專利名稱：：納米微粒喹唑啉衍生物制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及納米微粒喹唑啉衍生物組合物，其用于治療過度增殖疾病，包括癌癥和其它腫瘤病患。發(fā)明概述這里所公開的組合物通常包括有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的納米微粒喹唑啉衍生物，和至少一種表面穩(wěn)定劑。所述表面穩(wěn)定劑通常吸附或結合于納米微粒喹唑啉衍生物顆粒的表面。任選，所述組合物可以包含藥學上可接受的載體和任何適宜的賦形劑。這里所公開的納米微粒喹唑啉衍生物組合物可以有效治療許多疾病或病患，包括但不限于過度增殖疾病，例如癌癥和其它腫瘤疾病。在一些實施方式中，這里所公開的藥用組合物可以包括喹唑啉衍生物，所述喹唑啉衍生物可有效作為激酶抑制劑、抗炎藥、抗菌劑、TNF-α產生抑制劑、T-細胞增殖抑制劑、抗微生物劑、抗病毒劑(例如抗HIV劑)、抗高血壓藥、抗弓形體藥、抗結核藥、人腺苷受體拮抗劑。本發(fā)明的優(yōu)選劑型是固體劑型，盡管可以使用任何藥學上可接受的劑型。本發(fā)明的另一方面涉及包含納米微粒喹唑啉衍生物的藥用組合物，在一些實施方式中，所述喹唑啉衍生物是埃羅替尼或其鹽。埃羅替尼，也稱作鹽酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，以商品名Tarceva出售。埃羅替尼是蛋白激酶抑制劑。這里所公開的藥用組合物可以包含納米微粒埃羅替尼顆?；蚱潲}，其具有吸附或結合于藥物顆粒表面的表面穩(wěn)定劑。本發(fā)明的一個實施方式包括一種納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物，其中所述納米微粒喹唑啉衍生物的藥物動力學特征不受服用該組合物的患者的進食或空腹狀態(tài)之影響。而在另一實施方式中，本發(fā)明包括一種納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物，其中給予空腹狀態(tài)患者該組合物生物等效于給予進食狀態(tài)患者該組合物。本發(fā)明又一實施方式涉及一種納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)藥用組合物，其還包括另外一種或多種用于治療過度增殖疾病(例如癌癥和其它腫瘤疾病)的化合物。例如，另外的化合物可以包括吉非替尼、pertuzamib、紫杉醇、順鉑、卡鉑、吉西他濱、貝伐單抗、替莫唑胺、舒尼替尼(sutent)、來氟米特、多西他賽、伊馬替尼、laptinib、canertinib、多柔比星、瓦他拉尼、索拉非尼、亞葉酸、卡培他濱、cetixuimab及其組合。所述一種或多種另外的化合物可以納米微粒顆粒或其它適宜的形式存在于藥用組合物中。本發(fā)明還公開了制備本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物的方法。這種方法包括在足以提供有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的納米微粒喹唑啉衍生物組合物的條件下，將所述納米微粒喹唑啉衍生物與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一定時間。所述一種或多種表面穩(wěn)定劑可以在所述喹唑啉衍生物顆粒尺寸減小之前、期間或之后與納米微粒喹唑啉衍生物接觸。本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物治療包括但不限于過度增殖疾病，優(yōu)選癌癥，更優(yōu)選非小細胞肺癌(NSCLC)的方法。這種方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明納米微粒喹唑啉衍生物組合物。使用本發(fā)明的納米微粒組合物的其它治療方法是本領域技術人員已知的。前述概述和下述詳述都是示例性和解釋性的，且預期提供對所要求保護的發(fā)明的進一步說明。根據(jù)下述本發(fā)明的詳細描述，本領域技術人員將輕易理解其它目的、優(yōu)點和新穎特征。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含喹唑啉衍生物(其可以包括喹唑啉胺衍生物，例如埃羅替尼或其鹽)的納米微粒組合物。該組合物包含喹唑啉衍生物和優(yōu)選至少一種吸附或結合于藥物表面的表面穩(wěn)定劑。該喹唑啉衍生物顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm。如′684專利所教導的，且如以下實施例所舉例說明的，并非所有表面穩(wěn)定劑與活性物質的組合都將生成穩(wěn)定的納米微粒組合物。然而，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，可以制備穩(wěn)定的納米微粒喹唑啉衍生物制劑。與相同喹唑啉衍生物的常規(guī)的、非納米微粒組合物相比，本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)制劑的優(yōu)點包括但不限于(1)片劑或其它固體劑型的尺寸更小；(2)獲得相同的藥理效果所需的藥物劑量更?。?3)生物利用率提高；(4)喹唑啉衍生物組合物在進食或空腹狀態(tài)下給藥時的藥物動力學特征基本相似；(5)喹唑啉衍生物組合物在進食或空腹狀態(tài)下給藥時的生物等效性；(6)喹唑啉衍生物組合物的溶出速率增加；和(7)喹唑啉衍生物組合物可以與其它用于治療過度增殖病患(例如癌癥和非小細胞肺癌)的活性物質結合使用。本發(fā)明還包括具有一種或多種無毒性的生理學上可接受的統(tǒng)稱為載體的載體、佐劑或賦形劑的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物。所述組合物可以被配制用于胃腸外注射(例如靜脈內、肌內或皮下注射)；以固體、液體或氣溶膠形式口服給藥；陰道、鼻、直腸、眼、局部(粉末、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內、道、鼻、直腸、眼、局部(粉末、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內、腹膜內或表面給藥；等。本發(fā)明的優(yōu)選劑型是固體劑型，但可以使用藥學可接受的任何劑型。示例性的固體劑型包括但不限于片劑、膠囊、香囊(sachets)、錠劑、散劑、丸劑或顆粒劑，并且所述固體劑型可以是例如速融(fastmelt)劑型、控釋劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延長釋放劑型、脈沖式釋放劑型、速釋和控釋混合劑型，或其組合。固體片劑是優(yōu)選的。本文使用如下提出的并貫穿該申請的幾個定義來描述本發(fā)明。如本文使用的，術語“有效平均顆粒尺寸小于約2000nm”意思為當通過例如沉降流分離(sedimentationflowfractionation)、光子相關光譜、光散射、盤離心和其它本領域技術人員已知的技術測量時，至少約50％的納米微粒喹唑啉衍生物顆粒(例如鹽酸埃羅替尼)的尺寸小于約2000nm。本領域技術人員將理解，如本文使用的，“約”將根據(jù)其應用的上下文在一定程度上變化。如果根據(jù)該術語應用的上下文，對于本領域技術人員而言，其使用不是清楚的，那么“約”意思是不超過具體表達(term)的正負10％。如本文使用的，關于穩(wěn)定的納米微粒喹唑啉衍生物顆粒(例如穩(wěn)定的埃羅替尼顆粒)，“穩(wěn)定的”意味著、但不限于一種或多種下述參數(shù)(1)所述顆粒不會因為粒子間吸引力而顯著絮凝或凝聚，顆粒尺寸也不會隨時間而顯著增加；(2)所述顆粒的物理結構不會隨時間而改變，例如從非晶相轉變?yōu)榫啵?3)所述顆粒是化學穩(wěn)定的；和/或(4)在制備本發(fā)明的納米顆粒過程中，所述喹唑啉衍生物沒有經歷處于或高于所述喹唑啉衍生物熔點的加熱步驟。術語“常規(guī)的”或“非納米微?；钚晕镔|”意思是增溶的(solubilized)活性物質或有效平均顆粒尺寸大于約2000nm的活性物質。本文所定義的納米微?；钚晕镔|的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm。如本文使用的短語“水難溶性藥物”指那些在水中溶解度小于約30mg/ml、小于約20mg/ml、小于約10mg/ml或小于約1mg/ml的藥物。如本文使用的，短語“治療有效量”意思是為需要這種治療的患者提供給予所述藥物所希望產生的特定藥理學反應的藥物劑量。要強調的是，在具體實例中，縱使本領域技術人員認為該劑量是治療有效的，但給予特定患者的藥物的治療有效量對于治療本文描述的病患/疾病并不總是有效的。A.本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物組合物的優(yōu)選特征1.提高的生物利用率與在先的常規(guī)喹唑啉衍生物制劑相比，本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)制劑預期表現(xiàn)出提高的生物利用率且僅需要較小的劑量。在本發(fā)明的一個實施方式中，當給予哺乳動物所述納米微粒喹唑啉衍生物組合物時，產生治療效果的劑量小于相同喹唑啉衍生物的非納米微粒劑型的劑量。2.改善的藥物動力學特征本發(fā)明還優(yōu)選提供包含至少一種納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)的組合物，所述組合物在被給予哺乳動物患者時具有所需的藥物動力學特征。包含至少一種喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)的組合物的所需藥物動力學特征優(yōu)選包括但不限于(1)當給藥后檢測哺乳動物患者血漿時，喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)的Cmax優(yōu)選大于以相同劑量給藥的相同喹唑啉衍生物非納米微粒制劑的Cmax；和/或(2)當給藥后檢測哺乳動物患者血漿時，喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)的AUC優(yōu)選大于以相同劑量給藥的相同喹唑啉衍生物非納米微粒制劑的AUC；和/或(3)當給藥后檢測哺乳動物患者血漿時，喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)的Tmax優(yōu)選小于以相同劑量給藥的相同喹唑啉衍生物非納米微粒制劑的Tmax。