專利名稱：：增溶化制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種溶液型制劑，其含有N-[4-[4-(l,l苯并異噻唑；萄-l-哌嗪基〗-(2民3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(l'R,2'S,3'R/S)-2,3-二環(huán)[2，2,l]庚烷二酰亞胺鹽酸鹽(lurasidone)的游離形式或其可藥用酸加成鹽作為活性成分。更具體地，本發(fā)明涉及溶液型制劑，其中l(wèi)urasidone的游離形式或其可藥用酸加成鹽是被增溶的。
背景技術(shù)：
：lurasidone的游離形式和其酸加成鹽作為一種治療藥劑已知具有治療精神病活性并且是有效的，特別對(duì)精神分裂癥或老年性癡呆等。老年性癡呆廣義地分為阿爾茨海默型癡呆和腦血管性癡呆，可以說這兩類癡呆在老年性癡呆中占了約80%。隨著人口快速老年化，患有癡呆的患者趨于增加，其中在日本65歲或以上的人群中約7%被推測(cè)患有癡呆，因此，期望開發(fā)對(duì)癡呆有效的治療藥劑。lurasidone已知可以口服或胃腸外給藥，并且專利文獻(xiàn)1公開了以固體劑型如片劑^^交囊、或作為口月蹄躋啲口服液體制齊訴口作為胃腸外制齊啲注射劑或栓劑的給藥方法?？诜讫R啲給藥，特別是固體制劑，常常被認(rèn)為是最常用的并且在許多疾病的治療中優(yōu)選使用。但是，精神分裂患者或老年性癡呆患者各自有廣泛的癥狀，因此，有時(shí)僅僅通過口服固體制劑來治療這樣的患者并不足夠，例如，對(duì)急性發(fā)作期的精神分裂患者的給藥，對(duì)拒絕服藥的患者或老年患者的給藥。如果難溶的lurasidone的游離形式或其酸加成鹽能夠被制備成溶M制劑，它可以在廣泛的制劑領(lǐng)域應(yīng)用，包括胃腸外制劑(如注射劑)，或口服液體制劑，并且可以提供多種方便且有效的治療更多患者的方法。但是，既然lurasidone或其游離形式在水中溶解度不到幾個(gè)微^/毫升，迄今很難制備出含有高濃度lurasidone或其游離形式的水溶液型制劑。而且，迄今為止，也不知道增溶lumsidone和其游離形式的方法。在^^溶制劑進(jìn)行如注射的胃腸外給藥的情況下，潛在的問題是，由于所f頓的有機(jī)溶齊啲不同而產(chǎn)生例如局部剌激、溶血、神經(jīng)毒性等，因此，溶液中有機(jī)蹄啲劑量或含量受到限制，并且因此需要jt^有機(jī)溶劑的量。專利文獻(xiàn)1:JP280095
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種溶液型制劑，其中l(wèi)urasidone的游離形式和其酸加成鹽被增溶，其用于衞申分裂患者或^^癡呆患者的治療。根據(jù)本發(fā)明石開究，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)難溶的lurasidone其^C中溶解度低于幾個(gè)微效毫升，通過加入至少一種選自節(jié)醇、N,N-二甲基乙,安、乳酸和丙二醇的物質(zhì)，其能夠被增溶至喲10000到200000倍的高濃度，從而會(huì)灘制備高穩(wěn)定性的溶^M希躋fJ。依照下列方法該目的可以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明包括如下具體實(shí)施方案(1).一種溶、M制劑，其含有l(wèi)urasidone的游離形式N-[4-[4^(l,2-苯并異噻唑—3一基)小呢噪基]-(2民3R)-2，3-四亞甲基-丁蜀-(rR,2'S,3'R,4'S)-2,3-二環(huán)[2,2,l]庚烷二酰亞胺或者其可藥用酸加成鹽作為活性成分，其中通過加入至少一種選自芐醇、N,N-二甲基乙醐安、乳酸、無水乙醇和丙二醇的物質(zhì)使活性成分增溶。(2).(l)的溶,制劑，其為胃腸外制劑的形式。(3).(1)或(2)的任一溶液型制劑，其用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或皮內(nèi)注射。(4).(l)的餘鵬制劑，其為口服液體制劑的形式。(5).(1)至(4)的任一溶MM制劑，其用于治療精神分裂或^癡呆，其含有治療有效量的用于治療所述精神病的lurasidone或其可藥用酸加成鹽。(6).(1)至(5)的任一溶f輕制劑，其含有濃度為l-100mg/mL的活性成分。(7).(2)或(3)的任一溶f鄉(xiāng)制劑，其含有濃度為l-20mg/mL的活性成分。(8).(1)至(5)的任一溶制劑，其含有l(wèi)urasidone和5-25X(WAV)的無水乙醇。(9).(1)至(5)的任一溶液型制劑，其含有l(wèi)urasidone和2-15^0V/W)的節(jié)醇。增溶為高濃度的lurasidone和其酸加成鹽可以制備廣泛的制劑例如注射劑、外用制劑或口服液體制劑，并且能提供多種方便有效的治療更多患者的方法。具體實(shí)施例方式lurasidone的游離形式^[4-[4-(1,2-苯并異噻,3-基)-1-哌嗪基]-(2民311)-2,3-四亞甲基-丁蜀-(r民2'S,3'R/S)-2，3-二環(huán)[2,2，l]庚烷二酰亞胺以及其酸加成鹽，它們是有效的向精神藥物，尤其作為用于精神分裂的治療藥劑，并且育嫩以口月艮或胃腸外給藥制劑的形式進(jìn)fi^合藥。(參見JP2800953)lurasidone的游離形式的酸加成鹽包括可藥用無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。