烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離兩層，用10ml二氯甲烷洗滌7jc層。用10ml水洗滌有機(jī)層并將其在石克酸鎂上干燥。將二氯甲烷層蒸發(fā)至干，得到油狀物，該油狀物在乙酸乙酯的存在下產(chǎn)生128mg的N-(2-氯-5-[3-(瘞^2-^i0-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺,，為固體(產(chǎn)率73%)。^腿(400MHz，CDC13):53.09(3H，s，)，3.38(3H，s)，7.15(1H，d，J=4.8Hz)，7.19—7.20(1H，m)，7.68—7.71(2H，m)，8.07—8.09(2H，m)，8.19(1H，d，J=2Hz)，8.71(1H，s)，8.82(1H,d，J=4.4Hz)。MS(ES)yz/z=447(MH+)HPLC=98.1%m.p.=241-243°C制備例9:N-[5-(3-二曱M-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺,將1.2g(4.46腿ol)的N-(5-乙錄-2-氟-苯基)-N-丙-2-絲-曱磺溶解于3ml(2.7g)(22.58raraol)的N，N-二曱基曱艦縮二曱醇并將所得溶液回流2.5小時(shí)。在室溫下將混合物冷卻并添加20ml正己烷。佳J1乙酸乙酯/2-丙醇作為洗脫劑對(duì)獲得的油狀物進(jìn)行色譜法()。獲得了0.46g的黃白色固體。將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了0.213g的N-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-2-氟-苯基]-N-丙-2-炔基-甲磺酰胺(產(chǎn)率14.7%)。工H腿(400MHz，CDC13):52.35(1H，m)，2.92(3H，s)，3.11(3H,s)，3.15(3H，s)，4.43(2H，m)，5.61(1H，d，J=12.8Hz)，7.16—7.21(1H，m)，7.79(1H，d，J=12.8Hz)，7.91-7.94(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)。MS(ES)邁々=325(MH+)HPLC=91.63%制備例10:N-{2-氟-5-[3-(噢吻i2-M)-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基〗-苯基}一N-丙-2-;^—曱磺,將0.108g(0.56mmol)的(5-#J^-lH-吡哇-4-基)-瘞^"2-基-甲酮和0.198g(0.61鵬ol)的N-[5-(3-二甲^J^丙烯StJO-2-氟-苯基]-N-丙-2-甲磺§^在10ml水醋酸中的混合物回流2小時(shí)并通過減壓蒸餾脫除溶劑。向所得殘余物中添加15ml二氯曱烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離兩層，用10ml二氯曱烷洗滌水層。用10ml水洗滌有機(jī)層并將其在硫酸鎂上干燥。將二氯甲烷層蒸發(fā)至干，產(chǎn)生油狀物，該油狀物在乙酸乙酯的存在下產(chǎn)生156mg的N-(2-氟-5-[3-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-丙-2-絲-曱磺i^，為固體(產(chǎn)率61%)。力NMR(400MHz，CDC13):52.39(1H，s)，3.16(3H，s，)，4.50(2H，s)，7.14(1H，d，J=4.4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.70(1H，m)，8.07—8.09(1H，m)，8.18—8.21(1H，m)，8.24-8.26(1H，m)，8.7(1H，s)，8.80(1H，d，J=4.8Hz)。MS(ES)yz々=455(MH+)HPLC=94.9%ni.p.=149-153°C<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>組合物例5:5mg膠嚢劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>組合物例6:口服滴劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的化合物及其可藥用鹽其中R表示(C1-C6)烷基；R1選自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)炔基組成的組；X表示鹵原子；和Y選自由-CO-和-SO2-組成的組。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R是曱基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中H是甲基。4.權(quán)利要求1的^^物，其中K是丙-2-;^。5.權(quán)利要求1的^^物，其中X是氟。6.權(quán)利要求l的化合物，其中X是氯。7.選自由如下物質(zhì)組成的組的化合物N-{2-氟-5-[3-(#^"2-0-吡唑并[1，5-a]嗜咬-7-基]-苯基}-N-甲基-乙賺；N-{2-氯-5-[3-(噢^"2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-乙驗(yàn)；N-{2-氟-5-[3-(遙吻t2-絲)-吡唑并[1,5-a]嗜咬-7-基]-苯基}-N-甲基-曱磺艦N-{2-氯-5-[3-(蓉《^~2-絲)-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-甲基-甲磺,；和N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-丙-2-綠-曱磺薩；及其可藥用鹽。8.