如本文使用的，所需的藥物動力學特征是在喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)初始劑量后測定的藥物動力學特征。3.服用所述組合物的患者的進食或空腹狀態(tài)不影響本發(fā)明喹唑啉衍生物組合物的藥物動力學特征。本發(fā)明包括喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物，其中喹唑啉衍生物的藥物動力學特征不會明顯受服用所述組合物的患者的進食或空腹狀態(tài)所影響。這意味著當在進食或空腹狀態(tài)下給予所述納米微粒喹唑啉衍生物組合物時，兩者所吸收藥物的量之間或藥物吸收速率之間基本沒有區(qū)別。對于常規(guī)埃羅替尼制劑，即TARCEVA，在有食物給藥時，埃羅替尼的吸收增加40％。就常規(guī)埃羅替尼制劑所觀察到的這個吸收上的顯著區(qū)別是不希望的。本發(fā)明的埃羅替尼制劑克服了這個問題，因為所述埃羅替尼制劑減少或優(yōu)選基本消除了在進食條件下給藥與空腹條件給藥顯著不同的吸收水平?；鞠耸澄镉绊懙膭┬偷囊嫣幇ㄔ黾踊颊弑憷?，從而提高患者依從性，因為患者不需要保證在進食狀態(tài)下服藥或是在空腹狀態(tài)下服藥。這是重要的，因為患者的依從性差可能會導致該藥物所針對的醫(yī)療病情的惡化。也就是說，對埃羅替尼依從性差的患者會導致非小細胞肺癌病情的惡化。4.本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物在進食或空腹狀態(tài)下給藥時的生物等效性本發(fā)明還提供了一種納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物，其中所述組合物對空腹狀態(tài)患者的給藥生物等效于所述組合物對進食狀態(tài)患者的給藥。當本發(fā)明喹唑啉衍生物組合物在進食或空腹狀態(tài)下給藥時，兩者間所述組合物的吸收差異優(yōu)選小于約40％，小于約35％，小于約30％，小于約25％、小于約20％，小于約15％，小于約10％，小于約5％或小于約3％。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明包括含有至少一種納米微粒喹唑啉衍生物的組合物，其中所述組合物對空腹狀態(tài)患者的給藥生物等效于所述組合物對進食狀態(tài)患者的給藥，特別是當通過美國食品藥物監(jiān)督管理局和相應的歐洲管理局(EMEA)給出的Cmax和AUC指導原則來確定時。在美國FDA指導原則下，如果AUC和Cmax的90％置信區(qū)間(CI)介于0.80至1.25之間，則兩種產品或方法是生物等效的(為管理目的，Tmax測量不與生物等效性相關)。根據(jù)歐洲EMEA指導原則，顯示兩種化合物或給藥條件之間生物等效性，則AUC的90％CI必須介于0.80至1.25之間，且Cmax的90％CI必須介于0.70至1.43之間。5.本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物的溶出特征本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物期望具有意想不到的引人注目的溶出特征。由于較快的溶出一般導致作用開始較快和生物利用率較高，所以給予的活性物質的快速溶出是優(yōu)選的。為改善喹唑啉衍生物的溶出特征和生物利用率，有用的是提高所述藥物的溶出度，以至于其達到接近100％的水平。本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物優(yōu)選具有的溶出特征是至少約20％的所述組合物在約5分鐘內溶解。在本發(fā)明的其它實施方式中，至少約30％或至少約40％的所述喹唑啉衍生物組合物在約5分種內溶解。在本發(fā)明的另一實施方式中，至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％或至少約80％的所述喹唑啉衍生物組合物在約10分種內溶解。最后，在本發(fā)明的另一實施方式中，至少約70％、至少約80％、至少約90％或約100％的所述喹唑啉衍生物組合物在約20分種內溶解。優(yōu)選在區(qū)分介質中測量溶出度。這種溶出介質將為兩種在胃液中溶出特征非常不同的產品產生兩條非常不同的溶出曲線；即所述溶出介質預示了組合物的體內溶出。示例性的溶出介質是含有0.025M表面活性物質十二烷基硫酸鈉的水介質。可以通過分光光度法進行溶解量的測定?？梢允褂眯D槳方法(歐洲藥典)來測量溶出度。6.本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物的再分散特征本發(fā)明的喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物的其它特征是所述組合物可再分散，使所述再分散的喹唑啉衍生物顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2微米。這是重要的，因為如果本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物在給藥時沒有再分散成基本為納米微粒的顆粒尺寸，則所述劑型可能失去將喹唑啉衍生物制成納米微粒顆粒尺寸所提供的益處。這是因為納米微?；钚晕镔|組合物受益于所述活性物質的小顆粒尺寸；如果所述活性物質在給藥后沒有再分散成小顆粒尺寸，則由于所述納米微粒系統(tǒng)極高的表面自由能和為實現(xiàn)總體自由能減少的熱力學驅動力，形成“凝塊”或凝聚的活性物質顆粒。隨著這種凝聚顆粒的形成，所述劑型的生物利用率可能下降。而且，如在生物相關的水介質中的重構/再分散所示，本發(fā)明的納米微粒喹唑啉衍生物組合物在給予哺乳動物(例如人類或動物)后，表現(xiàn)出所述納米微粒喹唑啉衍生物顆粒的顯著再分散，以至所述再分散的喹唑啉衍生物顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2微米。所述生物相關水介質可以是任何具有希望的離子強度和pH的水介質，所述希望的離子強度和pH構成所述介質生物相關性的基礎。所述希望的pH和離子強度是人體生理條件下代表性的pH和離子強度。例如，所述生物相關水介質可以是具有所述希望的pH和離子強度的電解質水溶液或任何鹽、酸或堿或其組合的水溶液。生物相關pH是現(xiàn)有技術公知的。例如，在胃中，所述pH范圍從略小于2(但通常大于1)直至4或5。在小腸中，所述pH范圍可以從4至6，而在結腸中，所述pH范圍可以從6至8。生物相關的離子強度也是現(xiàn)有技術公知的?？崭範顟B(tài)的胃液的離子強度約0.1M，而空腹狀態(tài)的腸液的離子強度約0.14。參見例如Lindahl等，“來自男性和女性的胃和近端空腸的液體的表征(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)”，Pharm.Res.，14(4)497-502(1997)。相信，測試溶液的pH和離子強度比具體化學內含物更關鍵。因此，可以通過強酸、強堿、鹽、單或多共軛酸堿對(即，弱酸和該酸的相應鹽)、一元或多元電解質等的許多組合，來獲得適當?shù)膒H和離子強度值。代表性的電解質溶液可以是(但不限于)濃度范圍從約0.001N至約0.1N的HCl溶液，和濃度范圍從約0.001M至約0.1M的NaCl溶液，及其組合。例如，電解質溶液可以是(但不限于)約0.1NHCl或更低濃度HCl、約0.01NHCl或更低濃度HCl、約0.001NHCl或更低濃度HCl、約0.1MNaCl或更低濃度NaCl、約0.01MNaCl或更低濃度NaCl、約0.001MNaCl或更低濃度NaCl，及其組合。在這些電解質溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl由于接近胃腸道的pH和離子強度條件，所以是最具代表性的人類空腹生理條件。0.001NHCl、0.01NHCl和0.1NHCl的電解質濃度分別對應于pH3、pH2和pH1。因此，0.01NHCl溶液模擬胃中存在的典型酸性條件。0.1MNaCl溶液提供了合理近似的、存在于機體各處(包括胃腸液)的離子強度條件，但是可以使用高于0.1M的NaCl溶液來模擬進食狀態(tài)下人類GI(胃腸)道內的條件。表現(xiàn)出希望的pH和離子強度的鹽、酸、堿或其組合的示例性溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣；乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣；碳酸/碳酸氫鹽十氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣；和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣。在本發(fā)明的其它實施方式中，如通過光散射方法、顯微鏡檢查法或其它適當方法測定的，本發(fā)明再分散的喹唑啉衍生物顆粒(再分散于水介質、生物相關介質或任何其它適當?shù)慕橘|)的有效平均顆粒尺寸小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小于約450nm、小于約400nm、小于約350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。適合測定有效平均顆粒尺寸的所述方法是本領域技術人員已知的。可以使用現(xiàn)有技術已知的任何適當方法測定再分散性。參見例如題為“包含聚合表面穩(wěn)定劑和丁二酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同組合的固體劑型納米微粒組合物(SolidDosenanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericsurfacestabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)”的第6,375,986號美國專利的實施例部分。7.與其它活性物質結合使用的喹唑啉衍生物組合物本發(fā)明的喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物還可以包含另外一種或多種用于治療過度增殖疾病(例如癌癥或其它腫瘤疾病)的化合物，或者所述喹唑啉衍生物組合物可以與這種化合物結合給藥。這種化合物的例子包括但不限于，抗癌藥，例如有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物應答調節(jié)劑、抗激素和抗雄激素。