該無機(jī)酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸等等，該有機(jī)酸包括，例如磷酸、乙酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸等等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽?？诜o藥的齊糧是每天5-200mg，雌40-120mg?？梢砸惶靸?nèi)分幾次給藥，但{，一天一次。對(duì)于胃腸外給藥特別是靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、皮下注射或皮內(nèi)注射途徑，每天劑量范圍在0.140mg，優(yōu)選0.2-20mg，更優(yōu)選0.4-10mg?？梢砸惶靸?nèi)分幾次給藥，但i^一天一次。本發(fā)明的溶液型制劑指水性或油性藥物組合物，其中活性成分和一種添加劑以溶解狀態(tài)存在，優(yōu)淑K性制劑。雌的添加劑包括節(jié)醇、N,N-二甲基乙酰胺、乳酸、無ZK乙醇或丙二醇。所述7jC性制劑可以通過將lurasidone的游離形式或其酸加成鹽和添加劑與水進(jìn)行混合進(jìn)行制備。所述油性溶劑能夠通過將lurasidone的游離形式或其酸加成鹽和添加劑混合制備，并且如果需要可加入可藥用的油。除了上述添加劑外的其他添加劑也可任選地加入。所述可藥用油包括芝麻油、蓖麻油、花生油、山茶油、豆油、橄欖油、薄荷油等等。本發(fā)明的溶、M制齊阿為胃腸夕卜制齊咖注射劑或外用制劑，以及口服給藥用的液體制劑。本發(fā)明的溶液型制劑含有作為活性成分的lurasidone,其濃度為0.2-160mg/mL，雌卜100m麵。更特別地，胃腸外制劑如注射劑包含濃度雌為0.2-40mg/mL的活性組分，更優(yōu)選0.5-30mg/mL，進(jìn)一步優(yōu)選l-20mg/mL，并且口服給藥用的液體制劑包含其濃度雌2-160mg/mL,更雌4-100mg/mL，進(jìn)一步雌10mg/mL~80mg/mL。本發(fā)明的溶液型制劑可含有無水乙醇，基于制劑重量，其量為2.5-40%(W/W)，雌5畫25o/o(W/W)。本發(fā)明的溶液型制劑可含有節(jié)醇，基于制劑重量，其量為1-25%(W/W)，鶴2醒15^(W/W)。本發(fā)明的溶液型制劑需要設(shè)計(jì)具有長(zhǎng)壽命和高穩(wěn)定性潛力的制劑，并且特別地，4，的制劑包括在6(TC方爐4周后其總UK峰在1.5%或更少，特別地1.0%或更少的處方。本發(fā)明的溶液型制劑可任選與其他添加劑如增溶劑、緩沖劑、保存劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、等張化劑、甜味劑、增甜劑、調(diào)味劑、有機(jī)酸、無機(jī)酸、氨基酸等。該添加劑不是特定的但是包括藥學(xué)上常規(guī)使用的。緩沖劑可包括，例如乙酸、磷酸、硼酸或其鹽等。保存劑包括，例如苯甲酸、苯甲酸鈉、亞硫酸鈉、7JC楊酸、7jC楊酸鈉、二丁基羥基甲苯、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸異丙酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯等?？寡鮿┌?，例如亞硝醱內(nèi)、抗壞血酸、亞硫,鈉、乙二胺四乙,、異抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、生育酚、大豆卵磷脂、巰基乙酸鈉、硫代蘋果,內(nèi)、生育酚、焦亞硫L酸鈉、丁^^基茴香醚、沒食子酸丙酯等。等張化劑包括，例如氯化鈉、甘露醇、山梨醇、醇、果糖、乳糖、葡萄糖、硫酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘油、硼酸、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、溴化f丐、溴化鈉等。有機(jī)酸包括，例如乙酸等。無機(jī)酸包括，例如磷酸、硫酸等。氨基酸包括，例如乳酸、酒石酸、甘氯酸等。本發(fā)明可以通過下述實(shí)施例和對(duì)比試驗(yàn)更詳細(xì)地說明，但是不受其必然的限制。實(shí)施例實(shí)施例1Mil使用表1所列的添加劑研究了lurasidone或其游離形式的溶解度(單位m^mL)。固體型添加劑在其濃度為10%7訌溶液中進(jìn)行研究，液體型添加劑在其濃度為100%溶液中進(jìn)行研究。特別地，將lurasidone或其游離形5^JP入到固體型添加齊啲10%7義溶液中働口入到液體型添加劑的100%溶液中，以使其濃度為10mg/mL，并且混合物M31如攪拌、加熱或超聲的操作以促進(jìn)溶解。在該操作30分鐘后通過視覺確認(rèn)混合物是否完全溶解。如果在10mg/mL濃度下混合物完全溶解，貝瞎加入一定量的lurasidone或其游離形式以供評(píng)估。研究結(jié)果是，只有在使用了節(jié)醇、Ny-二甲基乙翻安、孚L酸或丙二醇的情況下，lurasidone或其游離形態(tài)的溶解it^能顯著增加。