制備權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括使中間體(n):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R、R,、X和Y如(I)中定:O^Q是選自由N(二(C「C》娛基)、(C-C6)娛》?；?d-Q烷llj^且成的組的適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與中間體(in)瓦應(yīng)而且作為選擇，用酸處理所得到的游離堿形式的化合物以形成其鹽。9.權(quán)利要求8的方法，包括利用式(II)的中間體，其中Q選自由二甲氨基、甲^J^曱lLiJ且成的組。10.權(quán)利要求l中定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的焦慮的藥物中的用途。11.權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的癲癇的藥物中的用途。12.權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的睡眠障礙的藥物中的用途。13.權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的失眠的藥物中的用途。14.權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于誘發(fā)哺乳動(dòng)物的鎮(zhèn)靜-催眠的藥物中的用途。15.權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于誘發(fā)哺乳動(dòng)物的麻醉的藥物中的用途。16.權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物誘發(fā)睡眠所必需的時(shí)間及其持續(xù)期的藥物中的用途。17.權(quán)利要求l中定義的化合物在制備用于諫發(fā)哺乳動(dòng)物肌肉松弛的藥物中的用途。18.藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求l中定義的化合物，以及適量的藥用賦形劑或載體。19.制備式(VI)的烯胺酮中間體的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R、H、X和Y如上所述，該方法通過a)使相應(yīng)的苯乙酮(IV):其中R、X和Y如上所述，與N，N-二甲基甲,縮二甲醇或叔丁^JJ^(二曱^JO甲^J^;和b)使所得的式(V)的烯胺酮娛J^f匕<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V')其中R、X和Y如上所述，所述^^化是通過與氫化物形成陰離子然后與式ZR,的;^卣^J^,其中Z是卣原子且Id如上所述。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述氫化物是氫化鈉且Z是碘。21.權(quán)利要求19的制備式(VI)的烯胺酮中間體的方法，該方法通過使相應(yīng)的苯乙酮(V):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R、R,、X和Y如上述定義，與N,N-二甲基甲艦縮二曱醇或叔丁llJ^(二甲"iJO甲烷M。22.制備式(VII)的烯胺酮中間體的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R和X如上述定義，該方法通過使苯乙酮(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與N，N-二曱基曱,縮二甲醇^1。23.制備式(X)的烯胺酮中間體的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R、X和Y如上所述，該方法通過:a)使苯乙酮(VIII):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(vm)其中X如上所述，與N，N-二曱基甲,縮二甲醇^JI;和b)用式CIYR的相應(yīng)磺酰氯或羧酸酰氯，其中R和Y如上所述，使所得的式(IX)的烯胺酮;^化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>24.中間體烯胺酮化合物，它選自由如下化合物組成的組N-[5-(3-二曱遵基-丙烯?；?-2-氟-苯基]-N-曱基-乙麵；N-[2-氯-5-(3-二曱絲-丙烯?；?-苯基]-N-曱基-乙艦；N-[5-(3-二甲絲-丙烯^LiO-2-氟-苯基]-N-曱基-甲磺,；N-[2-氯-5-(3-二甲tt-丙烯^tJ0-苯基]-N-甲基-甲磺纖；和N-[5-(3-二甲絲-丙烯ifeJ0-2-氟-苯基]-N-丙-2-錄-甲磺纖。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X如上所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>全文摘要本發(fā)明提供了新穎的式(I)的鹵代吡唑并[1，5-a]嘧啶及其可藥用鹽，其中R、R₁、X和Y具有不同的含義。式(I)的化合物可用于治療或預(yù)防焦慮、癲癇和包括失眠在內(nèi)的睡眠障礙，而且可用于誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。本發(fā)明還提供了用于制備所述化合物和某些中間體的合成方法，以及中間體本身。文檔編號(hào)A61K31/519GK101243089SQ200680030396公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年6月15日優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日發(fā)明者A·古列塔,A·帕洛莫,L·安格拉達(dá)申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司