例如，另外的化合物可以包括吉非替尼、pertuzamib、紫杉醇、順鉑、卡鉑、吉西他濱、貝伐單抗、替莫唑胺、舒尼替尼、來氟米特、多西他賽、伊馬替尼、laptinib、canertinib、多柔比星、瓦他拉尼、索拉非尼、亞葉酸、卡培他濱、cetixuimab及其組合。B.組合物本發(fā)明提供了包含至少一種喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。所述表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附或結合于所述喹唑啉衍生物顆粒的表面。特別適用于本文的表面穩(wěn)定劑優(yōu)選物理地粘附或結合于所述納米微粒喹唑啉衍生物顆粒的表面，但不與所述喹唑啉衍生物顆?；蚱渥陨砥鸹瘜W反應。單獨吸附的所述表面穩(wěn)定劑分子基本沒有分子間交聯(lián)。本發(fā)明還包括具有一種或多種非毒性的生理學可接受的統(tǒng)稱為載體的載體、佐劑或賦形劑的喹唑啉衍生物組合物。所述組合物可以被配制，用于胃腸外注射(例如靜脈內、肌內或皮下)；以固體、液體或氣溶膠形式口服給藥；陰道、鼻、直腸、眼、局部(local)(散劑、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內、腹膜內或表面(topical)給藥；等。1.喹唑啉衍生物本發(fā)明組合物包含納米微粒喹唑啉衍生物，例如埃羅替尼或其鹽。喹唑啉的分子式喹唑啉衍生物可以包括任何具有式I的化合物在一些實施方式中，喹唑啉衍生物可以包括具有式I的化合物，其中每個取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，且彼此獨立地選自-H；-OH；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2；烷基和二烷基氨基；直鏈或支鏈的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；芳烷基；直鏈或支鏈的C1-6烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；-(亞烷基)氧基(烷基)；-CN；-NO2；-COOH；-COO(烷基)；-COO(芳基)；-C(O)NH(C1-6烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺?；?C1-6烷基)磺?；环蓟酋；话被酋；?，(C1-6烷基)氨磺?；?C1-6烷基)硫基；(C1-6烷基)磺酰胺基(sulfonamide)；芳基磺酰胺基(sulfonamide)；-NHNH2；-NHOH；芳基和雜芳基；且這里每個烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基部分可以任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代-OH；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2；烷基和二烷基氨基；直鏈或支鏈的C1-6烷基、C2-6烯基和炔基；芳烷基；直鏈或支鏈的C1-6烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；-(亞烷基)氧基(烷基)；-CN；-NO2；-COOH；-COO(烷基)；-COO(芳基)；-C(O)NH(C1-6烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺酰基；(C1-6烷基)磺酰基；芳基磺?；?；氨磺?；?，(C1-6烷基)氨磺?；?C1-6烷基)硫基；(C1-6烷基)磺酰胺基；芳基磺酰胺基；-NHNH2和-NHOH。在一些實施方式中，所述喹唑啉衍生物可以包括喹唑啉胺衍生物。例如喹唑啉胺衍生物可以包括4-喹唑啉胺衍生物。所述4-喹唑啉胺衍生物的4-氨基可以任選被烷基、烯基、炔基和/或芳基取代。例如，所述4-喹唑啉胺衍生物的4-氨基可以被苯基取代，該苯基進一步可以被烷基、烯基、炔基、芳基和/或鹵素基團取代。在一些實施方式中，所述4-喹唑啉胺衍生物包括以下子結構其中之一和在一些實施方式中，具有上述子結構的4-喹唑啉胺衍生物可以包括埃羅替尼、哌唑嗪、阿夫唑嗪、疊氮哌唑嗪(azidoprazosin)、布那唑嗪、特拉唑嗪、硫達唑嗪、多沙唑嗪、美他唑嗪或其鹽。在一些實施方式中，4-喹唑啉胺衍生物具有式II其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基和鹵素；且R8和R9獨立選自C1-6烷基和烷基烷氧基(例如，(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)如乙基甲氧基)。在一些實施方式中，所述喹唑啉衍生物或4-喹唑啉胺衍生物可以包括選自以下的化合物2-芳基-4-氧代-1-(4-喹唑啉基)喹唑啉、3-苯基-1-(4-喹唑啉基)-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代喹唑啉、3-苯基-1-(4-喹唑啉基)-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2-硫代喹唑啉、2-芳基-4-氧代-1-(4-喹唑啉基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉、2-芳基-1-(2-氯-4-喹唑啉基)-4-氧代-1，4-二氫喹唑啉、4-[4-(N-取代的氨基甲酰基)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-氯苯乙基氨基喹唑啉、[2-苯基-4(3H)-氧代-3-喹唑啉基氨基]-N-取代-芳基乙酰胺、4-(4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(3′-溴-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-[[3，4-(亞甲基二氧基)苯甲基]氨基]喹唑啉、2-哌啶子基-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-氨基-6，7-二甲氧基-2(4-雜環(huán)哌嗪-1-基)喹唑啉、4-氨基-6，7-二甲氧基-2[4-(取代的氧基乙氧基)哌啶子基]喹唑啉、雙-[1，2，4]三唑并[4，3-a4′，3′-c]喹唑啉、4-(S-丁硫基)喹唑啉、三唑并喹唑啉、4-(4-芳基-1-哌嗪基)喹唑啉、4-(3-取代的苯基氨基)喹唑啉、甲氧基羰基苯基氨基喹唑啉、2-肼基羰基苯基氨基喹唑啉、4-[4-(N-取代的(硫代)氨基甲?；?-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉、2-氧代咪唑并[4，5-e]喹唑啉、6，7-二甲氧基喹唑啉(例如，6-(2-甲氧基)乙氧基-7-甲氧基喹唑啉)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，及其混合物。在其它實施方式中，所述喹唑啉衍生物或4-喹唑啉胺衍生物選自埃羅替尼或其鹽、哌唑嗪或其鹽、特拉唑嗪或其鹽、布那唑嗪或其鹽、多沙唑嗪或其鹽、曲馬唑嗪(trimazosine)或其鹽、美他唑嗪或其鹽和阿夫唑嗪或其鹽。在一些優(yōu)選的實施方式中，所述喹唑啉衍生物是埃羅替尼或其鹽。也稱作鹽酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，以商標名Tarceva出售。埃羅替尼是蛋白激酶抑制劑。這里所公開的藥用組合物可以包含納米微粒埃羅替尼顆粒或其鹽，其具有吸附或結合于藥物顆粒表面的表面穩(wěn)定劑。2.表面穩(wěn)定劑用于喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)的表面穩(wěn)定劑的選擇是重要的(non-trivial)且需要廣泛的實驗，以實現(xiàn)所希望的制劑。因此，本發(fā)明涉及令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即可以制備納米微粒喹唑啉衍生物組合物。超過一種表面穩(wěn)定劑的組合可以用于本發(fā)明?？梢杂糜诒景l(fā)明的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機和無機的藥物賦形劑。這樣的賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子、離子、陰離子、陽離子和兩性離子的表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性實例包括羥丙基甲基纖維素(現(xiàn)在稱為羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商業(yè)獲得的Tween產品，例如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowax3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶性纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊、superione和triton)、伯洛沙姆(例如，PluronicF68和F108，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，Tetronic908，還已知為PoloxamineTM908，其是從連續(xù)添加環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至乙二胺所衍生的四功能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonX-200(其是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm和Haas))；CrodestasTMF-110，其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；p-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，還已知為Olin-lOG或SurfactantTM10-G(OlinChemicals，Stamford，CT)；CrodestasTMSL-40(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，其是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.)