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>41N-甲基2-B,烷酮>50-42水楊酸乙二酯<10-43油酸30至50-44甘油三乙酸酯<10-45N,N匿二甲基乙翻安80至100-46魏油<101至1047蓖麻油<101至1049花生油<101至1050山茶油<101至1051豆油<101至1052概覽油<10<153薄荷油10至30—實(shí)施例2包含濃度為30mg/mL的lurasidone和其鹽酸鹽的溶液按表2的處方制備后在溫?zé)釛l辨6(TC和40。C)下保存。一個(gè)月貯存期后，主要藥劑剩余比例通過反相HPLC進(jìn)行測(cè)定。作為研究結(jié)果，lurasidone和其游離形式在使用了芐醇、丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺和乳酸的水溶液中被確認(rèn)是穩(wěn)定的，上述添加劑在實(shí)施例1中作為增歸i」顯示出非常好的效果。換言之，本發(fā)明能夠提供一種具有高穩(wěn)定性的溶液型制抓其中l(wèi)urasKlone和其游離形式在高濃度下增溶。HPLC餅色譜柱YMC-PackAM-312(5pm,6.0mmq)xl50mm，YMC有限公司制造)檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)230nm)柱溫大約25。C恒溫流動(dòng)相溶液A:0.025%三氟乙酸7僅溶敏乙腈混合溶液(4:1)溶液B:0.025%三氟乙酸的乙腈溶液、;jK:1.0mL/min梯度綠<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>BA鄰PG:丙二醇DMA:N，N-二甲基乙,安LA:乳酸水:純凈7]C(MILLI-Qwater(MLLIPORE審!J造的MTLLI-QSPREAGENTWATERSYSTEM》實(shí)細(xì)3丙二醇處方通過使用表3所列添加劑研究了lurasidone的溶解性。各混合物通過如攪拌，加熱(約70。C)鵬聲波的操作鵬其溶解，該操作30分鐘后ffiil視覺觀測(cè)確認(rèn)各混合物是否完全溶解。如果混合物完全溶解則溶解性被評(píng)價(jià)為O,如果沒有完全溶解或在降溫至室溫時(shí)沉淀則被評(píng)價(jià)為X。作為研究結(jié)果，當(dāng)4柳丙二醇和注射用水時(shí)，在其中有濃度在5-33X(W/W)范圍的無水乙醇的條件下，可以發(fā)現(xiàn)是被溶解的處方。表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注射用水日本藥典中的注射用水，Otsuka蒸餾水(OtsukaPharmaceutical有限公司制造)實(shí)施例4添加芐醇的處方M:4頓表4所列添加劑研究了lurasidone的溶解性。各混合物M51例如攪拌，加熱(約70°C)或超聲波的操作^ift溶解，并且在完成該操作30分鐘后通過視覺觀測(cè)確認(rèn)各混合物是否完全溶解。如果混合物完全溶解則被評(píng)價(jià)為O，如果沒有完全溶解或者在降至室溫,定則被刑介為X。作為研究結(jié)果，當(dāng)使用丙二醇和注射用水時(shí)，在其中有濃度在1-25X(W/W)范圍的無水乙醇的劍牛下，可以發(fā)現(xiàn)是被^l的處方。表4樣品<table>complextableseeoriginalpage11</column></row><table>實(shí)施例5添加無水乙醇的處方的穩(wěn)定性沈驗(yàn)對(duì)一些處方進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)(無水乙醇15，25，33%)，這些處方在前面的加有^7jC乙醇處方的研究中育,被增溶。HPLC餅色譜柱YMC-PackProC18(5叫6.0mm(px150mm，YMC有限公司制造)檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)230nm)柱溫大約25t:恒溫流動(dòng)相溶液A:5腿ol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈涼遞UmL/min梯度緣<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>作為分析結(jié)果，表5中樣品IM080至M094是穩(wěn)定的，其中總UK峰是1.5%或更少。特別是，樣品濕080和M087被認(rèn)為是高穩(wěn)定性的，其中UK峰為1.0%或更少。表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例6添加節(jié)醇的處方的穩(wěn)定性逸驗(yàn)對(duì)前述添加節(jié)醇的處方研究中被增溶的一些制劑(節(jié)醇5，15，25%)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。HPLC餅色譜柱YMC-PackProCl8(5拜,6.0mmcpx150mm,YMC有限公司制造)檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)230nm)柱溫大約25。C恒溫流動(dòng)相溶液A:5mmol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈流速1.1mL/min梯度餅<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>作為分析結(jié)果，表6中的樣品M144、M145、M109至IMlll、IM117和M118是穩(wěn)定的，其中總UK峰為1.5%或更少。