；癸?；?N-甲基葡糖酰胺；n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基β-D-吡喃麥芽糖苷；n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基β-D-麥芽苷；庚?；?N-甲基葡糖酰胺；n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基β-D-硫代葡糖苷；n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬?；?N-甲基葡糖酰胺；n-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷(n-noylβ-D-glucopyranoside)；辛?；?N-甲基葡糖酰胺；n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無規(guī)共聚物(例如PlasdoneS630)；等。有用的陽離子表面穩(wěn)定劑包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素、藻酸鹽、磷脂和非聚合化合物，例如兩性離子穩(wěn)定劑、聚-n-甲基吡啶、anthryulpyridiniumchloride、陽離子磷脂、脫乙酰殼多糖、聚賴氨酸、聚乙烯基咪唑、1，5-二甲基-1，5-二氮十一亞甲基聚甲溴化物、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨溴化物(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯二甲基硫酸鹽。其它有用的陽離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽離子脂質、锍、和季銨化合物，例如硬脂基三甲基氯化銨、芐基-二(2-氯乙基)乙基氯化銨、椰油三甲基氯化銨或椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨或椰油甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化銨或癸基二甲基羥乙基溴化銨、C12-15二甲基羥乙基氯化銨或C12-15二甲基羥乙基溴化銨、椰油二甲基羥乙基氯化銨或椰油二甲基羥乙基溴化銨、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基銨、十二烷基二甲基芐基氯化銨或十二烷基二甲基芐基溴化銨、十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4氯化銨或十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4溴化銨、N-烷基(C12-18)二甲基芐基氯化銨、N-烷基(C14-18)二甲基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三甲基鹵化銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、十二烷基三甲基氯化銨、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化的三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨和十二烷基二甲基芐基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、烷基芐基甲基氯化銨、烷基芐基二甲基溴化銨、C12三甲基溴化銨、C15三甲基溴化銨、C17三甲基溴化銨、十二烷基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二甲基鹵化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT336TM)、POLYQUAT10TM、溴化四丁基銨、芐基三甲基溴化銨、膽堿酯(例如脂肪酸膽堿酯)、苯扎氯銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨化合物(例如硬脂基三甲基氯化銨(stearyltrimoniumchloride)和二-硬脂基二甲基氯化銨(Di-stearyldimoniumchloride))、氯化或溴化十六烷基二甲基氯化銨(Di-stearyldimoniumchloride))、氯化或溴化十六烷基吡啶、季銨化的聚氧乙基烷基胺的鹵化物鹽、MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶鹽；胺(例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶)、胺鹽(例如十二烷基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡啶鹽和烷基咪唑鹽)和氧化胺；咪唑鹽(imideazoliniumsalts)；質子化的四取代丙烯酰胺；甲基化的四取代聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化銨]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶]；和陽離子瓜耳膠。這些示例性陽離子表面穩(wěn)定劑和其它有用的陽離子表面穩(wěn)定劑在下述文獻中描述J.Cross和E.Singer，CationicSurfactantsAnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker，1994)；P.和D.Rubingh(編輯)，CationicSurfactantsPhysicalChemistry(MarcelDekker，1991)；和J.Richmond，CationicSurfactantsOrganicChemistry，(MarcelDekker，1990)。非聚合的表面穩(wěn)定劑是任何非聚合的化合物，例如苯扎氯銨、碳化合物、磷化合物、氧化合物、鹵化合物、陽離子有機金屬化合物、四取代磷化合物、吡啶化合物、苯胺正離子化合物、銨化合物、羥銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和式NR1R2R3R4(+)的季銨化合物。關于式NR1R2R3R4(+)的化合物(i)R1-R4沒有一個是CH3；(ii)R1-R4的一個是CH3；(iii)R1-R4的三個是CH3；(iv)R1-R4都是CH3；(v)R1-R4的兩個是CH3，R1-R4的一個是C6H5CH2，且R1-R4的一個是7個碳原子或更少碳原子的烷基鏈；(vi)R1-R4的兩個是CH3，R1-R4的一個是C6H5CH2，且R1-R4的一個是19個碳原子或更多碳原子的烷基鏈；(vii)R1-R4的兩個是CH3，R1-R4的一個是C6H5(CH2)n基團，其中n＞1；(viii)R1-R4的兩個是CH3，R1-R4的一個是C6H5CH2，且R1-R4的一個包含至少一個雜原子；(ix)R1-R4的兩個是CH3，R1-R4的一個是C6H5CH2，且R1-R4的一個包含至少一個鹵素；(x)R1-R4的兩個是CH3，R1-R4的一個是C6H5CH2，且R1-R4的一個包含至少一個環(huán)狀片段；(xi)R1-R4的兩個是CH3，且R1-R4的一個是苯環(huán)；或(xii)R1-R4的兩個是CH3，且R1-R4的兩個是純粹的脂肪族片段。這類化合物包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶、二十二烷基三甲基氯化銨、勞拉氯銨、十六烷基二甲基芐基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、cethylaminehydrofluoride、氯烯丙基六亞甲基四胺氯化物(Quaternium-15)、氯化二硬脂基二甲基銨(distearyldimoniumchloride)(Quaternium-5)、十二烷基二甲基(乙基芐基)氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18鋰蒙脫石、鹽酸二甲基氨基乙基氯、鹽酸半胱氨酸、二乙醇銨POE(10)油烯基醚磷酸酯、二乙醇銨POE(3)油烯基醚磷酸酯、氯化牛脂基烴銨(tallowalkoniumchloride)、二甲基二十八烷基膨潤土銨(dimethyldioctadecylammoniumbentonite)、硬脂基二甲基芐基氯化銨(stearalkoniumchloride)、溴化度米芬(domiphenbromide)、2，6-二甲基苯基氨基氧乙基二乙基芐基苯甲酸銨、十四烷基二甲基芐基氯化銨、氯化月桂基三甲基銨(laurtrimoniumchloride)、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲基芐索氯銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化油烯基三甲基銨(oleyltrimoniumchloride)、聚季銨鹽-1(polyquaternium-l)、鹽酸普魯卡因、椰油基甜菜堿、硬脂基二甲基芐基氯化銨與膨潤土的反應產物(stearalkoniumbentonite)、硬脂基二甲基芐基氯化銨與水輝石的反應產物(stearalkoniumhectonite)、硬脂基三羥基乙基丙二胺二氫氟酸化物、氯化牛脂基三甲基銨和十六基三甲基溴化銨。所述表面穩(wěn)定劑可商業(yè)獲得和/或可通過現(xiàn)有技術已知的技術制備。這些表面穩(wěn)定劑的大部分是已知的藥物賦形劑，并在由AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain聯(lián)合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥用賦形劑手冊)(ThePharmaceuticalPress，2000)中詳細描述，其通過引用結合入本文。所述喹唑啉衍生物和表面穩(wěn)定劑可以任何適當比例(w/w)存在于這里所公開的藥用組合物中。