特別地，樣品M144、M109、MllO、M111和IM117確認(rèn)為具很高穩(wěn)定性，其中總UK峰為1.0。/。或更少。表6<formula>complextableseeoriginaldocumentpage14</formula>實(shí)施例7添加節(jié)醇和乙酸的處方對(duì)下述在添加芐醇和乙酸的處方中溶解的處方進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。另外，通過乳酸的加入可M^、節(jié)醇的量(W/W)。HPLC餅..色譜柱YMC-PackProC18(5,，6.0mm(pxl50mm,YMC有限公司制造)檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)230nm)柱溫大約25。C恒溫流動(dòng)相溶液A:5薩ol/L磷艦緩沖液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈》腿1.1mL/min梯度餅<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例8添加N,N-二甲基乙酉劃安和酸的處方對(duì)下述在添加N,N-二甲基乙酰胺和酸的處方中溶解的處方進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，并且確認(rèn)任一種制劑均顯示出高穩(wěn)定性。HPLC餅色譜柱YMC-PackProC18(5^m，6.0mm(px150mm,YMC有限公司制造)檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(檢觀啵長(zhǎng)230nm)柱溫大約25。C恒溫流動(dòng)相溶液A:5匪ol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈箭應(yīng)1.1mL/min梯度條件<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表8<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明通過高濃度地增溶lurasidone和其游離形式提供了包括胃腸外給藥制齊咖注射齊訴口外用制劑以及口服液體制齊啲廣泛的制劑，并且因此為更多不同癥狀的患者提供了有效治療。權(quán)利要求1.一種溶液型制劑，其含有l(wèi)urasidone的游離形式N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺或其可藥用酸加成鹽作為活性成分，其中通過加入至少一種選自芐醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸、無水乙醇和丙二醇的物質(zhì)而使活性成分增溶。2.如權(quán)利要求1所述的溶鵬制劑，其為胃腸外制劑的形式。3.如權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的溶鵬制劑，其用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或皮內(nèi)注射。4.如權(quán)利要求1所述的溶M制劑，其為口服液態(tài)制齊啲形式。5.如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的溶翻制劑，其用于治療精神分裂或老年癡呆，其含有治療有效量的用于治療所述精神病的lurasklone或其可藥用酸加成鹽。6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的溶液型制劑，其含有濃度為l-100m&toL的活性成分。7.如權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)所述的溶MM審躋lJ，其含有濃度為l-20mg/mL的活性成分。8.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的溶液型制劑，其含有l(wèi)urasidone和5-25。/。(W/W)的無水乙醇。9.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的溶液型制劑，其含有l(wèi)urasidone和2-150/的節(jié)醇。全文摘要一種lutasidone的溶液型制劑，其含有作為活性成分的N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺鹽酸鹽(lurasidone)以及至少一種選自芐醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸和丙二醇的物質(zhì)。文檔編號(hào)A61K31/496GK101198331SQ20068002102公開日2008年6月11日申請(qǐng)日期2006年6月12日優(yōu)先權(quán)日2005年6月13日發(fā)明者中川隆,中村真由美,有山輝子,音田和也申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社