例如，在一些實施方式中，所述藥用組合物包含喹唑啉衍生物(其可以包括埃羅替尼)和表面穩(wěn)定劑，其比例約為20∶1、15∶1、10∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1(w/w)，或者任何由所述比例所規(guī)定的范圍(例如，但不限于約20∶1-2∶1，約10∶1-4∶1，和約8∶1-5∶1)。3.其它藥物輔料根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以包括一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑和其它賦形劑。這類賦形劑是現(xiàn)有技術已知的。填充劑的實例是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實例是各種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素(例如AvicelPH101和AvicelPH102微晶纖維素)和硅化的微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。適當?shù)臐櫥瑒?包括對待壓制粉末的流動性起作用的物質)是膠體二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。甜味劑的實例是任何天然或人工的甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己基氨基磺酸鹽(cyclamate)、天冬甜素和安賽蜜(acsulfame)。調味劑的實例是Magnasweet(商標為MAFCO)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐劑的實例是山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其它酯類(例如對羥基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙醇或芐醇)、酚類化合物(例如苯酚)或四取代化合物(quarternarycompounds)(例如苯扎氯銨)。適當?shù)南♂寗┌ㄋ帉W可接受的惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類和/或任何上述物質的混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素，例如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖，例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氫鈣，例如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。適當?shù)谋澜鈩┌ㄝp度交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉(cornstarch)、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉(maizestarch)和改性淀粉；交聯(lián)羧甲酸纖維素鈉；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；淀粉羥乙酸鈉；及其混合物。發(fā)泡劑的實例是泡騰對(effervescentcouples)，例如有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。例如，適當?shù)挠袡C酸包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、脂肪酸、琥珀酸和海藻酸及其酸酐和酸鹽。例如，適當?shù)奶妓猁}和碳酸氫鹽包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。或者，僅泡騰對的碳酸氫鈉組分可存在。4.納米微粒喹唑啉衍生物顆粒尺寸本發(fā)明的組合物含有納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)顆粒，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm(即，2微米)。在本發(fā)明其它實施方式中，如光散射方法、顯微鏡檢查法或其它適當方法所測定的，所述納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。“有效平均顆粒尺寸小于約2000nm”的意思是當通過上述技術測量時，至少50％重量的喹唑啉衍生物顆粒的顆粒尺寸小于有效平均數(shù)，即小于約2000nm、小于約1900nm、小于約1800nm等。優(yōu)選地，至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、或至少約99％的喹唑啉衍生物顆粒的顆粒尺寸小于有效平均數(shù)，即小于約2000nm、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm等。在本發(fā)明中，納米微粒喹唑啉衍生物組合物的D50值是50％重量的所述喹唑啉衍生物顆粒的尺寸處于其下的顆粒尺寸。類似地，D90是90％重量的所述喹唑啉衍生物顆粒的尺寸處于其下的顆粒尺寸。在這里所公開的組合物的一些實施方式中，如光散射方法、顯微鏡檢查法或其它適當方法所測定的，所述D50小于約2000nm(即，2微米)、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。在這里所公開的組合物的其它實施方式中，如光散射方法、顯微鏡檢查法或其它適當方法所測定的，所述D90小于約2000nm(即，2微米)、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。5.喹唑啉衍生物和表面穩(wěn)定劑的濃度喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)和一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對量可以在很大程度上變化。例如，單一組分的最佳量可以取決于所選擇的特定的喹唑啉衍生物、親水親脂平衡值(HLB)、熔點和所述穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等?；卩蜻苌锖椭辽僖环N表面穩(wěn)定劑(不包括其它賦形劑)的總合重量，喹唑啉衍生物的濃度可以是從約99.5％重量至約0.001％重量，從約95％重量至約0.1％重量，或者從約90％重量至約0.5％重量?；卩蜻苌锖椭辽僖环N表面穩(wěn)定劑(不包括其它賦形劑)的總合并干重，所述至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可以是從約0.5％重量至約99.999％重量，從約5.0％重量至約99.9％重量，或者從約10％重量至約99.5％重量。5.示例性的納米微粒埃羅替尼片劑下面給出了幾種示例性的埃羅替尼片劑。這些實例不是要在任何方面限制權利要求書，而是提供可用于本發(fā)明方法的埃羅替尼的示例性片劑。這種示例性片劑還可以包括包衣物質。C.制備納米微粒喹唑啉衍生物組合物的方法例如，可以使用研磨、均一化(homogenization)、沉淀、低溫(cryogenic)或乳化技術來制備納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物?！?84專利中描述了制備納米微?；钚晕镔|組合物的示例性方法。制備納米微?；钚晕镔|組合物的方法還在下述專利中描述美國專利第5,518,187號，題為“研磨藥物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利第5,718,388號，題為“研磨藥物的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利第5,862,999號，題為“研磨藥物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利第5,665,331號，題為“納米微粒藥物與晶體成長改性劑的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthmodifiers)”；美國專利第5,560,932號，題為“納米顆粒藥物的微量沉淀(MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgents)”；美國專利第5,543,133號，題為“制備含有納米顆粒的X射線造影組合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)”；美國專利第5,534,270號，題為“制備穩(wěn)定的藥物納米顆粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)”；美國專利第5,510,118號，題為“制備含有納米顆粒的治療組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”；和美國專利第5,470,583號，題為“制備含有帶電磷脂的納米顆粒組合物以減少聚集的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)”；其全部通過引用特別結合入本文。所得到的納米微粒喹唑啉衍生物組合物或分散體可用于固體或液體劑型，例如液體分散體、凝膠、氣溶膠、軟膏、乳膏、控釋制劑、速融制劑、凍干制劑、片劑、膠囊、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑、速釋和控釋混合制劑等。1.研磨以獲得納米微粒喹唑啉衍生物分散體研磨喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)以獲得納米微粒分散體，其包括分散喹唑啉衍生物顆粒于液體分散介質，喹唑啉衍生物在該介質中是難溶的并可分散的，隨后在研磨介質存在下采用機械方法來減小喹唑啉衍生物顆粒尺寸至希望的有效平均顆粒尺寸。例如，所述分散介質可以是水、紅花油、乙醇、t-丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優(yōu)選的分散介質是水?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小喹唑啉衍生物顆粒的尺寸?；蛘撸梢栽谘心ブ盎蛑髮⑺鲟蜻苌镱w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。其它化合物(例如稀釋劑)可以在尺寸減小過程中添加至所述喹唑啉衍生物/表面穩(wěn)定劑組合物?？梢赃B續(xù)或以分批模式制備分散體。2.沉淀以獲得納米微粒喹唑啉衍生物組合物生成希望的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物的另一方法是通過微量沉淀。該方法是在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種提高膠體穩(wěn)定性的表面活性劑存在下且不合任何痕量毒性溶劑或增溶的重金屬雜質情況下，制備難溶性活性物質的穩(wěn)定分散體。例如，該方法包括(1)在適當溶劑中溶解喹唑啉衍生物；(2)將步驟(1)的制劑添加至包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中；和(3)使用適當?shù)姆侨軇┏恋聿襟E(2)的制劑。所述方法隨后可通過透析或透濾除去任何生成的鹽(如果存在)，并可通過常規(guī)方法濃縮所述分散體。3.均一化以獲得納米微粒喹唑啉衍生物組合物題為“制備含有納米顆粒的治療組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”的第5,510,118號美國專利中描述了制備活性物質納米微粒組合物的示例性均一化方法。該方法包括將喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)顆粒分散于液體分散介質中，隨后使所述分散體經歷均一化，以減小所述喹唑啉衍生物顆粒的尺寸至希望的有效平均顆粒尺寸?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小喹唑啉衍生物顆粒尺寸?；蛘撸梢栽谀ニ橹盎蛑髮⑧蜻苌镱w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸?？梢栽谒龀叽鐪p小過程之前、期間或之后添加其它化合物(例如稀釋劑)至所述喹唑啉衍生物/表面穩(wěn)定劑組合物?？梢赃B續(xù)或以分批模式制備分散體。4.低溫方法獲得納米微粒喹唑啉衍生物組合物形成希望的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物的另一種方法是通過向液體中噴霧冷凍(SFL)。該項技術包括使用具有穩(wěn)定劑的喹唑啉衍生物的有機溶液或有機水溶液，將該溶液注入低溫液體(例如液氮)中。喹唑啉衍生物溶液液滴的冷凍速率足以使結晶和顆粒生長最小化，從而形成納米結構的喹唑啉衍生物顆粒。依賴于溶劑系統(tǒng)和工藝條件的選擇，所述納米微粒喹唑啉衍生物顆粒可以有不同的顆粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免所述喹唑啉衍生物顆粒凝聚或熟成的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補充技術，超速冷凍(URF)也可以用于產生等同納米結構的表面積大大增加的喹唑啉衍生物顆粒。URF包括在低溫基底之上的具有穩(wěn)定劑的喹唑啉衍生物的有機溶液或有機水溶液。5.乳化方法獲得納米微粒喹唑啉衍生物組合物形成希望的納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物的另一種方法是模板乳化。模板乳化產生納米結構的喹唑啉衍生物顆粒，其具有控制的顆粒尺寸分布和快速溶出性能。該方法包括制備水包油的乳劑，然后用含有喹唑啉衍生物和穩(wěn)定劑的非水溶液膨脹。喹唑啉衍生物顆粒的顆粒尺寸分布是加載喹唑啉衍生物之前乳劑液滴大小的直接結果，這個性質可以在此工藝中得到控制和優(yōu)化。此外，通過選擇使用溶劑和穩(wěn)定劑，可以獲得乳劑穩(wěn)定性，并且沒有Ostwald成熟或Ostwald成熟受到抑制。隨后，除去溶劑和水，并回收穩(wěn)定化的納米結構的喹唑啉衍生物顆粒。通過適當?shù)乜刂乒に嚄l件，可以獲得喹唑啉衍生物顆粒的各種形態(tài)。1997年4月24日出版的Pace等人的國際專利申請第WO97/144407號，公開了具有平均尺寸為100nm至300nm的水不溶性生物活性化合物的顆粒，其制備方法如下將該化合物溶于溶液中，然后在適當表面改性劑的存在下，使該溶液噴霧進入壓縮的氣體、液體或超臨界液體中。D.使用本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物的方法本發(fā)明提供了快速升高患者血漿中喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)水平的方法。該方法包括口服給予患者有效量的本發(fā)明含有納米微粒喹唑啉衍生物的組合物。根據(jù)標準的藥物動力學實踐，所述納米微粒喹唑啉衍生物組合物優(yōu)選在所述組合物的起始劑量之后少于約6小時、少于約5小時、少于約4小時、少于約3小時、少于約2小時、少于約1小時或少于約30分鐘內產生最大血漿濃度。本發(fā)明的組合物用于治療過度增殖病患，包括但不限于癌癥和其它腫瘤疾病。這些癌癥包括但不限于腦癌、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳房癌、頭癌和頸癌、食管癌、婦產科癌和甲狀腺腫癌?，F(xiàn)已表明，鹽酸埃羅替尼可治療至少一種在先化療方案失敗后的將局部惡化或轉移性非小細胞非癌(NSCLC)患者。本發(fā)明的組合物也用于治療NSCLC。本發(fā)明的喹唑啉衍生物組合物可經由任何常規(guī)方法給予患者，包括但不限于經口、經直腸、耳、眼、腸胃外(例如，靜脈、肌內或皮下)、腦池內、肺、陰道內、腹膜內、局部(例如，散劑、軟膏或滴劑)或作為口腔或鼻腔噴霧。如本文使用的，術語“患者”用以指動物，優(yōu)選包括人類或非人類的哺乳動物。術語“病人”和“患者”可以互換使用。適合胃腸外注射的組合物可以包括生理學可接受的無菌水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳濁液，以及用于溶解稀釋成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。適當?shù)乃蚍撬d體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適當?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)。例如，可以通過下述方法保持適當?shù)牧鲃有允褂冒?例如卵磷脂)，在分散體情況下維持需要的顆粒尺寸，和使用表面活性劑。納米微粒喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)組合物還可以含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可通過各種抗細菌和抗真菌劑來確保防止微生物生長，所述抗細菌和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸等。其還可以希望包括等滲物質，例如糖、氯化鈉等。可以通過使用延緩吸收的物質導致所述可注射藥物形式的延長的吸收，所述延緩吸收的物質例如單硬脂酸鋁和明膠。用于口服給藥的固體劑型包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，所述活性物質與至少一種下述物質混合(a)一種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)充填劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽(alignates)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩聚劑，例如石蠟；(g)吸收加速劑，例如季銨鹽化合物；(h)潤濕劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，例如高嶺土和皂土；和(j)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。對于膠囊、片劑和丸劑，劑型還可以包含緩沖劑。用于口服給藥的液體劑型包括藥學可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了喹唑啉衍生物(例如埃羅替尼或其鹽)，所述液體劑型可以包含現(xiàn)有技術中普遍使用的惰性稀釋劑，例如水或其體劑型可以包含現(xiàn)有技術中普遍使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑。示例性的乳化劑是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨醇的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。除了這類惰性稀釋劑，所述組合物還可以包括佐劑(例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑)、甜味劑、調味劑和芳香劑。本文使用的關于喹唑啉衍生物劑量的“治療有效量”意思是為大量需要這種治療的患者提供給予喹唑啉衍生物所希望產生的特定藥理學反應的藥物劑量。要強調的是，在具體實例中，縱使本領域技術人員認為該劑量是“治療有效量”，但給予特定患者的藥物的治療有效量對于治療本文描述的疾病并不總是有效的。要進一步理解，在特定情況下，喹唑啉衍生物的劑量以口服劑量測定，或者與血中測定的藥物水平相關。普通技術人員將理解，喹唑啉衍生物的有效量可以通過經驗確定，并可以純的形式或者以藥學可接受的鹽、酯或前藥形式(當存在這類形式時)使用?？梢愿淖儽景l(fā)明納米微粒組合物中喹唑啉衍生物的實際劑量水平，以獲得一定量喹唑啉衍生物，以便對于特定的組合物和給藥方法而言，有效地獲得所希望的治療反應。因此，所選擇的劑量水平取決于希望的治療效果、給藥途徑、所給予的埃羅替尼的效價、希望的治療持續(xù)時間和其它因素。劑量單位組合物可以含有劑量約數(shù)的量，用以構成每日劑量。然而，應該理解，針對任一特定病人的特定劑量水平取決于多個因素要實現(xiàn)的細胞或生理反應的類型或程度；所使用的特定物質或組合物的活性；所使用的特定物質或組合物；所述病人的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所述物質的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所述特定物質聯(lián)合使用或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領域公知的類似因素。給出下列實施例以說明本發(fā)明。應當理解的是，本發(fā)明不限于這些實施例中所述的特殊條件或細節(jié)。在整個說明書中，任何且所有對于公眾可獲得的文件(包括美國專利)的參考都通過引用而特別并入本文。實施例1本實施例的目的是制備納米微粒埃羅替尼組合物。將5％(w/w)鹽酸埃羅替尼(供應商CamidaLtd，TowerHouse，NewQuay，Clonmel，Co.Tipperary，Ireland；廠商ElkimiaInc.6221，DesRossignols，Laval，Qc，Canada，H7L5T6)、2％(w/w)Pharmacoat603(羥丙基甲基纖維素)和93％(w/w)去離子水的水分散體，連同500微米PolyMill研磨介質(DowChemical)(89％介質負載)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也參見美國專利第6,431,476號)室內研磨。以2500rpm的速度將該混合物研磨60分鐘。用顯微鏡法分析磨碎的組合物，并測量磨碎的鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)進行顯微鏡法分析。顯微鏡法顯示，存在對布朗運動敏感的鹽酸埃羅替尼的納米微粒。觀察到多數(shù)分析樣品出現(xiàn)明顯的絮凝，并存在未磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中測量磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒的顆粒尺寸。開始時測量鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸，然后在60秒聲處理之后再進行測量。結果如下表1中所示。本實施例證明了一次不成功的制備納米微粒鹽酸埃羅替尼組合物的嘗試，因為該組合物在聲處理之前的D50大于2000nm。實施例2本實施例的目的是制備納米微粒埃羅替尼組合物。將5％(w/w)鹽酸埃羅替尼、1.25％(w/w)PlasdoneS630(CopovidoneK25-34；醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的隨機共聚物)和0.25％(w/w)十二烷基硫酸鈉的水分散體，連同500微米PolyMill研磨介質(DowChemical)(89％介質負載)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也參見美國專利第6,431,476號)室內研磨。以2500rpm的速度將該混合物研磨120分鐘。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中測量磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒的顆粒尺寸。開始時測量鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸，然后在60秒聲處理之后再進行測量。結果如下表2中所示。本實施例證明了一次不成功的制備納米微粒鹽酸埃羅替尼組合物的嘗試，因為該組合物在聲處理之前的D50大于2000nm。實施例3本實施例的目的是制備納米微粒埃羅替尼組合物。將5％(w/w)鹽酸埃羅替尼、1.25％(w/w)PlasdoneK29/32(PovidoneK29/32)和0.05％(w/w)多庫脂鈉的水散體，連同500微米PolyMill研磨介質(DowChemical)(89％介質負載)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也參見美國專利第6,431,476號)室內研磨。以2500rpm的速度將該混合物研磨60分鐘。用顯微鏡法分析磨碎的組合物，并測量磨碎的鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)進行顯微鏡法分析。顯微鏡法表明，樣品顯得分散良好，且可見納米微粒鹽酸埃羅替尼顆粒。布朗運動清晰明顯。有一些未磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒的跡象。也可能有一些晶體生長的跡象。沒有絮凝的跡象。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中測量磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒的顆粒尺寸。開始時測量鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸，然后在60秒聲處理之后再進行測量。結果如下表3中所示。本實施例證明了一次成功的制備納米微粒鹽酸埃羅替尼組合物的嘗試，因為該組合物在聲處理之前的D50小于2000nm。但是，平均值、D90和D95測定結果表明有較大的顆粒尺寸，說明存在未磨碎的藥物顆粒。實施例4本實施例的目的是制備納米微粒埃羅替尼組合物。將5％(w/w)鹽酸埃羅替尼、1.25％(w/w)HPC-SL(羥丙基纖維素)和0.05％(w/w)多庫脂鈉的水分散體，連同500微米PolyMill研磨介質(DowChemical)(89％介質負載)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也參見美國專利第6,431,476號)室內研磨。以3500rpm的速度將該混合物研磨60分鐘。用顯微鏡法分析磨碎的組合物，并測量磨碎的鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)進行顯微鏡法分析。對于未稀釋的樣品，顯微鏡法表明，存在離散的且對布朗運動敏感的鹽酸埃羅替尼納米顆粒。明顯有一些未磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒。對于稀釋的樣品，可觀察到布朗運動，且沒有鹽酸埃羅替尼晶體生長的跡象?？捎^察到絮凝，且可見少量未磨碎的鹽酸埃羅替尼。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中測量磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒的顆粒尺寸。開始時測量鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸，然后在60秒聲處理之后再進行測量。結果如下表4中所示。本實施例證明了一次不成功的制備納米微粒鹽酸埃羅替尼組合物的嘗試，因為該組合物在聲處理之前的D50大于2000nm。實施例5本實施例的目的是制備納米微粒埃羅替尼組合物。將5％(w/w)鹽酸埃羅替尼、1.25％(w/w)PlasdoneS630(CopovidoneK25-34)、0.05％(w/w)十二烷基硫酸鈉的水分散體，連同500微米PolyMill研磨介質(DowChemical)(89％介質負載)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也參見美國專利第6,431,476號)室內研磨。以2500rpm的速度將該混合物研磨120分鐘。用顯微鏡法分析磨碎的組合物。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)進行顯微鏡法分析。對于未稀釋的樣品，顯微鏡法表明，存在離散的且對布朗運動敏感的鹽酸埃羅替尼納米顆粒。明顯有一些未磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒。對于稀釋的樣品，可觀察到布朗運動，且沒有鹽酸埃羅替尼晶體生長的跡象?？捎^察到絮凝，且可見少量未磨碎的鹽酸埃羅替尼。對于研磨的組合物的兩個不同樣品，用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中測量磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒的顆粒尺寸。開始時測量鹽酸埃羅替尼的顆粒尺寸，然后在60秒聲處理之后再進行測量。結果如下表5中所示。本實施例證明了一次成功的制備納米微粒鹽酸埃羅替尼組合物的嘗試，因為該組合物在聲處理之前的D50小于2000nm。但是，平均值、D90和D95測定結果表明有較大的顆粒尺寸，說明存在未磨碎的藥物顆粒。實施例6本實施例的目的是制備納米微粒埃羅替尼組合物。將5％(w/w)鹽酸埃羅替尼、1.25％(w/w)PlasdoneK-17(PovidoneK17)和0.05％(w/w)苯扎氯銨的水分散體，連同500微米PolyMill研磨介質(DowChemical)(89％介質負載)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也參見美國專利第6,431,476號)室內研磨。以2500rpm的速度將該混合物研磨120分鐘。用顯微鏡法分析磨碎的鹽酸埃羅替尼組合物。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)進行顯微鏡法分析。顯微鏡法表明，存在表現(xiàn)布朗運動的鹽酸埃羅替尼納米顆粒。然而，在納米微粒鹽酸埃羅替尼漿中發(fā)現(xiàn)有相當?shù)男跄?。未磨碎的鹽酸埃羅替尼顆粒也非常明顯。絮凝的程度使樣品外觀上顯得混濁。由于難以控制燈％(lamp％)，所以沒有對磨碎的鹽酸埃羅替尼進行顆粒尺寸測量。本領域技術人員應理解，可以對本發(fā)明的方法和組合物進行各種調整和改變，且不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，只要所述調整和改變在所附權利要求書及其等同替代的范圍之內，預期本發(fā)明涵蓋該發(fā)明的調整和改變。權利要求1.一種穩(wěn)定的納米微粒喹唑啉衍生物組合物，該組合物包括(a)有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的至少一種喹唑啉衍生物或其鹽的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權利要求1的組合物，其中所述納米微粒喹唑啉衍生物是喹唑啉胺衍生物或其鹽。3.權利要求2的組合物，其中所述喹唑啉胺衍生物是埃羅替尼或其鹽。4.權利要求1至3中任一項的組合物，其中所述納米微粒喹唑啉衍生物顆粒選自晶相、非晶相、半晶相、半非晶相及其混合物。5.權利要求1至4中任一項的組合物，其中所述納米微粒喹唑啉衍生物顆粒的有效平均顆粒尺寸選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小、于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約100nm、小于約75nm和小于約50nm。6.權利要求1至5中任一項的組合物，其中所述組合物經配制(a)用于選自以下的給藥口服給藥、肺部給藥、直腸給藥、結腸給藥、胃腸外給藥、腦池內給藥、陰道內給藥、腹膜內給藥、眼部給藥、耳部給藥、局部給藥、口腔給藥、鼻內給藥和表面給藥；(b)制成選自以下的劑型液體分散體、凝膠、氣溶膠、軟膏、乳膏、凍干制劑、片劑、膠囊；(c)制成選自以下的劑型控釋制劑、速融制劑、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑和速釋與控釋的混合制劑；或(d)(a)、(b)和(c)的任意組合。7.權利要求6的組合物，其中所述組合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或其組合。8.權利要求1至7中任一項的組合物，其中(a)基于不包括其它賦形劑的所述喹唑啉衍生物和至少一種表面穩(wěn)定劑的總合重量，所述喹唑啉衍生物以選自下述的量存在約99.5％重量至約0.001％重量，約95％重量至約0.1％重量，和約90％重量至約0.5％重量；(b)基于不包括其它賦形劑的所述喹唑啉衍生物和至少一種表面穩(wěn)定劑的總合并干重，所述表面穩(wěn)定劑以選自下述的量存在約0.5％重量至約99.999％重量，約5.0％重量至約99.9％重量，和約10％重量至約99.5％重量；或(c)其組合。9.權利要求1至8中任一項的組合物，所述組合物進一步包括至少一種主要的表面穩(wěn)定劑和至少一種次要的表面穩(wěn)定劑。10.權利要求1至9中任一項的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、非離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑和離子表面穩(wěn)定劑。11.權利要求1至10中任一項的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶、明膠、酪蛋白、磷脂、右旋糖苷、甘油、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶性纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、伯洛沙姆、乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、帶電磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸氧丙烯嵌段共聚物、帶電磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、p-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基β-D-吡喃麥芽糖苷、n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基β-D-麥芽苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基β-D-硫代葡糖苷、n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的無規(guī)共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素、陽離子藻酸鹽、陽離子非聚合化合物、陽離子磷脂、陽離子脂質、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯二甲基硫酸鹽、十六烷基三甲基溴化銨、化合物、季銨化合物、芐基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三甲基氯化銨、椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨、椰油甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基溴化銨、C12-15二甲基羥乙基氯化銨、C12-15二甲基羥乙基溴化銨、椰油二甲基羥乙基氯化銨、椰油二甲基羥乙基溴化銨、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基銨、十二烷基二甲基芐基氯化銨、十二烷基二甲基芐基溴化銨、十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4氯化銨、十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4溴化銨、N-烷基(C12-18)二甲基芐基氯化銨、N-烷基(C14-18)二甲基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三甲基鹵化銨、烷基-三甲基銨鹽、二烷基-二甲基銨鹽、十二烷基三甲基氯化銨、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化的三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、十二烷基二甲基芐基氯化銨、二烷基苯烷基氯化基甲基氯化銨、十二烷基二甲基芐基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、烷基芐基甲基氯化銨、烷基芐基二甲基溴化銨、C12三甲基溴化銨、C15三甲基溴化銨、C17三甲基溴化銨、十二烷基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯化銨、二甲基氯化銨、烷基二甲基鹵化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨化合物、溴化十六烷基吡啶、氯化十六烷基吡啶、季銨化的聚氧乙基烷基胺的鹵化物鹽、烷基吡啶鹽、胺、胺鹽、氧化胺、咪唑鹽、質子化的四取代丙烯酰胺、甲基化的四取代聚合物和陽離子瓜耳膠。12.權利要求1至11中任一項的組合物，其中所述組合物是生物粘附的。13.權利要求1至12中任一項的組合物，其中所述組合物在進食條件下給藥與在空腹條件下給藥相比，不產生顯著不同的吸收水平。14.權利要求1至13中任一項的組合物，其中所述組合物對空腹狀態(tài)患者給藥生物等效于對進食狀態(tài)患者給藥。15.權利要求1至14中任一項的組合物，所述組合物還包含另外一種或多種用于治療過度增殖疾病的活性物質。16.權利要求15的組合物，其中所述活性物質選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物應答調節(jié)劑、抗激素和抗雄激素。17.包含至少一種喹唑啉衍生物或其鹽的喹唑啉衍生物組合物，其中對人給藥時，所述至少一種喹唑啉衍生物或其鹽在進食條件下給藥與在空腹條件下給藥相比，不產生顯著不同的吸收水平。18.權利要求17的組合物，其中所述組合物對空腹狀態(tài)患者給藥生物等效于對進食狀態(tài)患者給藥。19.一種穩(wěn)定的納米微粒喹唑啉衍生物組合物，所述組合物包含(a)有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的至少一種喹唑啉衍生物或其鹽的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑，其中對哺乳動物給藥時，所述組合物產生治療效果的劑量小于相同喹唑啉衍生物的非納米微粒劑型的劑量。20.包含至少一種喹唑啉衍生物或其鹽的喹唑啉衍生物組合物，其中所述組合物(a)當給藥后檢測哺乳動物患者血漿時，喹唑啉衍生物的Cmax大于以相同劑量給藥的相同喹唑啉衍生物非納米微粒制劑的Cmax；(b)當給藥后檢測哺乳動物患者血漿時，喹唑啉衍生物的AUC大于以相同劑量給藥的相同喹唑啉衍生物非納米微粒制劑的AUC；(c)當給藥后檢測哺乳動物患者血漿時，喹唑啉衍生物的Tmax小于以相同劑量給藥的相同喹唑啉衍生物非納米微粒制劑的Tmax；或者(d)(a)、(b)和(c)的任何組合。21.一種制備納米微粒喹唑啉衍生物或其鹽的方法，所述方法包括在足以提供有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的納米微粒喹唑啉衍生物組合物的條件下，將喹唑啉衍生物顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一定時間。22.權利要求21的方法，其中所述喹唑啉衍生物是喹唑啉胺衍生物或其鹽。23.權利要求22的方法，其中所述喹唑啉胺衍生物是埃羅替尼或其鹽。24.權利要求21至23中任一項的方法，其中所述接觸包括研磨、濕法研磨、均一化、冷凍、模板乳化、沉淀或其組合。25.一種治療過度增殖疾病的方法，所述方法包括給予穩(wěn)定的納米微粒喹唑啉衍生物組合物，所述組合物包含(a)有效平均顆粒尺寸小于約2000nm的至少一種喹唑啉衍生物或其鹽的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。26.權利要求25的方法，其中所述喹唑啉衍生物是喹唑啉胺衍生物或其鹽。27.權利要求26的方法，其中所述喹唑啉胺衍生物是埃羅替尼或其鹽。28.權利要求25至27中任一項的方法，其中所述過度增殖疾病是癌癥。29.權利要求28的方法，其中所述癌癥是非小細胞肺癌。30.權利要求25至29中任一項的方法，其中所述納米微粒埃羅替尼顆粒的有效平均顆粒尺寸選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1000nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約100nm、小于約75nm和小于約50nm。全文摘要本發(fā)明涉及納米微粒喹唑啉衍生物組合物，其具有改良的藥物動力學特征和減少的進食/空腹差異。所述組合物的納米微粒喹唑啉衍生物顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約2000nm，且用于治療過度增殖疾病，例如癌癥和其它腫瘤疾病。所述組合物可以包含喹唑啉胺衍生物，例如埃羅替尼或其鹽。文檔編號A61K9/14GK101198314SQ200680021016公開日2008年6月11日申請日期2006年4月12日優(yōu)先權日2005年4月12日發(fā)明者G·利弗西奇,S·詹金斯申請人:伊蘭制藥國際有限公司